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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten, ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbipdungen.
Die neuen Phenthiazinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I :
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In dieser Formel bedeutet X einen Alkyl-, Alkoxy- oder niedermolekularen Acylrest oder einen Cyano-, Alkylthio-, Alkansulfonyl-, Dialkylsulfamyl- oder Trifluormethylrest. A stellt einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest dar und n entspricht 0 oder 1. R und R bedeuten Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, monocyclische gesättigte heterocyclische Reste, wie beispielsweise Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho- lino- oder Piperazinoreste.
Unter einem niedermolekularen Rest im Falle von X, wie auch bei den übrigen Symbolen soll ein Rest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Der zweiwertige Kohlenwasserstoffrest A kann 2 - 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, wobei das Stickstoffatom des Phenthiazinrings von demjenigen des Piperidinrings durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist. So kann A beispielsweise eine der folgenden Ketten :
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oder analoge Ketten bedeuten. Die bevorzugten erfindungsgemäss herstellbaren Produkte enthalten die Ketten :
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Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss durch Kondensation nach einer der folgenden Verfahrensvarianten erhalten werden :
1. Kondensation eines Phenthiazins der allgemeinen Formel II :
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mit einem substituierten Piperidin der allgemeinen Formel III :
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In diesen Formeln besitzen X, A, n, R und 1) die oben angegebenen Bedeutungen und Ystehtfurden Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise für ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefel- säure- oder Sulfonsäureesters.
Diese Verfahrensvariante, die erfindungsgemäss bevorzugt wird, besteht darin, die Reaktionskomponenten auf eine Temperatur zwischen 50 und 150oC, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Beazol oder Xylol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines als Säureakzeptor dienenden Kondensationsmittels, wie beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetalls, zu erhitzen. Als Kondensationsmittel kann man auch einfach einen Überschuss der Piperidinverbindung verwenden.
2. Kondensation eines Phenthiazins der allgemeinen Formel IV :
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in der Z ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor oder Brom, oder einen Alkoxyrest, wie beispielsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, bedeutet, mit Ammoniak oder einem aliphatischen oder heterocyclischen Amin.
Die neuen Phenthiazinverbindungen können in ihre Additionssalze mit Säuren und in ihre quaternären Ammoniumderivate übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel ; als anorganisches Lösungsmittel setzt man vorteilhafterweise Wasser ein. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
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Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur, oder rascher unter schwachem Erwärmen, erhalten werden.
Die neuen Phenthiazinderivate der oben angegebenen Formel I können gegebenenfalls durch physika- lische Methoden, wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische
Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, deren Kristallisation und Zersetzung in alkalischem
Medium, gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung besteht darin, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
, Die neuen Phenthiazinderivate besitzen interessante pharmacodynamische Eigenschaften und stellen insbesondere ausserordentlich wirksame Depressoren des Nervensystems, ausgezeichnete Mittel zur Poten- zierung der Narkose, Tranquillizer, wirksame Antiemetika und sehr gute Aualgetika dar.
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form pharmazeutisch verwendbarer, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischer Additionssalze oder qua- ternärer Ammoniumderivate verwenden. Die Basen und die oben genannten Additionssalze stellen jedoch die bevorzugte Verabreichungsform dar, d. h. diejenige, bei welcher unerwünschte Nebenwirkungen in geringstem Masse auftreten und die Hauptwirkung die stärkste ist.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate, oder von organischen Säuren, beispiels- weise Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Tartrate, Methansulfo- nate, Äthandisulfonate, Chlortheophyllinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate und Methylen-bis-ss-oxynaphthoate, sowie von Substitutionsprodukten dieser Säuren genannt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate seien die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise die Chlor-, Brom-oder Jodmethylate, - äthylate,-allylate oder-benzylate, die Methyl-oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate sowie die Substitutionsprodukte dieser Verbindungen erwähnt.
Die neuen Verbindungen können in reiner Form oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder mit einem Überzug versehen verabreicht werden. Alle pharmazeutisch üblichen Formen können verwendet werden, insbesondere diejenigen, die sich zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege eignen. Die Dosen hängen von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsart, der Behandlungsdauer und der Art des Lebewesens ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 0, 1 und 10 mg/kg Tiergewicht. In der Humanmedizin kann man als tägliche Dosis 20 - 600 mg Wirkstoffe auf oralem Wege und 10 - 500 mg auf parenteralem Wege verabreichen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : In einem Autoklaven erhitzt man eine Lösung von 26 g 3-Methoxy-10- [3'- (4"-carb- äthoxy-piperidino)-propyl]-phenthiazin in 100 cms Äthanol mit 200 cm* flüssigem Ammoniak 7 Stunden auf 2000C.
