DE1934783A1 - Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid und seine Verwendung zur Acylierung von Aminosaeuren - Google Patents

Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid und seine Verwendung zur Acylierung von Aminosaeuren

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Description

  • Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid und seine Verwendung zur Acylierung von Äminosäuren Bekanntlich muß man bei der Synthese von Peptiden mit definierter Aminosäuresequenz diejenigen funktionellen Gruppen, die nicht reagieren sollen, vorübergehend durch Schutzgruppen blokkieren. Brauchbar sind dafür nur solche Reste, die sich unter milden Bedingungen abspalten lassen, ohne daß dabei die Peptidbindung oder funktionelle Gruppen in den Seitenketten der konstituierenden Aminosäuren angegriffen werden.
  • In den letzten Jahren werden zum Aufbau von Peptiden in steigendem Maße säurelabile Schutzgruppen verwendet, die sich be sonders bei der Synthese höherer Peptide bewährt haben g R.
  • Schwyzer und Mitarbeiter, Helv. chim. Acta j2, 134 (1966), M. Bodanszky und Mitarbeiter, Chemistry Industry 1966, 1757 ].
  • Bei der Synthese von komplizierten Peptiden mit weiteren funktionellen Gruppen in den Seitenketten sind Reste mit selektiver Abspaltbarkeit als Schutzgruppen besonders wichtig, da man je nach Bedarf die N-terminale Aminogruppe oder eine Seitenkettenaminogruppe freisetzen kann. Zum vortibergehenden Schutze von Aminogruppen wurde neuerdings der Biphenylisopropyloxycarbonylrest * -* Abgekürzt Bpoc-Rest; alle übrigen Abkürzungen nach den Empfehlungen der IUPAC-IUB-Commission on Biochemical Nomenclature, Biochem. J. 102, 23 (1967).
  • vorgeschlagen fp. Sieber und B. Iselin, Helv. chim. Acta 51, 614 (1968) und 51, 622 (1968) ], der sich wegen seiner acidolytischen Abspaltbarkeit unter besonders milden Bedingungen hervorragend bei der Synthese von Polypeptiden bewährte bei denen auch die Seitenkettenfunktionen mit ebenfalls acidolytisch abspaltbaren Schutzgruppen wie BOC-, tert. Butylester und tert. Butyläther sowie Tritylresten an den Mercaptogruppen geschützt waren [ synthese von Calcitoninen : W. Rittel, M.
  • Brugger, B. Kamber, , B. Riniker und P. Sieber, Helv. chim. Acta 51, 924 (19683 ; P. Sieber, M. Brugger, B. Kamber, B. Riniker und W. Rittel, Helv. chim. Acta 51, 2057 (1968) ]. Zum Einführen der Bpoc-Gruppe verwenden Sieber und Iselin [ [ Helv. chim.
  • Acta 51, 622 (1968) 7 entweder den Biphenylisopropylphenylkohlensäureester - oder das daraus über das Hydrazid dargestellte Az@@ - Die Acylierung erfolgt mit den löslichen Triton-B-Salzen der Aminosäuren in Dimethylformamid, um eine Hydrolyse der Acylierungsreagentien zu vermeiden. Vor allem das Azid ist lei. /lt hydrolysierbar; seine Bestimmung erfolgt durch Titration mit NaOR. Das Biphenylisopropyloxycarbonylchlorid ist offensichtlich nicht darstellbar oder nicht stabil. Der Biphenylisopropylkohlensäurephenylester zersetzt sich, wenn er nicht ganz re.n ist, selbst bei Temperaturen um -30°C (C02-Eis) sehr rasch nach Gleichung I.
  • Glelchung 1 : Der rohe Phenylester wird innerhalb von 24 Stunden völlig " inaktiviert ". Auch das Azid ist nicht unbegrenzt haltbar und zersetzt sich langsam.
  • Das Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid wurde nun durch Umsetzung von Bisphenylisopropanol in Gegenwart von säurebindenden Mittel erhalten. (Gleichung II).
  • Gleichung Ii Als solche werden vor allem tert. Amine und besonders Pyridin verwendet. Man isoliert das gebildete Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid nach dem Fällen und Abfiltrieren von Pyridiniumhydrochlorid bzw. der Ammoniumverbindung durch Einengen des Filtrates im Vakuum bei Badtemperaturen von -50 bis -10°, vor zuge weise bei 300. Das Bpoc-F hinterbleibt als farbloses Kristallisat. Es hält sich bei -30° mehrere Wochen unzersetzt, zerfällt jedoch rasch bei Temperaturen oberhalb des Schmelz punktes. Die Stabilität bei 300 ist umso erstaunlicher, weil der Biphenylisopropylkohlensäurephenylester selbst bei 300 rasch nach Gleichung I zersetzlich ist. Bei früher beschriebenen Fluorkohlensäureestern, bei denen die entsprechenden Chloride auch nicht stabil sind, und die sich ebenfalls zur Gewinnung von für Peptidsynthesen geeigneten Urethanderivaten der Aminosäuren eignen, sind nämlich die Azide und ganz besonders auch die Phenylester praktisch unbegrenzt haltbar.
