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Verfahren zur Herstellung von Aminosalicylsäureamiden Die guten Erfolge,
welche mit der Verwendung der Aminosalicylsäuren, insbesondere der p-Aminosalicylsäure,
bei der chemotherapeutischen Behandlung der Tuberkulose erzielt wurden, waren Anlaß
zur Herstellung einer größeren Anzahl von Derivaten dieser Säuren. Die Verwendbarkeit
verschiedener dieser Derivate für die Therapie wurde bereits festgestellt.
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Gemäß vorliegender Erfindung werden substituierte oder nichtsubstituierte
Säureamide von Aminosalicvlsäure erhalten, die sich als wertvolle Arzneimitiel erwiesen
haben. Ihre Herstellung erfolgt in der Weise, daß zunächst die Kernamidogruppe und
die Hydroxylgruppe durch Einführung einer Acylgruppe, z. B. einer Acetyl-, Carbäthoxy-,
Carbobenzoxy- od. dgl. Gruppe geschützt werden, worauf die Carboxylgruppe nach an
sich bekannten Methoden in Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride überführt
wird, worauf die erhaltenen Halogenide durch Umsetzung mit primären oder sekundären
Aminoverbindungen aliphatischer, alicyclischer, aromatischer, heterocyclischer oder
aromatisch-heterocyclischer Natur umgesetzt und gegebenenfalls die wie vorstehend
beschrieben eingeführten Acylgruppen abgespalten werden. Die Acylierung kann durchgeführt
werden entweder nach an sich bekannten Methoden bei Verwendung eines Acylierungsmittels
in einem Arbeitsgang oder aber in zwei Arbeitsgängen bei Verwendung verschiedener
Acylierungsmittel mit unterschiedlich schneller Abspaltungsfähigkeit, falls man
eine spätere leichtere Abspaltung nur einer Acylgruppe erreichen will. Die Abspaltung
des in die Hydroxylgruppe eingeführten Acylrestes kann bereits bei der Amidierung
erfolgen,
da es sich gezeigt hat, daß dieser, wie z. B. der Acetylrest,
nur lose gebunden ist.
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Beispiel i Zu i Mol in Wasser gelöstem p-aminosalicylsaurem Natrium
gibt man tropfenweise i Mol Chlorkohlensäureäthylester, wobei sich unter leichter
Erwärmung ein weißer körniger Niederschlag abscheidet, der abgesaugt und aus Äther
umkristallisieri wird. F = 213 bis 214'.
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i Mol der so erhaltenen N-Carbäthoxyaminosalicylsäure wird mit der
fünffachen Menge Acetanhydrid i Stunde gekocht und die Lösung nach 24stündigem Stehen
in viel Wasser gegossen. Die N-Carbäthoxyaminoacetylsalicylsäure scheidet sich als
langsam erstarrendes 01 aus, welches sich dann aus Äther umkristallisieren
läßt. F. = 117 bis 122', Ausbeute 850/,.
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i Mol der so erhaltenen Säure wird bei Zimmertemperatur mit der zehnfachen
Menge Thionylchlorid versetzt und als Katalysator ein Körnchen Aluminiumchlorid
zugegeben. Nach 3 bis 4stündigem Stehen entsteht eine klare Lösung, aus der
überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt wird. Es hinterbleibt das N-Carbäthoxyaminoacetylsalicylsäurechlorid
als gelbliches Pulver vom F. # 131', Ausbeute 980/,.
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i Mol des Chlorids wird in eine Pyridinlösung eingetragen, welche
i Mol p-Nitroanilin enthält. Es entsteht eine klare Lösung, die nach 24stündigem
Stehen mit viel Wasser verdünnt wird. Der ausgefallene Niederschlag wird durch.
Behandeln mit 3()/,iger Natriumbicarbonatlösung und Äther gereinigt und dann aus
Aceton umkristallisiert. Das erhaltene N-(N'-CarbäthOxY-4'-aminosalicoyl)-4-amino-i-nitrobenzol
hat den F. = 262 bis 263', Ausbeute 88,70/,.
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Das so erhaltene Produkt wird in einem Gemisch gleicher Mengen Alkohol
und 2o0/,iger Natronlauge gelöst und 2 bis 3 Stunden erwärmt. Nach dem Ansäuern
mit Eisessig fällt N-(4'-Aminosalycoyl)-4-amino-i-nitrobenzol aus der Lösung aus.
