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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon-Derivaten der allgemeinen Formel I
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worin R. eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Substituenten, insbesondere ein Halogenatom, wie z. B. ein Chloratom bedeutet und R3 für einen einwertigen Rest, vorzugsweise ein Halogenatom, wie z. B. ein Fluor- oder Chloratom, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe, wie z.
B. eine Methoxygruppe, oder für eine Nitrogruppe steht, sowie ihrer Säureadditionssalze, welches dadurch
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Formel III
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worin R2 und Rg obige Bedeutung besitzen und X für eine Hydroxyl- oder für eine niedere Alkoxygruppe steht, in an sich bekannter Weise umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Als Ausgangsmaterialien können N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazine der Formel II verwendet werden, in denen die Alkylgruppe z. B. für Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl steht.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten -Ketocarbonsäuren bzw. deren Derivate entsprechen der allgemeinen Formel III. In dieser steht der Rest X für eine Hydroxyl- oder für eine niedere Alkoxygruppe, wie die Methoxy- oder die Äthoxygruppe. R2 steht für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, wie z. B. Chlor oder Brom. Rg kann ein Halogenatom, wie z. B. Chlor, Brom oder Fluor, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe, wie beispielsweise die Methylgruppe, oder eine niedere Alkoxygruppe, wie beispielsweise die Methoxygruppe, bedeuten.
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Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt : Man mischt bei Zimmertemperatur ein N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin mit einem ss-Ketocarbonsäureester und erhitzt das Gemisch während mehrerer Stunden auf höhere Temperatur. Aus dem Reaktionsgemisch wird der im Laufe der Kondensation gebildete Alkohol und das entstandene Wasser im Vakuum entfernt. Das Reaktionsprodukt wird anschliessend auf bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisieren, gereinigt.
Die Kondensation kann auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Eisessig, ausgeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Pyrazolon-Derivate sind bei Raumtemperatur grösstenteils kristallisierte Substanzen. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Pyrazolon-Derivate zeichnen
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Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Ketocarbonsäureester der Formel III sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man einen Benzoylessigsäureäthylester, der in p-Stellung der Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein kann, mit einem durch einen einwertigen Rest substituierten Benzylchlorid in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, kondensiert, und den gewünschten Ketocarbonsäureester isoliert.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- und
Siedepunkte sind korrigiert.
Beispiel 1 : l-[N-Methyl-piperidyl- (4') ]-3-phenyl-4- (p-fluorbenzyl) -pyrazolon- (5).
33, 0 g p-Fluorbenzyl-benzoylessigsäureäthylester und 14, 0 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin werden im offenen Kolben während 3 h auf 120 erhitzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch anschliessend noch h im Vakuum bei 12 mm Hg bei derselben Temperatur gehalten. Das Kondensationsprodukt, das l-[N - Methyl-piperidyl- (4') ]-3-phenyl-4- (p-fluorbenzyl) -pyrazolon- (5), schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther (3 : 2) bei 168-170 .
Der als Ausgangsmaterial verwendete p-Fluorbenzyl-benzoylessigsäureäthylester wird wie folgt hergestellt : Zu der Lösung von 17, 1 g Kalium in 150 cm3 abs. tert. Butanol lässt man unter Kühlung nacheinander 76, 8 g Benzoylessigsäureäthylester und 63, 6 g p-Fluorbenzylchlorid zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch über Nacht auf 90 . Das mit Eis abgekühlte Kondensationsprodukt wird sodann mit 150 cm3 Eiswasser versetzt und dreimal mit je 500 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dest. Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0, 02 mm Hg
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Man erhitzt eine Mischung von 6, 3 g p-Chlorbenzyl-benzoylessigsäureäthylester und 2, 6 g N-Methyl- piperidyl-4-hydrazin im offenen Kolben während 4 h auf 120 und hält das Reaktionsgemisch anschliessend noch 1 h im Vakuum von 12 mm Hg auf derselben Temperatur. Nach Abkühlen wird das Kondensationsprodukt, das l- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-3-phenyl-4- (p-chlorbenzyl)-pyrazolon- (5) aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Smp. 166-168 o.
