DE2559928C2 - N-Aroyl-L-phenylalanyl-L-tyrosine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-Aroyl-L-phenylalanyl-L-tyrosine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2559928C2
DE2559928C2 DE19752559928 DE2559928A DE2559928C2 DE 2559928 C2 DE2559928 C2 DE 2559928C2 DE 19752559928 DE19752559928 DE 19752559928 DE 2559928 A DE2559928 A DE 2559928A DE 2559928 C2 DE2559928 C2 DE 2559928C2
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Hiroshi Fujita
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Description

Die Erfindung betrifft N-Aroyl-L-phenylalanyl-L-tyrosine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. ' Gegenstand der Erfindung sind N-AroyJ-L-phenylalanyl-L-tyrosin der allgemeinen Formel I
-C— Ν—CH- C— Ν—CH- C H [I H \
Ii Il N
OO OH
(D
IO
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine bemerkenswerte anti-ulcerierende Wirksamkeit, insbesondere bei chronischen Ulcera.
30
35
40
45
50
55
60
65
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man durch Acylieren von Phenylalanyltyrosin, Kondensation von N-Acylphenylalanin mit Tyrosinestern und dergleichen synthetisieren. Das folgende Reaktionsschema erläutert die Synthesewege.
10 15 20
K~ 30
35 40 45 50 55
"^•CONHCHCOX + H2NCHCOOR1 (ID (ΙΠ)
OH
Kondensation (3)
I !
CONHCHCONHCHCuOR1
Acylierung (1)
OH
>—COX + H2NCHCONHCHCOOr1
(IV)
CH
OH
-COX + H2NCHCONHCKCOOh
(IV)
Acylierung (2)
Hydrolyse (4)
60 65
CH2-CONHCHCONHCHCOOH
(D
In diesem Reaktionsschema besitzt R die oben angegebenen Bedeutungen. Der Rest Ri bedeutet einen Niedrigalkylrest und X steht zusammen mit —CO— für eine Carboxylgruppe oder eine funktionell Gruppe einer Carboxylgruppe, wie Halogen, Säureanhydrid oder Ester.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man auf verschiedene Weise herstellen, beispielsweise durch Kondensation, Acylierung und Hydrolyse wie vorstehend dargestellt. Die Acylierung (1) und (2) kann man s durchführen, indem man eine Verbindung V oder VII mit einer Verbindung IV (funktionelles Derivat einer Carbonsäure, wie Säurehalogenid) in einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt bringt. Die Reaktion verläuft vorteilhaft in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat oder tertiären Aminen, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin und dergleichen. Die Reaktionstemperatur wird gemäß den Reaktionspartnern geeignet gewählt, beispielsweise Raumtemperatur, erhöhte Temperatur oder Kühlen. Als Lösungsmittel können Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Essigsäureester, Chloroform, Benzol oder ein wäßriges Lösungsmittel bevorzugt verwendet werden.
Die Kondensationsreakion 3 kann man durchführen, indem man Verbindung Il (beispielsweise X = OH) mit Verbindung IH in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Äthyl-3-(3-methylaminopropyl)-carbodilimid oder Diphenylphosphorylazid, umsetzt. Eine weitere Methode zur Kondensation kann durchgeführt werden, indem man Verbindung (II) (beispielsweise Säurehalogenide, aktive Ester, gemischte Säureanhydride) mit Verbindung (III) in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors umsetzt. Diese Kondensationsreaktionen können bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch können sie gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur oder unter Kühlung erfolgen. Beispiele für Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium verwendet werden können, sind Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat und dergleichen. Als Säureakzeptor verwendet man Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Aikalimetallcarbonat wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin, und dergleichen.
Die Hydrolysereaktion 4 wird nach üblichen Methoden durchgeführt, d. h. Verbindung (VI) wird in Gegenwart einer Säure oder Base bei Raumtemperatur, erhöhter Temperatur oder unter Kühlen, hydrolysiert.
Das gewünschte Produkt (I) kann isoliert und auf übliche Weise gereinigt werden, wie beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen. Die Verbindung wird normalerweise als eine freie Säure erhalten, jedoch kann sie auch als Salz mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, einem Erdalkalimetall, wie Kalzium, Magnesium, Aluminium und dergleichen, erhalten werden.
