DE2217420A1 - N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2217420A1
DE2217420A1 DE2217420A DE2217420A DE2217420A1 DE 2217420 A1 DE2217420 A1 DE 2217420A1 DE 2217420 A DE2217420 A DE 2217420A DE 2217420 A DE2217420 A DE 2217420A DE 2217420 A1 DE2217420 A1 DE 2217420A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
addition salts
acid addition
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2217420A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2217420B2 (de
DE2217420C3 (de
Inventor
Adolf Dr Langbein
Herbert Dr Merz
Klaus Dr Stockhaus
Helmut Dr Wick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority to DE2217420A priority Critical patent/DE2217420C3/de
Priority to US347158A priority patent/US3917606A/en
Priority to SE7305148A priority patent/SE408642B/sv
Priority to GB1745873A priority patent/GB1425347A/en
Priority to NO1495/73A priority patent/NO137695C/no
Priority to FI1142/73A priority patent/FI57409C/fi
Priority to DK198173A priority patent/DK133555C/da
Publication of DE2217420A1 publication Critical patent/DE2217420A1/de
Publication of DE2217420B2 publication Critical patent/DE2217420B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2217420C3 publication Critical patent/DE2217420C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel
und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel I "bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe oder R^ und R2 bedeuten zusammen einen 1,4-Butylenrest
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel
309844/1086
Ia
und deren Säureadditionssalze, in der R-, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sind -die Reste R-, und Rp in ois-Stellung angeordnet und die Verbindungen sind optisch aktiv. Die Erfindung umfaßt sowohl optisch inaktive Raoemate bzw. racemische Gemische, als auch die reinen optischen Isomeren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, von denen sich die folgenden besonders bewährt haben:
(a)
N-H
+ X-CH,
II
309844/1086
wenn.
IY
Bedeutungen der Symbole:
R : H, CH3, CH3CO 1~°3ίί7 J .
R1 s
R2 :		 H, CH~, CpH1-, n-C~H7,
TT οττ c^- tt t^ c^ Ή"
» 3» 2 5' " 3 7'
R3 : Alkyl, Aralkyl, Acyl Br, AIk-SO2-O-, Ar-SO2-O-,
χ : Halogen, bevorzugt Cl,
Die Herstellung nach Verfahren (a) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Thienylmethylderivat der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV und gevriinschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel Γ, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R3 nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung
309844/1086
einer Verbindung der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, ein Wasserstoffatom bezeichnet.
Die Umsetzung des Derivats der Formel II wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels der Formel III, gegebenenfalls, in Gegenwart eäurebindender Stoffe, durchgeführt. Als säurebindende Mittel sind Amine, wie z.B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin oder Metallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Metallhydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Metallhydroxide oder -Oxide verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsraittelgemisch, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid durchgeführt. Vorzugsweise werden Mischungen aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel, bevorzugt werden Temperaturen zwischen O0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
(b)
N H
II
wenn R, j£ R
O.
H2 / Katalysatoroder HCOOH 1Y
309844/ 1 086
Die Herstellung nach Verfahren (b) erfolgt durch Umsetzung , einer Verbindung der Formel II mit einem Thiophenaldehyd der Formel V in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure zu einer Verbindung der Formel IV und gewünscht enfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel. I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Bntacylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, ein Wasserstoffatom ist.
Bei der reduktiven Alkylierung in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff werden die Aldehyde in der berechneten Menge oder im Überschuß, vorzugsweise bis zu 2 Mol Aldehyd je Mol Verbindung der Formel II, eingesetzt. Man arbeitet in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol. Es können die verschiedensten Hydrierungskatalysatoren zur Anwendung gelangen, beispielsweise Raney-Nickel und verwandte Katalysatoren oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladium- und Platinkontakte. Letztere können in fein verteilter Form frei oder auf Trägermaterialien, wie z.B. Kohle, Bariumsulfat, Kaliumcarbonat, Kieselgur und ähnliche verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Aktivität der Katalysatoren zur Vermeidung von Nebenreaktionen abgeschwächt werden, z.B. durch Sulfidierung. Die Katalysatormenge ist nicht kritisch und kann daher in weiten Grenzen variiert werden. Man führt die Hydrierung zweckmäßig unter Rühren oder Schütteln bei Normaldruck oder geringem Überdruck, vorzugsweise 1-3 atü durch. Hohe Reaktionstemperaturen begünstigen Nebenreaktionen, daher wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder nur wenig erhöhter Temperatur bis etwa 600C gearbeitet. Die Reaktionsprodukte wurden nach bekannten Methoden isoliert und kristallisiert.
309844/1086
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Aldehyden der Formel V in Gegenwart von Ameisensäure kann in wäßriger Lösung, aber auch in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erfolgen. Ton den Aldehyden der Formel V verwendet man berechnete Mengen oder einen Überschuß, vorzugsweise bis zu 1,5 Mol Aldehyd je Mol Verbindung der Formel II. Ameisensäure wird zweckmäßigerweise im Überschuß eingesetzt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 50 und 2000G, vorzugsweise 80 - 1500G. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert.
N H
II
(c)
Cl
VI
Reduktion IV wenn R, £ R I » 2 >
VII
Die Herstellung nach Verfahren (c) erfolgt durch Umsetzung .einer Verbindung der Formel II mit einem Thiophen-carbonsäurechlorid der Foruel VI zu einer Verbindung der Formel IV und
3098U/1086
gewünschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, ein Wasserstoffatom ist, .