Der abgesaugte Niederschlag wird mit Äther gereinigt und aus Aceton umkristallisiert.
F. = 276 bis 278', Ausbeute gi,20/,. Beispiel 2 i Mol des nach Beispiel
i erhaltenen Chlorids wird in eine Pyridinlösung eingetragen, die i Mol 2-Aminothiazol
enthält. Die entstandene klare Lösung wird nach 24 Stunden einer Wasserdampfdestillation
unterworfen und der ausgefallene Niederschlag durch Behandeln mit Äther und Aceton
gereinigt und mit Wasser ausgekocht. Man erhält N-(N'-Carbäthoxy-4'-aminosalicoyl)-2-aminothiazol
vom F. = 27o bis 271' (Ausbeute 84,704), welches in einem Gemisch
gleicher Mengen Alkohol und io0/,iger Natronlauge 3 Stunden auf dem Dampfbad
erhitzt wird. Das aus dieser Lösung mit Eisessig gefällte N-(4'-Aminosali-COYI)-2-aminothiazol
wird aus Aceton umkristallisiert. F. = 247 bis 248', Ausbeute 94,7o/..
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Beispiel 3
i Mol des nach Beispiel i erhaltenen Chlorids wird
in eine Pyridinlösung eingetragen, welche I MOI 2-Amino-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol
enthält, und die Lösung, wie im Beispiel i beschrieben, aufgearbeitet. Es resultiert
das N-(N'-CarbäthOxY-4'-aminosalicoyl)-2.-ainino-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol
vom F.= 288', Ausbeute gi0/,.
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Dieses wird in gleichen Mengen Alkohol und 2o0/,iger Natronlauge gelöst
und 2 bis 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Wird die Lösung mit Eisessig
angesäuert, so fällt ein gallertartiger Niederschlag, der sich nach dem Erwärmen
zusammenballt. Aus Aceton umkristallisiert resultiert das N-(4'-Aminosalicoyl)-2-amino-5-äthY1-1,
3, 4-thiodiazol vom F. = 263 bis 264', Ausbeute 95,7o,/,. Beispiel
4 i Mol des nach Beispiel i erhaltenen Chlorids wird in eine Pyridinlösung, welche
i M01 2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol enthält, eingetragen.
Nach 24stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit dem gleichen Volumen Alkohol
verdünnt, dann mit Sodalösung neutralisiert und weiter mit Wasser verdünnt. Der
ausgeschiedene Niederschlag wird mit Natriumbicarbonatlösung und Äther behandelt
und mehrmals mit Wasser ausgekocht. Die so erhaltene Verbindung wird in n-Natronlauge
gelöst und dann mit ein(m Überschuß an io"/"iger Natronlauge versctzt und mehrere
Stunden er-wärmt. Nach dem Abkühlen mit Essigsäure gefällt und abgesaugt, hat das
ausgeschiedene N4- (4'-Aininosalicoyl)-aminobenzolsulfon-2-amido-5-äthyl-I,3,4-thiodiazol
einen F. = 255 bis 256'.
Beispiel 5
200 g p-Aminosalicylsäurechlorhydrat
werden in 11 Essigsäureanhydrid i Stunde gekocht; nach zweitägigem Stehen
ist die Ausscheidung der p-Acetaminoacetvlsalicylsäure beendet, und diese wird nach
dem Abs#iigen durch Unifällen aus Natriumbicarbonatlösung mit Salzsäure gereinigt.
Aus der Mutterlauge kann durch Einengen noch eine weitere Menge erhalten werden.
F. = 193 bis 194' (aus Alkohol), Ausbeute 94,5%.
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i Mol der Diacetylverbindung wird bei Zimmertemperatur mit der fünffachen
'Menge Thionylchlorid versetzt. Nach il/,stündigem Stehen ist eine klare --,Lösung
entstanden, aus welcher durch Abdunsten im Vakuum überschüssiges Thionylchlorid
entfernt wird. Es hinterbleibt das 4-Acetaminoacetylsalicylsäurechlorid als gelblichweißes
Pulver vom F. = i5o', Ausbeute 990/,.