Nach Abkühlen verdampft man das Ammoniak durch schwaches Erwärmen und engt hierauf unter einem Druck von etwa 15 mm Hg zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man in 200 cms Essigsäureäthylester und extrahiert die Lösung mit 100 cms 0,7 n-Methansulfonsäure. Man filtriert die wässerige saure Phase über l g Aktivkohle und macht mit 20 ems 4n-Natronlauge alkalisch. Dann extrahiert man die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester, trocknet die Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft unter einem Druck von etwa 15 mm Hg zur Trockne ein.
Den so erhaltenen festen Rückstand kristallisiert man schliesslich ausAcetonitril um und erhält 12, 5 g 3-Methoxy-10- [3'- (4"-carbaminyl-piperidino)-propyl]-phenthiazin in Form eines weiss : creme-farbigen kristallinen Pulvers vom F. = 132-1340C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methoxy-10- [3'- (4"-carbäthoxy-piperidino)-propyl]-phen- thiazin, dessen saures Oxalat bei 130 - 1320C schmilzt, wird durch Kondensation von 3-Methoxy- - 10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin mit Isonipecotinsäureäthylester in Xylol durch 15-stündiges Rückfluss- sieden erhalten.
Beispiel 2 : Man erhitzt eine Lösung von 10 g 3-Cyano-10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin und 4, 6 g Isonipecotinsäureamid in 100 cm* Äthanol in Anwesenheit von 3,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat 24 Stunden unter Rückfluss. Dann setzt man erneut l, 75 g Natriumcarbonat zu und erhitzt nochmals 8 Stunden. Nach erneuter Zugabe von l, 75 g Natriumcarbonat beendet man die Umsetzung durch ein letztes 16-stündiges Erhitzen unter Rückfluss.
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Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg), nimmt den Rückstand in
50 cm3 Wasser und 150 cms Essigsäureäthylester auf und trennt, nach Verrühren, die organische Phase ab, die man mit 200 cm3 n-Salzsäure extrahiert. Die wässerige Phase macht man mit 60 cm3 4n-Natronlauge alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der orga- nischen Lösung über Natriumsulfat engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein.
Der 10,5 g wiegende, gelbe, kristallisierte Rückstand wird nacheinander aus Benzol und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 4, 3g3-Cyano-10- 3'- (4"-carbaminyl-piperidino)-propyl-phenthiazin in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 148-1500C.
Das 3-Cyano-10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin vom F. = 139 - 1400C wird durch Kondensation von l-Chlor-3-brompropan mit 3-Cyano-phenthiazin in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von "in situ" hergestelltem Natriumamid erhalten.
Das Isonipecotinsäureamid vom F. = 150 - 1520C wird nach Grob und Mitarb. (Helv. Bd. 37 [1954], S. 1672) hergestellt.
Beispiel 3 : Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 10 g 3-Methansulfonyl- - 10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin, 4 g Isonipecotinsäureamid, 200 cm* Äthanol und insgesamt 6 g wasserfreiem Natriumcarbonat aus.
Nach Umkristallisieren der rohen kristallisierten Base aus Essigsäureäthylester erhält man 6 g 3-Methansulfonyl-10-[3'-(4"-carbaminyl-piperidino)-propyl]-phenthiazin in Form eines blassgelben kristallinen Pulvers vom F. = 170 - 171 oc.
Das 3-Methansulfonyl-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin vom F. = 132-134 C wird durch Kondensation von l-Chlor-3-brompropan mit 3-Methansulfonyl-phenthiazin in. flüssigem Ammoniak in Gegenwart von "in situ" hergestelltem Natriumamid erhalten.
Beispiel 4 : Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 10 g 3-Acetyl- - 10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin, 4, 45 g Isonipecotinsäureamid, 200 cm3 Äthanol und insgesamt 7,4 g wasserfreiem Natriumcarbonat aus.
Nach zwei aufeinanderfolgenden Umkristallisationen der rohen Base aus Äthanol erhält man 4,55 g 3-Acetyl-10- [3'- (4"-carbaminyl-piperidino)-propyl]-phenthiazin in Form eines gelb-orange gefärbten kristallinen Pulvers vom F. = 176-177 C.
Das 3-Acetyl-10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin ist ein dickes gelb-orange gefärbtes Öl, das durch Kondensation von l-Chlor-3-brompropan mit 3-Acetyl-phenthiazin in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit von "in situ" hergestelltem Natriumamid erhalten und in roher Form verwendet wird.