Beispiel 3 : l-[N-Methyl-piperidyl- (4') ]-3-phenyl-4- (p-methoxybenzyl) -pyrazolon- (5).
Man kondensiert 27, 5 g p-Methoxybenzyl-benzoylessigsäureäthylester mit 11, 4 g N-Methyl-piperidyl-
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im Vakuum von 12 mm Hg bei derselben Temperatur. Nach Abkühlen wird das Kondensationsprodukt, das l-[N- Methyl-piperidyl- (4') ]- 3-phenyl-4- (p-methoxybenzyl) -pyrazolon- (5) aus Essigsäureäthylester/
Chloroform (l : l) umkristallisiert. Smp. 174-1750.
Der als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende p-Methoxybenzyl-benzoylessigsäureäthylester wird wie folgt hergestellt : Zu einer Lösung von 9, 16 g Natrium in 100 cm3 abs. Äthanol lässt man nacheinander 76, 8 g Benzoylessigsäureäthylester und 69, 0 g p-Methoxybenzylchlorid zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch am Rückfluss während 16 h zum Sieden. Nach Abkühlen mit Eis werden 150 cm3 Wasser zugegeben und die Reaktionslösung dreimal mit je 300 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0, 2 mm Hg destilliert, wobei der p-Methoxybenzyl-benzoylessigsäureäthylester bei 192-194 überdestilliert.
Beispiel 4 : l- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-3-phenyl-4- (p-nitrobenzyl)-pyrazolon- (5).
Eine Lösung von 32, 7 g p-Nitrobenzyl-benzoylessigsäureäthylester und 25, 8 g N-Methyl-piperidyl- 4-hydrazin in 100 cm3 Eisessig wird während 8 h auf 120 erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 100 cm3 2-n.-Salzsäure versetzt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, am Vakuum getrocknet und anschliessend zur weiteren
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Reinigung dreimal in je 100 cm3 Essigsäureäthylester aufgeschlämmt und abfiltriert.
Nach Umkristallisieren aus Methanol/Wasser (2 : l) schmilzt das 1-[N-Methyl-piperidyl- (4') ]-3-phenyl-4- (p-nitrobenzyl) -pyra- zolon- (5)-hydrochlorid-trihydrat bei 116-117 .
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eis piel 5:
1-[N-Methyl-piperidyl-(4')]-3-(p-chlorphenyl)-4-(p-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5).58, 5 g p-Fluorbenzyl- (p-chlorbenzoyl)-essigsäureäthylester werden mit 26, 0 g N-Methyl-piperidyl- 4-hydrazin in 150 cm3 Eisessig 8 h auf 1200 erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum versetzt man den dickflüssigen Rückstand mit 100 cm3 2-n. -Salzsäure, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, trocknet es gut im Vakuum und schüttelt es anschliessend dreimal mit je 100 cm3 Äther aus, wobei unveränderter p-Fluorbenzyl- (p-chlorbenzoyl)-essigsäureäthylester in den Äther übergeht.
Der in Äther unlösliche Rückstand wird mit 75 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 cm3 Essigsäureäthylester versetzt. Aus dem klaren zweiphasigen Reaktionsgemisch beginnt nach kurzer Zeit das Pyrazolon-dihydrat auszukristallisieren. Man filtriert ab und kristallisiert aus Methanol/ Wasser (2 : 1) um. Doppelschmelzpunkt 117-119 /160-162 .
Das wasserfreie Pyrazolon-Derivat wird erhalten. indem man das Dihydrat 2 h im Hochvakuum auf 1000 erhitzt. Die Verbindung besitzt einen Doppelschmelzpunkt von 110 /162-163 .
