<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin Ri einen Alkylrest, R2 einen Alkylrest, einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkoxygruppe substituierten Aryl- oder einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Thiophenrest, R3 Wasserstoff, einen Alkylrest, oder R2 und R3 zusammen eine Alkylenkette, und R4 Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest oder die Cyangruppe bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin R. obige Bedeutung besitzt, entweder mit einer y-Ketocarbonsäure oder ihren funktionellen Derivaten der allgemeinen Formel III :
EMI1.3
worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und X für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht, kondensiert und das erhaltene 4,5-Dihydro-pyridazon-6-Derivat der allgemeinen Formel IV :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, dehydriert, oder dass man ein N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin der allgemeinen Formel II mit einem o-Dicarbonyl-Derivat der allgemeinen Formel V :
EMI2.2
worin R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, jedoch mit der Einschränkung, dass sie gleich sein müssen,
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
:Carbonsäuren, vorzugsweise deren Alkylestern der allgemeinen Formel VII :
EMI2.6
worin R4 obige Bedeutung besitzt und X für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht, umsetzt, worauf man, gewünschtenfalls, das Endprodukt mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Nach dem vorliegenden Verfahren werden die neuen Pyridazin-Derivate der Formel I hergestellt, indem man ein N-Alkyl-piperidyl-4-hydrazin der Formel II vorzugsweise in einem organischen Lösungmittel, wie beispielsweise Äthanol, Benzol, Toluol, Eisessig oder Acetanhydrid, bei erhöhter Temperatur
EMI2.7
5-Dihydro-pyridazin-DerivatPyridazin-Derivaten der Formel I dehydriert.
Die andere Ausführungsform des Verfahrens ist folgende : Man kondensiert ein N-Alkyl-piperidyl-4hydrazin der Formel II in Gegenwart eines beliebigen inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Äthanol, Benzol oder Toluol, mit einem < x-Dicarbonyl-Derivat de Formel V, und setzt das dabei entstandene Monohydrazon der Formel VI mit Cyanessigsäureäthylester in Gegenwart von Eisessig und Ammoniumacetat in Benzol bei erhöhter Temperatur um.
Die erhaltenen Pyridazin-Derivate werden nach üblichen Methoden isoliert, beispielsweise nach Reinigung durch chromatographische Adsorption.
<Desc/Clms Page number 3>
Das folgende Schema erläutert das Verfahren gemäss der Erfindung :
EMI3.1
Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Pyridazin-Derivate unterscheiden sich von allen bisher bekannten Pyridazin-Derivaten dadurch, dass sie ausser der Ketogruppe in 6-Stellung einen N-Alkyl-piperidyl-4-Rest in 1-Stellung enthalten. Diese neuen Verbindungen sind bei Zimmertemperatur kristallisierte Basen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden.
Die als Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens dienenden Hydrazin-Derivate der Formel II lassen sich nach dem Verfahren gemäss der österr. Patentschrift Nr. 197825 gewinnen. Die Ausgangsprodukte der Formel III, V und VII sind ebenfalls bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Pyridazin-Derivate der Formel I besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Bei guter Verträglichkeit zeichnen sie sich sowohl durch analgetische als auch durch antiphlogistische Wirkung aus und besitzen insbesondere eine spezifische antirheumatische Wirkung. Sie eignen sich deshalb als Heilmittel und sollen in der Therapie Verwendung finden. Hiefür ist ihre Überführbarkeit in wasserlösliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren von besonderer Bedeutung, da für die moderne parenterale Stosstherapie nur Substanzen mit guter Wasserlöslichkeit in Frage kommen. Die Salze der neuen Verbindungen zeichnen sich durch besonders gute Resorbierbarkeit der per os zu verabreichenden Anwendungsformen, z. B. Tabletten, aus.
Ferner gestaltet sich infolge der guten Wasserlöslichkeit die Herstellung hochkonzentrierter wässeriger Lösungen, z. B. Ampullenlösungen für die parenterale Verabreichung,
<Desc/Clms Page number 4>
was bei den bisher bekannten Analgetica mit grossen Schwierigkeiten verbunden war, besonders einfach.