Die Umsetzung erfolgt in der ersten Stufe nach der Schotten-Baumann-Methode unter Bildung eines Amids der Formel VII. Geht man von einer Verbindung der Formel II aus, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet, so gelangt bei Verwendung von 2 Molen des Säurechlorids der Formel VI zu NjO-Dithenoyl-Derivaten der Formel VII (R, ist in diesem Fall ein Thenoylrest.)
In der zweiten Stufe dieses Verfahrens werden die Carbonsäureamide der Formel VII zu den Verbindungen der Formel IV reduziert. Von geeigneten Reduktionsmethoden wird vorzugsweise die Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, angewandt. Es werden entweder die berechnete Menge oder vorteilhaft ein Überschuß des Hydrids, vorzugsweise bis zum doppelten .der berechneten Menge eingesetzt. Man arbeitet zweckmäßig in geeigneten inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äthern, vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen O0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches. Bei der Reduktion von ΪΓ,Ο-Dithenoyl-Derivaten der Formel VII mit komplexen Metallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der O-Acylrest abgespalten und man erhält in diesem Falle Verbindungen ■ der Formel IV, in der R, Wasserstoff ist. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
309844/1086
VIII
(d)
+ III
IX
v(-) Alkali
Xv ' - ν
wenn R~ / R
Bedeutungen der Symbole:
R, R-, , Rp, R- und X haben die oben angeführte Bedeutung. R.: eine durch Hoffraann-Eliminierung leicht entfernbare Gruppe, vorzugsweise eine Phenäthyl-, 1,2-Diphenyläthyl-
oder Naphthyläthylgruppe.
309844/1086
Die Herstellung nach Verfahren (d) erfolgt durch Umsetzung, einer Verbindung der Formel VIII mit einem Thienylmethyl-Derivat der Formel III zu einem quartären Ammoniumsalz der Formel IX und Überführung durch Hoffmann-Abbau in eine Verbindung der Formel IV und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet - Entalkylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bedeutet ■ Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung' der Formel IV, in der R, ein Wasserstoffatom bezeichnet.
(e)
N—H
III
X a
IV wenn R,j£ R I 2
309844/1086
ΪΤ H
III
X b
wenn PU^ R
»— —» —--
XI b
Bedeutungen der Symbole:
und R, haben die oben angegebene Bedeutung
Y: Halogen, bevorzugt Cl, Br, AIk-O-, Acyl-0-, AIk-SO2-O-, Ar-SO2-O-, OH
Die Herstellung nach Verfahren (e) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X a oder X b mit einem Thienylmethyl-Derivat der Formel III zu einer ringoffenen Zwischenverbindung der Formel XI a oder XI b und Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel IV und erforderlichenfalls zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein
309844/10-8
Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der Formel IY, in der R, nicht Wasserstoff ist, und erforderlichenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bedeutet - Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, ein Wasserstoffatom bezeichnet.
Die Ringschluß-Reaktion erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. unter Verwendung von Katalysatoren vom Friedel-Crafts-Typ in ineften Lösungsmittel oder mit starken Säuren wie konzentrierter Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff/Eisessig, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dergl. Die Temperaturen, bei denen der Ringschluß durchgeführt wird, können innerhalb weiter Grenzen schwanken und liegen beispielsweise zwischen O und 1500C. Die Produkte werden nach herkömmlichen Methoden kristallisiert und isoliert. ■ * _
(f)
N CHp-fj- -\\— COOH
-CO,
wenn R,?£ R 2
XII
Die Herstellung nach Verfahren (f) erfolgt durch Decarboxylierung einer Verbindung der Formel XI unter Bildung einer Verbindung der Formel IV und gewünsentenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet Entacylierung oder Entalkylierung einer Verbindung der Formel
309844/1086
IV, in der R, nicht Wasserstoff ist, und gewünschtenfalls zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R einen Acetyl- oder Methylrest bedeutet - Acetylierung oder Methylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die für die Herstellungsverfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind weitgehend bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die oben beschriebenen Herstellungsverfahren sind sowohl mit racemischen als auch mit optisch aktiven Ausgangsverbindungen durchführbar, wobei im letzteren Falle optisch aktive Endprodukte resultieren. Es ist andererseits auch möglich, Racemate oder racemische Gemische der Endverbindungen der Formel I in optische Antipoden nach literaturbekannten Methoden aufzutrennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in Ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure,. Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und dergl.
Die erfindungsgeraäßen Morphinane und 6,7-Benzomorphane und deren Säureadditionssalse üben eine therapeutisch nutzbare ■ Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie zeigen einen ausgeprägten Morphin-Antagonismus an der "Maus und können daher als .Antidot bei Opiatvergiftungen und zur Bekämpfung der Opiat"" Sucht angewandt werden.
09844/1086
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forr.el I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für orale Anwendung liegt bei 10-300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 ng. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze, können auch als Zusatz zu Opiate verwendet oder auch nit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,' ohne sie zubeschränken.
309844/1086
2217A20
Beispiel 1 (Verfahren a)
2-(3-Thienylmethyl)-2-f-hydroxy-5»9a-dimethyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid
2fl7 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan, 1,26 g (0,015 Mol) NaHCO3 und 1,95 g (0,011 Mol) 3-Brommethylthiophen werden in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung i.V. eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 25 ml Wasser geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und wieder eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 20 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit 5 ml 2 η äthanolischer HCl mit absolutem Äther bis eben zur Trübung versetzt. Beim Stehen über Nacht im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochlorid, das abgesaugt und zunächst mit Äthanol/Äther 1:1, dann mit Äther gewaschen und bei 800C getrocknet wird. Ausbeute 2,9 g = 83 $> der Theorie; Schmelzpunkt 258 - 26O0C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt unverändert bei 258 - 2600C.
