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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung mit einer oxydierten Alkylmercaptogruppe substituierten Phenothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel L-
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kennzeichnet ist, dass man ein Phenothiazin-Derivat der allgemeinen Formel II :
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit einem Halogenalkyl-Derivat eines heterocyclischen Amins der allgemeinen Formel III :
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worin f und n obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass ein in 3-Stellung mit einer oxydierten Alkylmercapto-Gruppe substituiertesPhenothiazin-Derivat der Formeln in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Halogenid der Formel III bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur
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umgesetzt wird. Als alkalische Kondensationsmittel können Alkalimetalle oder Verbindungen derselben, wie Hydroxyde, Amide oder Alkanolate, wie beispielsweise Natriummetall, Natrium- oder Kaliumhy- droxyd, Natriumamid oder Natrium-tert.-butylat verwendet werden.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft; die neuen Substanzen können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineral- oder organische Säuren extrahiert und aus der wässerigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden werden. Die Basen können abfiltriert werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden oder, wenn sie ölig ausfallen, in Benzol oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit werden. Die Basen können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten basischen PhenothiazinDerivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren beständige Salze. Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch. hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie können ausserdem bei allergischen Erkrankungen sowie als Spasmolytica oder Neuroplegica verwendet werden.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Phenothiazin-Derivate der Formel II werden hergestellt, indem man ein Alkylmercaptophenothiazin der Formel IV :
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worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, acetyliert, das entstandene 3-Alkylmercapto- - 10-acetylphenothiazin mit der äquimolaren Menge Wasserstoffperoxyd oxydiert und anschliessend die Acetylgruppe abspaltet.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
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Zur Oxydation werden 5, 0 g 3-Methylmercapto-10-acetylphenothiazin in 50 ems Äthanol gelöst, bei 1200 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt und während 30 Minuten l, 6 cnr'40% iges Wasserstoffperoxyd hinzugetropft. Man erhitzt 5 Stunden weiter und engt das Reaktionsgemisch nach Zusatz von 50 cm3 Wasser ein. Der Rückstand wird in 40 cm Benzol aufgenommen und die Benzolschicht mit 10 cnr' Wasser gewaschen.
Nach dem Einengen wird der Rückstand, das rohe 3-Methylsulfinyl-10-acetylphenothiazin, zur Abspaltung der Acetylgruppe in 55 cmf 90' igem Methanol gelost und nach Zugabe von 2. 9 g Kaliumcarbonat während 2 Stunden bei 1200 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 50 ems Chloroform aufgenommen, die Chloroformschicht mit insgesamt 25 en0 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Nach zweimaligem Kristallisieren des Rückstandes aus je 50 cm Äthanol erhält man das analysenreine 3-Methylsulfinyl-phenothiazin vom Smp 193-195 . b) 3-Methylsulfinyl-10-[2'-(N-methylpiperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin:
Ein Gemisch von 10, 0 g 3-Methylsulfinylphenothiazin (Smp 193 - 1950). 6, 1 g fein pulv. Natriumhydroxyd und 125 cor'Toluol wird unter Rühren bei 150 Ölbadtemperatur während 1 Stunde mit einem Wasserabscheider am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Sieden zu unterbrechen, lässt man während 1 Stunde eine Lösung von 7,0 g 2- (N-Methyl-piperidyl-2')-1-chloräthan (Sdp 84 /10 mm Hg) in 10 cnf' Toluol zutropfen und erhitzt anschliessend noch 3 Stunden.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zuerst mit dreimal je 25 err0 Wasser ausgewaschen und dann mit 75 crrfl15%iger wässeriger Wein-
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über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, dann zur teilweisen Entfärbung über 10 g Aluminiumoxyd zirka i 11/2 Stunden stehen gelassen, erneut abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die als Rück- stand erhaltene ölige Base wird direkt in das Tartrat übergeführt. Eine auf 0 gekühlte Lösung von 6, 50 g der freien Base in 100 cm3 Essigsäureäthylester wird unter gutem Umschütteln zu einer eiskalten Lösung von 2, 66 g Weinsäure in 410 crn Essigsäureäthylester hinzugegossen. Das dabei ausfallende analysen- reine Tartrat des 3-Methylsulfinyl-10-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazins hat den ) Smp 115-1200 (Schaum), sint. ab 800.
Beispiel2 :3-Methylsulfinyl-10-[2'-(N-methyl-pyrrolidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazin.
Ein Gemisch von 10, 0 g 3-Methylsulfinylphenothiazin (Smp 193-195 ), 6, 1 g fein pulverisiertem
Natriumhydroxyd und 125 crn* Toluol wird unter Rühren bei 1500 Ölbadtemperatur während 1 Stunde mit
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Natronlauge bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt und die ausgeschiedene ölige Base in insgesamt 150 cm Benzol aufgenommen. Nach dem Waschen der Benzolschicht mit 50 cm* Wasser wird diese über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zur Reinigung werden 14 g der rohen Base an einer Säule mit 420 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Base wird in 65 cm3 Benzol gelöst und auf die Säule gebracht. Nach dem Waschen der Säule mit 500 cm3 Benzol und dann mit 750 cm* Benzol/Methanol (0, 5 Vol.-% Methanol) wird die Substanz mit insgesamt 750 cm* Benzol/Methanol (l Vol.-% Methanol) eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und die als Rückstand erhaltene ölige Base direkt in das Tartrat übergeführt.
Eine auf 00gekühlte Lösung von 10. 66 g der freien Base in 150 cms Essigsäureäthylester wird unter gutem UmschUtteln zu einer eiskalten Lösung von 4,27 g Weinsäure in 900 cm3 Essigsäureäthylester hinzugegossen. Das dabei ausfallende analysenreine Tartrat des 3-Methylsulfinyl-10-[2'-(N-methyl-piperidyl-2")-äthyl-1']-phenothiazins hat den Smp 105 - 1080 (Schaum) ; Sintern ab 850.
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