AT226223B

AT226223B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen

Info

Publication number: AT226223B
Application number: AT531161A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1960-07-11
Filing date: 1961-07-10
Publication date: 1963-03-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalaninderivate und deren Salze mit Säuren und Basen.

Die neue Verbindungsklasse lässt sich durch die folgende allgemeine Formel
EMI1.1
worin R. Carboy, niederes Carbalkoxy und Carboxamido, R2 Halogen oder Trifluormethyl, Rg Wasserstoff, Benzyl oder niederes Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl oder Hexyl, und R4 Wasserstoff, niederes Acyl, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder Benzoyl bedeuten, darstellen.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen als Medikamente, vor allem als raschwirkende Analgetika von niederer Toxizität, gebraucht werden können ; sie eignen sich z. B. als schmerzstillende Mittel. Sie können per os oder parenteral in Form der freien Verbindung, ihrer nichttoxischen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure und Citronensäure oder in Form der Alkalimetallsalze der freien Carbonsäure verabreicht werden.

Die neuen Verbindungen können in Form der racemischen Mischung ihrer d-und 1-Form, wie sie aus der Synthese hervorgeht, therapeutisch angewendet werden. Sie können aber auch in die entsprechenden, optisch aktiven Bestandteile aufgespalten werden, die ihrerseits ebenfalls für die Therapie verwendbar sind. Die zur Zeit bevorzugten Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel
EMI1.2
worin R. Carboy, Carboxamido und niederes Carbalkoxy, z. B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy, Carbobutoxy, Carbopentoxy, Carbohexoxy, R2 Halogen und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, z. B.

Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl bzw. Hexyl bedeuten.

Ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze, wie z. B. die Hydrochloride, gehören ebenfalls zu den bevorzugten Verbindungen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Hydrolyse und gleichzeitige oder anschliessende Decarboxylierung von Acylamidomalonsäureestem der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin Ra'niederes Alkyl und Benzyl, X einen Acylamido- oder Acylimidorest, und Ri und R2 das oben Angegebene bedeuten, hergestellt werden.

In der Formel II kann Rg'z. B. Äthyl oder Methyl und X den Formamido-, Acetamido-, Benzamid-, Phthalimido- oder Benzyloxycarbonylamidorest bedeuten. Die Decarboxylierung kann vorgenommen werden, nachdem sowohl die Estergruppen als auch die Amido- oder Imidogruppen hydrolysiert sind oder nachdem durch partielle Hydrolyse nur die Estergruppen verseift worden sind. Im letzteren Fall werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der freien Aminogruppe nach der Decarboxylierung durch erneute Hydrolyse erhalten.

Die Ausgangsstoffe der Formel II erhält man beispielsweise durch Kondensation von Halogenmethylverbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet, mit Metallverbindungen von Acylamido- oder Acylimidomalonsäureestern der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R3 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die Herstellung der neuen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen ausführlich beschrieben.

Es versteht sich, dass die Beispiele zur Veranschaulichung der verwendbaren Methoden dienen, aber keines- wegs die Erfindung auf die besonderen Reaktionen, welche sie beschreiben, beschränken sollen.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und die Teile bedeuten Gewichtsteile, wo nichts anderes vermerkt ist. Die Gewichtsteile verhalten sich zu den Volumteilen wie g zu cm3.

Beispiel 1 : Herstellung von 3-Carboxy-4-chlorphenylalanin-hydrochlorid : a) 2-Chlor-5-methylbenzoesäure :
Zu einer kalten Lösung von 100 Teilen Natriumhydroxyd in 300 Vol.-Teilen Wasser werden 1200 Teile
Eis gegeben. 360 Teile Brom werden langsam und unter Rühren in die Lösung eingetropft. 84, 3 Teile
2-Chlor-5-methylacetophenon (0, 5 Mol) werden zugefügt, die Mischung wird kräftig gerührt und erhitzt.
Bei 55 wird die Heizung unterbrochen. Durch die Reaktionswärme steigt die Temperatur der Lösung auf 68 . Durch abwechselndes Kühlen und Heizen wird die Temperatur während 25 h zwischen 65 und 68 gehalten. Darauf wird eine Lösung von 100 Teilen Natriummetabisulfit in 100 Vol.-Teilen Wasser zugefügt.

