DE2217420A1 - N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents
N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel
und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen
Eigenschaften. In der Formel I "bedeutet R ein Wasserstoffatom
oder eine Methyl- oder Acetylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom,
eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe, Rp ein
Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe
oder R^ und R2 bedeuten zusammen einen 1,4-Butylenrest
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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Ia
und deren Säureadditionssalze, in der R-, und R2 die oben
angegebene Bedeutung besitzen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sind -die Reste R-, und Rp in ois-Stellung angeordnet
und die Verbindungen sind optisch aktiv. Die Erfindung umfaßt sowohl optisch inaktive Raoemate bzw. racemische Gemische,
als auch die reinen optischen Isomeren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, von denen sich die folgenden besonders bewährt haben:
(a)
N-H
+ X-CH,
II
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wenn.
IY
Bedeutungen der Symbole:
R : | H, CH3, CH3CO | 1~°3ίί7 J . |
R1 s R2 : |
H, CH~, CpH1-, n-C~H7, TT οττ c^- tt t^ c^ Ή" » 3» 2 5' " 3 7' |
|
R3 : | Alkyl, Aralkyl, Acyl | Br, AIk-SO2-O-, Ar-SO2-O-, |
χ : | Halogen, bevorzugt Cl, | |
Die Herstellung nach Verfahren (a) erfolgt durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel II mit einem Thienylmethylderivat der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV und gevriinschtenfalls
- zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel Γ,
in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R3 nicht
Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung
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einer Verbindung der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Methylierung oder Acetylierung einer
Verbindung der Formel IV, in der R, ein Wasserstoffatom bezeichnet.
Die Umsetzung des Derivats der Formel II wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels
der Formel III, gegebenenfalls, in Gegenwart eäurebindender
Stoffe, durchgeführt. Als säurebindende Mittel sind Amine, wie z.B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin oder
Metallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Metallhydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat
oder Metallhydroxide oder -Oxide verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel
oder Lösungsraittelgemisch, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan,
Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid durchgeführt.
Vorzugsweise werden Mischungen aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionstemperatur ist innerhalb
weiter Grenzen variabel, bevorzugt werden Temperaturen zwischen O0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder
Lösungsmittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und
kristallisiert.
(b)
N H
II
wenn R, j£ R
O.
H2 / Katalysatoroder HCOOH 1Y
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Die Herstellung nach Verfahren (b) erfolgt durch Umsetzung ,
einer Verbindung der Formel II mit einem Thiophenaldehyd der Formel V in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff
oder Ameisensäure zu einer Verbindung der Formel IV und gewünscht enfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der
Formel. I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung
oder Bntacylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls zwecks
Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Methylierung oder
Acetylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, ein
Wasserstoffatom ist.
Bei der reduktiven Alkylierung in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff werden die Aldehyde in der berechneten
Menge oder im Überschuß, vorzugsweise bis zu 2 Mol Aldehyd je Mol Verbindung der Formel II, eingesetzt. Man arbeitet in
geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol. Es können die verschiedensten
Hydrierungskatalysatoren zur Anwendung gelangen, beispielsweise
Raney-Nickel und verwandte Katalysatoren oder Edelmetallkatalysatoren,
insbesondere Palladium- und Platinkontakte. Letztere können in fein verteilter Form frei oder auf Trägermaterialien,
wie z.B. Kohle, Bariumsulfat, Kaliumcarbonat, Kieselgur und ähnliche verwendet werden. Gegebenenfalls kann
die Aktivität der Katalysatoren zur Vermeidung von Nebenreaktionen
abgeschwächt werden, z.B. durch Sulfidierung. Die Katalysatormenge ist nicht kritisch und kann daher in weiten
Grenzen variiert werden. Man führt die Hydrierung zweckmäßig unter Rühren oder Schütteln bei Normaldruck oder geringem
Überdruck, vorzugsweise 1-3 atü durch. Hohe Reaktionstemperaturen
begünstigen Nebenreaktionen, daher wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder nur wenig erhöhter Temperatur bis
etwa 600C gearbeitet. Die Reaktionsprodukte wurden nach bekannten
Methoden isoliert und kristallisiert.
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Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Aldehyden der Formel V in Gegenwart von Ameisensäure kann in wäßriger
Lösung, aber auch in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erfolgen. Ton den Aldehyden der
Formel V verwendet man berechnete Mengen oder einen Überschuß, vorzugsweise bis zu 1,5 Mol Aldehyd je Mol Verbindung der
Formel II. Ameisensäure wird zweckmäßigerweise im Überschuß
eingesetzt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 50 und
2000G, vorzugsweise 80 - 1500G. Die Reaktionsprodukte werden
nach bekannten Methoden isoliert.
N H
II
(c)
Cl
VI
Reduktion IV wenn R, £ R I » 2 >
VII
Die Herstellung nach Verfahren (c) erfolgt durch Umsetzung .einer Verbindung der Formel II mit einem Thiophen-carbonsäurechlorid
der Foruel VI zu einer Verbindung der Formel IV und
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gewünschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung
oder Entacylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, nicht Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls zwecks
Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Methylierung oder
Acetylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, ein
Wasserstoffatom ist, .