Der als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende p-Fluorbenzyl- (p-chlorbenzoyl)-essigsäure- äthylester wird wie folgt hergestellt : Zur Lösung von 17, 1 g Kalium in 150 cm3 abs. tert. Butanol lässt man nacheinander vorsichtig 90, 5 g p-Chlorbenzoylessigsäureäthylester und 63, 6 g p-Fluorbenzylchlorid zutropfen. Nach 16stündigem Erhitzen auf 80 wird das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt, mit 150 cm3 Eiswasser versetzt und mit 2-n.-Schwefelsäure schwach sauer gestellt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch dreimal mit je 500 cm3 Äther und wäscht die Ätherauszüge mit geättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Ätherlösungen werden anschliessend im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der p-Fluorbenzyl- (p-chlor- benzoyl)-essigsäureäthylester unter einem Druck von 0, 05 bis 0, 25 mm Hg bei 185-1910 übergeht und beim Erkalten kristallisiert. Smp. 73-74 .
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6 : l- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-3- (p-chlorphenyl)-4- (p-chlorbenzyl)-pyrazolon- (5).28, 1 g p-Chlorbenzyl- (p-chlorbenzoyl)-essigsäureäthylester werden mit 20, 7 g N-Methyl-piperidyl- 4-hydrazin in 75 cm3 Eisessig 8 h auf 1200 erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum versetzt man den dickflüssigen Rückstand mit 100 cm3 2-n. -Salzsäure, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab und trocknet es gut im Vakuum.
Das Kristallisat wird anschliessend dreimal mit je 100 cm3 Äther ausgeschüttelt, wobei unveränderter p-Chlorbenzyl-(p-chlorbenzoyl)-essigsäureäthylester in den Äther übergebt. Der in Äther unlösliche Rückstand wird mit 75 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 cm3 Äther versetzt. Aus dem klaren zweiphasigen Reaktionsgemisch beginnt nach kurzer Zeit das Pyrazolon-dihydrat auszukristallisieren. Man filtriert ab und kristallisiert das Dihydrat aus Methanol/Wasser. Smp. 130 (Zers. ).
Das wasserfreie Pyrazolon-Derivat wird erhalten, indem man das Dihydrat 2 h im Hochvakuum auf 1000 erhitzt. Smp. 130 .
Der als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende p-Chlorbenzyl- (p-chlorbenzoyl)-essigsäure- äthylester wird wie folgt hergestellt : Zur Lösung von 17, 1 g Kalium in 150 cm3 abs. tert. Butanol lässt man
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anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der p-Chlor- benzyl- (p-chlorbenzoyl)-essigsäureäthylester unter einem Druck von 0, 03 bis 0, 15 mm Hg bei 200-210 übergeht und beim Erkalten kristallisiert. Smp. 49, 5-51, 5 .
Beispiel 7 : 1- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-3-phenyl-4- (p-brombenzyl)-pyrazolon- (5).
7, 2 g p-Brombenzyl-benzoylessigsäureäthylester und 5, 2 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin werden in 20 cm3 Eisessig 8 haus 1200 erhitzt. Nach dem Abdampfen des Eisessigs im Vakuum wird der Rückstand mit 20 cm3 2.-n-Salzsäure versetzt. Das ausfallende Kristallisat wird nach dem Abfiltrieren zur Ent- fernung von noch vorhandenem ss-Ketoester dreimal mit je 75 cm3 Äther extrahiert und anschliessend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung intensiv geschüttelt. Man filtriert das Pyrazolon-Derivat ab, wäscht gut mit Wasser nach und kristallisiert aus Methanol/Wasser um. Das an der Luft getrocknete Monohydrat besitzt einen Doppelschmelzpunkt von 97-100 /178-179 .
Der als Ausgangsmaterial verwendete p-Brombenzyl-benzoylessigsäureäthylester wird wie folgt hergestellt : Zu der auf Raumtemperatur abgekühlten Lösung von 17, 1 g Kalium in 150 cm3 abs. tert. Butanol wird unter Eiskühlung eine Lösung von 90, 5 g p-Brombenzylchlorid in 76, 8 g Benzoylessigsäureäthylester eingetragen. Nachdem man 18 h auf 800 erwärmt hat, kühlt man im Eisbad ab, versetzt das Kondensationsprodukt mit 150 cm3 Eiswasser, stellt mit 2-n.-Schwefelsäure auf ein PH von 6 und extrahiert anschliessend dreimal mit je 500 cm3 Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird bei einem Druck von 0, 03 mm Hg destilliert, wobei der p-Brombenzyl-benzoylessig- säureäthylester bei 184-187 übergeht und beim Erkalten kristallisiert. Smp. 58-59 aus Methanol.