Nach dem Abkühlen auf 15 wird die Säure langsam unter Rühren mit 300 Vol.-Teilen konzentrierter Salzsäure gefällt, abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum bei 100'getrocknet. Die trockene 2-Chlor-5-methylbenzoesäure wird mit einer Ausbeute von 74, 8 Teilen (87, 5%) aus Benzol umkristallisiert. Sie schmilzt bei 153-155 . b) 2-Chlor-5-methylbenzoesäuremethylester :
Eine Mischung von 42, 6 Teilen 2-Chlor-5-methylbenzoesäure, 75 Vol.-Teilen Dichloräthan, 31 Vol.- Teilen Methanol und 4 Vol.-Teilen konzentrierter Schwefelsäure wird 20 h am Rückfluss gekocht.

Die wässerige Phase wird abgetrennt, die organische Phase wird mit Wasser, dann mit Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Filtration zur Entfernung des Trockenmittels wird das Lösungsmittel von der organischen Phase abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Ausbeute an 2-Chlor-5-methylbenzoesäuremethylester beträgt 38, 7 Teile (84%) ; Kp. 79-80 /0, 85 mm Hg ; nés2 1, 5338. c) 2-Chlor-5-brommethylbenzoesäuremethylester :
Eine Mischung von 17, 8 Teilen N-Bromsuccinimid, 20 Vol.-Teilen trockenem Tetrachlorkohlenstoff, 18, 5 Teilen 2-Chlor-5-methylbenzoesäuremethylester und 4, 85 Teilen Benzoylperoxyd wird 4 h am Rückfluss gekocht.

Nach Abkühlung im Kühlschrank über Nacht wird das Succinimid durch Filtration von der Reaktionsmischung abgetrennt. Das Filtrat wird mit Bisulfitlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiumsulfat wird durch Filtration abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 50 Vol.-Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung des Benzoylperoxyds durch eine Aluminiumoxydsäule geschickt. Das Benzol wird durch Hochvakuumdestillation aus der peroxydfreien Lösung entfernt.

Die Ausbeute an 2-Chlor-5-brommethylbenzoesäuremethylester beträgt 20 Teile (75%). d) Acetamido- (3-carbomethoxy-4-chlorbenzyl)-malonsäurediäthylester :
Zu einer Lösung von 1, 7 Teilen Natrium in 100 Vol.-Teilen absolutem Alkohol werden 15, 7 Teile Acetamidomalonsäurediäthylester und 18, 7 Teile 2-Chlor-5-brommethylbenzoesäuremethylester zugefügt.

Die Mischung wird 5 h am Rückfluss gekocht. Das Natriumbromid, welches entsteht, wird nach dem Abkühlen abfiltriert und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der feste Rückstand wird erst aus einer Mischung von Benzol und n-Hexan, dann aus Cyclohexan und schliesslich aus Isopropanol mit einer Ausbeute von 12, 5 Teilen (44%) Acetamido- (3-carbomethoxy-4-chlorbenzyl)-malonsäurediäthylester umkristallisiert.

Er schmilzt bei 112-114 o. e) 4-Chlor-3-carboxyphenylalaninhydrochlorid :
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Niederschlag durch Filtration isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Kristallisat wird im Vakuum bei 1000 getrocknet. Die Ausbeute an 4-Chlor-3-carboxyphenylalaninhydrochlorid beträgt 2, 7 Teile (48%).
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Filtrat zu einem Sirup konzentriert. Der Sirup wird in Benzol aufgelöst und an einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol eluiert. Das Eluat wird im Vakuum abgedampft und der zurückbleibende Sirup durch Verreiben mit Petroläther (Kp. 50-60 ) zur Kristallisation gebracht.

Die
EMI3.3

Eine Lösung von 20, 4 Teilen (0, 3 Mol) Natriumäthylat in absolutem Alkohol, die durch Auflösen von 6, 9 Teilen (0, 3 Mol) Natrium in 200 Vo1. -Teilen Alkohol entsteht, wird nach dem Abkühlen auf 60 mit 30, 4 Teilen (0, 15 Mol) in 100 Vo1. -Teilen Toluol gelöstem Formamidomalonsäurediäthylester versetzt. Die Mischung wird 30 min bei einer Temperatur von 60'gerührt und dann wird eine Lösung von 38, 0 Teilen (0, 152 Mol) 5-Brommethyl-2-chlorbenzoesäure in 100 Vol.-Teilen Benzol auf einmal zugefügt. Die Mischung wird 8 h gerührt und am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen.

Die Lösungsmittel werden im Vakuum aus der Mischung entfernt, und der Rückstand wird mit 250 Vo1. - Teilen Wasser versetzt. Das Wasser wird von der öligen Schicht abdekantiert, und der zurückbleibende dicke Sirup wird in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung aufgelöst. Die Bicarbonatlösung wird mit Benzol extrahiert und mit Hilfe von 3n-Salzsäure auf Kongorot eingestellt.