Die Umsetzung erfolgt in der ersten Stufe nach der Schotten-Baumann-Methode
unter Bildung eines Amids der Formel VII. Geht man von einer Verbindung der Formel II aus, in der R,
ein Wasserstoffatom bedeutet, so gelangt bei Verwendung von 2 Molen des Säurechlorids der Formel VI zu NjO-Dithenoyl-Derivaten
der Formel VII (R, ist in diesem Fall ein Thenoylrest.)
In der zweiten Stufe dieses Verfahrens werden die Carbonsäureamide
der Formel VII zu den Verbindungen der Formel IV reduziert. Von geeigneten Reduktionsmethoden wird vorzugsweise
die Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, angewandt. Es werden entweder die berechnete
Menge oder vorteilhaft ein Überschuß des Hydrids, vorzugsweise bis zum doppelten .der berechneten Menge eingesetzt.
Man arbeitet zweckmäßig in geeigneten inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äthern,
vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Bevorzugt werden Temperaturen
zwischen O0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches.
Bei der Reduktion von ΪΓ,Ο-Dithenoyl-Derivaten
der Formel VII mit komplexen Metallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der O-Acylrest
abgespalten und man erhält in diesem Falle Verbindungen ■ der Formel IV, in der R, Wasserstoff ist. Die Reaktionsprodukte
werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
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VIII
(d)
+ III
IX
v(-) Alkali
Xv ' - ν
wenn R~ / R
Bedeutungen der Symbole:
R, R-, , Rp, R- und X haben die oben angeführte Bedeutung.
R.: eine durch Hoffraann-Eliminierung leicht entfernbare
Gruppe, vorzugsweise eine Phenäthyl-, 1,2-Diphenyläthyl-
oder Naphthyläthylgruppe.
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Die Herstellung nach Verfahren (d) erfolgt durch Umsetzung,
einer Verbindung der Formel VIII mit einem Thienylmethyl-Derivat
der Formel III zu einem quartären Ammoniumsalz der Formel IX und Überführung durch Hoffmann-Abbau in eine
Verbindung der Formel IV und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoff
atom bedeutet - Entalkylierung einer Verbindung der
Formel IV, in der R, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung
der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest bedeutet ■ Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung' der Formel IV,
in der R, ein Wasserstoffatom bezeichnet.
(e)
N—H
III
X a
IV wenn R,j£ R I
2
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ΪΤ H
III
X b
wenn PU^ R
»— —» —--
XI b
Bedeutungen der Symbole:
und R, haben die oben angegebene Bedeutung
Y: Halogen, bevorzugt Cl, Br, AIk-O-, Acyl-0-, AIk-SO2-O-,
Ar-SO2-O-, OH
Die Herstellung nach Verfahren (e) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X a oder X b mit einem Thienylmethyl-Derivat
der Formel III zu einer ringoffenen Zwischenverbindung der Formel XI a oder XI b und Cyclisierung zu
einer Verbindung der Formel IV und erforderlichenfalls zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein
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Wasserstoffatom bedeutet - Entalkylierung oder Entacylierung
einer Verbindung der Formel IY, in der R, nicht Wasserstoff
ist, und erforderlichenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R einen Methyl- oder Acetylrest
bedeutet - Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, ein Wasserstoffatom bezeichnet.
Die Ringschluß-Reaktion erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. unter Verwendung von Katalysatoren vom Friedel-Crafts-Typ in
ineften Lösungsmittel oder mit starken Säuren wie konzentrierter Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff/Eisessig,
Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dergl. Die Temperaturen,
bei denen der Ringschluß durchgeführt wird, können innerhalb weiter Grenzen schwanken und liegen beispielsweise zwischen
O und 1500C. Die Produkte werden nach herkömmlichen Methoden
kristallisiert und isoliert. ■ * _
(f)
N CHp-fj- -\\— COOH
-CO,
wenn R,?£ R
2
XII
Die Herstellung nach Verfahren (f) erfolgt durch Decarboxylierung einer Verbindung der Formel XI unter Bildung einer Verbindung
der Formel IV und gewünsentenfalls - zwecks Herstellung einer
Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet Entacylierung
oder Entalkylierung einer Verbindung der Formel
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IV, in der R, nicht Wasserstoff ist, und gewünschtenfalls zwecks
Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R einen Acetyl- oder Methylrest bedeutet - Acetylierung oder
Methylierung einer Verbindung der Formel IV, in der R, ein
Wasserstoffatom bedeutet.
Die für die Herstellungsverfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind weitgehend bekannt und können nach herkömmlichen Methoden
hergestellt werden. Die oben beschriebenen Herstellungsverfahren sind sowohl mit racemischen als auch mit optisch aktiven Ausgangsverbindungen
durchführbar, wobei im letzteren Falle optisch aktive Endprodukte resultieren. Es ist andererseits auch möglich,
Racemate oder racemische Gemische der Endverbindungen der Formel I
in optische Antipoden nach literaturbekannten Methoden aufzutrennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in Ihre physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure,. Propionsäure,
Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin,
Methansulfonsäure und dergl.
Die erfindungsgeraäßen Morphinane und 6,7-Benzomorphane und
deren Säureadditionssalse üben eine therapeutisch nutzbare ■
Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie zeigen einen ausgeprägten Morphin-Antagonismus an der "Maus und können daher
als .Antidot bei Opiatvergiftungen und zur Bekämpfung der Opiat""
Sucht angewandt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forr.el I sowie
deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral
angewandt werden. Die Dosierung für orale Anwendung liegt bei 10-300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 ng. Die Verbindungen
der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze, können auch als Zusatz zu Opiate verwendet oder auch nit anderen schmerzstillenden
Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische
Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können
zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen
zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche
Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,' ohne sie zubeschränken.