In den nachstehenden Beispielen, die das Verfahren veranschaulichen, aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3, 4-dimethyl-5-cyan-pyridazon-6. Zu einer Lösung von 37, 15 g Diacetyl in 200 cm3 Benzol lässt man unter Rühren eine Lösung von 55, 73 g N-Methyl-piperidyl- 4-hydrazin in 200 cm3 Äthanol bei einer Temperatur von 150 zutropfen. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Lösung noch Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend die Lösungsmittel und das entstandene Wasser unter vermindertem Druck bei 50'abgedampft. Der kristalline Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei bei einer Luftbadtemperatur von 125 bis 130 C bei 0, 2 mm Hg
EMI4.1
essig und 5, 13 g Ammoniumacetat in 100 cm3 abs. Benzol werden unter Benützung eines kontinuierlich arbeitenden Wasserabscheiders während 17 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Der Kolbeninhalt wird anschliessend bei 50 unter reduziertem Druck eingeengt, das dunkle Öl in Chloroform aufgenommen, und die Lösung mit 200 cm3 2-n. Natronlauge ausgeschüttelt. Man wäscht mit Wasser nach, trocknet über Natriumsulfat und verjagt das Chloroform unter vermindertem Druck bei 50 . Der dunkel gefärbte Rückstand wird an 400 g Aluminiumoxyd Merck"chromatographiert. Die mit Benzol-Chloroform (1 : 1) und Chloroform erhaltenen Fraktionen werden vereinigt und nochmals chromatographiert,
EMI4.2
1)Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Man dampft unter vermindertem Druck bei 600 ein. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei das Mono- (N-methyl-piperidyl-4)-hydrazon des Cyclohexan-1, 2- dions bei einer Luftbadtemperatur von 112 bis 120 bei 0, 07 mm Hg als zähflüssiges, in der Kälte kristallisierendes Öl übergeht.
9, 68 g Monohydrazon, 5, 89 g Cyanessigsäureäthylester, 4, 16 g Eisessig und 2, 68 g Ammoniumacetat in 100 cm3 abs. Benzol werden unter Benützung eines kontinuierlich arbeitenden Wasserabscheiders während 30 Stunden zum Sieden erhitzt. Die dunkle Reaktionslösung wird unter leicht vermindertem Druck bei 50 abgedampft, das verbleibende Öl in Chloroform aufgenommen und die Lösung mit 150 cm 3 2-n. Natronlauge ausgeschüttelt. Man wäscht mit Wasser nach, trocknet über Natriumsulfat und verjagt das Chloroform unter vermindertem Druck bei 50 . Der Rückstand, ein dunkles Öl, wird an 360 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die durch Benzol, Benzol-Äther und Äther eluierten Fraktionen werden in Äthanol aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid des l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3, 4-cyclotetramethylen-5-cyan-pyridazon-6 schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 247-250 (Zers. ).
Beispiel 3 : l- (N-Isopropyl-piperidyl-4')-3, 4-dimethyl-5-cyan-pyridazon-6. Zu einer Lösung von 6, 90 g Diacetyl in 50 cm3 Benzol lässt man unter Rühren eine Lösung von 12, 56 g N-Iso-propyl-piperidyl- 4-hydrazin in 50 cm3 Äthanol bei einer Temperatur von 150 zutropfen. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Lösung noch Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend werden die Lösungsmittel und das entstandene Wasser unter vermindertem Druck bei 500 abgedampft.
Der kristalline Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Diacetyl-mono- (N-isopropyl-piperidyl-4)- hydrazon schmilzt bei 84-87 .
12, 5 g des erhaltenen Hydrazons, 7, 53 g Cyanessigsäureäthylester, 10, 6 g Eisessig und 6, 8 g Ammoniumacetat in 150 cm3 abs. Benzol werden unter Benützung eines kontinuierlich arbeitenden Wasserabscheiders während 23 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der Kolbeninhalt wird anschliessend bei 50 unter reduziertem Druck eingeengt, das dunkle Öl in Chloroform aufgenommen und die Lösung mit 200 cm3 2-n. Natronlauge ausgeschüttelt.