Der anti-ulcerierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch experimentellen Ulcus bei Ratten bestätigt Der Ulcus wurde gemäß der Methode von K. Takagi, S. Okabe und R. Saziki durch Einwirken von Essigsäure auf das Verdauungsorgan (Japanese Journal of Pharmacology, Band 19, Seiten 418—426 (1969), Yakkyoku, Band 25, Seiten 1453-1459 (1974) und Experientia, Band 27, Seiten 146-148 (1971)) hervorgerufen. Es ist bekannt, daß dieser experimentelle Ulcus dem menschlichen Ulcus pepticum bei Gesamt- und histologischen Befunden und beim Ausheilungsprozeß entspricht. Die experimentellen Details, die den anti-ulcerierenden Effekt bestätigen, sind wie folgt:
Männliche Ratten des Donryu-Stamms mit 230 bis 270 g Körpergewicht (10 Ratten zu einer Gruppe), 24 Stunden ohne Futicf, werden mit Äther anästhesiert, dann wird eine Läpäföiümie durchgeführt. Der mögen wird freigelegt und 0,05 ml 10%ige Essigsäure werden in die subserosale Schicht im glandulären Teil der anterioren Wand injiziert, um den experimentellen Ulcus hervorzurufen, anschließend wird das Abdomen geschlossen. Von dem der liberation folgenden Tag an werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral 13 Tage an die Ratten verabreicht Die Ratten werden normal gefüttert und am 15. Tag nach der Ulcusbildung getötet Dann wird die Größe des Ulcus (Länge und Breite) im glandulären Teil des Magens gemessen und das Produkt aus Länge und Breite wird als Ulcusindex (UI) genommen. Die Heilwirkung in (%) wird aus dem Ulcusindex der behandelten Ratten im Vergleich zum Index der Kontrollgruppe berechnet
Heilwirkung in % = x lQQ
UI Kontrolle
Zum Vergleich des Effekts mit dem bekannten Pharmazeutika, wird der relative therapeutische Effekt de*· erfindungsgemäßen Verbindungen, von Tyrosin selbst und von Gefarnat zu Glutamin berechnet vgl. Tabelle I. Von den Verbindungen sind Gefarnat (Geranylfarnesylacetat, US-PS 31 54 570 und Glutamin bekannte anti-ulcerierende Pharmazeutika.
Es ist bekannt, daß der Essigsäureulcus bei Ratten zu einer teilweisen Abheilung und Reulcerierung führt, so daß der Ulcus histologisch und hinsichtlich seines Verlaufs dem menschlichen chronischen Ulcus entspricht
Zur Untersuchung des anti-ulcerierenden Effekts gegenüber chronischem Ulcus werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral 14 Tage an Ratten verabreicht und zwar vom 41. bis 54. Tag nach der Ulcerierung mit Essigsäure. Am 55. Tag wurden die Ratten getötet und die Größe des Ulcus wurde gemessen, dann wurde der relative therapeutische Effekt zu Glutamin berechnet vgl. Tabelle II. Das Verfahren der Ulcerierung und die Untersuchung des Effekts sind dieselben wie zuvor beschrieben.
Wie aus den Daten in der Tabelle I und in der Tabelle II ersichtlich wird, ist von den erfindungsgemäßen Tyrosinverbindungen zu erwarten, daß sie bei menschlichen gastrischen Ulcera einen bemerkenswerten Effekt aufweisen; insbesondere ist der Effekt gegenüber dem experimentellen chronischen Ulcus dem der bekannten Pharmazeutika überraschend überlegen.
Wenn die Tyrosinverbindungen zur Vermeidung oder zur Behandlung gastrischer Ulcera an Menschen verabreicht werden, kann die tägliche orale Dosis normalerweise innerhalb des Bereichs von 200 bis 1200 mg/ Person, vorzugsweise 400 bis 800 mg/Person liegen.
Die akute Toxizität der oral verabreichten erfindungsgemäßen Tyrosinverbindungen liegt bei Mäusen über 4 g/kg Körpergewicht und bei Ratten über 2 g/kg Körpergewicht.
Tabelle I
Getestete Verbindung Dosis relativer LD50 g/kg
mg/kg/Tag therapeutischer Effekt Körpergewicht
(Maus p.o.)