Beispiel 2 (nach Verfahren a)
(-) -N- (2-Thienylmethyl) -3-hydroxy-morphinan-me thansulf onat
9»7 g (0,04 Mol) (-)-3-Hydroxy-morphinan, 5 g NaHCO3 und 5.9 g ~ (0,044 Mol) 2-Chlormethyl-thiophen werden mit 45 ml Dimethylformamid und 75 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand mit 180 ml Chloroform, 20 ml n-Butanol und 100 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Behandeln mit 50 ml Aceton. Die kristallisierte Base wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 800C getrocknet: 12,5 g = 92,5 # der Theorie; Schmelzpunkt 220 - 2250C
3038 A4/ 1 086
■ ■ - - - 15 - .
Zur Überführung in das Methansulfonat wird die kristalline Base (12,5 g) unter Zugabe von 4,0 g Methansulfonsäure in etwa 75 ml Methanol gelöst und die Lösung bis eben zur Trübung mit absolutem Äther versetzt. Es kristallisiert das Methansulfonat, das nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und mit Methanol/ Äther 1:2, danach mit absolutem Äther gewaschen und. bei 800G getrocknet wird. Ausbeute: 15,5 g = 97 $> (bezogen auf 12,5 g kristallisierte Base) bzw. 89 $> der Theorie (bezogen auf 9>7 g Ausgangsverbindung). Der Schmelzpunkt von 1440G ändert sich beim Umkristallisieren aus Methanol/Äther nicht.
Beispiel 5 (Verfahren a)
(+) -2- (5-Thicnvlmethyl) -2 * -hydr oxy-5»9a-aime thyl-6«, 7-benzomorphan-me thansulfonat
2,17 g (0,01 Mol) (+)-2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6f7-benzomorphani werden analog Beispiel 2 umgesetzt. Der Ghloroformrückstand wird ohne Isolierung der kristallisierten Base mit etwa 20 ml Äthanol unter Zugabe von 1,0 g Methansulfoneämre gelöst und die Lösung mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Das auskristallieierende Methansulfonat wird analog Beispiel 2 isoliert. Ausbeute 3,3 g = 81,0 $ der Theorie; Schmelzpunkt 2060C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt ebenfalls bei 2060C.
Beispiel 4 (Verfahren a)
(+) -N- (2-Thienylme thyl )«-3-hydr oxy-morphinan
2,34 g (0,01 Mol) (+)-3-Hydroxy-morphinan und 8,4 g Thenyltrimethyl-ammoniumjodid werden in 5 ml Dimethylformamid 1 Stunde im ölbad von 1500C erhitzt. Danach wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform, 25 ml Wasser und 5 ml konz. Ammoniak geschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, 2 mal mit je 20 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Chloroform wieder gelöst und die Lösung über 50 g Aluminiumoxid
309844/1086
(neutral, Aktivität III) ehromatοgraph!ert. Die Elution erfolgt mit Chloroform, die Aluat-Fraktionen werden dünnechichtchromatographisch untersucht. Nach Eindampfen der die reine Substanz enthaltenden Fraktionen hinterbleibt ein Rückstand, der beim Behandeln mit Aceton kristallisiert. Ausbeute 1,8 g = 53»5 % der Theorie; Schmelzpunkt 213 - 2140C
Analog der in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergeetellt:
Beispiel
Nr.		 R R1 R2 Thienyl-
methyl-
Re st		 Opt.
Drehung		 Fp
0C		 Ausbeut e,
% der
Theorie
5 H -(CH2J4- 2 C-) 214 54,5
6 H -(CH2J4- 3 (±) 231 76,5
7 H ~(CH2)4- 3 (-) 250 78,5
8 H CH3 CH3 2 <+> 256-257
(Methan
sulf onat J		 93,0
9 H CH3 C2H5 3 (i) 242
(Hydro-
chlorid)		 60,5
10 H 2 5 3 3 (±) 286-288
(Hydro-
chlorid J		 60,5
11 H C2H5 C2H5 2 (i) 261
(Hydro-
chlorid)		 82,0
12 H CH3 H 2 190
(Hydro-
chlorid J		 73,0
13 H CH3 H 3 (±) 170-171 40,0
14 H C2H5 H 2 (±) 200
(Hydro-
chlorid)		 71,0
15 H n-C,H7 H 2 (-) 165 66,5
309844/1086
■- 17 -
Beispiel R Nr.
R2 Thienyl- · Opt.
methyl- Drehung-Rest
Ausbeute io der Theorie
16 17 18
19
H n-C3H7 H
H i-
H i-(
H H
.ei)
178-179
208-212
188-192
(Methansulf onat )
169.