Der Formamido-(3-carboxy-4-chlorbenzyl)-malonsäurediäthylester, welcher ausfällt, wird abfiltriert und aus 95%igem Alkohol umkristallisiert ; Fp. 165-166 , Ausbeute 12, 5 Teile (22%). c) Formamido-(3-carboxamido-4-chlorbenzyl)-makonsäurediäthylester: 12, 5 Teile (0, 03 Mol) Formamido- (3-carboxy-4-chlorbenzoyl)-malonsäurediäthylester werden in 300 Vol.- Teilen Benzol aufgelöst. 4 Teile (10% Überschuss) Thionylchlorid werden zugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann 10 h am Rückfluss gekocht und zur Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und die Lösung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt.

Nach der Auskristallisation des Formamido- (3-carboxamido-4-chlorbenzyl)-malonsäurediäthylesters wird die Reaktionsmischung filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und aus 25%igem Äthanol umkrisrallisiert. Der so erhaltene Formamido- (3-carboxyamido-4-chlorbenzyl)malonsäurediäthylester schmilzt bei 148-1490, die Ausbeute beträgt 9, 5 Teile.
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Alkohol im Verhältnis 9 : 1 mit einer Ausbeute von 7 Teilen umkristallisiert ; Fp. 175-176 . e) 3-Carboxamido-4-chlorphenylalanin :
7 Teile (0, 022 Mol) Formamido-(3-carboxamido-4-chlorbenzyl)-malonsäure werden mit 150 Vol.- Teilen 50%igem Alkohol 25 h am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann konzentriert und der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert.

Das 3-Carboxamido-4-chlorphenylalanin, welches so erhalten wird, schmilzt bei 269-270 und ergibt einen positiven Ninhydrintest. Die Ausbeute beträgt 3, 5 Teile (65%).
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a) 2-Fluor-5-methy1acetophenon :
Eine Mischung von 225 Teilen (2, 0 Mole) p-Fluortoluol, 300 Teilen (2, 0 Mole) Aluminiumchlorid und 300 Vol.-Teilen trockenem Schwefelkohlenstoff werden gerührt und am Rückfluss erwärmt. Zu dieser Mischung werden 210 Teile (2, 8 Mole) Acetylchlorid im Verlauf von 1, 5 h mit solcher Geschwindigkeit zugefügt, dass ohne äussere Heizung die Siedetemperatur aufrechterhalten bleibt. Nachdem die Zugabe des Acetylchlorids vollendet ist, wird die Reaktionsmischung noch weitere 3 h erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen.

Darauf wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch von 2000 Teilen Eis und 300 Vol.Teilen konzentrierter Salzsäure gegossen, worauf das sich ausscheidende Öl mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird im Vakuum

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360 Teile (4, 5 Mole) Brom werden in eine Mischung von 184 Teilen (4, 6 Mole) Natriumhydroxyd, 300 Vo1. -Teilen Wasser und 1200 Teilen zerstossenem Eis eingetropft. 76 Teile (0, 5 Mol) 2-Fluor-5- methylacetophenon werden mit einem Mal zu der resultierenden Hypobromitlösung gegeben. Die Mischung wird dann 8 h auf 900 erhitzt, darauf wird die Aufarbeitung in gleicher Weise wie im Falle der 2-Chlor- 5-methylbenzoesäure (Beispiel 1 a) durchgeführt.

Nach Umkristallisation aus einer Wasser-Alkoholmischung werden 65 Teile (Ausbeute 82%) 2-Fluor-5-methylbenzoesäure erhalten. Sie schmilzt bei 146-1470. c) 2-Fluor-5-methylbenzoesäuremethylester : 30, 8 Teile (0, 2 Mol) 2-Fluor-5-methylbenzoesäure werden nach dem in Beispiel 1 b) beschriebenen
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wird gerührt und 8 h am Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in gleicher Weise wie im Falle des 2-Chlor-5-brommethylbenzoesäuremethylesters (Beispiel 1 c).

Nach Chromatographierungan Aluminium- oxyd werden 37 Teile 2-Fluor-5-brommethylbenzoesäuremethylester erhalten. e) Acetamido- (3-carbomethoxy-4-nuorbenzyl)-malonsäurediäthylester :
Die Alkylierung von 33 Teilen (0, 15 Mol) Acetamido-malonsäurediäthylester mit 37 Teilen (0, 15 Mol) 2-Fluor-5-brommethylbenzoesäuremethylester wird nach dem im Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird 8 h am Rückfluss gekocht. Die Ausbeute an Acetamido-
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16 Teile (0, 042 Mol) Acetamido-(3-carbomethoxy-4-fluorbenzyl)-malonsäurediäthylester werden mit 4n-Salzsäure (300 Vol.-Teile) 18 h am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äthanol umkristallisiert.