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2217A20
2-(3-Thienylmethyl)-2-f-hydroxy-5»9a-dimethyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid
2fl7 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan,
1,26 g (0,015 Mol) NaHCO3 und 1,95 g (0,011 Mol) 3-Brommethylthiophen
werden in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht.
Anschließend wird die Reaktionsmischung i.V. eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 25 ml Wasser geschüttelt.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und wieder eingedampft.
Der Rückstand wird mit etwa 20 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit 5 ml 2 η äthanolischer HCl mit
absolutem Äther bis eben zur Trübung versetzt. Beim Stehen über Nacht im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochlorid, das abgesaugt
und zunächst mit Äthanol/Äther 1:1, dann mit Äther gewaschen und bei 800C getrocknet wird. Ausbeute 2,9 g = 83 $>
der Theorie; Schmelzpunkt 258 - 26O0C. Eine aus Äthanol/Äther
umkristallisierte Probe schmilzt unverändert bei 258 - 2600C.
(-) -N- (2-Thienylmethyl) -3-hydroxy-morphinan-me thansulf onat
9»7 g (0,04 Mol) (-)-3-Hydroxy-morphinan, 5 g NaHCO3 und 5.9 g ~
(0,044 Mol) 2-Chlormethyl-thiophen werden mit 45 ml Dimethylformamid
und 75 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand mit
180 ml Chloroform, 20 ml n-Butanol und 100 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert beim Behandeln mit 50 ml Aceton. Die kristallisierte Base wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen
und bei 800C getrocknet: 12,5 g = 92,5 # der Theorie; Schmelzpunkt
220 - 2250C
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■ ■ - - - 15 - .
Zur Überführung in das Methansulfonat wird die kristalline Base
(12,5 g) unter Zugabe von 4,0 g Methansulfonsäure in etwa 75 ml Methanol gelöst und die Lösung bis eben zur Trübung mit absolutem
Äther versetzt. Es kristallisiert das Methansulfonat, das
nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und mit Methanol/ Äther 1:2, danach mit absolutem Äther gewaschen und. bei 800G
getrocknet wird. Ausbeute: 15,5 g = 97 $> (bezogen auf 12,5 g
kristallisierte Base) bzw. 89 $> der Theorie (bezogen auf 9>7 g
Ausgangsverbindung). Der Schmelzpunkt von 1440G ändert sich beim
Umkristallisieren aus Methanol/Äther nicht.
(+) -2- (5-Thicnvlmethyl) -2 * -hydr oxy-5»9a-aime thyl-6«, 7-benzomorphan-me thansulfonat
2,17 g (0,01 Mol) (+)-2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6f7-benzomorphani
werden analog Beispiel 2 umgesetzt. Der Ghloroformrückstand wird ohne Isolierung der kristallisierten Base mit etwa 20 ml
Äthanol unter Zugabe von 1,0 g Methansulfoneämre gelöst und
die Lösung mit Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Das auskristallieierende Methansulfonat wird analog Beispiel 2
isoliert. Ausbeute 3,3 g = 81,0 $ der Theorie; Schmelzpunkt 2060C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt
ebenfalls bei 2060C.
(+) -N- (2-Thienylme thyl )«-3-hydr oxy-morphinan
2,34 g (0,01 Mol) (+)-3-Hydroxy-morphinan und 8,4 g Thenyltrimethyl-ammoniumjodid
werden in 5 ml Dimethylformamid 1 Stunde im ölbad von 1500C erhitzt. Danach wird i.V. eingedampft und
der Rückstand mit 50 ml Chloroform, 25 ml Wasser und 5 ml konz. Ammoniak geschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt,
2 mal mit je 20 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Chloroform
wieder gelöst und die Lösung über 50 g Aluminiumoxid
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(neutral, Aktivität III) ehromatοgraph!ert. Die Elution erfolgt
mit Chloroform, die Aluat-Fraktionen werden dünnechichtchromatographisch
untersucht. Nach Eindampfen der die reine Substanz enthaltenden Fraktionen hinterbleibt ein Rückstand, der beim
Behandeln mit Aceton kristallisiert. Ausbeute 1,8 g = 53»5 %
der Theorie; Schmelzpunkt 213 - 2140C
Analog der in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergeetellt:
Beispiel Nr. |
R | R1 R2 | Thienyl- methyl- Re st |
Opt. Drehung |
Fp 0C |
Ausbeut e, % der Theorie |
5 | H | -(CH2J4- | 2 | C-) | 214 | 54,5 |
6 | H | -(CH2J4- | 3 | (±) | 231 | 76,5 |
7 | H | ~(CH2)4- | 3 | (-) | 250 | 78,5 |
8 | H | CH3 CH3 | 2 | <+> | 256-257 (Methan sulf onat J |
93,0 |
9 | H | CH3 C2H5 | 3 | (i) | 242 (Hydro- chlorid) |
60,5 |
10 | H | 2 5 3 | 3 | (±) | 286-288 (Hydro- chlorid J |
60,5 |
11 | H | C2H5 C2H5 | 2 | (i) | 261 (Hydro- chlorid) |
82,0 |
12 | H | CH3 H | 2 | 190 (Hydro- chlorid J |
73,0 | |
13 | H | CH3 H | 3 | (±) | 170-171 | 40,0 |
14 | H | C2H5 H | 2 | (±) | 200 (Hydro- chlorid) |
71,0 |
15 H n-C,H7 H 2 (-) 165 66,5
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■- 17 -
Beispiel R Nr.