80,0
54,0 52,0
53,0
Beispiel 20 (Verfahren b) ,
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-519oc-dimethyl6«7-benzomorphanhydrochlorid
2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9oc-dimethyl-6 ,7-benzomorphan und 2,6 g frisch destillierter Thiophen-2-aldehyd werden in 120 ml Methanol gelöst und die lösung in Gegenwart von etwa 1 g Raney-Niekel unter Schütteln bei 200C und Normaldruck hydriert. Die Reaktion wird nach 10 Stunden bzw. nach Aufnahme von 300 ml Wasserstoff abgebrochen und die Lösung durch, Filtration vom Katalysator befreit und i.V. eingedampft. Der gelblich-braune Rückstand wird mit 25 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung über eine Säule mit 75 g Aluminiumoxid (Aktivität III) unter Verwendung von Chloroform chromatographiert. Nach einem stark gelb gefärbten Vorlauf erscheint die gesuchte Substanz im Eluat, Man eluiert nun mit Chloroform/Methanol 98 : 2 ml weiter. Die Eluat-Fraktionen mit der reinen Substanz werden dünnschichtchromat0graphisch ermittelt, zusammengefaßt und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,45 g = 12,9 # der Theorie; Schmelzßunkt 255 - 2570C, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 258 - 2590C
309 8 U/1086
Beispiel 21 (Verfahren b)
(-)-2-( 2-Thienylmethyl)-2' -hydroxy-5«ga methansulfonat
2,17 g (0,01 Mol) (-)-2-Hydroxy-5,9a~dimethyl-6,7-l3enzoaiorpiian werden mit 1,0 g (0,02 Mol) 98 ^iger Ameisensäure im ölbad von 1500C zu einer homogenen Schmelze verrührt (ca. 15 Minuten). Darauf werden 1,25 g (0,011 Mol) Thiophen-2-aldehyd zugefügt und die Reaktionsmischung bei aufgesetztem Rückflußkühler noch 30 Minuten bei 1500C gerührt. Anschließend wird mit 25 ml Wasser und 25 ml 2 η Salzsäure zum Sieden erhitzt und in einen Scheidetrichter überführt, wobei man mit heißem Wasser nachspült. Nach. dem Erkalten wird mit konz. Ammoniak ammoniakaliseh gemacht und mit 50 ml und nochmals mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 3>1 g = 75,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 254 - 2550C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 256 - 2570C.
Beispiel 22 (Verfahren c) N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan
2,43 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-morphinan werden unter Erwärmen in 35 ml Methanol gelöst und die lösung unter Rühren mit einer Lösung von 2,5 g K2CO, in 4 ml Wasser versetzt. Nach Abkühlen auf 200C werden innerhalb von 10 Minuten 1,6 g (0,011 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid zugegeben und die Reaktionsmischung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol i.V. entfernt und der Rückstand mit Chloroform (50 ml) und Wasser (25 ml) geschüttelt. Die Chloroform-
309844/1086
schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung wieder eingedampft.
Der Rückstand (bestehend aus N-(2-Thenoyl)-3-hydroxy-morphinan) wird mit 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen bei etwa 1O0C in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) LiAlH^ in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Dann kühlt man im Eisbad, gibt unter kräftigem Rühren tropfenweise 1,5. ml Wasser au und versetzt anschließend mit 75 ml gesättigter Ammoniumtartrat-Losung. Nach einstündigem Rühren wird die Tetrahydrofuran-Schicht (obere Phase) abgetrennt und i.V. eingedampft. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Mit den " vereinigten Chloroformextrakten wird der Eindampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Lösung gelöst und diese Lösung mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigeater kristallisiert (etwa 50 ml). Ausbeute 2,6 g =76,5 $> der Theorie; Sefemelafisakt 189 - 1910C
Beispiel 23 (Verfahren c)
(-)-2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6^-benzomorphan-methansulfonat
2,17 g (0,01 Mol) (-)-2f-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,,7-benzomorphan · werden in 25 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert und die Lösung nach Zugabe von 4 ml Triäthylamin innerhalb von 1 Stunde unter Rühren mit 3,2 g (0,022 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid, gelöst in 10 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt. Anschließend wird noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und in Gegenwart von Eis zweimal mit je 10 m 2 η Salzsäure und danach dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung i.V. eingedampft.
3098 A4 / 1 086
Der Rückstand (bestehend aus dem N,0-Di-(2-thenoyl)-Derivat der Ausgangsverbindung) wird mit 75 ml absoluten Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen bei etwa 100C in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) LiAlH, eingetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht und dann analog Beispiel 22 aufgearbeitet.
Der Eindampfungsrückstand der Chloroformlösung wird ohne Isolierung der Base analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert, Ausbeute 3,25 g = 79,5 # der Theorie; Schmelzpunkt 2570C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther.
Beispiel 24 (Verfahren c)
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-S-n-propyl-o,7-benzomorphan
2,6 g (0,01 Mol) 2'-Acetoxy-S-n-propyl-ö,7-benzomorphan werden analog Beispiel 23 mit 1,6 g (0,011 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid zum 2-(2-Thenoyl)-2'-acetoxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan umgesetzt und dieses wie dort beschrieben reduziert. Die Verbindung wird als Base aus wenig Äthanol kristallisiert. Ausbeute 2,4 g = 73,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 164 - 1650C
Beispiel 25 (Verfahren c)
2- (2-Thienylmethyl )-2' -hydrozy~5-äthyl-9-a-me1;hyl-6,7-benzomorphan-hydroohlorid
Ausgehend von 2 '-Hydroxy-5-äthyl-9-o:-methyl-6,7-benzomorphan und Thiophen-2-carbonsäurechlorid erhält man die obige Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 23 in einer Ausbeute von 8-2,0 # mit einem Schmelzpunkt von 274-2760C.
3098U/1086
. - 21 -
Beispiel 26 (Verfahren d)
2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5',9-a-dlmethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid · · ·
1,86 g 2-[2-(a-Naphthyl)-äthyl]-2l-hydroxy-5,9-a-dimethyl-6,7-benzomorphan, suspendiert in 30 ml Aceton, werden mit 1 g 3-Brommethyl-thiophen 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das gebildete quartäre 2-[2-(a-Naphthyl)-äthyl]-2-(3-thienylmethyl)-2'-hydroxy-5» 9-oc-dimethyl-6,7-benzomorphaniumbromid abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und bei 800C getrocknet. Ausbeute 85 °fa der Theorie; Schmelzpunkt 286C
C.