  • Die Umsetzung des Biphenylisopropyloxycarbonylfluorids mit den Salzen der Aminosäuren kann auch in wäßrig-organischen Systemen bei Temperaturen zwischen -30 und 0°, vorzugsweise bei -10° durchgeführt werden wobei man nicht, wie bei den früher beschriebenen Acylierungs'mitteln Bpoc-Azid und Phenylester, auf absolute organische Lösungsmittel und darin lösliche Salze der Aminosäuren angewiesen ist. So gelang die Synthese einiger Bpoc-Äminosäure-Derivate, wie bei den Beispielen beschrieben, sowohl mit den Triton-3-Salzen in Dimethylformamid wie auch mit den Aminosäuren selbst in NaOH - Dimethylformamid-Gemischen mit praktisch vergleichbaren Ausbeuten. Voraussetzung ist allerdings, daß die Aminosäuren vor der Acylierung vollständig gelöst sind und auch während der Umsetzung durch Einhalten eines geeigneten pH-Wertes z.B0 durch Zugabe von'3ase, speziell von Natronlauge, vorzugsweise mit Hilfe eines Autotitrators in Lösung gehalten werden. Die Reaktion verläuft sehr rasch und in guten Ausbeuten. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
  • Es hat sich nun gezeigt, daß sich der, Biphenylisopropyloxycarbonylrest hervorragend zum Schutze der α-Aminogruppe von Aminosäuren bei der Synthese von Penicillinen eignet. Die Schutzgruppe wird selbst, durch verdünnte Essigsäure bei Temperaturen von 0 bis 1000 rasch und nahezu vollständig abgespalten.
  • Nach den Angaben der Literatur [ P. Sieber und B. Iselin, Helv.
  • chim. Acta 51, 614 (1968) 7 wird der Bpoc-Rest nur zu 50 % abgespalten. Es ist deshalb Umso erstaunlicher, daß die Abspal-;tung der Bpoc-Gruppe in den untersuchten Fällen sehr weitge-.
  • hend verläuft. Sowohl die Biphenylisopropyloxycarbonyl-aminoacylpenicilline wie auch die freien Aminoacylpenicilline sind wertvolle Arzneimittel.
  • Tabelle 1 Zusammenstellung der mittels Boc-F synthetisierten Bpoc-Aminosäuren
    Aminosäurederivate Mol.-Gew. Ausbeute Schmp. [αI578] Elementaranalyse
    Summenformel (Lösungsmittel) ( c = 1,CH3OH oben: berechnet
    unten: gefunden
    C % H % N %
    Ala-DCHA 508,7 66 % 178-180° -39,4° 73,15 8,71 5,50
    C31H44N2O4 (Cyclohexan) 72,77 8,93 5,67
    Asn 370,4 88 % 218-220° -13,8° 64,85 5,99 7,56
    C20H22N2O5 (Acetonitril) (c=1,Dimethyl-64,78 5,92 7,61
    formamid)
    Lit. 43 % 176-178° -8°
    (Äther)
    Gln-CHA 483,6 63 % 172-173° +11,2° 67,06 7,71 8,69
    C27H37N3O5 67,09 7,61 8,77
    Leu 369,5 65 % 216-218° -10,8° 71,52 7,37 3,79
    C22H27NO4 (CH2Cl2-Petro-
    äther)
    Lit. 70 % 227-230° -12,0° 71,40 7,39 4,07
    Phe-DCHA 584,8 80 % 106-108° +29,2° 75,97 8,27 4,79
    C37H48N2O4 (Essigester) 75,62 8,7 4,80
    Lit. 59 % 116-119° +33,0°
    Fortsetzung Tabelle 1 Zusammenstellung der mittels Boc-F synthetisierten Bpoc-Aminosäuren
    Aminosäurederivate Mol.- Gew. Ausbeute Schmp. [αI 578/ Elementaranalyse
    Summenformel (Lösungsmittel)(c=1,CH3OH) oben : berechnet
    unten:gefunden
    C % H % N %
    Phg-CHA 488,6 49 % 176-178° -48,1° 73,74 7,43 5,73
    C30H36N2O4 (CH3OH) 73,83 7,32 6,08
    Ser-DCHA 524,7 66 % 154-156° +2,5° 71,06 8,45 5,34
    C31H44N2O5 (PAe) 71,44 8,56 5,27
    Ser(But)-DCHA 580,8 80 % 181-183° - 70,18 9,09 4,68
    C35H48N2O5 69,81 10,7 4,6
    Lit.Ser(But)-CHA * 69 % 180-181° +21°
    C29H42N2O5 (EE)
