AT216495B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen 
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalaninderivate und deren Salzen. 



   Die neue Klasse von Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden 
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 worin Rl Wasserstoff, niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amylund Hexylgruppen, oder den Benzylrest, R2 die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy- und Hexyloxygruppen, niedermolekulare Acyloxy- 
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 und Hexylgruppen, oder niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy- und Hexyloxygruppen, und Rs Wasserstoff, niedermolekulare Acylgruppen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppen, oder die Benzoyl- oder Benzyloxy-carbonylgruppe bedeuten. 



   Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen wertvolle Medikamente, insbesondere raschwirkende analgetisch Mittel von niedriger Toxizität, darstellen. Sie können oral oder parenteral in Form der freien Verbindungen, deren ungiftige Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., oder in Form von Alkalimetallsalzen der freien Carboxylverbindungen, verabreicht werden. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von racemischen Mischungen der d-und 1-Form therapeutisch verwendet werden, wie sie bei der Synthese erhalten werden. Sie können auch in die entsprechenden aktiven Modifikationen gespalten werden, welche ihrerseits in der Therapie zur Verwendung gelangen können. 



   Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man substituierte Acylamidomalonsäureester der allgemeinen Formel 
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 worin   R.   einen niedermolekularen Alkylrest oder den Benzylrest, X einen Acylamido- oder Acylimidorest bedeuten und   R,   Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gleichzeitig oder anschliessend decarboxyliert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Monocarbonsäuren verestert, acyliert und/oder mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in ihre Salze überführt. 



   In der allgemeinen Formel II kann   Rl z. B.   die   Äthyl-oder   Methylgruppe und X die Formamido-, Acetamido-, Benzamido-,   Phthalimido- oder   Benzyloxycarbonylaminogruppe bedeuten. Die Decarboxylierung kann stattfinden, wenn sowohl die Estergruppen als, auch die Amido-oder Imidogruppen bereits hydrolysiert sind, oder nach partieller Hydrolyse der Estergruppen allein. In diesem Fall werden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der freien Aminogruppe durch weitere Hydrolyse nach der Decarboxylierung erhalten. 



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden durch Kondensation von Halogenmethylverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   R,R   und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, mit Metallverbindungen von Acylamido- oder Acylimidomalonsäureestern der allgemeinen Formel 
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 worin Ri und X die oben gegebene Bedeutung haben, erhalten. 



   In Anbetracht der verschiedenen Reaktionsbedingungen bleiben ursprünglich anwesende Estergruppen   R, Acyloxygruppen R   und N-Acylgruppen   1\   nicht oder nur mit Schwierigkeit während den Reaktionen unverändert erhalten. Es ist daher in manchen Fällen empfehlenswert, Ester, Acyloxyverbindungen und N-Acylverbindungen der allgemeinen Formel I durch Veresterung der freien Carboxylgruppen oder durch Acylierung von Verbindungen mit einer oder zwei Hydroxylgruppen und/oder einer freien Aminogruppe herzustellen. Auch können Verbindungen mit einer Äthergruppe   1\ oder   einer N-Acylgruppe, welche im Verlauf der Herstellung unverändert geblieben sind, durch Hydrolyse in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I   übergeführt   werden. 



   Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Dabei dienen die Beispiele zur Illustration der angewandten Verfahren und beschränken die Erfindung nicht auf die darin speziell beschriebenen Reaktionen. 



   Teile bedeuten darin Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimetern. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   a)   5-Chlormethyl-2-methoxy-benzoesäure :  
152, 1 Teile o-Methoxy-benzoesäure   (1   Mol) werden in 750   Vol. -Teilen konz.   Salzsäure suspendiert. 87, 5 Teile tige Formaldehydlösung werden der Mischung bei einer Temperatur von 5 bis 100 zugefügt und diese Mischung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Flasche wird verschlossen und die Reaktionsmischung 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, nach welcher Zeit 5-Chlormethyl-2-methoxy-benzoesäure aus der Reaktionsmischung auskristallisiert.