R2 Thienyl- · Opt.
methyl- Drehung-Rest
Ausbeute io der Theorie
16 17 18
19
H n-C3H7 H
H i-
H i-(
H H
.ei)
178-179
208-212
208-212
188-192
(Methansulf onat )
(Methansulf onat )
169.
80,0
54,0 52,0
53,0
Beispiel 20 (Verfahren b) ,
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-519oc-dimethyl6«7-benzomorphanhydrochlorid
2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9oc-dimethyl-6 ,7-benzomorphan und
2,6 g frisch destillierter Thiophen-2-aldehyd werden in 120 ml Methanol gelöst und die lösung in Gegenwart von etwa 1 g Raney-Niekel
unter Schütteln bei 200C und Normaldruck hydriert. Die
Reaktion wird nach 10 Stunden bzw. nach Aufnahme von 300 ml Wasserstoff abgebrochen und die Lösung durch, Filtration vom
Katalysator befreit und i.V. eingedampft. Der gelblich-braune Rückstand wird mit 25 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung
über eine Säule mit 75 g Aluminiumoxid (Aktivität III) unter Verwendung von Chloroform chromatographiert. Nach einem stark
gelb gefärbten Vorlauf erscheint die gesuchte Substanz im Eluat, Man eluiert nun mit Chloroform/Methanol 98 : 2 ml weiter. Die
Eluat-Fraktionen mit der reinen Substanz werden dünnschichtchromat0graphisch
ermittelt, zusammengefaßt und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 aus Äthanol/Äther
als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,45 g = 12,9 # der Theorie; Schmelzßunkt 255 - 2570C, nach Umkristallisieren
aus Äthanol/Äther 258 - 2590C
309 8 U/1086
(-)-2-( 2-Thienylmethyl)-2' -hydroxy-5«ga
methansulfonat
2,17 g (0,01 Mol) (-)-2-Hydroxy-5,9a~dimethyl-6,7-l3enzoaiorpiian
werden mit 1,0 g (0,02 Mol) 98 ^iger Ameisensäure im ölbad von
1500C zu einer homogenen Schmelze verrührt (ca. 15 Minuten).
Darauf werden 1,25 g (0,011 Mol) Thiophen-2-aldehyd zugefügt und
die Reaktionsmischung bei aufgesetztem Rückflußkühler noch 30
Minuten bei 1500C gerührt. Anschließend wird mit 25 ml Wasser
und 25 ml 2 η Salzsäure zum Sieden erhitzt und in einen Scheidetrichter überführt, wobei man mit heißem Wasser nachspült. Nach.
dem Erkalten wird mit konz. Ammoniak ammoniakaliseh gemacht und
mit 50 ml und nochmals mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert.
Ausbeute 3>1 g = 75,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 254 - 2550C.
Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 256 - 2570C.
2,43 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-morphinan werden unter Erwärmen in 35 ml Methanol gelöst und die lösung unter Rühren mit einer
Lösung von 2,5 g K2CO, in 4 ml Wasser versetzt. Nach Abkühlen
auf 200C werden innerhalb von 10 Minuten 1,6 g (0,011 Mol)
Thiophen-2-carbonsäurechlorid zugegeben und die Reaktionsmischung noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Methanol i.V. entfernt und der Rückstand mit Chloroform (50 ml) und Wasser (25 ml) geschüttelt. Die Chloroform-
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schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung wieder eingedampft.
Der Rückstand (bestehend aus N-(2-Thenoyl)-3-hydroxy-morphinan) wird mit 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung
unter Rühren und Kühlen bei etwa 1O0C in eine Suspension von
0,76 g (0,02 Mol) LiAlH^ in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft.
Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Dann kühlt man im Eisbad,
gibt unter kräftigem Rühren tropfenweise 1,5. ml Wasser au und versetzt anschließend mit 75 ml gesättigter Ammoniumtartrat-Losung.
Nach einstündigem Rühren wird die Tetrahydrofuran-Schicht
(obere Phase) abgetrennt und i.V. eingedampft. Die
wäßrige Phase wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Mit den " vereinigten Chloroformextrakten wird der Eindampfungsrückstand
der Tetrahydrofuran-Lösung gelöst und diese Lösung mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird eingedampft
und der Rückstand aus Essigeater kristallisiert (etwa 50 ml).
Ausbeute 2,6 g =76,5 $> der Theorie; Sefemelafisakt 189 - 1910C
(-)-2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6^-benzomorphan-methansulfonat
2,17 g (0,01 Mol) (-)-2f-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,,7-benzomorphan ·
werden in 25 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert und die Lösung nach Zugabe von 4 ml Triäthylamin innerhalb von 1 Stunde
unter Rühren mit 3,2 g (0,022 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid, gelöst in 10 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt.
Anschließend wird noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und in Gegenwart von Eis zweimal mit je 10 m 2 η Salzsäure
und danach dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung i.V. eingedampft.