    Val-DCHA 536,8 83 % 179-180° -6,9° 73,83 8,99 5,21
    C33H48N2O4 73,90 8,95 5,24
    Lit. Val-CHA * 69 % 178-180° -8°
    C27H38N2O4 (i-PrOH)
    Thr-CHA 456,6 25 % 154-156° -6° 68,40 7,95 6,13
    C26H36N2O5 68,74 7,86 6,29
    Lit.: P. Sieber und B. Iselin, Helv. chim. Acta 51, 622 (1968) * die Angaben beziehen sich auf die Cyclohexylammoniumsalze Beispiel 1 In eine auf -70 bis -60°C gekühlte Lösung von: 24 g COC1F in 100 ml CH2C12-gibt man in 30 Minuten eine Lösung von 20 g Pyridin, 5195 g Biphenyldimethylcarbinol in 100 ml CHSC12. Nach Ende der Zugabe läßt man die Temperatur bis 200 ansteigen, gibt dann 250 ml Diäthyläther zu und filtriert vom ausgefallenen Pyridinhydrochlorid ab.
  • Nach Einengen des Filtrates hinterbleiben 45 g Biphenyl-dimethylmethoxy-carbonylfluorid mit einem Schmelzpunkt von ca.
  • 25°C.
  • Beispiel 2 Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-asparagin 3 g L-Asparagin-monohydrat (20 mMole) wurden fein pulverisiert und nach gutem Trocknen i.Vak. mit 9,3 ml einer ca. 40 %igen methanolischen Lösung von Triton B versetzt und unter gelindem Erwärmen weitgehend gelöst. Man brachte i.Vak. zur Trockne und versetzte mit 10 ml Dimethylformamid, das anschließend i.Vak. abgezogen wurde. Man nahm erneut in 10 ml Dimethylformamid auf und engte wiederum i.Vak. ein. Nachdem nochmals in gleicher Weise mit Dimethylformamid behandelt worden war, wurde der kristallisierte Eindampfrückstand unter Erwärmen in 20 ml Dimethylformamid weitgehend gelöst und die Lösung auf -100 abgekühlt und bei dieser Temperatur 6 g Bpoc-P (23 mMole) und 3,5 ml Triäthylamin zugegeben. Man rührte 3 Stunden bei -5° und anschließend 2 Stunden bei 0° und ließ dann die Temperatur auf Zimmertemperatur kommen und arbeitete am nächsten Morgan auf, indem man mit 20 ml Wasser und 50 ml Äther versetzte und die wäßrige Phase mehrfach mit Äther extrahierte.
  • Beim Ansäuern der wäßrigen Phase schied sich das ßpa-Asn-OH alsbald kristallisiert aus. Nach 3 Stunden Stehen im Eisschrank wurden 5 g des gewünschten Materials abfiltriert und die Mutterlauge mit Essigester mehrfach extrahiert. Beim Einengen der Auszüge kristallisierten nochmals 2 g des Produktes und man kristallisierte die beiden Anteile gemeinsam aus Äthanol und schließlich aus Acetonitril um.
  • Man erhielt schließlich 6,5 g (88 %) mit einem Schmp. von 218 bis 220° [α]57822 - 13,8° (c 1, in Dimethylformamid).
  • Lit. [Helv. chim. Acta 51, 622 (1968)]; Ausbeute 43 %; Schmp. 176-178°.
  • Ber. f. C20H22N2O3 (370,4) C 64,85 H 5,89 N 7,56 Gef. C 64,78 H 5,92 N 7,61 Beispiel 3 Biphenylisopropyloxycarbonylleucin A) Mit Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid in absol. Dimethylformamid 2,6 g Leucin (20 mMole) wurden unter gelindem Erwärmen in 9,3 ml einer ca. 40 %igen käuflichen, methanolischen Lösung von Triton B gelöst. Das Methanol wurde i.Vak. abgezogen und der Rückstand in 10 ml absol. Dimethylformamid aufgenommen. Man destillierte das Dimethylformamid iVak.
  • ab und wiederholte die Behandlung noch zweimal in der gleichen Weise. Schließlich wurde der krist. Rückstand unter Erwärmen in 15 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf -10° abgekühlt. Nun fügte man 3,5 ml Triäthylamin zu und trug schließlich 6 g festes Bpoc-Fluorid ein.