   F   97 - 980   nach Umkristallisation aus Benzol. b) Acetamido-(3-carboxy-4-methoxybenzyl)-malonsäure-diäthylester:
Eine Lösung von 26, 2 Teilen (0, 4 Mol) Natriumäthylat in absolutem Alkohol wird hergestellt durch Lösen von 9, 2 Teilen (0, 4 Grammatome) Natrium in 175 Vol. -Teilen Alkohol. Die Lösung wird auf 600 gekühlt und 434 Teile (2 Mol) Diäthylacetamido-malonat, gelöst in 80   Vol. -Teilen Äthanol. zugefügt.   



  Die Mischung wird während 15 Minuten bei einer Temperatur von 600 gerührt und dann eine Lösung von 41, 4 Teilen   (0, 2 Mol) 5-Chlormethyl-2-methoxy-benzoesäure,   gelöst in 100 Vol. -Teilen Alkohol, auf einmal beigegeben, dann wird unter Rühren 12 Stunden am   Rückfluss   gekocht und über Nacht stehengelassen. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 250 Vol. -Teilen Wasser gelöst, die 

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 d)   3-Carboxamido-4-methoxyphenyl-alanin-hydrochlorid :  
4 Teile   3-Carboxamido-4-methoxyphenyl-N-formyl-alanin   werden mit 200 Vol.-Teilen 0, lnSalzsäure 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.

   Der ölige Rückstand kristallisiert aus einer   Äther/Äthanol-Mischung.   Umkristallisation aus Al- 
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 einer Mischung von 150   Vol. -Teilen Äthanol   und 150   Vol.-Teilen   Wasser am Rückfluss gekocht. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Zum Rückstand wird Äthanol gegeben und die Mischung erwärmt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F 2700. 



    Beisp iel 3 : 3-Carboxytyrosin-hydrochlorid :    
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 20 Vol. -Teilen konz. Salzsäure 14 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Methanol umkristallisiert. 



  F   260 - 2610.   
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 50 Vol. -Teilen Äthylalkohol gelöst und die Lösung in einem Druckgefäss mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 12tägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Alkohol umkristallisiert. F 207 bis 2090. 
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 is pie 1 5 : 2-Amino-3 - (3'- carbäthoxy - 4'- methyloxyphenyl) - propionsäure-äthylester-hydro-chlorid :
3 Teile des substituierten Phenylalanin-hydrochlorids (gemäss Beispiel Ic) werden in 60 Vol. -Teilen absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Mischung wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft.

   Der kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert; F 1750. 
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 lenstoff, 24,8 Teilen Methyl-2-phenoxy-5-methylbenzoat und 4 Teilen Benzoylperoxyd wird 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Succinimid abfiltriert und mit Tetrachlorkohlenstoff ausgewaschen. Das Filtrat wird mit einer Natriumbisulfitlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, in einer Aluminiumoxydkolonne chromatographiert und mit Benzol eluiert. Das Benzol wird im Vakuum abgedampft. Ein öliger Rückstand bleibt zurück. b)   Acetamido-     (3-carbomethoxy-4-phenoxybenzyl)-malonsäure-diäthylester :  
Es wird eine Lösung von   Natriumäthylat   aus 2,3 Teilen Natrium und 100 Vol. -Teilen absolutem Alkohol hergestellt.

   Zu dieser Lösung werden 21,7 Teile   Diäthyl-acetamidomalonat   und nach wenigen Minuten 31, 5 Teile Methyl-5-brommethyl-2-phenoxy-benzoat in 50 Vol. -Teilen Benzol gegeben. Die Mischung wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Natriumbromid wird abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand wird Methanol gegeben und die Lösung in den Kühlschrank gestellt. Nach 2 Wochen kristallisiert der Acetamido-(3-carbomethoxy-4-phenoxybenzyl)-malonsäure-diäthylester aus und wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. F   99 - 1020.   
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 len 4n-Salzsäure am   Rückfluss   gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Äther extrahiert und zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird in Wasser gelöst und das PH der Lösung mit einer Natriumacetatlösung auf 4,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in 2n-Salzsäure gelöst und filtriert. 