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i Mol des erhaltenen Chlorids wird eingetragen in eine Pyridinlösung,
welche i Mol Nitroanilin enthält. Nach 24 stündigem Stehen ist eine klare Lösung
entstanden, welche mit viel Wasser verdünnt wird, worauf das ausgefallene N-(N-Acet-4'-aminosalicoyl)-4-amino-i-nitrobenzol
durch Behandlung mit 3%iger Natriumbicarbonatlösung,Ätlierund Umkristallisieren
aus Aceton gereinigt wird. F. = 268 bis 269', Ausbeute etwa 93,3o/..
Unlöslich in Äther, schwerlöslich in Alkohol.
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Beispiel 6
i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids
wird in eine Pyridinlösung eingetragen, welche i Mol 2-Amino-5-äthYl-I,
3, 4-tbiodiazol entbilt. Nach 24stündigem
Stehen ist eine
klare Lösung entstanden, welche, wie in Beispiel 5 beschrieben, weiter behandelt
wird. Das resultierende N-(N'-Acetaminosalicoyl)-2-amino-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol
hat den F. = 324' (aus Aceton). Ausbeute etwa 83,80/,. Unlöslich in Äther
und Alkohol. Beispiel 7
i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids
wird in eine Pyridinlösung eingetragen, welche i M01 2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-5-äthYl-I,3,4-thiodiazol
enthält. Nach 24stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit dem gleichen Volumen
Alkohol verdünnt, mit Soda neutralisiert und dann mit viel Wasser verdünnt. Das
ausgeschiedene N4-(N'-Acetaminosalicoyl)-aminobenzolsulfon-2-amido-5-äthyl-i,
3, 4-thiodiazol wird nach Behandeln mit Natriumbicarbonatlösung und Äther
mehrere Male mit Wasser ausgekocht. F. = 28o bis 283'. Ausbeute 86,70/,.
Beispiel 8
i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids wird in eine
Pyridinlösung eingetragen, welche i MOI 2-Aminothiazol enthält. Die Aufarbeitung
der Lösung erfolgt wie im Beispiel 5 beschrieben. Das erhaltene N-(N'-Acetaminosalicoyl)-2-aminothiazol
hat den F. = 294'. Ausbeute etwa 84,90/,. Unlöslich in Äther, schwerlöslich in Alkohol
und Aceton. Beispiel 9
Mol p-Aminobenzoesäure wird in 30 ccm n-Natronlauge
gelöst und in diese Lösung Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids eingetragen.
Nach etwa i Stunde entsteht ein Niederschlag, der mit Natriumbicarbonatlösung (30/,ig),
Alkohol und Äther behandelt wird. Dann wird das Reaktionsprodukt in wenig n-Natronlauge
gelöst, über Kohle filtriert und mit Salzsäure gefällt. Es entsteht ein kolloider,
schleimiger Niederschlag, der zentrifugiert wird. Nach Behandlung mit Alkohol und
Äther hat die entstandene N-(N'-AcetY1-4-aminosalicoyl)-4-aminobenzoesäure einen
F. = 3o5 bis 310' (Zersetzung). Ausbeute 71,20/,.
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Beispiel io i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids wird
üi eine Pyridinlösung eingetragen, die i Mol p-AminobenzoesäureäthVIester enthält.
DieAufarbeitungderLösung erfolgt nacli Beispiel 5. Der erhaltene N-(N'-Acetyl-4'-aminosalicoyl)-4-aminobenzoesäureäthylester
hat den F. = 253 bis 255'. Unlöslich in Wasser und Äther, löslich
in Alkohol und Aceton. Beispiel ii i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids
wird in überschüssiges, vorgekühltesÄthylamin eingetragen, wobei die Temperatur
bis zum Siedepunkt des Äthylamins ansteigt. Der nach dem Verdunsten des Äthylamins
zurückbleibende Rückstand wird mit Eiswasser und Salzsäure, der entstandene Niederschlag
mit Natriumbicarbonatlösung und Äther behandelt und aus Aceton umkristallisiert.
Es resultiert N-Acetyl-4-aminosalicylsäureäthylamid vom F. = 228 bis
'230'.
Unlöslich in Äther, löslich in Alkohol und Aceton.