  • Es wurde 3 Stunden bei -5° bis -10° gerührt und weitere 2 Stunden bei 00. Schließlich goß man das Reaktionsgemisch in 20 ml Eiswasser und extrahierte zweimal mit je 50 ml Äther. Nach dem Absaugen von einer geringfügigen Fällung wurde die wäßrige Phase mit fester Zitronensäure angesäuert und mehrfach mit insgesamt 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge wurden mit Wasser neutral gewaschen und der Äther nach kurzem Trocknen über Fa2S04 i. Vak. abdestilliert, wobei ein teilfestes Material hinterblieb. Man verrieb mit 3 ml Äther und 10 ml Petroläther und saugte schließlich 4,8 g (65 % d. Th.) des gewünschten Materials ab. Schmp. 216 bis 218°; [α]57823 -10,7° (c 1, in Metha--nol). Lit. gHelv. chim. Acta 51, 622 (1968)] ] Ausbeute 70 %; Schmp. 227 bis 230°; g720 ~ 12° (c 1, in Methanol).
  • Ber. f. C22H27N°4 (369,5) C 71,52 H 7,37 N 3,79 Gef. C 71,40 H 7,39 N 4,07 3) Mit Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid in wäßrigem Dimethylformamid 2,6 g L-Leucin wurden in 5 ml 4 n Natronlauge gelöst und diese Lösung mit 10 ml Dimethylformamid verdünnt. Man kühlte auf -100 ab und setzte unter kräftigem Rühren eine Lösung von 6 g Bpoc-Fluorid in 10 ml vorgekühltem Dimethylformamid bzw. 5 ml vorgekühltem Methylenchlorid zu und ließ gleichzeitig 4 n Natronlauge so zulaufen, daß ein pH von 11 aufrecht erhalten wurde. Nach 20 Min. entfernte man das Kühlbad und ließ die Reaktionslösung allmählich auf Zimmertemperatur kommen. Man setzte echließlich 15 ml Eiswasser zu und extrahierte die noch alkalische Lösung mit 50 ml Äther in 2 Anteilen. Aus den neutralgewaschenen Auszügen erhielt man nach dem Abziehen des Ethers ca. 1,5 g eines bei 84 bis 860 schmelzenden Stoffes, bei dem es sich aufgrund der analytischen Daten um das Biphenylisopropylfluorid handeln dürfte. Die noch alkalische, wäßrige Phase wurde nun mit fester Zitronensäure angesäuert und mit insgesamt 100 ml Äther in mehreren Anteilen extrahiert. Man erhielt nach kurzem Trocknen über Na2S04 und Abziehen des Äthers i.Vak. 3,8 g (52 %) des gewünschten Materials mit einem chmp. von 215 bis 2180.
  • Beispiel 4 Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-serin A) 3 g (28,6 mMol) L-Serin wurden in 13 ml einer 2,2 n Lösung von Benzyl-trimethyl-ammonium-hydroxyd (= Triton B) in ethanol gelöst. Nach'Abdestillieren des Lösungsmittels i.
  • Vak. wurde der Rückstand zweimal mit je 25 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und i.Vak. eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 18 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 400 gelöst, die Lösung auf -5° bis 0° gekühlt und mit 8 ml (57,2 mMol) Triäthylamin versetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit einer tiefgekühlten Lösung von 8,1 g (31,4 mMol) Bpoc-F in 10 ml absolutem Dimethylformamid versetzt und unter Rühren 5 Stunden bei einer Temperatur von -5° bis 00 belassen; über Nacht stieg die Reaktionstemperatur allmählich auf 15° an. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, wobei sich ein feiner Niederschlag absetzte, der durch zweimaliges Ausschütteln mit Äther (insgesamt 150 ml) in Lösung ging. Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit Zitronensäure sauer gestellt Das ausgefallene ölige Produkt wurde dreimal mit je 80 ml Äther ausgezogen, die Ätherphase getrocknet und i.Vak. zur Trokkene abgedampft.
  • Ausbeute: 6,4 g (64,3 % d. Th.) (Oel).
  • B) Darstellung des Dicyclohexylammoniumsalzes von Bpoc-Ser-OH 4,4 g (12,8 mMol) Bpoc-Ser-OH wurden in 50 ml absolutem Äther unter Zusatz von 90 ml absolutem Essigester vollständig gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit 2,8 ml (14,1 mMol) destilliertem Dicyclohexylamin versetzt. Nach ungefähr 1 Stunde fiel das Dicyclohexylammoniumsalz aus.