  Durch Zugabe von Alkohol wird ein hochschmelzender, nichtidentifizierter Körper ausgefällt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol und Wasser umkristallisiert, F   178 - 1800.   



   Beispiel7 :a)5-Brommethyl-2-propoxybenzoesäure-methylester:
83 Teile (0,5 Mol) 5-Methylsalicylsäure-methylester werden zu einer Lösung von alkoholischem Natriumäthylat, hergestellt durch Lösen von 11, 5 Teilen (0, 5 Grammatome) Natrium in 400   Vol.-Tei-   len absolutem Alkohol, gegeben. 62 Teile (0, 5 Mol) n-Propylbromid werden tropfenweise zugegeben ; 

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 die Mischung wird gerührt, 8 Stunden am   Rückfluss   gekocht, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit   51eiger Natriumhydroxydlösung   gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.   5-Methyl-2-propoxybenzoesäure-methylester   destilliert bei   130-1320/1, 4 mm   Hg. 



   62 Teile (0, 3 Mol) 5-Methyl-2-propoxybenzoesäure-methylester werden in 600   Vol.-Teilen   trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. 54 Teile N-Bromsuccinimid und 12 Teile   Benzoylperoxyd   werden der entstandenen Lösung hinzugefügt. Nach llstündigem Rühren am Rückfluss entfärbt sich die Reaktionsmischung. Sie wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das entstandene Öl wird in Benzol gelöst und mit Hilfe von Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert. Nach zwei Destillationen erhält man den 5-Brommethyl-2-propoxybenzoesäure-methylester. 



    Kpl, 2 170 - 1750. b) Acetamido- (3-carbomethoxy-4-propoxybenzyl)-malonsäure-diäthy lesler ;    
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 wird unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss gekocht, gekühlt, in Wasser gegossen und durch Ansäuern auf PH 6, 5 gestellt. Die ölige Schicht wird mit Äther extrahiert und die Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird konzentriert, das zurückbleibende Öl in Benzol/Hexan (1 : 1) gelöst und über Aluminiumoxyd chromatographiert. Es wird mit Benzol eluiert. Die Hauptfraktion ergibt 
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 ester, 50   Vol.-Teilen   Alkohol und 50   Vol.-Teilen   6n-Natriumhydroxyd wird 2 Stunden am   Rückfluss   gekocht.

   (Nach 10minütigem Kochen am Rückfluss scheidet sich aus der Reaktionsmischung ein Niederschlag   ab.)   Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und durch Ansäuern mit konz. Salzsäure 
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 kocht. Es wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einer Minimalmenge Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. 



  F   216 - 2170.   



   Beispiel 8 : a)   3-Chlormethyl-2, 6-dimethoxybenzonitril :  
16, 3 Teile 2,6-Dimethoxybenzonitril werden unter Kühlen mit 75 Vol. -Teilen konz. Salzsäure und 9   Vol. -Teilen 37%igem   Formaldehyd gemischt. Die Mischung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei die Temperatur unterhalb 100 gehalten wird, und dann während 3 Stunden bei 100 gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Produkt getrocknet.

   Alsdann wird es aus n-HexanBenzol-Gemisch (9 : 1) und dann aus Cyclohexan umkristallisiert ; F   91 - 920.   b) Acetamido-(2,4-dimethoxy-3-cyanobenzyl)-malonsäure-diäthylester:
Zu einer Lösung von 2, 8 Teilen Natrium in 150 Vol.-Teilen absolutem Alkohol werden 26, 5 Teile Diäthylacetamidomalonat und darauf eine Lösung von 25, 8 Teilen   3-Chlormethyl-2, 6-dimethoxy-benzo-   nitril in 75   Vol.-Teilen   Benzol gegeben. Die Mischung wird 7 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und filtriert. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen, vom Natriumchlorid abfiltriert, das Filtrat mit Hexan bis zur Trübung verdünnt und zur Kristallisation stehengelassen.

   Die Umkristallisation aus Benzol ergibt ein analytisch reines Produkt ; F   132 - 1330.   
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 :Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert ; F   2240   (unter Zersetzung). 