1,9g des Quartärsalzes werden mit 55 ml 3 η NaOH 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt mit 80 ml 3-n HCl angesäuert und mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gemacht. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther und schüttelt die- vereinigten Ätherlösungen 3 mal mit je 25 ml 1 η Methansulf onsäure und danach mit 25 ml Wasser aus. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit konz. NH, ammonikalisch gemacht und mit Chloroform (dreimal je 25 ml)'extrahiert. Die"Chloroform-Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute (bezogen auf eingesetztes Quartärsalz) 0,55 g = 46 % der Theorie; Schmelzpunkt 257-26O0C.
Beispiel 27 (Verfahren e)
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5.9a-dimethyl-6.7-benzomorphanhydrochlorid
1. 1-(2-Thieny !methyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydro.xy-piperidin-hydrochlorid
4,7 g (0,02 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidin werden in 30 ml Dimethylformamid und 50 ml Tetrahydrofuran mit 3,9 g (0,03 Mol) 2-Chlormethyl-thiophen und 2,5 g Natriumbicarbonat 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschlie-
309844/1086
ßend wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 40 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit äthanolischer HCl gerade angesäuert und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert die Titelverbindung, die nach Stehen über Facht im Kühlschrank abgesaugt, mit Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen und bei 800C getrocknet wird. Ausbeute 6,6 g = 89,5 # der Theorie; Schmelzpunkt 208-2100C.
2. 2-(2-Thienylmethyl)-2Miydroxy-5,9a-dimethyl-6,7~benzomorphan-hydrochlorid
6,6 g l-(2-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid werden mit 32 g Phosphorsäure (100 % H5PO.) in Stickstoff-Atmosphäre 20 Stunden unter Rühren auf 1350C erhitzt. Anschließend wird mit 35 ml Wasser verdünnt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten wird mit 60 ml Benzol + 60 ml n-Butanol + 65 ml konz. Ammoniak versetzt und kräftig durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Lösung noch zweimal mit Benzol/Butanol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzol/Butanol-Phasen werden 3 mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung über eine Säule mit 50 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) Chromatograph!ert. Die Eluate mit der reinen Substanz werden vereinigt, i.V. eingedämpft und der Rückstand analog Beispiel 1 als Hydrochlorid aus Äthanol/Äther kristallisiert. Ausbeute 2,3 g = 37,0 % der Theorie; Schmelzpunkt 258-2590C
Beispiel 28 (Verfahren e)
2-(3-Thieny!methyl)-2'-hydroxy-5 > 9 α-dimethyl-6,7-benzomorphanhydroohlorid
1. l-(3-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel
309844/1086
aus 4,7 g 2-(p-Methoxybenzyl)-3,4-diraethyl-4-hydroxy-piperidin, 5,3 g 3-Brommethyl-thiophen und 2,5 g NaHCO, nach 5 Stunden Kochen unter Rückfluß. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 27 beschrieben. Ausbeute 5,8 g = 79,0 i<> der Theorie; Schmelzpunkt 212-214°C
2. 2-(3-Thienylmethyl)-2f-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorph.an-hydrochlorid erhält man analog Beispiel 27 in einer. Ausbeute von 39,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 258-26O0C.
Beispiel 29 (Verfahren f) .
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphanhydrοChlorid
0,5 g 2-(5-Carboxy-2-thienylmethyl)-2·-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan werden mit 0,25 g Cu-PuIver und 5 ml Chinolin 15 Min. im Ölbad von 2250C unter Rückfluß.erhitzt. Anschließend" wird abgekühlt und das Chinolin im Wasserdampfstrom entfernt. Der Rückstand wird mit 25 ml.Chloroform geschüttelt und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird i.Y. zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt und. aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,25 g = 45,0 ^ der Theorie'; Schmelzpunkt 258-259°C .
Die Ausgangsverbindung kann z.B. folgendermaßen hergestellt werden: Man alkyliert 2'-Hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan analog Beispiel 1 mit 5-Chlormethyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester zum 2-(5-Carbomethoxy-2-thienylm.ethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan, das als Hydrochlorid isoliert' wird. Ausbeute 89 % der Theorie; Schmelzpunkt 2560C. Dieses wird durch Kochen mit 20 $iger NaOH zum 2-(5-Carboxy-2-thienylmethyl)-2·-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan verseift, das durch Ausfällung bei pH 6,5 Absaugen und Waschen mit Wasser isoliert wird. Die amorphe Substanz wird bei 800C getrocknet.
309844/1086
Beispiel 30
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6t7-benzomorphanhydrοchlorid
0,5 g 2-(2-Thienylmethyl)-2I-acetoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 ml 2 η NaOH 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit 25 ml 2 η ΝΗ,ΟΙ und 50 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroform-Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,35 g = 78'$ der Theorie; Schmelzpunkt 258-2600C.
Beispiel 31
(-)-2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomo rphan-me thansulfonat
0,5 g (-)-2-(3-Thienylmethyl)-2'-acetoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 ml 2 η HCl 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit 25 ml 2 η Ammoniak und 50 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroform-Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal mit Chloroform extrahiert. Nach Vereinigen der Chloroform-Phasen, Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird i.V. eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 3 kristallisiert. Ausbeute 0,45 g = 86,0 # der Theorie; Schmelzpunkt 2060C.
