DE855120C - Verfahren zur Herstellung von Aminosalicylsaeureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AminosalicylsaeureamidenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Aminosalicylsäureamiden Die guten Erfolge, welche mit der Verwendung der Aminosalicylsäuren, insbesondere der p-Aminosalicylsäure, bei der chemotherapeutischen Behandlung der Tuberkulose erzielt wurden, waren Anlaß zur Herstellung einer größeren Anzahl von Derivaten dieser Säuren. Die Verwendbarkeit verschiedener dieser Derivate für die Therapie wurde bereits festgestellt.
- Gemäß vorliegender Erfindung werden substituierte oder nichtsubstituierte Säureamide von Aminosalicvlsäure erhalten, die sich als wertvolle Arzneimitiel erwiesen haben. Ihre Herstellung erfolgt in der Weise, daß zunächst die Kernamidogruppe und die Hydroxylgruppe durch Einführung einer Acylgruppe, z. B. einer Acetyl-, Carbäthoxy-, Carbobenzoxy- od. dgl. Gruppe geschützt werden, worauf die Carboxylgruppe nach an sich bekannten Methoden in Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride überführt wird, worauf die erhaltenen Halogenide durch Umsetzung mit primären oder sekundären Aminoverbindungen aliphatischer, alicyclischer, aromatischer, heterocyclischer oder aromatisch-heterocyclischer Natur umgesetzt und gegebenenfalls die wie vorstehend beschrieben eingeführten Acylgruppen abgespalten werden. Die Acylierung kann durchgeführt werden entweder nach an sich bekannten Methoden bei Verwendung eines Acylierungsmittels in einem Arbeitsgang oder aber in zwei Arbeitsgängen bei Verwendung verschiedener Acylierungsmittel mit unterschiedlich schneller Abspaltungsfähigkeit, falls man eine spätere leichtere Abspaltung nur einer Acylgruppe erreichen will. Die Abspaltung des in die Hydroxylgruppe eingeführten Acylrestes kann bereits bei der Amidierung erfolgen, da es sich gezeigt hat, daß dieser, wie z. B. der Acetylrest, nur lose gebunden ist.
- Beispiel i Zu i Mol in Wasser gelöstem p-aminosalicylsaurem Natrium gibt man tropfenweise i Mol Chlorkohlensäureäthylester, wobei sich unter leichter Erwärmung ein weißer körniger Niederschlag abscheidet, der abgesaugt und aus Äther umkristallisieri wird. F = 213 bis 214'.
- i Mol der so erhaltenen N-Carbäthoxyaminosalicylsäure wird mit der fünffachen Menge Acetanhydrid i Stunde gekocht und die Lösung nach 24stündigem Stehen in viel Wasser gegossen. Die N-Carbäthoxyaminoacetylsalicylsäure scheidet sich als langsam erstarrendes 01 aus, welches sich dann aus Äther umkristallisieren läßt. F. = 117 bis 122', Ausbeute 850/,.
- i Mol der so erhaltenen Säure wird bei Zimmertemperatur mit der zehnfachen Menge Thionylchlorid versetzt und als Katalysator ein Körnchen Aluminiumchlorid zugegeben. Nach 3 bis 4stündigem Stehen entsteht eine klare Lösung, aus der überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt wird. Es hinterbleibt das N-Carbäthoxyaminoacetylsalicylsäurechlorid als gelbliches Pulver vom F. # 131', Ausbeute 980/,.
- i Mol des Chlorids wird in eine Pyridinlösung eingetragen, welche i Mol p-Nitroanilin enthält. Es entsteht eine klare Lösung, die nach 24stündigem Stehen mit viel Wasser verdünnt wird. Der ausgefallene Niederschlag wird durch. Behandeln mit 3()/,iger Natriumbicarbonatlösung und Äther gereinigt und dann aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene N-(N'-CarbäthOxY-4'-aminosalicoyl)-4-amino-i-nitrobenzol hat den F. = 262 bis 263', Ausbeute 88,70/,.