Man wäscht mit Wasser nach, trocknet über Natriumsulfat und verjagt das Chloroform unter vermindertem Druck bei 500. Der dunkel gefärbte Rückstand wird an 430 g Aluminiumoxyd Merck"chromatographiert. Die mit Benzol-Petrol-Äther (9 : 1) und Benzol erhaltenen Fraktionen werden vereinigt, die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der
EMI4.3
Beispiel 4 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-pyridazon-6. Eine Lösung von 55, 6 g N-Methylpiperidyl-4-hydrazin und 50, 0 g Lävulinsäure in 800 cm3 abs. Äthanol wird während 19 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck bei 600 wird der kristalline Rückstand in Chloroform aufgenommen und die Lösung mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Der saure Auszug wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt, gründlich mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 500 entfernt, wobei der Rückstand vollständig kristallisiert.
Smp. 91-94 . Nach
EMI4.4
<Desc/Clms Page number 5>
tropfen, wobei ein farbloser Niederschlag ausfällt, der auch nach 2 Tage langem Stehen nicht in Lösung geht. Man erwärmt anschliessend auf 1000, wobei vollständige Lösung eintritt, und destilliert den Eisessig bei derselben Temperatur unter leicht vermindertem Druck vollständig ab. Der kristallisierte Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2-n. Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und an Aluminiumoxyd Merck"chromatographiert. Das mit Benzol-Äther (4 : 1), Äther und Chloroform eluierte l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-pyridazon-6 wird zur weiteren Reinigung im Hochvakuum bei 85 sublimiert. Smp. 87-89 . Das Hydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol/ Äther bei 250-252 .
Beispiel 5 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-pyridazon-6. Eine Lösung von 53, 4 g ss-Benzoyl- propionsäure und 38, 7 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 350 cm3 abs. Äthanol wird 18 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Nach Einengen der Lösung auf die Hälfte des Volumens lässt man 3 Stunden im Kühlschrank stehen und filtriert das kristalline l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-4, 5-dihydro- pyridazon-6 ab. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge wird noch ein weiterer Anteil erhalten. Die beiden
EMI5.1
schlag vollständig in Lösung geht. Anschliessend destilliert man den Eisessig bei 60-70'unter 15 mm Hg ab, nimmt den Rückstand in 400 cm3 Wasser auf, gibt 400 cm3 2-n. Natronlauge zu und extrahiert dreimal mit je 400 cm3 Chloroform.
Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet
EMI5.2
bei 3100.
Beispiel 6 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3, 5-diphenyl-pyridazon-6. Eine Lösung von 15, 3 g oc-Phenyl- ss-benzoyl-propionsäure und-7, 77 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin in 150 cm3 abs. Äthanol wird während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Äthanols nimmt man den zähflüssigen Rückstand in 250" cm3 Chloroform auf, leitet in die Lösung Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion ein und schüttelt mit 40 cm3 Wasser durch. Nach Zufügen von 60 cm3 Äthanol lässt sich die Chloroformschicht abtrennen. Man trocknet den Chloroformextrakt über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter leicht reduziertem Druck bei 500.
Der Rückstand, das Monohydrochlorid des 1- (N- Methyl-piperidyl-4')-3, 5-diphenyl-4, 5-dihydro-pyridazons-6, wird mehrmals aus Aceton umkristallisiert ; farblose Kristalle, die 1 Mol H20 enthalten, die je nach Aufheizgeschwindigkeit zwischen 138 und 160 unter Wasserabgabe schmelzen.
Man löst 12,69 g 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3, 5-diphenyl-4, 5-dihydro-pyridazon-6. H2O. HCI in 250 cm3 Eisessig und lässt unter Rühren 5, 06 g Brom zutropfen. Der dabei entstehende Niederschlag geht beim anschliessenden Erwärmen auf 1000 vollständig in Lösung. Nach weiteren 2 Stunden bei dieser Temperatur dampft man den Eisessig bei 60 unter vermindertem Druck vollständig ab. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, und die Lösung mit 90 cm3 2-n. Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristallisierte Rückstand wird an 270 g Aluminiumoxyd Merck"chromato- graphiert.