309844/1086
Beispiel 32 . "
2-( 2-Thieny!methyl )-2' -hydroxy-5.9 α-dime thyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid
0,5g'2-(2-Thienylmethyl)-2'-raethoxy-5,9a-dimethy1-6,7-benzo- , morphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden mit 5 g Pyridin-hydrochlorid in einem Ölbad von 2100C 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen wird die Schmelze mit 50 ml Wasser gelöst und die Lösung nach Versetzen mit 10 g Soda mit Wasserdampf destilliert, um das Pyridin zu entfernen. Anschließend wird abgekühlt und 2 mal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand kann analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert werden. Es empfiehlt"sich aber eine vorherige Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid. Hierzu löst man wieder in etwa 25 ml Chloroform und Chromatograph!ert die Lösung über eine Säule mit 25 g Aluminiumoxid (Aktivität III) unter Verwendung von Chloroform. Die ersten 150 ml Eluat werden eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,3 g = 62,5 i° der. Theorie; Schmelzpunkt 257-2580C. .
Beispiel 33
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-S-methyl-ga-äthvl-o,7-benzomorphan-hydrochlorid
2,0 g (0,005 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-methoxy-5-methyl-9cxäthyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden mit 10 g KOH in 75 ml Diäthylenglykol 5 Stunden im Ölbad erhitzt. Anschließend wird mit 450 ml Wasser verdünnt, mit konz. Salzsäure angesäuert und dann ammoniakalisch gemacht. Man extrahiert mit Chloroform (dreimal 100 ml), wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft i„V. ein. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert.
3098U/1086
Ausbeute 1,25 g = .69 % der Theorie; Schmelzpunkt 241-2440C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 243-2450C
Beispiel 34
2-(2-Thienylmethyl) -2 '-acetoxy-5»9α-dimethyl-6,7-benzomorphanhydroChlorid
Man erhält die Titelverbindung z.B. durch Umsetzung von 2-(2-Thienylmethyl )-2' -hydroxy-5, 9oc-dimethyl-6,7-benzomorphan, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), mit 1 Äquivalent Essigsäure-anhydrid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin nach der Arbeitsweise der Acylierung gemäß Beispiel 23.
Eine andere Variante ist die Acetylierung in überschüssigem Acetanhydrid als lösungsmittel:
3,5 g (0,01 Mol) •.2-(2-Thienylmethyl)-2l-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden durch Schütteln mit 25 ml Wasser, 10 ml 2 η Ammoniak und 50 ml Chloroform in die Base übergeführt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit "Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Anhydrid i.V. weitgehend entfernt. Der Rückstand wird mit 1OO ml Äther, 50 ml Wasser in Gegenwart von Eis und unter Zugabe von 2 η Ammoniak bis zu bleibender ammoniakaliseher Reaktion geschüttelt. Der Äther wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit 2 η äthanolischer HCl eben gerade angesäuert. Man fügt Äther bis zur beginnenden Trübung zu und erhält als Kristallisat das Hydrochlorid, das über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und dann abgesaugt, mit Äthanol/
30984A/10ÖS
. - 27 -
Äther und zuletzt mit Äther gewaschen-wird. Nach Trocknen "bei 800C erhält man 3,5 g (89,5 # dex Theorie).. Substanz vom Schmelzpunkt 1920C, der nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther auf 194°C ansteigt,
Beispiel 35
2- (2-Thieny!methyl)-2' -methoxy-5.9α-dimethyl-6,7-benzomorphan me thansulfο nat .
3,5 g (0,01 Mol) 2-(2-Thieny!methyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethylox 7-benzomorphan-hydrochlorid, erhalten nach einem der Verfahren (a) "bis (f), werden wie in Beispiel 34 beschrieben in die Base überführt und diese in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,02 Mol Diazomethan (95 ml ätherische Lösung) versetzt und die Reaktionsmischung 3 Tage unter CaClp-Rohr-Yerschluß stehengelassen. Danach wird zur Zersetzung des überschüssigen'Diazomethane mit 5 ml 2 η äthanolischer HCl versetzt und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 20 ml 2 η NaOH extrahiert und anschließend 2 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen i.V. hinterbleibt ein Rückstand, der mit wenig Äthanol unter Zugabe von 5 ml 2 η äthanolischer HCl gelöst wird. Aus der mit Äther bis zur Trübung versetzten Lösung kristallisiert das Hydro"chlor_id, das mit Äther gewaschen und bei 800C getrocknet Wird. Ausbeute 2,0 g = 55 fo der Theorie; Schmelzpunkt 213-2160C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
Beispiel 36
2-(2-Thieny!methyl)-2'-methoxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan hydrochlorid
3,5 g (0,01 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden wie in Beispiel 34 beschrieben in die Base umgewandelt. Diese wird mit drei ml absolutem Methanol gelöst und zu einer Mischung aus-1,91 g (0,011 Mol) Phenyl-trimethyl-
309844/1086
amraonium-chlorid in 2,5 ml Methanol und 0,54 g (0,01 MoI) NatriuRimethylat gegeben. Das ausgefallene NaCl wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wieder eingedampft, um Methanol-Reste zu beseitigen. Nun löst man in 10 ml Dimethylformamid und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Darauf wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 20 ml 2 η NaOH geschüttelt. Die weitere Aufarbeitung und Kristallisation des Hydrochlorids erfolgt analog Beispiel 35. Ausbeute 1,85 g = 51 Ϋ° der Theorie; Schmelzpunkt 213-2160C aus Äthanol/Äther.