  • Der weiße kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde mit Petroläther in der Siedehitze behandelt. Nach Abkühlen und Absaugen des auskristallisierten Produktes erhielt man 4,4 g DCHA-Salz von Bpoc-Ser-OH.
  • Ausbeute s 65,8 % d.Th.g Schmp. 154 bis 156°; 578 +2,50 (c = 1, oH3oH).
  • Ber. f. C31H44N2O5 (524,709) C 71,06 H 8,45 N 5,34 Gef. C 71,44 H 8,56 N 5,27 Beispiel 5 Biphenylisopropyloxycarbonyl-2,6-dichlor-DL-phenylglycin A) In absolutem Dimethylformamid 2,2 g 2,6-Dichlor-DL-phenylglycin (10 mMol) wurden, wie im Beispiel 2, 3 A und 4 beschrieben, in 4,7 ml Triton-B-Lösung aufgenommen und nach den Einengen und wiederholten Behandeln mit jeweils 10 ml absol. Dimethylformamid i. Vak.
  • schließlich unter Zugabe von 2,1 ml Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylformamid bei -100 mit 5 g Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid unter kräftigem Rühren umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde in der schon mehrfach beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhielt 1,1 g des gewünschten Derivates (24 %).
  • 3) In wäßrigem Dimethylformamid 2,2 g der Aminosäure wurden unter Rühren in 5 ml 2 n Natronlauge gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 ml Dimethylformamid auf -10° abgekühlt. Xan gab 3 g Bpoc-Fluorid gelöst in 5 ml vorgektihltem Dimethylformamid zü der Aminosäurelösung und hielt das pH durch Zugabe von. 4 n Natronlauge unter gutem Durchmischen mittels eines Autotitrators bei 10,8. Nach 20 Min. wurde das Kältebad entfernt und schließlich nach weiteren 30 Min. aufgearbeitet, wie unter 3 A beschrieben. Man erhielt 1,25 g eines amorphen Schaumes (27 ). Zur ÜBerführung ins Dicyclohexylaminsalz löste man in 10 ml absol. Äther. Nach kurzem Stehen waren 200 mg einer bei 136 bis 138° schmelzenden Verbindung auskristallisiert.
  • Ber. f. C24H21Cl2NO4 (458,3) C 62,78 H 4,62 N 3,06 Ol 15,47 Gef. C 63,35 H 5,00 N 3,20 C1 15,67 Das Filtrat wurde mit 0,250 ml Dicyclohexylamin und 10 ml Petroläther versetzt. Nach kurzem Stehen und Anreiben wurden 0,95 g bei 188 bis 1910 schmelzenden Kristalle abgesaugt.
  • Ber.f. C36H44Cl2N2O4 (639,7) C 67,60 H 6,93 N 4,38 C1 11,09 Gef. C 67,45 H 6,89 N 4,32 C1 10,86 Beispiel 6 α-Aminobenzylpenicillin A) Biphenyl$ 9 opropyloxyearbonyl4-aminobenzylpenicillin 1,1 g 6-Aminopenicillansäure (5 mMol) wurden in einer Mischung aus 17,5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser unter Zusatz von 1,1 ml (10 mMol) N-Methylmorpholin suspendiert - pH 7,5 - und 1,5 Stunden bis zur partiellen Auflösung gerührt. Unmittelbar vor der Zugabe zur Anhydridlösung kühlte man'auf -10° ab.
  • 2,45 g Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-phenylglycin-cyclohexyl-ammoniumsalz (5 mMol) wurden unter gelindem Erwärmen in einer Mischung aus 8 ml Dimethylformamid und 12 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlte auf -20° ab und fügte tropfenweise und unter Rühren 0,48 ml Chlorkohlensäureäthylester (5 mMol) zu und parallel 0,56 nil N-Methylmorpholin (5 mMol). Nach 5 Min. wurde die obige 6-Am'inopenicillansäure-Suspension in einem Gusse zugegeben. Man spülte mit 5 ml Tetrahydrofuran nach und hielt zur Kondensation unter gutem Rühren 30 Min. bis -5° und weitere 30 Min. bei-Zimmertemperatur.
  • Nun fügte man 15 ml Eiswasser zu und extrahierte zweimal mit jeweils 30 ml Peroxyd-freiem Äther, säuerte die wäßrige Phase mit 2 g Zitronensäure an und zog dann mit insgesamt 60 ml Äther in drei Anteilen aus. Die vereinigten Auszüge wurden mit Eiswasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es fielen 1,85 g (56 %)eines amorphen Schaumes vom Schmp. 86 bis 92o mit Sintern ab 650 an. [α]57825 + 62,50; (c = 1, in Tetrahydrofuran). Im IR-Spektrum zeigte sich die ausgeprägte ß-Lactambande bei 1780 cm-1.