   Beispiel9 :a)5-Chlormethyl-2-methoxy-3-methlbenzoesäure:
29 Teile 2-Methoxy-3-methylbenzoesäure werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren chlormethyliert. Nach 4stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisiert die 5-Chlormethyl-   - 2-methoxy-3-methylbenzoesäure aus ;   sie wird   abfiltrieit   und aus Benzol umkristallisiert ; F   186 - 1870.   

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Die Alkylierung von Acetamidomalonsäure-diäthylester mit 5-Chlormethyl-2-methoxy-3-methylbenzoesäure erfolgt in der gleichen Weise, wie in Beispiel lb) beschrieben. Der   Acetamido- (3-carboxy-     -4-methoxy-5-methylbenzyl)-malonsäure-diäthylester   wird beim Aufarbeiten als viskoses Öl erhalten, welches beim Abkühlen nach Überschichten mit Wasser beim Reiben kristallisiert.

   Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt es bei   225 - 2260.   c) 3-Carboxy-5-methyltyrosin :
3 Teile Acetamido-(3-caboxy-4-methoxy-5-methylbenzyl)-malonsäure-diäthylester werden mit 50 Vol. -Teilen konz. Salzsäure 70 Stunden am   Rückfluss   gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, worauf das Hydrochlorid der Aminosäure aus der Lösung auskristallisiert. Es schmilzt bei   256 - 2570   nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol. 3-Carboxy-5-methyltyrosin wird aus der Lösung ausgefällt, wenn eine wässerige Lösung des Hydrochlorids durch Laugenzusatz auf ein PH von 6, 5 eingestellt wird ; F 271 bis 2720. 



   Beispie 10: a) Acetamido- (3-carbomethoxy-4-hydroxybenzyl)-malonsäure-diäthylester:
21, 7 Teile Acetamidomalonsäure-diäthylester werden in eine Lösung von 2, 3 Teilen Natrium in 100 Vol. -Teilen absolutem Alkohol gegeben. Die Lösung wird während 30 Minuten bei 600 gerührt und alsdann im Vakuum zur Trockne   eingedampft. Die gänzliche   Entfernung des Alkohols erfolgt durch zweimalige Destillation mit Benzol. Der Rückstand wird in 150   Vol.-Teilen Dimethylformamid   gelöst, die Lösung bei Raumtemperatur in eine abgekühlte Lösung von 20, 1 Teilen 5-Chlormethylsalicylsäureme thylester in 100 Vol.-Teilen Dimethylformamid eingetropft, die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und nach 6stündigem Kühlen filtriert.

   Das Rohprodukt wird getrocknet und zuerst aus   50'0igem   Isopropanol und nachher zweimal aus   100%igem Isopropanol   umkristallisiert ; F   127 - 1290.   b) 3-Carboxytyrosin-hydrochlorid : 
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 Vakuum und Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Äthanol und Methanol ergibt 1 Teil 3-Carboxytyrosin-hydrochlorid; F   260 - 2610.   



   Dieses Produkt ist mit dem in Beispiel 3 beschriebenen identisch. 



   Beispiel 11 : a)   5-Chlormethyl-2-äthoxybenzoesäure :  
55, 2 Teile o-Äthoxybenzoesäure werden nach dem in Beispiel la) beschriebenen Verfahren chlormethyliert. Nach 24stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur scheidet sich ein Öl aus, das mit Benzol extrahiert wird. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. 



  Nach Verdampfen des Benzols im Vakuum bleibt als kristalliner Rückstand die 5-Chlormethyl-2-äthoxy-   - benzoesäure   zurück. F 51-52  nach Umkristallisation aus einem Benzol-Hexan-Gemisch. b) Acetamido-(3-carboxy-4-äthoxybenzyl)-malonsäure-diäthylester:   5-Chlormethyl-2-äthoxybenzoesäure   wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie in Beispiel lb) beschrieben, mit Acetamido-malonsäure-diäthylester umgesetzt.   Der Acetamido- (3-carboxy-   
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 von 2,5 Vol.-Teilen konz. Salzsäure und 22,5 Vol.-Tcilen Wasser 19 Stunden am Rückfluss gekocht. 



