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Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-benzothiazinDerivaten der allgemeinen Formel
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worin Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Alkylmercaptogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 und Ra je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R4 und Rus je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinrest bilden oder R2 für Wasserstoff, R4 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und R5 zusammen mit Rg eine Trimethylenkette bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R. obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 bis Rg obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, auf an sich bekannte Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt :
Ein Thieno-benzothiazin-Derivat der allgemeinen Formel (II) wird mit einem Alkalimetallamid oder Alkalimetallhydroxyd in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, mehrere Stunden am Rückfluss erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, wird ein basisches Halogenid der allgemeinen Formel (III), gelöst in dem gleichen oder einem andern unter den Reaktionsbedingungen
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inerten organischen Lösungsmittel, zugefügt, das Reaktionsgemisch noch mehrere Stunden weiter erhitzt, anschliessend abgekühlt, mit Wasser gewaschen und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe einer wässerigen sauren Lösung, z. B. einer wässerigen Weinsäurelösung, extrahiert.
Durch Alkalischstellen des Säureextraktes wird die Rohbase ausgefällt und auf an sich bekannte Weise gereinigt, z. B. durch Destillation im Hochvakuum, Chromatographie und/oder Umkristallisation, und die so gewonnene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thieno-benzithiazin-Derivate sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure usw.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes 2-Amino-thiophenol, vorzugsweise in Form eines seiner Alkalimetallsalze, mit 3-Brom-2-nitro-thiophen kondensiert, das Kondensationsprodukt gegebenenfalls acyliert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri obige Bedeutung hat und Rg für Wasserstoff oder einen niedrigen aliphatischen oder aromatischen Acylrest steht, in einer Suspension von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid und in Gegenwart von Kupferbronze erhitzt.
Bei dem durch diese Reaktion bewirkten intramolekularen Ringschluss tritt eine Umlagerung, die in der Literatur bisher nur bei Diphenyläthern und Diphenylsulfiden beobachtet worden ist und als Smiles-Umlagerung bezeichnet wurde, ein, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin in Stellung 5 Ri für Brom steht, können auch so hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin Rl für Wasserstoff und Ra für eine aliphatische Acylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe stehen, auf an sich bekannte Weise, z. B. mit Hilfe von elementarem Brom, bromiert und, falls Ra für Wasserstoff stehen soll, anschliessend auf an sich bekannte Weise entacyliert.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Thieno-benzothiazin-Derivate zeichnen sich durch sedativ neuroleptische und histaminhemmende Eigenschaften aus. Die Verbindungen zeigen ferner im Tierversuch die für Antidepressiva typischen Eigenschaften, wie Hemmung des motorischen TetrabenazinSyndroms. Entsprechend sollen die Verbindungen in der psychiatrischen Klinik in der Therapie von Psychosen Anwendung finden sowie zur Behandlung depressiver Zustände, in der Inneren Medizin sollen sie zur Behandlung psychosomatischer Leiden, sowie als Antihistaminica Verwendung finden. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verwendung eingesetzt werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. :
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für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. für Suppositorien : Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll 10-200 mg betragen.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Wie aus den Formeln (I) und (II) ersichtlich, kann sich der Substituent Rl in Stellung 6 und 7 des Thieno- benzothiazin-Grundgerüstes befinden, in der Verbindung der Formel (IV) in Stellung 4 oder 5 des Benzolringes.
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und dann weitere li Stunden bei 600 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je 700 cm3 Äthanol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3) -2-aminophenylsulfid vom Smp. 109-111 o.
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b) (2- Nitro-thienyl- 3) -2-acetamidophenyl-sulfid :
Zu einer kochenden Mischung von 60, 0 g (2-Nitro-thienyl-3) -2-aminophenyl-sulfid in 180 cm3 Toluol werden während 5 min 50 g Acetanhydrid binzugetropft und anschliessend noch weitere 15 min gekocht.
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carbonat, 5 g Kupferbronze und 600 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 1500 Ölbadtemperatur während einer halben Stunde, d. h. bis die Entwicklung vom Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 1 Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 500 cm3 Äther während 2t Stunden extrahiert.
Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 125 cm3 Chloro-
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Ein Gemisch von 20, 0 g 4H-Thieno[2, 3-b][I, 4]-benzothiazin, 4, 57 g feinpulverisiertem Natriumamid und 80 cm3 abs. Xylol wird unter Rühren bei 1800 Ölbadtemperatur während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, wird während einer halben Stunde eine Lösung
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und 3 Stunden weitergekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 3 X je 50 cm3 Wasser ausgewaschen und dann mit 200 cm 3 Weinsäure 15%ig extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 2 x je 50 cm3 Benzol ausgewaschen mit 50 cm3 konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in total 150 cm3 Benzol aufgenommen.