Formulierungsbeispiele
Beispiel A: Tabletten insgesamt Herstellung: 50,0 ng
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl- 95,0 mg
6,7-benzotnorphan '45,0 mg
Milchzucker 2,0 mg
Maisstärke 5,0 mg
kolloidale Kieselsäure 3,0 mg
lösliche Stärke 200,0 mg
Magnesiumstearat
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
3098 A4/ 1086
Beispiel B: Dragees . "
2-(5-Thienylmethyl )-2' -hydroxy-5,9 α-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid ' 75,0 mg
Milchzucker . 100,0 rag
Maisstärke ' . .65,0 ng
kolloidale Kieselsäure . 2,0 rag
lösliche Stärke 5,0 rag
Magnesiumstearat 3,0 rag
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talcum und Gummiarabicum in üblicher Weise dragiert' werden.
Beispiel C: Suppositorien
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan 50,0 mg
Milchzucker · . 250,0 mg
Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
Herstellung;
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7g Gewicht ausgegossen.
309844/1 086
Beispiel D: Ampullen
2- (3-Thienylme thyl )-2' -hydroxy-5,9 cc-dimethyl-6,7-benzoraorphan-methansulfonat 75,0 mg
Natriumchlorid . 5>Ö' tag
Bi-destilliertes Wasser q.s. ad -5-,0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bi-destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel E: Tropfen
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan 0,70 g
p-Hydroxybenzoesäureraethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml
Herstellung;
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
Beispiel F: Tabletten
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5-äthyl-6,7-
benzomorphan 50,0 mg
Milchzucker 95»0 rag
Maisstärke 45»0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
309844/1086
lösliche Stärke. ' 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
■insgesamt 200,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert; Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Beispiel G: Dragees
(-)N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan 75,0 mg
Milchzucker . ■ 100,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat · 3,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe. werden, wie in Beispiel A "beschrieben, zu Tablettenkernen "verpreßt, die mit Zucker, Talcum und Gummiarabicum in üblicher Weise, dragiert werden.
Beispiel H: Suppositorien
(+)-N-(2-Thienylmethyl)-3-hydfoxy-morphinan 50,0 mg
Milchzucker 250,0 mg·
Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
309844/1086
Herstellung;
Der Wirkstoff und der MilGhzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienraasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte
Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Beispiel I: Ampullen
N-(3-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan 75»O mg
Natriumchlorid 5*0 mg
Bidestilliertes Wasser q.s. ad 5,0 ml
Herstellung;
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel K; Ampulle
N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan-
methansulfonat 50,0 mg
Natriumchlorid 7,0 rag
Bidestilliertes Wasser q.s. ad 2,0 ml
Beispiel L: Tropfen
N-(3-Thienylmethyl)-3-hydroxy-raorphinan · 0,70 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml
309844/ 1088
Herstellung:
Der Wirkstoff und "die Eonservierungsmittel werden in deraineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
- Patentansprüche -
308344/108S

Claims (22)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propyl, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe oder R1 und zusammen eine Butylengruppe -(GRp).- bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Racemate bzw, raceraische Gemische, sowie optisch aktive Formen der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    Ia
    309844/1086
    : -.35 -
    in der R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen, besitzen und deren Säureadditionssalze..
  4. 4. 2-( 2-Thienylmethy]>-2 ·-hydroxy-5,9-α-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.
  5. 5. 2-(3-Thienylmethyl)-2«-hydroxy-5,9-α-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalsse. ·'
  6. 6. 2-(2-Ihienylmethyl)-2l-hydroxyr-5-ätliyl-6,7~benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.
  7. 7. 2-(2-Thienylraethyl)-2'-hydroxy-S-methyl-ö,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.
  8. 8. 2-(2-Thienylmethyl)-2·-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze,
  9. 9. 2-(2-Thienylraethyl)-2·-hydroxy-S-i-propyl-o,7-benzomorphan und dessen Säureadditionsöalze..
  10. 10. N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan und dessen Säureadditionssalze. - _
  11. 11. N-(3-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan und dessen Säure-
    additionssalze. -
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalzen, dadurch·gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    309844/1086
    II
    in der R-, und R« wie oben angegeben definiert sind und R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet mit einem Thienylmethylderivat der Formel
    X - CH,
    III
    in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- bzw. eine Aryloulfonyloxy-^ gruppe, vorzugsweise den Tosylrest, bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
    IV
    in der R-, bis R^ die oben genannte Bedeutung besitzen umsetzt; oder
    b) eine Verbindung der Formel II mit einem Thiophenaldehyd. der Formel
    3098U/1086
    -. 37 -
    ο.
    in Gegenwart von katalytisoh erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure zu einer Verbindung der Formel IY umsetzt; oder . .
    σ) eine Verbindung der Formel -
    VII
    worin R-, bis R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem vorzugsweise komplexen Metallhydrid zu einer Verbindung der Formel IV reduziert; · oder '. ' ·
    d) eine Verbindung der Formel
    v \ /'
    Ώ - — — _ _ _'     f R-O
    IX
    30 9 8U/1086
    in der R-, bis R, und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und R^, eine durch Hoffmann-Elimierung leicht entfernbare Gruppe, vorzugsweise eine Phenäthyl-, 1,2-Diphenylethyl- oder JJaphthyläthylgruppe bedeutet, mit starken Basen in eine Verbindung der Formel IV
    überführt;
    oder
    e) eine Verbindung der Formel
    XI a
    oder
    N CH
    2X Il
    --R2-,
    XI b
    in denen R1 bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alkyl- oder Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IV cyclisiert; oder ,
    309844/1086
    f) eine Verbindung der Formel
    COOH
    XII
    zu einer Verbindung der Formel IV decarboxyliert; und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffaton bedeutet - eine Verbindung der Formel IV, in R, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bezeichnet, entalkyliert oder entacyliert; ·
    und gewtinschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I,. in der R einen Methyl- oder Acetylrest darstellt - eine Verbindung der Formel IV, in der R-, ein Wasserstoffatom bedeutet, methyliert oder acetyliert.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate bzw. racemische Gemische oder.optisch aktive Formen der Ausgangsverbandungen verwendet.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und/oder 13» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt, vorzugsweise einem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
  15. 15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -1Ö°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsraittelgemisches durchführt.