Aus der mit Benzol-Äther (9 : 1) erhaltenen Fraktion wird nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton das l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3, 5-diphenyl- pyridazon-6 erhalten. Smp. 142-143 o.
EMI5.3
trahiert. Der saure Auszug wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt, gründlich mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
EMI5.4
<Desc/Clms Page number 6>
wird während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck bei 60 wird der Rückstand mit Äther behandelt und die dabei anfallende kristalline Masse abfiltriert.
Nach Umkristallisieren aus Äther schmilzt das l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl- 5-methyl-4, 5-dihydro-pyridazon-6 bei 124 .
Man löst 14, 25 g des erhaltenen 4, 5-Dihydro-pyridazons-6 in 50 cm3 über Chromsäure'destilliertem Eisessig und lässt unter Rühren 8, 0 g Brom zutropfen, wobei ein farbloser Niederschlag ausfällt. Man erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 100 , wobei schon nach kurzer Zeit vollständige Lösung eintritt, und destilliert den Eisessig bei derselben Temperatur unter leicht vermindertem Druck vollständig ab. Der kristalline Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2-n. Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Der Rückstand wird nach Verdampfen des Lösungsmittels an Aluminiumoxyd "Merck" chromatographiert. Das mit Benzol-Äther (4 :1) eluierte 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl- 5-methyl-pyridazon-6 wird durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Äthanol in das Monohydrochlorid übergeführt. l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-5-methyl-pyridazon-6 kristallisiert mit 1 Mol Kristallwasser und schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 284 .
Beispiel 9: 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-(p-methoxy-phenyl)-pyridazon-6. Die Lösung von 12, 9 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 20, 8 g 2- (p-Methoxybenzoyl)-propionsäure in 150 cm3 Äthanol wird während 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Äthanol wird anschliessend unter vermindertem Druck bei 600 entfernt und der kristalline Rückstand aus Äther/Petroläther umkristallisiert. l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3- (p-methoxy-phenyl)-4, 5-dihydro-pyridazon-6 schmilzt bei 107-108 o. Für die nachfolgende Dehydrierung kann jedoch das nach dem Verdampfen des Äthanols erhaltene Rohprodukt direkt verwendet werden.
Man löst 21, 0 g des erhaltenen 4, 5-Dihydro-pyridazons-6 (Rohprodukt) in 90 cm3 Eisessig und lässt unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 11, 2 g Brom in 20 cm3 Eisessig zutropfen, wobei ein dichter gelber Niederschlag ausfällt. Man erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 120 , wobei sich unter vorübergehender Lösung eine dunkelgefärbte Substanz kristallin ausscheidet.
EMI6.1
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformlösung mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand an 360 g Aluminiumoxyd Merck"chro- matographiert. Aus den mit Benzol-Äther (1 : 1) und Äther eluierten Fraktionen wird nach Entfernen der Lösungsmittel der Rückstand mit einer äthanolischen Weinsäurelösung versetzt.
Das ausgeschiedene Tartrat des l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3- (p-methoxy-phenyl)-pyridazons-6 wird aus 98%igem Äthanol umkristallisiert. Smp. 199-200 (Zers. ).
EMI6.2
bei 600 entfernt und der zähe Rückstand aus Äther umkristallisiert. Das l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3- (ss-thenyl)-4, 5-dihydro-pyridazon-6 schmilzt bei 103-105 o. Für die nachfolgende Dehydrierung kann jedoch das nach dem Verdampfen des Äthanols erhaltene Rohprodukt direkt verwendet werden.
Man löst 23, 3 g des erhaltenen 4, 5-Dihydropyridazons-6 (Rohprodukt) in 130 cm3 Eisessig und lässt unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 27, 0 g Brom in 40 cm3 Eisessig zutropfen, wobei ein Niederschlag ausfällt. Man erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 120 , wobei sich unter vorübergehender Lösung ein kristallines Produkt ausscheidet.