  Die Reaktionsmischung wird konzentriert und der kristalline Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert ; F   206 - 2070.   



   Beispiel 12 : a) Acetamido-(3-carboxy-4-methoxybenzyl)-malonsäure:
5 Teile Acetamido-(3-carboxy-4-methoxybenzyl)-malonsäure-diäthylester, wie in   Beispiel lb)   beschrieben hergestellt, werden mit   10%obigem   Natriumhydroxyd 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf PH 3 eingestellt, wobei Acetamido- -(3-carboxy-4-methoxybenzyl)-malonsäure ausfällt. Diese wird aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert 
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 hol am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird zu einem sirupartigen Rückstand konzentriert, welcher nach Zugabe von Äther kristallisiert. Er schmilzt bei   70 710   nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther. 

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Teilen 2,5n-Natriumhydroxyd am Rückfluss gekocht.

   Durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wird die
Lösung ungefähr In in bezug auf Salzsäure gemacht und 16 Stunden am   Rückfluss   gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, Wasser zugegeben und der unlösliche Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei   N-Acetyl-3-cyano-2,   4-dimethoxyphenyl-alanin, das nach Umkristallisation aus Wasser bei   202 - 2030   schmilzt, zurückbleibt. 



    Beispiel 14 : N-Acetyl-3- (4'-acetyloxy-3'-carboxyphenyl)-alanin :   
1 Teil   3-Carboxytyrosin-hydrochlorid,   wie in Beispiel 3 oder 10 beschrieben erhalten, wird in einer
Mischung von 5 Vol. -Teilen Essigsäure und 5 Vol. -Teilen Essigsäureanhydrid am Rückfluss gelöst und dann während 3 Stunden auf   50 - 600   erwärmt. Der sirupähnliche Rückstand, welcher nach dem Eindamp-   . fen   der Lösung im Vakuum erhalten wird, kristallisiert beim Reiben unter Äther. Er wird mehrmals mit Äther gewaschen und aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropylalkohol umkristallisiert.

   Das so 
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Eine Mischung von 35,6 Teilen N-Bromsuccinimid, 36 Teilen 3-Methyl-2-methoxybenzoesäure- - methylester, 8 Teilen   Benzoylperoxyd   und 200   Vol.-Teilen   Tetrachlorkohlenstoff wird gerührt und 12 Stunden am   Rückfluss   gekocht. Nicht umgesetztes Succinimid wird abfiltriert und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft, welcher in Benzol gelöst und über Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Das Perkolat wird im Vakuum eingedampft und das entstandene Öl destilliert. 



   Der 3-Brommethyl-2-methoxybenzoesäure-methylester destilliert bei 1250/1, 6 mm Hg. b) Acetamido-(3-carbomethoxy-2-methoxybenzyl)-malonsäure-diäthylester:   3-Brommethyl-2-methoxy-benzoesäure-methylester   wird in der gleichen Weise, wie in Beispiel 6b) beschrieben, fur die Alkylierung von   Acetamido-malonsäure-diäthylester   verwendet. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden am Rtickfluss gekocht und ergibt nach dem Aufarbeiten einen dicken Sirup. Der   Acetamido-malonsäure-diäthylester   wird über einer Aluminiumoxydkolonne gereinigt. 
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 20 Stunden hydrolysiert. Durch das Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man einen kristallinen Rückstand, welcher aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Äthylalkohol umkristallisiert wird.

   Das   re, ne   Produkt schmilzt nach Umkristallisation bei 1920.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel EMI7.4 worin ru Wasserstoff, niedermolekulare Alkylgruppen oder die Benzylgruppe, R2 die Hydroxylgruppe, EMI7.5 gruppen oder Benzoyl- oder Benzyloxy-carbonylreste bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Acylamidomalonsäureester der allgemeinen Formel EMI7.6 <Desc/Clms Page number 8> worin Ri einen niedermolekularen Alkylrest oder den Benzylrest, X einen Acylamido- oder Acylimidorest bedeuten und H, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gleichzeitig oder anschliessend decarboxyliert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Monocarbonsäuren verestert,

   acyliert und/oder mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in ihre Salze überführt.