Beispiel5 :ManarbeitetwieinBeispiel2beschrieben,gehtjedochvon10,3g3-Trifluormethyl- -10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin, 4,22 g Nipecotinsäureamid, 200 cm3 Äthanol und insgesamt 6, 4 g wasserfreiem Natriumcarbonat aus.
Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) und nimmt den RUckstand in 50 cms Wasser und 150 cms Essigsäureäthylester auf. Nach Verrühren trennt, man die organische Phase ab, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein.
Nach Waschen der rohen kristallisierten Base mit siedendem Äther erhält man 5, 4 g 3-Trifluor- methyl-10- [3'- (3"-carbaminyl-piperidino)-propyl]-phenthiazin in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F. = 129-130 C.
Das 3-Trifluoromethyl-10-(3'-chlorpropyl)-phenthiazin vom F. = 74 - 760C wird durch Kondensation von l-Chlor-3-brompropan mit 3-Trifluormethyl-phenthiazin in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von "in situ" hergestelltem Natriumamid erhalten.
Das Nipecotinsäureamid vom F. = 111 - 1120C wird nach Fox (I. Org. Chem. Bd. 17 [1952], S. 542) hergestellt.
Beispiel 6 : Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 9,5 g 3-Methylthio- - 10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin, 3,6 g Nipecotinsäureamid, 200 cm Äthanol und insgesamt 5,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat aus.
Die 6,9 g wiegende, ölige rohe Base löst man in 100 cm3 eines Gemisches gleicher Teile Benzol und Essigsäureäthylester und filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 100 g Alumi- nimnoxyd. Man eluiert mit dem gleichen Lösungsmittel. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 3 g gereinigte Base, die man aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei das 3-Methylthio- -10-[3'-(3"-carbaminyl-piperidino)-propyl]-phenthiazin in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F. = 120-122 C erhalten wird.
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Das 3-Methylthio-10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin wird in Form eines dicken gelben Öls durch Kondensation von 1-Chlor-3-brornpropan mit 3-Methylthio-phenthiazin in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von"in situ"hergestelltem Natriumamid erhalten und in roher Form verwendet.
Beispiel 7 : Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 15, 3 g 3-Methoxy- - 10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin, llg 4- (N, N-diäthylcarbaminyl)-piperidin-hydrochlorid, 200 en ? Äthanol und insgesamt 21,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat aus.
Die rohe ölige Base wird durch Überführen in das saure Oxalat, das man in Methanol herstellt, gereinigt. Aus dem sauren Oxalat (weisses Pulver vom F. = 214 - 2150C) erhält man die Base zurück, indem man in Wasser suspendiert, mit einem Überschuss Natronlauge alkalisch macht und mit Essigsäure- äthylester extrahiert.
Die so gereinigte Base wird, in Aceton, durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther, in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält so 6, 6 g 3-Methoxy-10- [3'- (4"-N, N-diäthylcarbaminyl-pipe- ridino)-propyl]-phenthiazin-hydrochlorid in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F. = 150-154 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methoxy-10- (3' -chlorpropyl) -phenthiazin vom F. = 79-80 C wird durch Kondensation von 1-Chlor-3-brompropan mit 3-Methoxy-phenthiazin in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von "in situ" hergestelltem Natriumamid erhalten.
Das 4- (N, N-diäthylcarbaminyl)-piperidin, dessen Hydrochlorid lei 270-272 C schmilzt, wird durch Hydrierung von 4- (N, N-diäthylcarbaminyl)-pyridin in Dioxan in Gegenwart von Raney-Nickel bei 1700C unter einem Wasserstoffdruck von 100 kg/cm2 hergestellt.
Beispiel 8 : Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 16 g 3-Methoxy- - 10- (3'-chlor-2'-methylpropyl)-phenthiazin, 11, 8 g 4-Morpholinocarbonyl-piperidin-hydrochlorid, 200 crr ? Äthanol und insgesamt 21,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat aus.
Die rohe Base wird nacheinander ausAcetonitril und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 5, 6 g
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Ammoniak in Gegenwart von "in situ" hergestelltem Natriumamid erhalten und in roher Form verwendet.
Das 4-Morpholinocarbonyl-piperidin, dessen Hydrochlorid bei etwa 3050C schmilzt, wird durch Hydrierung von 4-Morpholinocarbonyl-pyridin in Dioxan in Gegenwart von Raney-Nickel bei 1700C unter einem Wasserstoffdruck von 100 kg/cm2 erhalten. Das Pyridinderivat (F. = 75-760C) wird seinerseits durch Umsetzung von Morpholin mit Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid in Chloroform unter Rückfluss- sieden hergestellt.