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Der Rückstand (bestehend aus dem N,0-Di-(2-thenoyl)-Derivat
der Ausgangsverbindung) wird mit 75 ml absoluten Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen bei etwa
100C in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) LiAlH, eingetropft.
Anschließend wird noch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht und dann analog Beispiel 22 aufgearbeitet.
Der Eindampfungsrückstand der Chloroformlösung wird ohne
Isolierung der Base analog Beispiel 3 als Methansulfonat kristallisiert, Ausbeute 3,25 g = 79,5 # der Theorie; Schmelzpunkt
2570C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther.
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-S-n-propyl-o,7-benzomorphan
2,6 g (0,01 Mol) 2'-Acetoxy-S-n-propyl-ö,7-benzomorphan werden
analog Beispiel 23 mit 1,6 g (0,011 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid zum 2-(2-Thenoyl)-2'-acetoxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan
umgesetzt und dieses wie dort beschrieben reduziert. Die Verbindung wird als Base aus wenig Äthanol kristallisiert.
Ausbeute 2,4 g = 73,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 164 - 1650C
2- (2-Thienylmethyl )-2' -hydrozy~5-äthyl-9-a-me1;hyl-6,7-benzomorphan-hydroohlorid
Ausgehend von 2 '-Hydroxy-5-äthyl-9-o:-methyl-6,7-benzomorphan
und Thiophen-2-carbonsäurechlorid erhält man die obige Verbindung
nach dem Verfahren des Beispiels 23 in einer Ausbeute von 8-2,0 # mit einem Schmelzpunkt von 274-2760C.
3098U/1086
. - 21 -
2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5',9-a-dlmethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid
· · ·
1,86 g 2-[2-(a-Naphthyl)-äthyl]-2l-hydroxy-5,9-a-dimethyl-6,7-benzomorphan,
suspendiert in 30 ml Aceton, werden mit 1 g 3-Brommethyl-thiophen 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach
Abkühlen wird das gebildete quartäre 2-[2-(a-Naphthyl)-äthyl]-2-(3-thienylmethyl)-2'-hydroxy-5»
9-oc-dimethyl-6,7-benzomorphaniumbromid
abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und bei 800C getrocknet.
Ausbeute 85 °fa der Theorie; Schmelzpunkt 286C
C.
1,9g des Quartärsalzes werden mit 55 ml 3 η NaOH 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt mit 80 ml 3-n HCl angesäuert und mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gemacht.
Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther und schüttelt
die- vereinigten Ätherlösungen 3 mal mit je 25 ml 1 η Methansulf
onsäure und danach mit 25 ml Wasser aus. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit konz. NH, ammonikalisch gemacht
und mit Chloroform (dreimal je 25 ml)'extrahiert. Die"Chloroform-Extrakte
werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand
wird analog Beispiel 1 aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute (bezogen auf eingesetztes Quartärsalz)
0,55 g = 46 % der Theorie; Schmelzpunkt 257-26O0C.
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5.9a-dimethyl-6.7-benzomorphanhydrochlorid
1. 1-(2-Thieny !methyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydro.xy-piperidin-hydrochlorid
4,7 g (0,02 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidin
werden in 30 ml Dimethylformamid und 50 ml Tetrahydrofuran
mit 3,9 g (0,03 Mol) 2-Chlormethyl-thiophen und 2,5 g
Natriumbicarbonat 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschlie-
309844/1086
ßend wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit Chloroform
und Wasser geschüttelt. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V.
eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 40 ml Äthanol gelöst,
die Lösung mit äthanolischer HCl gerade angesäuert und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert die Titelverbindung,
die nach Stehen über Facht im Kühlschrank abgesaugt, mit Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen und
bei 800C getrocknet wird. Ausbeute 6,6 g = 89,5 # der Theorie;
Schmelzpunkt 208-2100C.
2. 2-(2-Thienylmethyl)-2Miydroxy-5,9a-dimethyl-6,7~benzomorphan-hydrochlorid
6,6 g l-(2-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid
werden mit 32 g Phosphorsäure (100 % H5PO.) in Stickstoff-Atmosphäre 20 Stunden unter Rühren
auf 1350C erhitzt. Anschließend wird mit 35 ml Wasser verdünnt
und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten wird mit 60 ml Benzol + 60 ml n-Butanol + 65 ml konz. Ammoniak versetzt
und kräftig durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt,
die wäßrige Lösung noch zweimal mit Benzol/Butanol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzol/Butanol-Phasen werden
3 mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst
und die Lösung über eine Säule mit 50 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) Chromatograph!ert. Die Eluate mit der reinen
Substanz werden vereinigt, i.V. eingedämpft und der Rückstand analog Beispiel 1 als Hydrochlorid aus Äthanol/Äther kristallisiert.
Ausbeute 2,3 g = 37,0 % der Theorie; Schmelzpunkt 258-2590C
2-(3-Thieny!methyl)-2'-hydroxy-5 >
9 α-dimethyl-6,7-benzomorphanhydroohlorid
1. l-(3-Thienylmethyl)-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid
erhält man analog Beispiel
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aus 4,7 g 2-(p-Methoxybenzyl)-3,4-diraethyl-4-hydroxy-piperidin,
5,3 g 3-Brommethyl-thiophen und 2,5 g NaHCO, nach 5 Stunden
Kochen unter Rückfluß. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 27 beschrieben. Ausbeute 5,8 g = 79,0 i<>
der Theorie; Schmelzpunkt 212-214°C
2. 2-(3-Thienylmethyl)-2f-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorph.an-hydrochlorid
erhält man analog Beispiel 27 in einer. Ausbeute von 39,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 258-26O0C.