10 Erfindungsgemäße
Verbindungen der Formel 1
R = H
R = 4-CH3O
13 Glutamin
Gefarnat
Tyrosin 200 0,37 |j
Tabelle II
Getestete Verbindung 25
200
200		 1,19
!,75		 >4
>4
200
1000		 0,30
1,00
200 1,06
200 0,37
Dosis mg/kg/Tag relativer
therapeutischer Effekt
Erfindungsgemäße Verbindung
der Formel I
worin
R = 4-CH3O		 50 7,85
Glutamin 1000 1.00
Gefarnat 200 0,77
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und in den Beispielen liegen alle verwendeten Aminosäuren oder Dipeptide in ihren optisch aktiven L-Formen vor oder sind hieraus hergestellt, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1
a) In 100 ml einer Mischung aus Chloroform/Tetrahydrofuran (2 :1) werden 539 g N-Benzoylphenylalanin, 4,64 g Tyrosinmethylester-hydrochlorid, 2,02 g Triäthylamin und 230 g N-Hydroxysuccinimid gelöst und die Lösung wird mit Eis gekühlt. Zur kalten Lösung gibt man 4,12 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Mischung wird 3 Std. gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Niederschläge werden durch
Filtrieren entfernt und das Filtrat wird konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat und wäscht den Extrakt mit 2%iger Chlorwasserstoffsäure, 4%igem Natriumbicarbonat und Wasser, trocknet und konzentriert dann zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 6,6 g N-Benzoylphenylalanyltyrosinmethylester mit Schmelzpunkt 188 bis 190°C in einer Ausbeute von 74% erhält
50 Analyse C26H26O5N2:
ber.: C 69,94 H 5,87 N 6,27%;
gef.: C 69,56 H 6,01 N 639%.
b) In 50 ml Methanol werden 4,4 g N-Benzoylphenylalanyltyrosinmethylester gelöst Nach der Zugabe von 23 ml 1 η Natriumhydroxyd wird die Lösung 1 Std. gerührt Die Reaktionsmischung neutralisiert man mit
Chiorwasserstoffsäure, konzentriert und extrahiert mit Äthylacetat Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene konzentriert Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 3,8 g N-Benzoylphenylalanyltyrosin mit Schmelzpunkt 191 bis 192°Cin einer Ausbeute von 87% erhält
60 Analyse C2SH24O5N2:
ber.: C 69,43 H 5,59 N 6,48%;
gef.: C 68,98 H 5,72 N 637%.
c) In 400 ml einer Mischung aus Wasser/Isopropanol (1 :1) werden 20 g N-Benzoylphenylalanyltyrosin gelöst und auf 40° C erwärmt Zur Lösung gibt man 200 ml Isopropanollösung, die 18,8 g Aluminiumisopropylat enthält, unter Rühren zu. Nachdem man 1 Std. bei 40° C gerührt hat, läßt man die Mischung über Nacht stehen und zentrifugiert dann. Die überstehende Flüssigkeit wird konzentriert und der Rückstand wird in Isopropano! gelöst Die Lösung wird zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit wird zur Trockene konzentriert Den
Rückstand löst man in Isopropanol und gibt Wasser zum Ausfällen zu, wobei man 10 g N-Benzoylphenylalanyltyrosinaluminiumsalz in Form eines Pulvers mit Schmelzpunkt 287°C (Zersetz/ng) erhält.
Beispiel 2
In 20 ml einer 1 η Natriumhydroxydlösung werden 3,28 g Phenyialanyltyrosin gelöst und die Lösung wird mit Eis gekühlt. Zur kalten Lösung gibt man tropfenweise 1,7 g 4-Methoxybenzoylchlorid und 10 ml I η Natriumhydroxydlösung zu. Nachdem man 2 Std. gerührt hat, wird die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 2,6 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin in einer Ausbeute von 56% erhält.
Beispiel 3
al) In 500 ml einer Mischung aus Chloroform/Tetrahydrofuran (2:1) werden 29,9 g N-(4-Methoxybenzoyl) -phenylalanin, 23,2 g Tyrosin-methylester-hydrochlorid, 10,1 g Triäthylamin und 11,6 g N-Hydroxysuccinimid gelöst und mit Eis gekühlt. Zur kalten Lösung gibt man 20,6 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Mischung wird
2 Std. gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen.'Die Niederschläge werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit 2%iger Chlorwasserstofffäure 4°/oigem Natriumbicarbonat und Wasser und trocknet und konzentriert dann zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 35 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosinmethylest:er mit Schmelzpunkt 195 bis 197°C in einer Ausbeute von 74% erhält
Analyse C27H28O6N2: ber.: C 68,05 H 5,92 N 5,88%;
gef.: C 67,84 H 5,92 N 5.57%.