Nach dem Waschen der Benzollösung mit 2x je 50 cm3 Wasser wird eingedampft und die als Eindampfrückstand erhaltene Rohbase im Hochvakuum destilliert. Die von 160 bis 162 bei 0, 04 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen. Zur Trennung von einer isomeren Verbindung wird an einer Aluminiumoxyd-Säule getrennt. 10, 5 g des Destillates werden in 75 cm3 Benzol gelöst und an 315 g Aluminiumoxyd adsorbiert. Die ersten 300 cm3 Benzol-Eluat werden eingeengt und der Rückstand (2, 15 g), welcher die isomere Verbindung darstellt, wie im Beispiel 2 beschrieben wird, weiterbearbeitet. Die darauffolgenden 750 cm3 Benzol-Eluat werden ebenfalls eingeengt und zur weiteren Reinigung in das Fumarat übergeführt.
5, 5 dieses Eindampfrückstandes werden in 10 cm3 abs. Äthanol gelöst und warm zu einer heissen Lösung von 2, 31 g Fumarsäure in 20 cm3 abs. Äthanol hinzugegeben. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und aus 140 cm3 Äthanol umkristallisiert. Dadurch erhält man das reine 4- (2-Dimethylaminopropyl-I) -4H-
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Zu einer Lösung von 192 g 2-Amino-4-chlor-thiophenol [Smp. 44-46 ] und 48, 2 g Natriumhydroxyd in 900 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 250 g 3-Brom-2-nitrothiophen (Smp. 81-83 ) hinzugegeben und dann eine halbe Stunde bei 600 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der dreifachen Menge Essigester erhält man das reine (2-Nitro-
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Ein Gemisch von 96, 5 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-chlor-phenyl-sulfid, 85 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 1500 Ölbadtemperatur während 40 min, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 1 Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm 3 Äther während 3t Stunden extrahiert.
Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes wird der Eindampf-Rückstand viermal aus Chloroform und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Das erhaltene, reine 6-Chlor-4H-thieno[2, 3-b][I, 4]-benzothiazin hat den Smp. 167-170 . d) 6-Chlor-4-(2-diäthylamino-äthyl-1-)-4H-thieno[2,3-b]-[1,4]benzothiazin.
Ein Gemisch von 25, 0 g 6-Chlor-4H-thieno[2, 3-b][1, 4]benzothiazin, 4, 9 g fein pulverisiertem Natriumamid und 125 cm3 abs. Xylol wird unter Rühren bei 1800 Ölbadtemperatur während 2 Stunden am Rück-
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fluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, wird während einer halben Stunde eine Lösung von 17, 0 g 2-Diäthylamino-l-chloräthan (Sdp. 51-52 /16 mm) in 20 cm3 abs. Xylol hinzugetropft und 3 Stunden weitergekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 3mal je 50 cm3 Wasser ausgewaschen und dann mit 200 cm3 Weinsäure 15%ig extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 2mal je 50 cm3 Benzol ausgewaschen, mit 50 cm3 konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in total 150 cm3 Benzol aufgenommen.
Nach dem Waschen der Benzollösung mit 2mal je 50 cm3 Wasser wird eingedampft und die als Eindampfrückstand erhaltene Rohbase im Hochvakuum destilliert. Die von 180 bis 185 bei 0, 05 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen. Zur Herstellung des Maleinates werden 8, 17 g des Destillates mit 2, 94 g Maleinsäure kochend in 40 cm abs. Äthanol gelöst und anschliessend
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übergehende Hauptfraktion aufgefangen. Zur Herstellung des Fumarates werden 6, 1 g des Destillates und 2, 2 g Fumarsäure kochend in 50 cm'abs. Äthanol gelöst und anschliessend gekühlt.
Nach einmaligem Umkristallisieren aus 130 cm3 abs. Äthanol erhält man das reine 6-Chlor-4- (1-methyl-pyrrolidyl-2-methyl)-
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3-b][1, 4]benzothiazin-fumaratwerden bei einer Innentemperatur von 15 bis 25 unter Rühren während 45 min 100 cm3 Brom hinzugetropft und anschliessend weitere 1-- Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter gutem Rühren zu einer Lösung von 250 g Natriumpyrosulfit in 41 Wasser gegeben. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus der 6fachen Volumenmenge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-5-brom-phenylsulfid vom Smp. 178-180 . b) 7 -Brom-4H-thieno[2, 3-b ][1, 4]benzothiazin :
Ein Gemisch von 60, 0 g (2-Nitro-thienyl-3) -2-acetamido-5-brom-phenyl-sulfid, 60, 0 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 3 g Kupferbronze und 450 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 160 Ölbadtemperatur während 25 min, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 1, 6l Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3 Äther während 3 Stunden extrahiert.
Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes wird der Eindampfrückstand einmal aus Chloroform und dann aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene reine 7-Brom-4H-thieno[2, 3-b][I, 4]benzothiazin hat einen unscharfen Smp. : ab 163 langsame Zersetzung. c) 7-Brom-4-(3-dimethylamino-äthyl-1)-4H-thieno[2,3-b]-[1,4]benzothiazin:
Ein Gemisch von 20, 0 g 7-Brom-4H-thieno [2, 3-b][I, 4]benzo-thiazin, 3, 3 g fein pulverisiertem Natriumamid und 100 cm3 abs. Toluol wird unter Rühren während 1 Stunde bei 1500 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man kühlt anschliessend auf 500 Innentemperatur ab und tropft während einer halben Stunde eine Lösung von 9, 1 g 2-Dimethylamino-l-chloräthan in 10 cm3 abs. Toluol hinzu.
Dann wird noch 3 Stunden auf 1100 Ölbadtemperatur erhitzt, abgekühlt und das Reaktionsgemisch mit
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extrahiert und der Extrakt mit 3mal je 75 cm3 Benzol ausgewaschen. Nach dem Alkalischstellen mit 60 cm3 konz. Natronlauge extrahiert man die ausgeschiedene Base mit 150 cm3 Benzol. Die Benzollösung wird mit 75 cm3 Wasser ausgewaschen, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Die von 185 bis 1900 C bei 0, 04 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen. Das Maleinat wird hergestellt, indem 10, 3 g Destillat und 3, 54 g Maleinsäure kochend in 60 cm3 abs. Äthanol gelöst, filtriert und anschliessend gekühlt werden.
Nach dem Kristallisieren aus 250 cm3 abs. Äthanol erhält man das reine 7-Brom-4-(2-dimethylamino-äthyl-1)-4H-thieno[2,3-b][1,4]-benzothiazin-maleinat vom Smp. 163-165 .
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hydroxyd in 1, 5 1 Methanol werden bei 600 in Portionen total 416 g 3-Brom-2-nitrothiophen [Smp. 81 bis 83 ] hinzugegeben und dann eine halbe Stunde bei 600 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der vierfachen Menge Essigester erhält man das reine (2-Nitro-
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-2-amino-4-methylmercapto-phenyl-sulfidsulfid in 1370 cm3 Toluol werden während 15 min 315 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend noch 15 min gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen.
Nach dem Kri-
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pulverisiertem Kalium-carbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm3 Doimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 1500 Ölbadtemperatur während 1 Stunde, d. h. bis die Entwicklung vom Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 l Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm Äther während 3 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes wird der Eindampfrückstand viermal aus Chloroform umkristallisiert.
Das erhaltene, reine 6-Methylmercapto-4H-thieno[2, 3-b][1, 4]benzothiazin hat den Smp. 123-125 . d) 6-Methylmercapto-4- [2- (piperidyl-l)-äthyl-l]-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4]benzothiazin :
Ein Gemisch von 45, 0 g 6-Methylmercapto-4H-thieno[2, 3-b][1, 4]-benzothiazin, 8, 38 g feinpulverisiertem Natriumamid und 225 cm3 abs. Xylol wird unter Rühren bei 1800 Ölbadtemperatur während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, wird während einer halben
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3 Stunden weitergekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 3mal je 50 cm Wasser ausgewaschen und anschlie- ssend mit 200 cm3 15% iger wässeriger Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 2mal je 50 cm3 Benzol ausgewaschen, mit 50 cm3 konz.
Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in total 300 cm3 Benzol aufgenommen. Nach dem Waschen der Benzollösung mit 2mal je 75 cm3 Wasser wird eingedampft und die als Eindampfrückstand erhaltene Rohbase im Hochvakuum destilliert. Die bei 0, 04 mm Hg von 218 bis 2320 übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen.
Zur Herstellung des Fumarates werden 24, 82 g des Destillates und 8, 35 g Fumarsäure kochend in 150 cm 3 abs. Äthanol gelöst und anschliessend gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 200 cm3 90%igem Äthanol erhält man das reine 6-Methylmercapto-4-[2-(piperidyl-1O-äthyl-1]-4H-thieno[2,3-b][1,4]benzothiazinfumarat vom Smp. 178-180 .
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