Nach Verdampfen des Eisessigs unter vermindertem Druck
EMI6.3
der Chloroformlösung mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand an 650 g Aluminiumoxyd Merck"chromatographiert. Die mit Äther eluierten Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand, das 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3- (brom-ss-thenyl) - pyridazon-6, durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Äthanol unter Zusatz von Äther in das Monohydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt das Monohydrochlorid bei
EMI6.4
Beispiel 11 :. 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -3-phenyl-4, 5-diäthyl-pyridazon-6 Die Lösung von 5, 7 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 9, 6 g 1, 2-Diäthyl-2-benzoyl-propionsäure in 75 cm3 Äthanol wird während 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man verdampft anschliessend das Äthanol unter vermindertem Druck bei 60 , löst den festen, ein durchsichtiges Harz bildenden Rückstand in 45 cm 3 Eisessig und lässt unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 6, 6 g Brom in 30 cm3 Eisessig zutropfen, wobei ein farbloser Niederschlag ausfällt, der aber nach beendigtem Zutropfen wieder in Lösung geht.
Man erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 120 und destilliert den Eisessig bei derselben Temperatur
EMI6.5
igem Äthanol3-phenyl-4, 5-diäthyl-pyridazon-6-hydrobromid, das 1 Molekül Kristallwasser enthält, bei 262-264 . l'- (N- Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-4, 5-diäthyl-pyridazon-6-hydrochlorid-monohydrat : Smp. 268-2700.
Beispiel 12 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-5-phenyl-pyridazon-6. Die Lösung von 5, 4 g N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin und 8, 1 g 1-Phenyl-2-acetyl-propionsäure in 60 cm3 Äthanol wird während 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Verdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck
<Desc/Clms Page number 7>
bei 60 wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die Lösung dreimal mit je 25 cm3 wässeriger 2-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit 40 cm3 wässeriger 4-n. Natronlauge alkalisch gemacht, gründlich mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 500 entfernt. Der Rückstand, ein braunes Öl, wird direkt weiter verarbeitet.
Man löst 7, 35 g des erhaltenen Öls in 25 cm3 Eisessig und lässt unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 4, 1 g Brom in 10 cm3 Eisessig zutropfen, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Man erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 120 , wobei vollständige Lösung eintritt, und destilliert den Eisessig unter vermindertem Druck bei 600 vollständig ab. Der braune, ölige Rückstand wird in Wasser aufgenommen, einmal mit Chloroform ausgeschüttelt, die wässerige Lösung mit 2-n. Natronlauge alkalisch gemacht und gründlich mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformlösung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand an 160 g Aluminiumxoyd Merck" chromatographiert.
Aus der mit Äther eluierten Fraktion wurde nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther/Petroläther das l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl- 5-phenyl-pyridazon-6 vom Smp. 1400 erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 228 nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. Das Salz ist hygroskopisch.
Beispiel 13 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-5-cyan-pyridazon-6. Man löst 61, 5 g 1-Cyan-2- benzoyl-propionsäure in 200 cm3 Eisessig und lässt unter Rühren bei 125 die Lösung von 39, 5 g N-Methylpiperidyl-4-hydrazin in 150 cm3 Eisessig zutropfen. Man kühlt auf 80 ab und hält die Lösung während l Stunde bei dieser Temperatur. Anschliessend wird der Eisessig unter vermindertem Druck abdestilliert, der dunkle Rückstand in Chloroform aufgenommen und die Lösung mit eiskalter wässeriger 2-n. Salzsäure ausgezogen. Der wässerige saure Auszug wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und gründlich mit Chloroform extrahiert.
Nach Trocknen des Chloroformextraktes über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. l- (N-Methyl-piperidyl-4')-3-phenyl-
EMI7.1
5-dihydro-pyridazon-6 schmilzt3-phenyl-5-cyan-4, 5-dihydro-pyridazon-6 in 130 cm3 Eisessig und lässt unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 14, 6 g Brom in 30 cm3 Eisessig zutropfen, wobei schon bei Beginn der Bromzugabe eine gelbe Trübung entsteht. Gegen Ende der Zugabe ist ein dichter Brei entstanden. Das Gemisch wird
EMI7.2
3-phenyl-5-cyan-pyridazon-6 wird hergestellt, indem man das Hydrobromid in 4% iger Kaliumcarbonatlösung während 5 Minuten erhitzt, nach Abkühlen der Lösung mit Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 223 o.
Hydrochlorid : Smp. 280 (Zers. ).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.