Dieser Ester kann wie unter b) beschrieben, hydrolysiert werden.
a2) Zur Lösung von 10 g N-(4-Methoxyi;ienzoyl)-phenylalanin und 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,4 g N-Methylmorpholin. Zur Mischung werden 4,6 g Isobutylchlorcarbonat unter Rühren bei —15° C zugegeben. Die Mischung wird 30 Min. gerührt, und iratn gibt 100 ml einer Mischung aus 7,8 g Tyrosin-Methyiesterhydrochlorid, 3,4 g Triäthylamin und 100 ml Chloroform hinzu. Die erhaltene Mischung wird 2 Std. bei —10°C und
3 Std. bei Raumtemperatur gerührt Die Niederschläge werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird konzentriert und mit Äthylacetat extrahietrt Der Extrakt wird mit 2%iger Chlorwasserstoffsäure, 4%igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet und zur Trockene konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Athylacetat, wobei man 9,9 g N-(4-Methoxybenzoyi)-phenyiaianyityrosin-methyiester mit Schmelzpunkt 195 bis 197°C in einer Ausbeute von 62% erhält.
ber.: C 68,05 H 5,92 N 5,88%;
gef.: C 6834 H 5,77 N 531%.
Dieser Ester kann wie nachstehend unter b) beschrieben, hydrolysiert werden.
a3) In einer Mischung aus 10 ml Wasser und 50 ml Chloroform werden 3,79 g Phenylalanylpyrosin-methylester-hydrochlorid und 0,53 g Natriumcarbonat suspendiert Zur Mischung gibt man tropfenweise 1,75 g 4-Methoxybenzoylchlorid gleichzeitig mit 10 ml Nfatriumcarbonatlösung (0,75 g) unter Rühren und Kühlen mit Eis zu. Die Mischung wird 2 Std. gerührt und die Chloroformschicht wird gesammelt Die Schicht wäscht man mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 3,9 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin-methylester mit Schmelzpunkt 195 bis 197°C in einer Ausbeute von 82% erhält
ber.: C 68,05 H 5,92 N 538%;
gef.: C 68,42 H 6,08 N 5,74%.
Der Ester wird wie nachstehend unter b) beschrieben, hydrolysiert
b) In 150 ml Methanol werden 30 g N-(4-methoxybenzoyl)-phenylalanyItyrosin-methylester gelöst Nach der Zugabe von 145 ml 1 η Natriumhydroxyd wird die Mischung 2 Std. bei 500C gerührt Man neutralisiert die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure, konzentriert und extrahiert mit Äthylacetat Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene konzentriert Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 233 g N^Methoxybenzoyl^phenylalanyl'yrosin mit Schmelzpunkt 198 bis 2000C in einer Ausbeute von 82% erhält
Analyse C26H26O6H2:
ber.: C 67,52 H 5,67 N 6,06%; gef.: C 67,17 H 5,69 N 5,95%.
5 c) Zu einer Lösung von 0.9 g N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanyltyrosin und 10 ml Äthanol werden 10 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wird mit ! η Natriumhydroxyd auf pH 8 eingestellt und zur Trockene konzentriert. Man erhält N-(4-Methoxybenzoyl)-phenylalanylpyrosin-natriumsalz in Form eines Pulvers.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, und deren Salze.
    Z Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2-H2NCHCOOR1
    mit einer Verbindung der Formel R
    CH2-ONHCHCOX
    in der R aie in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, Ri für Niedrigalkyl und -COX für Carboxyl, Carbonylhalogenid, einen Carbonsäureester- oder Carbonsäureanhydridrest steht, umsetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2
    >—CONHCHCONHCHCOOR,
    hydrolysiert oder b) ein Dipeptid der Formel
    CH
    H2NCHCONHCHCOOh
    mit einer Verbindung der Formel
    ^^-cox
    in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und —COX Carboxyl, Carbonylhalogenid, einen Carbonsäureester- oder Carbonsäureanhydridrest bedeutet, umsetzt.
    3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder üblichen Hilfsmitteln.
DE19752559928 1974-12-18 1975-12-18 N-Aroyl-L-phenylalanyl-L-tyrosine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2559928C2 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1995014033A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 Aktiebolaget Astra Novel dipeptide derivatives

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