Beispiel 29 (Verfahren f) .
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphanhydrοChlorid
0,5 g 2-(5-Carboxy-2-thienylmethyl)-2·-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan
werden mit 0,25 g Cu-PuIver und 5 ml Chinolin
15 Min. im Ölbad von 2250C unter Rückfluß.erhitzt. Anschließend"
wird abgekühlt und das Chinolin im Wasserdampfstrom entfernt.
Der Rückstand wird mit 25 ml.Chloroform geschüttelt und die
Chloroformschicht mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird i.Y. zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird durch Chromatographie gereinigt und. aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,25 g = 45,0 ^ der Theorie';
Schmelzpunkt 258-259°C .
Die Ausgangsverbindung kann z.B. folgendermaßen hergestellt
werden: Man alkyliert 2'-Hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan
analog Beispiel 1 mit 5-Chlormethyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester zum 2-(5-Carbomethoxy-2-thienylm.ethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan,
das als Hydrochlorid isoliert' wird. Ausbeute 89 % der Theorie; Schmelzpunkt 2560C. Dieses
wird durch Kochen mit 20 $iger NaOH zum 2-(5-Carboxy-2-thienylmethyl)-2·-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan
verseift, das durch Ausfällung bei pH 6,5 Absaugen und Waschen mit Wasser
isoliert wird. Die amorphe Substanz wird bei 800C getrocknet.
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2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6t7-benzomorphanhydrοchlorid
0,5 g 2-(2-Thienylmethyl)-2I-acetoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid,
hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung nach
Zugabe von 10 ml 2 η NaOH 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit
25 ml 2 η ΝΗ,ΟΙ und 50 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroform-Schicht
wird abgetrennt, die wäßrige Schicht noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Phasen
werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 als
Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,35 g = 78'$ der Theorie;
Schmelzpunkt 258-2600C.
(-)-2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomo rphan-me thansulfonat
0,5 g (-)-2-(3-Thienylmethyl)-2'-acetoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid,
hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden in 15 ml Methanol gelöst und die Lösung
nach Zugabe von 10 ml 2 η HCl 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit 25 ml
2 η Ammoniak und 50 ml Chloroform geschüttelt. Die Chloroform-Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal mit
Chloroform extrahiert. Nach Vereinigen der Chloroform-Phasen, Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird i.V.
eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 3 kristallisiert. Ausbeute 0,45 g = 86,0 # der Theorie; Schmelzpunkt 2060C.
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Beispiel 32 . "
2-( 2-Thieny!methyl )-2' -hydroxy-5.9 α-dime thyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid
0,5g'2-(2-Thienylmethyl)-2'-raethoxy-5,9a-dimethy1-6,7-benzo- ,
morphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden mit 5 g Pyridin-hydrochlorid in einem Ölbad
von 2100C 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen wird die Schmelze
mit 50 ml Wasser gelöst und die Lösung nach Versetzen mit 10 g Soda mit Wasserdampf destilliert, um das Pyridin zu entfernen.
Anschließend wird abgekühlt und 2 mal mit je 25 ml Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft.
Der Rückstand kann analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert werden. Es empfiehlt"sich aber eine vorherige
Reinigung durch Chromatographie an Aluminiumoxid. Hierzu löst man wieder in etwa 25 ml Chloroform und Chromatograph!ert die
Lösung über eine Säule mit 25 g Aluminiumoxid (Aktivität III) unter Verwendung von Chloroform. Die ersten 150 ml Eluat
werden eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,3 g = 62,5 i° der. Theorie;
Schmelzpunkt 257-2580C. .
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-S-methyl-ga-äthvl-o,7-benzomorphan-hydrochlorid
2,0 g (0,005 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-methoxy-5-methyl-9cxäthyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid,
hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden mit 10 g KOH in 75 ml Diäthylenglykol 5 Stunden im Ölbad erhitzt. Anschließend wird
mit 450 ml Wasser verdünnt, mit konz. Salzsäure angesäuert und
dann ammoniakalisch gemacht. Man extrahiert mit Chloroform
(dreimal 100 ml), wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft i„V. ein. Der Rückstand
wird analog Beispiel 1 als Hydrochlorid kristallisiert.
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Ausbeute 1,25 g = .69 % der Theorie; Schmelzpunkt 241-2440C.
Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei
243-2450C
2-(2-Thienylmethyl)
-2
'-acetoxy-5»9α-dimethyl-6,7-benzomorphanhydroChlorid
Man erhält die Titelverbindung z.B. durch Umsetzung von 2-(2-Thienylmethyl )-2' -hydroxy-5, 9oc-dimethyl-6,7-benzomorphan,
hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), mit 1 Äquivalent
Essigsäure-anhydrid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin nach der Arbeitsweise der Acylierung gemäß
Beispiel 23.