  • Ber. f. Ätherat: C32H33N3O6S . C4H10O (661,8) C 65,33 H 6,55 N 6,35 S 4,84 Gef. a 65,32 H 6,51 N 6,30 S 4,62 B) Abspaltung des Biphenylisopropyloxycarbonylrestes a) Mit Essigsäure bei Raumtemperatur 32 mg des obigen Derivates wurden mit 0,5 ml 80 %iger Essigsäure übergossen und die Lösung 30 Min nei Zimmertemperatur gehalten. Man verdünnte mit 5 ml peroxidfreiem Äther. Die wäßrige Phase wurde gefrlcrgetrocknet.
  • Dabei hinterblieben 12,2 mgα-Aminobenzylpenicillin (72 % d.Th.). Die charakteristische Lactambande im IR lag bei 1785 cm-1. Im Wirkungsspektrum gegen Gram-positive und -negative Erreger war das material nicht von authentischem α-Aminobenzylpenicillin unterscheidbar.
  • b) Mit 80 zeiger Essigsäure bei 750 32 mg des Bpoc-geschützten Penicillins wurden, wie oben beschrieben, in 0,5 ml 80 %iger Essigsäure gelöst und die Lösung 5 Min. in einem Wasserbad von 75° gehalten.
  • Man setzte 5 ml Eiswasser zu und arbeitete in der bereits beschriebenen Weise auf. Nach dem Gefriertrocknen erhielt man 13 mg des gewünschten α-Aminobenzylpenicillins (77 % d. Th.).
  • Beispiel 7 L-Asparaginyl-6-aminopenicillansäure A) Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-asparaginyl-aminopenicillansäure 3 g Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-asparagin (8,1 mMol) (Beispiel 2) wurden in einem Gemisch aus 10 ml absol. Dimethylformamid und 10 ml absol. Tetrahydrofuran mit gelindem Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde auf -20° gekühlt und 0,77 ml Chlorameisensäureäthylester in einem Gusse zugesetzt und anschließend 0,91 ml N-Methylmorpholin unter kräftigem Rühren zugetropft. Man hielt die Reaktionslösung 5 Min. bei 100 bis -15° und vereinigte dann mit ether Lösung vln 3,1 g disilylierter 6-Aminopenicillansäure in 9 O ml Methylenchlorid, die auf -15° vorgekühlt worden war. Man hielt die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren 30 Min.
  • bei -10° und weitere 30 Min. bei Zimmertemperatur und verteilte zwischen Äther und Wasser. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Äther nacheitrahiert und schließlich mit fester Zitronensäure ( 2 g) angesäuert. Man zog das gewünschte Material nun mit Essigester aus, wusch die vereinigten Auszüge mehrmals mit Wasser aus und zog den Essigester nach kurzem Trocknen tiber Natriumsulfat i.Vak. ab.
  • Man erhielt 3,1 g eines farblosen Materials, das in Äther aufgeschlämmt und abgesaugt wurde. (Die Ausbeute betrug -68 %). Schmp. oberhalb 220°; [α]578 - 91,50 t (c 1, in Dimethylformamid). Die Lactambande lag im IR-Spektrum bei 1783 cm-1.
  • Ber. f. C28H32N4O7S (568,6) C 59,14 H 5,67 N 9,85 S 5,66 Gef. C 59,2 H 6,1 N 9,7 S 5,6 B) Abspaltung der Biphenylisopropyloxyearbonylgruppe 500 mg der voranstehenden Verbindung wurden mit 10 ml 80 zeiger Essigsäure 30 Min. bei Zimmertemperatur gehalten.
  • Dann verdünnte man mit 30 ml Essigester und 30 ml Eiswasser. Die Essigesterschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase noch mehrmals mit Essigester ausgezogen, und dann direkt gefriergetrocknet. Man erhielt 185 mg (64 %) des gewünschten α-Aminoacylpenicillans. Die Lactambande lag bei 1785 cm '.
  • Beispiel 8 L-Seryl-6-aminopenicillansäure A) Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-seryl-6-aminopenicillansäu re 2,9 g Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-seryl-dicyclohexylam moniumsalz (5,5 mMol) - Beispiel 4 - wurden in einer Mischung von 20 ml absol. Dimethylformamid und 5 ml abs. Tetrahydrofuran unter gelindem Erwärmen gelöst und nach dem Abkühlen der Lösung auf 100 wurden unter gutem Rühren 0,525 ml Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Man hielt die Reaktionslösung 7 Min. bei -10° und versetzte dann mit einer Lösung von 2,3 g disilylierter 6-Aminopenicillansäure in einem Gemisch aus 10 ml Methylenchlorid und 0,61 ml N-Methylmorpholin. Nun wurden 30 Min. bei -10° und weitere 30 Min. bei -10° und weitere 30 Min. bei Zimmertemperatur reagieren gelassen und schließlich mit Äther und Wasser versetzt. Man extrahierte die wäßrige Phase nochmals mit Peroxid-freiem Äther und säuerte mit fester Zitronensäure an.