Die Ausbeute
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a) 2-Brom-5-methylbenzoesäure :
2-Brom-5-methylacetophenon wird in derselben Weise wie im Beispiel 3 a) beschrieben aus p-Bromtoluol und Acetylchlorid hergestellt. 85, 2 Teile (0, 4 Mol) 2-Brom-5-methylacetophenon werden mit 100 Vo1. -Teilen l4%igem technischem Natriumhypochlorit gerührt und während 48 h am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird nach dem in Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren aufgearbeitet.

Die Ausbeute an 2-Brom-5-methylbenzoesäure beträgt 65 Teile (76%) ; Fp. 134-135 (nach Umkristallisation aus Benzol). b) 2-Brom-5-methylbenzoesäuremethylester : 21, 5 Teile (0, 1 Mol) der nach Beispiel 4 a) erhaltenen 2-Brom-5-methylbenzoesäure werden nach Beispiel 1 b) in den Methylester umgewandelt. Nach 96stündigem Kochen am Rückfluss wird 2-Brom- 5-methylbenzoesäuremethylester erhalten, der bei 115-116 /2, 5 mm Hg siedet. Die Ausbeute beträgt 15 Teile (58%). c) 2- Brom-5-brommethylbenzoesäuremethylester :
46 Teile (0, 2 Mol) 2-Brom-5-methylbenzoesäuremethylester werden mit Hilfe von N-Bromsuccinimid in gleicher Weise wie im Beispiel 1 c) beschrieben bromiert. Die Reaktionsmischung wird dabei gerührt und während 8 h am Rückfluss gekocht.

Nach Chromatographierung an Aluminiumoxyd wird als gelbes Öl in einer Ausbeute von 31 Teilen (50%) 2-Brom-5-brommethylbenzoesäuremethylester erhalten. d) Acetamido-(3-carbomethoxy-4-brombenzyl)-malonsäurediäthylester: 10, 8 Teile (0, 05 Mol) Acetamidomalonsäurediäthylester werden gemäss dem in Beispiel l d) beschriebenen Verfahren mit 15, 5 Teilen (0, 05 Mol) 2-Brom-5-brommethylbenzoesäuremethylester 9 h am Rückfluss gekocht.

Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Alkohol und Äther wird mit 6, 7 Teilen (30% Ausbeute) ein Acetamido- (3-carbomethoxy-4-brombenzyl)-malonsäurediäthylester vom Fp. 148 bis 1500 erhalten. e) 3-Carboxy-4-bromphenylalanin : 6, 5 Teile (0, 015 Mol) Acetamido-(3-carboxy-4-brombenzyl)-malonsäurediäthylester werden mit
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auf einem Wasserbad digeriert. Die resultierende Mischung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Wasser und Alkohol im Verhältnis 3 : 1 mit einer Ausbeute von 4, 0 Teilen (95%) 3-Carboxy-4-bromphenylalanin umkristallisiert ; Fp. 222 bis 2230.

Beispiel 5 : Herstellung von 2-Amino-3-(3'-carbäthoxy-4'-chlorphenyl)-propionsäureäthylesterhydrochlorid :
3 Teile 3-Carboxy-4-chlorphenylalaninhydrochlorid werden in 100 Vol.-Teilen absolutem Äthylalkohol gelöst und in einer Druckflasche mit Wasserstoffgas gesättigt. Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert.

Der resultierende kristalline Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylalkohol und Äther umkristallisiert. Die Ausbeute an 2-Amino-3-(3'-carbäthoxy-4'-chlorphenyl)-propionsäureäthylesterhydrochlorid beträgt 2 Teile ; Fp. 173-174 o.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 worin Rl Carboxy, Carboxamido oder niederes Carbalkoxy, z. B. Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy, Carbobutoxy, Carbopentoxy oder Carbohexoxy, R2 Halogen oder Trifluormethyl, Rs Wasserstoff, Benzyl oder niederes Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl bzw. Hexyl, und R Wasserstoff, niederes Acyl, z. B.

Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder Benzoyl, bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Acylamidomalonsäureester der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R. s' niederes Alkyl oder Benzyl, X einen Acylamido- oder Acylimidorest bedeuten und Ri und R obige Bedeutung haben, hydrolysiert und gleichzeitig oder anschliessend decarboxyliert, worauf man die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in Ester und/oder Salze umwandelt.