Eine andere Variante ist die Acetylierung in überschüssigem Acetanhydrid als lösungsmittel:
3,5 g (0,01 Mol) •.2-(2-Thienylmethyl)-2l-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid,
hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden durch Schütteln mit 25 ml Wasser,
10 ml 2 η Ammoniak und 50 ml Chloroform in die Base übergeführt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit "Natriumsulfat
getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt.
Anschließend wird das überschüssige Anhydrid i.V. weitgehend entfernt. Der Rückstand wird mit 1OO ml Äther, 50 ml Wasser
in Gegenwart von Eis und unter Zugabe von 2 η Ammoniak bis zu
bleibender ammoniakaliseher Reaktion geschüttelt. Der Äther
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml absolutem
Äthanol gelöst und die Lösung mit 2 η äthanolischer HCl eben gerade angesäuert. Man fügt Äther bis zur beginnenden Trübung
zu und erhält als Kristallisat das Hydrochlorid, das über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und dann abgesaugt, mit Äthanol/
30984A/10ÖS
. - 27 -
Äther und zuletzt mit Äther gewaschen-wird. Nach Trocknen "bei
800C erhält man 3,5 g (89,5 # dex Theorie).. Substanz vom
Schmelzpunkt 1920C, der nach Umkristallisieren aus Äthanol/
Äther auf 194°C ansteigt,
2- (2-Thieny!methyl)-2' -methoxy-5.9α-dimethyl-6,7-benzomorphan
me thansulfο nat .
3,5 g (0,01 Mol) 2-(2-Thieny!methyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethylox 7-benzomorphan-hydrochlorid, erhalten nach einem der Verfahren
(a) "bis (f), werden wie in Beispiel 34 beschrieben in die Base überführt und diese in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die
Lösung wird mit 0,02 Mol Diazomethan (95 ml ätherische Lösung) versetzt und die Reaktionsmischung 3 Tage unter CaClp-Rohr-Yerschluß
stehengelassen. Danach wird zur Zersetzung des überschüssigen'Diazomethane mit 5 ml 2 η äthanolischer HCl
versetzt und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 20 ml 2 η NaOH extrahiert
und anschließend 2 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen i.V. hinterbleibt ein Rückstand,
der mit wenig Äthanol unter Zugabe von 5 ml 2 η äthanolischer HCl gelöst wird. Aus der mit Äther bis zur Trübung
versetzten Lösung kristallisiert das Hydro"chlor_id, das mit Äther gewaschen und bei 800C getrocknet Wird. Ausbeute 2,0 g =
55 fo der Theorie; Schmelzpunkt 213-2160C, unverändert nach
Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
2-(2-Thieny!methyl)-2'-methoxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan
hydrochlorid
3,5 g (0,01 Mol) 2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan,
hergestellt nach einem der Verfahren (a) bis (f), werden wie in Beispiel 34 beschrieben in die Base umgewandelt.
Diese wird mit drei ml absolutem Methanol gelöst und zu einer Mischung aus-1,91 g (0,011 Mol) Phenyl-trimethyl-
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amraonium-chlorid in 2,5 ml Methanol und 0,54 g (0,01 MoI)
NatriuRimethylat gegeben. Das ausgefallene NaCl wird abgesaugt
und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wieder eingedampft,
um Methanol-Reste zu beseitigen. Nun löst man in 10 ml Dimethylformamid und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Darauf
wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 20 ml 2 η NaOH geschüttelt. Die weitere Aufarbeitung und
Kristallisation des Hydrochlorids erfolgt analog Beispiel 35.
Ausbeute 1,85 g = 51 Ϋ° der Theorie; Schmelzpunkt 213-2160C
aus Äthanol/Äther.
Beispiel A: Tabletten | insgesamt | Herstellung: | 50,0 | ng |
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl- | 95,0 | mg | ||
6,7-benzotnorphan | '45,0 | mg | ||
Milchzucker | 2,0 | mg | ||
Maisstärke | 5,0 | mg | ||
kolloidale Kieselsäure | 3,0 | mg | ||
lösliche Stärke | 200,0 | mg | ||
Magnesiumstearat | ||||
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und
mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe
zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
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Beispiel B: Dragees . "
2-(5-Thienylmethyl )-2' -hydroxy-5,9 α-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid
' 75,0 mg
Milchzucker . 100,0 rag
Maisstärke ' . .65,0 ng
kolloidale Kieselsäure . 2,0 rag
lösliche Stärke 5,0 rag
Magnesiumstearat 3,0 rag
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker,
Talcum und Gummiarabicum in üblicher Weise dragiert' werden.
Beispiel C: Suppositorien
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan
50,0 mg
Milchzucker · . 250,0 mg
Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig
suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7g Gewicht ausgegossen.
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Beispiel D: Ampullen
2- (3-Thienylme thyl )-2' -hydroxy-5,9 cc-dimethyl-6,7-benzoraorphan-methansulfonat
75,0 mg
Natriumchlorid . 5>Ö' tag
Bi-destilliertes Wasser q.s. ad -5-,0 ml
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bi-destilliertem
Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel E: Tropfen
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan
0,70 g
p-Hydroxybenzoesäureraethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem
Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
Beispiel F: Tabletten
2-(2-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5-äthyl-6,7-
benzomorphan 50,0 mg
Milchzucker 95»0 rag
Maisstärke 45»0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
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lösliche Stärke. ' 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
■insgesamt 200,0 mg
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt
und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert; Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe
zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Beispiel G: Dragees
(-)N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan 75,0 mg
Milchzucker . ■ 100,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat · 3,0 mg
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe. werden, wie in Beispiel A "beschrieben, zu Tablettenkernen "verpreßt, die mit Zucker,
Talcum und Gummiarabicum in üblicher Weise, dragiert werden.