  • Das Penicillin-wurde mit Essigester aufgenommen und die vereinigten Essigesterauszüge gut mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen hinterblieb ein farbloser amorpher Schaum, den man mit Äther-Petroläther zerrieb und absaugte. Man erhielt 1,9 g (64 % des gewünschten Materials vom Schmp. 82 bis 900 (amorph.) Im IR-Spektrum lag die Lactambande bei 1780 cm 1.
  • [α]578 = 129,5°; (c 1, in Dimethylformamid) Ber. f. C27H31N3O7S . H2O (559,6) C 57,95 H 5,94 N 7,51 S 5,73 Gef. C 57,70 H 6,28 N 7,27 S 6,35 B) Abspaltung der Bpoc-Gruppe 500 mg des voranstehenden Penicillins wurden unter Rühren in 10 ml 80 %iger Essigsäure gelöst. Man hielt die Lösung ca. 40 Min. bei Raumtemperatur, versetzte dann mit 20 ml Eiswasser und 20 ml Essigester. Die wäßrige Phase wurde nach dem Abtrennen des Essigesters noch mehrmals mit Essigester nachextrahiert und schließlich gefriergetrocknet. Man erhielt 195 mg der gewünschten α-Aminoacylverbindung (72 %).
  • Im IR-Spektrum lag die intensive ß-Lactambande bei 1783 cm Beispiel 9 L-Asparaginyl-ampicillin A) 3iphenylisopr'opyloxycarbonyl-L-asparaginyl-ampicillin 2,1 g (6,7 mMole) Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-asparagin wurden unter gelindem Erwärmen in einer Mischung von 7 ml absol. Dimethylformamid und 7 ml absole Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlte die Lösung auf -20° ab und fügte unter kräftigem Rühren 0,54 ml (5,7 mMole) Chlorkohlensäureäthylester zu und schließlich tropfenweise 0,64 ml (5,7 mMole) N-Methylmorpholin, wobei die Temperatur der ReaktionslösunJ bei -10° gehalten wurde. Nach 5 Min. vereinigte man mit einer vorgekühlten Lösung von 3,2 g Ampicillin in einem lxemisch aus 20 ml Methylenchlorid und 1,8 ml Triäthylamin.
  • Man rührte nun 30 Min. unter Kühlen bei -900, ließ die Te: .peratur der Lösung allmählich auf Zimmertemperatur kommen und hielt noch 2 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur.
  • Dann verteilte man zwischen Wasser und Äther, säuerte die wäßrige Phase mit fester Zitronensäure an und extrahierte zunächst mit 30-ml Äther und anschließend mit insgesamt 100 ml Essigester in mehreren Portionen. Der ätherische Auszug wurde verworfen, die Essigesterextrakte vereinigt, durch wiederholtes Waschen mit Wasser entsäuert und schließlich nach kurzem, Trocknen über Natriumsulfat i.Vak. eingeengt.
  • Der amorphe Rückstand wurde in Äther aufgeschlämmt und ab gesaugt, wobei 3,55 g (92 %) des gewünschten Penicillins hinterblieben. Das Material schmolz nicht beim Erhitzen bs 2300, färbte gich jedoch oberhalb von 1900 allmählich dunkel. [α]+85 (c 1, in Dimethylformamid).
  • Im IR-Spektrum lag die charakteristische Lactambande bei 1788 cm 1. Die Lactamtitration ergab 725 E/mg ~ 760 E/mg-.
  • 3er. f, c36H39N508S' (70178) C 61,61 H 5,61 g 9,98 S 4,57 Gef. C 61,57 H 5,94 N 9,73 s 3,95 B) Asparaginyl-ampiclllin 750 mg des obigen Penicillinderivates wurden in 5 ml 80 %iger Essigsäure gelöst. Man hielt 40 Min. beim Zimmertemperatur, verdünnte mit 35 ml Wasser und extrahierte zunächst dreimal mit je 30 ml Peroxid-freiem Äther und Essigester.
  • Die wäßrige Phase wurde direkt gefriergetrocknet und dabei hinterblieben 390 mg der gewünschten Verbindung.