- Das so erhaltene Produkt wird in einem Gemisch gleicher Mengen Alkohol und 2o0/,iger Natronlauge gelöst und 2 bis 3 Stunden erwärmt. Nach dem Ansäuern mit Eisessig fällt N-(4'-Aminosalycoyl)-4-amino-i-nitrobenzol aus der Lösung aus. Der abgesaugte Niederschlag wird mit Äther gereinigt und aus Aceton umkristallisiert. F. = 276 bis 278', Ausbeute gi,20/,. Beispiel 2 i Mol des nach Beispiel i erhaltenen Chlorids wird in eine Pyridinlösung eingetragen, die i Mol 2-Aminothiazol enthält. Die entstandene klare Lösung wird nach 24 Stunden einer Wasserdampfdestillation unterworfen und der ausgefallene Niederschlag durch Behandeln mit Äther und Aceton gereinigt und mit Wasser ausgekocht. Man erhält N-(N'-Carbäthoxy-4'-aminosalicoyl)-2-aminothiazol vom F. = 27o bis 271' (Ausbeute 84,704), welches in einem Gemisch gleicher Mengen Alkohol und io0/,iger Natronlauge 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt wird. Das aus dieser Lösung mit Eisessig gefällte N-(4'-Aminosali-COYI)-2-aminothiazol wird aus Aceton umkristallisiert. F. = 247 bis 248', Ausbeute 94,7o/..
- Beispiel 3 i Mol des nach Beispiel i erhaltenen Chlorids wird in eine Pyridinlösung eingetragen, welche I MOI 2-Amino-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol enthält, und die Lösung, wie im Beispiel i beschrieben, aufgearbeitet. Es resultiert das N-(N'-CarbäthOxY-4'-aminosalicoyl)-2.-ainino-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol vom F.= 288', Ausbeute gi0/,.
- Dieses wird in gleichen Mengen Alkohol und 2o0/,iger Natronlauge gelöst und 2 bis 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Wird die Lösung mit Eisessig angesäuert, so fällt ein gallertartiger Niederschlag, der sich nach dem Erwärmen zusammenballt. Aus Aceton umkristallisiert resultiert das N-(4'-Aminosalicoyl)-2-amino-5-äthY1-1, 3, 4-thiodiazol vom F. = 263 bis 264', Ausbeute 95,7o,/,. Beispiel 4 i Mol des nach Beispiel i erhaltenen Chlorids wird in eine Pyridinlösung, welche i M01 2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol enthält, eingetragen. Nach 24stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit dem gleichen Volumen Alkohol verdünnt, dann mit Sodalösung neutralisiert und weiter mit Wasser verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird mit Natriumbicarbonatlösung und Äther behandelt und mehrmals mit Wasser ausgekocht. Die so erhaltene Verbindung wird in n-Natronlauge gelöst und dann mit ein(m Überschuß an io"/"iger Natronlauge versctzt und mehrere Stunden er-wärmt. Nach dem Abkühlen mit Essigsäure gefällt und abgesaugt, hat das ausgeschiedene N4- (4'-Aininosalicoyl)-aminobenzolsulfon-2-amido-5-äthyl-I,3,4-thiodiazol einen F. = 255 bis 256'. Beispiel 5 200 g p-Aminosalicylsäurechlorhydrat werden in 11 Essigsäureanhydrid i Stunde gekocht; nach zweitägigem Stehen ist die Ausscheidung der p-Acetaminoacetvlsalicylsäure beendet, und diese wird nach dem Abs#iigen durch Unifällen aus Natriumbicarbonatlösung mit Salzsäure gereinigt. Aus der Mutterlauge kann durch Einengen noch eine weitere Menge erhalten werden. F. = 193 bis 194' (aus Alkohol), Ausbeute 94,5%.
- i Mol der Diacetylverbindung wird bei Zimmertemperatur mit der fünffachen 'Menge Thionylchlorid versetzt. Nach il/,stündigem Stehen ist eine klare --,Lösung entstanden, aus welcher durch Abdunsten im Vakuum überschüssiges Thionylchlorid entfernt wird. Es hinterbleibt das 4-Acetaminoacetylsalicylsäurechlorid als gelblichweißes Pulver vom F. = i5o', Ausbeute 990/,.
- i Mol des erhaltenen Chlorids wird eingetragen in eine Pyridinlösung, welche i Mol Nitroanilin enthält. Nach 24 stündigem Stehen ist eine klare Lösung entstanden, welche mit viel Wasser verdünnt wird, worauf das ausgefallene N-(N-Acet-4'-aminosalicoyl)-4-amino-i-nitrobenzol durch Behandlung mit 3%iger Natriumbicarbonatlösung,Ätlierund Umkristallisieren aus Aceton gereinigt wird. F. = 268 bis 269', Ausbeute etwa 93,3o/.. Unlöslich in Äther, schwerlöslich in Alkohol.