Beispiel H: Suppositorien
(+)-N-(2-Thienylmethyl)-3-hydfoxy-morphinan 50,0 mg
Milchzucker 250,0 mg·
Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
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Der Wirkstoff und der MilGhzucker werden miteinander vermischt
und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienraasse gleichmäßig
suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte
Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Beispiel I: Ampullen
N-(3-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan 75»O mg
Natriumchlorid 5*0 mg
Bidestilliertes Wasser q.s. ad 5,0 ml
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem
Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel K; Ampulle
N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan-
methansulfonat 50,0 mg
Natriumchlorid 7,0 rag
Bidestilliertes Wasser q.s. ad 2,0 ml
Beispiel L: Tropfen
N-(3-Thienylmethyl)-3-hydroxy-raorphinan · 0,70 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml
309844/ 1088
Der Wirkstoff und "die Eonservierungsmittel werden in deraineralisiertem
Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
- Patentansprüche -
308344/108S
Claims (22)
- PatentansprücheVerbindungen der allgemeinen Formelworin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propyl, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe oder R1 und zusammen eine Butylengruppe -(GRp).- bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
- 2. Racemate bzw, raceraische Gemische, sowie optisch aktive Formen der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelIa309844/1086: -.35 -in der R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen, besitzen und deren Säureadditionssalze..
- 4. 2-( 2-Thienylmethy]>-2 ·-hydroxy-5,9-α-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.
- 5. 2-(3-Thienylmethyl)-2«-hydroxy-5,9-α-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalsse. ·'
- 6. 2-(2-Ihienylmethyl)-2l-hydroxyr-5-ätliyl-6,7~benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.
- 7. 2-(2-Thienylraethyl)-2'-hydroxy-S-methyl-ö,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze.
- 8. 2-(2-Thienylmethyl)-2·-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze,
- 9. 2-(2-Thienylraethyl)-2·-hydroxy-S-i-propyl-o,7-benzomorphan und dessen Säureadditionsöalze..
- 10. N-(2-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan und dessen Säureadditionssalze. - _
- 11. N-(3-Thienylmethyl)-3-hydroxy-morphinan und dessen Säure-additionssalze. -
- 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalzen, dadurch·gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der Formel309844/1086IIin der R-, und R« wie oben angegeben definiert sind und R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet mit einem Thienylmethylderivat der FormelX - CH,IIIin der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- bzw. eine Aryloulfonyloxy-^ gruppe, vorzugsweise den Tosylrest, bedeutet, zu einer Verbindung der FormelIVin der R-, bis R^ die oben genannte Bedeutung besitzen umsetzt; oderb) eine Verbindung der Formel II mit einem Thiophenaldehyd. der Formel3098U/1086-. 37 -ο.in Gegenwart von katalytisoh erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure zu einer Verbindung der Formel IY umsetzt; oder . .σ) eine Verbindung der Formel -VIIworin R-, bis R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem vorzugsweise komplexen Metallhydrid zu einer Verbindung der Formel IV reduziert; · oder '. ' ·d) eine Verbindung der Formel
v \ /'
Ώ - — — _ _ _'f R-O IX30 9 8U/1086in der R-, bis R, und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und R^, eine durch Hoffmann-Elimierung leicht entfernbare Gruppe, vorzugsweise eine Phenäthyl-, 1,2-Diphenylethyl- oder JJaphthyläthylgruppe bedeutet, mit starken Basen in eine Verbindung der Formel IVüberführt;odere) eine Verbindung der FormelXI aoderN CH2X Il--R2-,XI bin denen R1 bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alkyl- oder Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IV cyclisiert; oder ,309844/1086f) eine Verbindung der FormelCOOHXIIzu einer Verbindung der Formel IV decarboxyliert; und gewünschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Wasserstoffaton bedeutet - eine Verbindung der Formel IV, in R, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bezeichnet, entalkyliert oder entacyliert; ·und gewtinschtenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I,. in der R einen Methyl- oder Acetylrest darstellt - eine Verbindung der Formel IV, in der R-, ein Wasserstoffatom bedeutet, methyliert oder acetyliert. - 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate bzw. racemische Gemische oder.optisch aktive Formen der Ausgangsverbandungen verwendet.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und/oder 13» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt, vorzugsweise einem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
- 15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -1Ö°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsraittelgemisches durchführt.309844/1086
- 16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die N- oder O-Acylierung oder die N-Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindende Mittel Amine, Metallcarbonate, Hydrogencarbonate, Hydroxyde oder Oxyde verwendet.
- 18. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man als Amine Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, als Metallcarbonate Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und als Metallhydrogencarbonate Natriumhydrogencarbonat verwendet.
- 19. Pharmazeut!aehe Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
- 20. Verfahren zux Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 19 > dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilf's-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Dragees, Pulver, Lösungen oder Emulsionen compoundiert.
- 21. Methode zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Hustenreiz, mittels Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
- 22. Methode nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen in einer Dosierung von 100-300, Vorzugs-^ weise 50-150 mg, anwendet.3098 A A/ 1086
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