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Beispiel 8 : l- [N-Isopropyl-piperidyl- (4')]-3-phenyl-4- (p-nuorbenzyl)-pyrazolon- (5).
3, 34 g N-Isopropyl-piperidyl-4-hydrazin werden mit 6, 3 g p-Fluorbenzyl-benzoylessigsäureäthylester in 25 cm3 Eisessig 24 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Eisessigs im Vakuum wird der Rückstand mit 25 cm3 16% piger Salzsäure versetzt und zur Entfernung von noch vorhandenem ss-Ketoester mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Dann wird die salzsaure Phase mit 50%iger Kalilauge auf ein PH von 8 bis 9 gestellt und erschöpfend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterphasen werden nach Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Wasser kristallisiert. Smp. 158-159 o.
B eispiel 9 : l- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-3-phenyl-4- (o-chlorbenzyl)-pyrazolon- (5).
31, 7 g o-Chlorbenzyl-benzoylessigsäureäthylester und 14, 2 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin werden 3 h im offenen Kolben und anschliessend 30 min bei einem Druck von 15 mm Hg auf 1200 erhitzt. Der Rückstand wird bis zur stark sauren Reaktion mit 2-n.-Salzsäure versetzt und dreimal mit je 100 cm3 Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden mit verdünnter Salzsäure gewaschen und die vereinigten sauren Auszüge unter Eiskühlung mit 50%iger Kalilauge auf ein PH von 8 gestellt.
Das ausgefallene Öl wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und die wässerige Phase abgetrennt.
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stand erhält man durch Destillation den o-Chlorbenzylbenzoylessigsäureäthylester vom Sdp. 173-176 / 0, 04-0, 08 mm Hg.
Beispiel 10 : l- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-3-phenyl-4- (o-chlorbenzyl)-pyrazolon- (5).
14, 0 g o-Chlorbenzyl-benzoylessigsäure (Smp. 85-93 [Zers.]) in 12 cm3 Chloroform und 6, 5 g N-
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gehalten. Man verfährt weiter wie in Beispiel 9 beschrieben. Das Pyrazolon-Derivat schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 186-190 (Zers. ). Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung, hergestellt aus o-Chlorbenzyl-benzoylessigsäureäthylester und N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin, zeigt keine Depression.
Beispiel 11 : l- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-3-phenyl-4- (p-methylbenzyl)-pyrazolon- (5).
29, 6 g K- (p-Methylbenzyl)-benzoylessigsäureäthylester und 14, 2 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin
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und das nach dem Abfiltrieren gewonnene Hydrochlorid des l- [N-Methyl-piperidyl- (4')]-3-phenyl-4- (p-methylbenzyl)-pyrazolons- (5) aus Wasser umkristallisiert. Das während 3 h im Hochvakuum bei 100 getrocknete Hydrochlorid-halbhydrat besitzt einen Doppelschmelzpunkt von 122 /170 .
Der als Ausgangsmaterial verwendete α-(p-Methylbenzyl)-benzoylessigsäureäthylester wird wie folgt hergestellt : Zu der auf 40'abgekühlten Lösung von 16, 0 g Kalium in 160 cm3 abs. tert. Butanol gibt man vorsichtig das Gemsisch von 57, 5 g p-Methylbenzylchlorid und 71, 0 g Benzoylessigsäureäthylester und erhitzt 17 h auf 80 . Nachdem man im Eisbad abgekühlt hat, versetzt man mit 150 cm3 Eiswasser und
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:α-(p-Methylbenzyl)-benzoylessigsäureäthylester vom Sdp. 155-160 /0, 02 mm Hg.
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