- Beispiel 6 i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids wird in eine Pyridinlösung eingetragen, welche i Mol 2-Amino-5-äthYl-I, 3, 4-tbiodiazol entbilt. Nach 24stündigem Stehen ist eine klare Lösung entstanden, welche, wie in Beispiel 5 beschrieben, weiter behandelt wird. Das resultierende N-(N'-Acetaminosalicoyl)-2-amino-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol hat den F. = 324' (aus Aceton). Ausbeute etwa 83,80/,. Unlöslich in Äther und Alkohol. Beispiel 7 i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids wird in eine Pyridinlösung eingetragen, welche i M01 2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-5-äthYl-I,3,4-thiodiazol enthält. Nach 24stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit dem gleichen Volumen Alkohol verdünnt, mit Soda neutralisiert und dann mit viel Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene N4-(N'-Acetaminosalicoyl)-aminobenzolsulfon-2-amido-5-äthyl-i, 3, 4-thiodiazol wird nach Behandeln mit Natriumbicarbonatlösung und Äther mehrere Male mit Wasser ausgekocht. F. = 28o bis 283'. Ausbeute 86,70/,. Beispiel 8 i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids wird in eine Pyridinlösung eingetragen, welche i MOI 2-Aminothiazol enthält. Die Aufarbeitung der Lösung erfolgt wie im Beispiel 5 beschrieben. Das erhaltene N-(N'-Acetaminosalicoyl)-2-aminothiazol hat den F. = 294'. Ausbeute etwa 84,90/,. Unlöslich in Äther, schwerlöslich in Alkohol und Aceton. Beispiel 9 Mol p-Aminobenzoesäure wird in 30 ccm n-Natronlauge gelöst und in diese Lösung Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids eingetragen. Nach etwa i Stunde entsteht ein Niederschlag, der mit Natriumbicarbonatlösung (30/,ig), Alkohol und Äther behandelt wird. Dann wird das Reaktionsprodukt in wenig n-Natronlauge gelöst, über Kohle filtriert und mit Salzsäure gefällt. Es entsteht ein kolloider, schleimiger Niederschlag, der zentrifugiert wird. Nach Behandlung mit Alkohol und Äther hat die entstandene N-(N'-AcetY1-4-aminosalicoyl)-4-aminobenzoesäure einen F. = 3o5 bis 310' (Zersetzung). Ausbeute 71,20/,.
- Beispiel io i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids wird üi eine Pyridinlösung eingetragen, die i Mol p-AminobenzoesäureäthVIester enthält. DieAufarbeitungderLösung erfolgt nacli Beispiel 5. Der erhaltene N-(N'-Acetyl-4'-aminosalicoyl)-4-aminobenzoesäureäthylester hat den F. = 253 bis 255'. Unlöslich in Wasser und Äther, löslich in Alkohol und Aceton. Beispiel ii i Mol des nach Beispiel 5 erhaltenen Chlorids wird in überschüssiges, vorgekühltesÄthylamin eingetragen, wobei die Temperatur bis zum Siedepunkt des Äthylamins ansteigt. Der nach dem Verdunsten des Äthylamins zurückbleibende Rückstand wird mit Eiswasser und Salzsäure, der entstandene Niederschlag mit Natriumbicarbonatlösung und Äther behandelt und aus Aceton umkristallisiert. Es resultiert N-Acetyl-4-aminosalicylsäureäthylamid vom F. = 228 bis '230'. Unlöslich in Äther, löslich in Alkohol und Aceton.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH. Verfahren zur Herstellung von Aminosalicylsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß Aminosalicylsäuren, insbesondere p-Aminosalicylsäure, in der Aminogruppe und Hydroxylgruppe acyliert, dann in der Carboxylgruppe halogeniert, insbesondere cbloriert, und die Halogenide mit primären oder sekundären Aminoverbindungen aliphatischer, alicyclischer, aromatischer, heterocyclischer oder aromatisch-heterocyclischer Natur umgesetzt werden, worauf gegebenenfalls die freie Amino- und/oder Hydroxylgruppe im Kern wiederhergestellt wird.
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Cited By (3)
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1950
- 1950-10-08 DE DESCH4921A patent/DE855120C/de not_active Expired
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