  • Ausbeute 390 mg (79 %) ; amorph. Die Lactambande lag im IR-Spektrum bei 1780. cm Beispiel 10 L-Alanyl-ampicillin A) Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-alanyl-ampicillin 5,6 g (11 mMole) Biphenylisopropyloxycarbonyl-L-alanindicyclohexylammoniumsalz wurden in 12,5 ml Dimethylformamid unter gelindem Erwärmen gelöst. Nach dem Abkilhlen der Lösung auf -15° setzte man tropfenweise und unter gutem Durchmischen 1,05 ml Chlorkohlensäureäthylester zu, wobei das 1)icyclohexylammoniumchlorid sich sofort als steifer Brei abschied. Man rührte nach beendigter Zugabe des Chlorkohlensäureesters noch 5 Min. bei -10° und fügte dann eine vorgekühlte Lösung von 6 g Ampicillin (Beispiel 6) in einem Gemisch aus 15 ml Methylenchlorid und 3,5 ml Triäthylamin sowie 3 ml N-Methylmorpholin in einem Gusse zu. Es wurde 30 Min. bei -10° und weitere 60 Min. bei Zimmertemperatur gerührt und, wie unter Beispiel E3 beschrieben, zwischen Wasser und peroxidfreiem Äther verteilt und weiter aufgearbeitet. Man erhielt schließlich aus den vereinigten Essigester-Extrakten 5,2 g (71 % d.Th.) des gewünschten Materials als amorphes Pulver mit einem Schmp. um 1800 mit vorangehender Verfärbung und Sintern ab 1100. Im IR-Spektrum lag die charakteristische Lactambande bei 1790 cm 1.
  • Durch jodometrische Titration wurden 806 E/mg gefunden.-berechnet 840 E/mg - . [α]+ 106 (c 1, in Dimethylformamid).
  • Ber. f. C35H38N407S - H2O (676,77) C 62,12 H 5,96 N 8,28 S 4,74 Gef. C 62,23 H 6,23 N 8,13 S 4,20 B) L-Alanyl-ampicillin 1 g des obigen Penicillinderivates wurden in 15 ml 80 %iger Essigsäure gelöst und unter gelegentlichem Durchmischen 40 Min. bei Zimmertemperatur gehalten. Dann verdünnte man mit 35 ml Eiswasser und extrahierte mehrfach mit Essigester.
  • Beim Gefriertrocknen der wäßrigen Phase hinterblieben 51-0 mg des freien L-Alanylamipicillins (80 % d. Th.). Im IR-Spektrum lag die ß-Lactambande bei 1780 cm-1.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1) Verfahren zur Herstellung des Biphenylisopropyloxycarbonylfluorids, dadurch gekennzeichnet, daß man Biphenylisopropanol mit Carbonylfluoridchlorid bzwO Carbonylfluoridbromid bei Temperaturen zwischen 700 und +10° vorzugsweise bei 200, in einem leichtflüchtigen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.
    3) Verfahren zur Herstellung von Biphenylisopropyloxycarbonylaminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in absolutem organischen Lösungsmitteln lösliche Salze von Aminosäuren und ihren Derivaten bei Temperaturen zwischen 0 und 500 vorzugsweise bei -10° mit Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid umsetzt.
    4) Verfahren zur Herstellung von Biphenylisopropyloxycarbonylaminosäuren und Peptiden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminosäuren und Peptide sowie teilsubstituierte Derivate bei Temperaturen von O bis 300 im wäßrig-organischen Milieu und in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen mit Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid acyliert.
    5) Verwendung von Biphenylisopropyloxycarbonylfluorid zur Herstellung von Biphenylisopropyloxycarbonyl-aminosäuren und -peptiden.
    6) Verfahren zur Herstellung von Aminoacylderivaten der 6-Aminopenicillans,äure dadurch gekennzeichnet, daß man den Aminoacylrest nach Schutz der Aminofunktion mit der Biphenylisopropyloxycarbonylgruppe in an sich bekannter Weise mit 6-Aminopenicillansäure bzw.α-Aminobenzylpenicillin kondensiert und dann die Schutzgruppe durch Behandeln mit schwacher Säure, vorzugsweise Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200, vorzugsweise bei Raumtemperatur, abspaltet.
    7) Verwendung der mit Biphenylisopropyloxyearbollylfluorid hergestellten geschützten Aminosäuren zur Herstellung von Penicillinen und Penicillinderivaten.
    8) N-Biphenylisopropyloxycarbonyl-aminoacylpenicilline.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2649697A1 (fr) * 1989-07-11 1991-01-18 Oreal Nouveaux derives d'urethanne, leur preparation et leur application notamment comme agents hydratants dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques destinees au traitement des peaux seches
WO2001068591A1 (en) 2000-03-16 2001-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Carboxylic acid derivatives as ip antagonists

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