    309844/1086
  16. 16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die N- oder O-Acylierung oder die N-Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindende Mittel Amine, Metallcarbonate, Hydrogencarbonate, Hydroxyde oder Oxyde verwendet.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man als Amine Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, als Metallcarbonate Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und als Metallhydrogencarbonate Natriumhydrogencarbonat verwendet.
  19. 19. Pharmazeut!aehe Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
  20. 20. Verfahren zux Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 19 > dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilf's-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Dragees, Pulver, Lösungen oder Emulsionen compoundiert.
  21. 21. Methode zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Hustenreiz, mittels Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
  22. 22. Methode nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen in einer Dosierung von 100-300, Vorzugs-^ weise 50-150 mg, anwendet.
    3098 A A/ 1086
DE2217420A 1972-04-12 1972-04-12 N-Thienylmethyl-Heterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2217420C3 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2217420A DE2217420C3 (de) 1972-04-12 1972-04-12 N-Thienylmethyl-Heterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US347158A US3917606A (en) 1972-04-12 1973-04-02 N-thienylmethyl-benzomorphans and -morphinans and salts thereof
GB1745873A GB1425347A (en) 1972-04-12 1973-04-11 N-thienylmethylbenzomorphanes and n-thienylmethylmorphinanes
NO1495/73A NO137695C (no) 1972-04-12 1973-04-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-tienylmetyl-heterocykliske forbindelser
SE7305148A SE408642B (sv) 1972-04-12 1973-04-11 Analogiforfarande for framstellning av n-tienylmettlderivat av morfinaner och bensomorfaner
FI1142/73A FI57409C (fi) 1972-04-12 1973-04-11 Foerfarande foer framstaellning av ett pao centralnervsystemet verkande racemiska och optiskt aktiva 2-(tienylmetyl)-alfa-5,9-dialkyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter
DK198173A DK133555C (da) 1972-04-12 1973-04-11 Analogifremgangsmade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive n-thienylmethyl-heterocycliske forbindelser eller syreadditionssalte deraf

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2217420A DE2217420C3 (de) 1972-04-12 1972-04-12 N-Thienylmethyl-Heterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2217420A1 true DE2217420A1 (de) 1973-10-31
DE2217420B2 DE2217420B2 (de) 1980-08-07
DE2217420C3 DE2217420C3 (de) 1981-03-12

Family

ID=5841625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2217420A Expired DE2217420C3 (de) 1972-04-12 1972-04-12 N-Thienylmethyl-Heterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3917606A (de)
DE (1) DE2217420C3 (de)
DK (1) DK133555C (de)
FI (1) FI57409C (de)
GB (1) GB1425347A (de)
NO (1) NO137695C (de)
SE (1) SE408642B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2437610A1 (de) * 1974-08-05 1976-02-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
GB1575009A (en) * 1976-06-21 1980-09-17 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphan derivatives
CN1111900A (zh) * 1993-06-30 1995-11-15 东丽株式会社 止咳药
CA2143864C (en) * 1993-07-23 2006-01-24 Hiroshi Nagase Morphinan derivatives and pharmaceutical use thereof
US6844438B2 (en) * 2001-08-15 2005-01-18 Mclean Hospital Corporation N-substituted derivatives of morphinan and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE582575A (de) * 1958-09-22
US3647806A (en) * 1966-04-18 1972-03-07 Syntex Corp Tetrahydropyranyl and tetrahydro-furanyl benzomorphan ethers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
NO137695B (no) 1977-12-27
SE408642B (sv) 1979-06-25
GB1425347A (en) 1976-02-18
DE2217420B2 (de) 1980-08-07
NO137695C (no) 1978-04-05
DE2217420C3 (de) 1981-03-12
DK133555B (da) 1976-06-08
FI57409B (fi) 1980-04-30
DK133555C (da) 1976-10-25
FI57409C (fi) 1980-08-11
US3917606A (en) 1975-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2411382A1 (de) Neue 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE2437610A1 (de) Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE2111071A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2229695A1 (de) 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2105743C3 (de) 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2354002A1 (de) Neue n-(methoxymethyl-furylmethyl)6,7-benzomorphane und -morphinane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE2002840A1 (de) 2,3,5-trisubstit,-2&#39;-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung
DE2305092C2 (de)
DE2108954A1 (en) 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents
DE3002367A1 (de) 2-substituierte trans-5-aryl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
DE68924751T2 (de) Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
CH555831A (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen.
CA1250582A (en) Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation
DE2254298A1 (de) Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE3402601A1 (de) Neue pharmazeutisch aktive 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate, deren herstellung und verwendung
DE2217420C3 (de) N-Thienylmethyl-Heterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3118521A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien
CH638784A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
DE2748466A1 (de) 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine
CH625789A5 (de)
DE2229770A1 (de) N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2311881A1 (de) Morphinanderivate
DE2846880A1 (de) Substituierte chinolizidin- und indolizidinmethanolderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, welche diese enthalten
AT219041B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten
DE2016268C3 (de) (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee