FI57409C - Foerfarande foer framstaellning av ett pao centralnervsystemet verkande racemiska och optiskt aktiva 2-(tienylmetyl)-alfa-5,9-dialkyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter - Google Patents

Description

ESr^l [B] ««KUUJ-UTUSJUIKAISU rHAQrt L J ' ' UTLÄGGNINGSSKIUFT 0 ' H U ” ^ T ^ (51) Kv.ik.3/Int.ci.3 C 07 D 409/06 SUOM I — FI N LAN D (21) Pm«»ttlh»ltumu« — PttuntvMBknlni 1142/73 (22) HaktmispUvt—Araeknlnpdtf 11.C4.73 (23) AlkupUvl—GHtlghutsdag 11.(4.73 (41) Tullut lulkbulal — Bllvlt offuMlIg -jij. 10.73

Patentti- j. rekisterihallitus NlhtMICp™ |. k«ul.|ullc*un p™.-

Patent· och ragistarstyralsan ' ' Araekm uttagd och utUkmtun puWkund 30.(4.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkeut—Begird prloritut 12.(4.72 Saksan Liittotaeavalta-Förbunderepubliken

Tyekland(DE) P 2217420.5 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Hhein 1« Saksan Liittotaeavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Merz, Ingelheim/Rhein, Adolf Langbein, Ingelheim/Hhein,

Klaus Stockhaus, Ingelheim/Rhein, Helmut Wick, Ingelheim/Rhein,

Saksan Lii11otasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (34) Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien raseemisten tai optisesti aktiivisten 2-(t ienyylimetyyli)-0fc*519-dialkyyli-6,7-bentsanorfäänien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av ett p& centralnervsystemet verkande, racemiska och optiskt akti va 2-(tienylmetyl)-0(r5»9-dialkyl-6,7-beneomorfaner och deras syraad-ditionssalter

Keksinnön kohteena on menetelmä keskushermostoon vaikuttavien raseemisten tai optisesti aktiivisten 2-(tienyylimetyyli)-a-5,9-dialkyyli- 6,7-bentsomorfaanien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden yleiskaava I on 7"— £5v

RO

jossa R on vetyatomi tai metyyli- tai asetyyliryhmä, R1 on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai iso-propyyliryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä.

Yleiskaavan I mukaisissa yhdisteissä ryhmät R·^ ja R2 ovat sijoittuneet cis-asemaan ja yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisia. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat siis sekä optisesti inaktii- 2 57409 visia rasemaatteja, raseemisia seoksia että myös optisia isomeerejä. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista seuraavat mene- telmävaihtoehdot:

Menetelmävaihtoehto (a)

— N-H

^w---R2 * x -CH2 ^Jl ^

) ' \ M

R,0 R1 Π |—n_ch2-f~j

/--/ Kun ^3 ^R

<r~w—R2 / ' _

R30 1 ET

Γ/Ν—CHj—Pj| ryj Rz n / Rl RO _ 1

Kaavoissa II-IV R, ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, R2 on alkyyli-, aralkyyli- tai asyyliryhmä ja X on halogeeni, parhaiten Cl, Br, Alk-S02-0-, Ar-SOj-O, tai (CH^)jN-ryhmä.

Menetelmän (a) mukaan saatetaan kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen tienyylimetyylijohdannaisen kanssa kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi ja valmistettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, poistamalla alkyyliryhmä tai asyyliryhmä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, jossa R~ ei merkitse vetyä,.ja haluttaessa - kun on tarkoitus valmistaa kaavan 1 mukainen ^y&dlste.

57409 jossa R tarkoittaa metyyli- tai asetyyliryhmää - metyloimalla tai asetyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa vety-atomia .

Kaavan II mukaisen johdannaisen reaktio suoritetaan lasketun määrän tai pienen ylimäärän kanssa kaavan III mukaista alkylointiainetta, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitovana aineena käytetään edullisesti amiineja, kuten trietyyliamiinia, disykloheksyylietyyliamiinia tai metallikarbonaatteja, kuten natrium-karbonaattia tai kaliumkarbonaattia tai metallivetykarbonaatteja, parhaiten natriumvetykarbonaattia tai metallihydroksideja tai -oksideja. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa tai liuotin aineseokssa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, metyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, edullisesti käytetään tetrahydrofuraanin ja dimetyyliformamidin seosta. Reaktiolämpötilaa voidaan muuttaa laajoissa rajoissa, parhai-teiji lämpötilat ovat 0°C:n ja liuottimen tai liuotinaineseoksen kiehumispisteen välillä. Reaktion jälkeen reaktiotuotteet eristetään ja kiteytetään.

Menetelmävaihtoehto (b)

J7H-H °>-U

Γ\ D + H Y

ry) R2 \ -jj ^/katalyytti

RoO «I -► IV

Kun R^ / R tai HC00H

------------I

Menetelmävaihtoehdon (b) mukaan saatetaan kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan V mukaisen tiofeenialdehydin kanssa katalyyttises-ti aktivoidun vedyn tai muurahaishapon läsnäollessa kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi ja valmistettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia - poistamalla alkyyli- tai asyyliryhmä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ ei tarkoita vetyä, ja valmistettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa metyyli- tai asetyyliryhmää - metyloimalla tai asetyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi. .· 57409

Pelkistävässä alkyloinnissa katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa lisätään aldehydiä laskettu määrä tai ylimäärä, parhaiten kahteen mooliin asti aldehydiä kutakin kaavan II mukaisen yhdisteen moolia kohti. Toimitaan sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi alkoholeissa, parhaiten metanolissa tai etanolissa. Voidaan käyttää erilaisia hydrauskatalyyttejä, esimerkiksi Raney-nikkeliä ja samantapaisia katalyyttejä tai jalometallikatalyyttejä, erityisesti palladium- ja platinakatalyyttejä. Jälkimmäisiä voidaan käyttää hienojakoisessa muodossa vapaana tai kantoaineilla kuten esimerkiksi hiilellä, bariumsulfaatilla, kalsiumkarbonaatilla, piimaalla tai vastaavalla. Katalyytin aktiivisuus voidaan pienentää,esimerkiksi sul-fidoimalla, sivureaktioiden välttämiseksi. Katalyytin määrä ei ole kriittinen ja sitä voidaan siten vaihdella laajoissa rajoissa. Hyd-raus suoritetaan tarkoituksen mukaisesti samalla sekoittaen tai ravistellen normaalipaineessa tai pienessä ylipaineessa, parhaiten 1-3 aty:ssa. Korkeat reaktiolämpötilat suosivat sivureaktioita, minkä vuoksi toimitaan parhaiten huoneenlämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa noin 60°C:een asti. Reaktiuotuotteet eristetään ja kiteytetään tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan V mukaisten aldehy-dien kanssa muurahaishapon läsnäollessa voi tapahtua vesipitoisessa liuoksessa, mutta myös sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuo-tinseoksissa. Kaavan V mukaista aldehydiä käytetään laskettu määrä tai pieni ylimäärä, parhaiten 1,5 mooliin asti aldehydiä kutakin kaavan II mukaisen yhdisteen moolia kohti. Muurahaishappoa käytetään tarkoituksenmukaiset! ylimäärä. Toimitaan lämpötiloissa välillä 50 ja 200°C, parhaiten 80 - 150°C:ssa. Reaktiotuotteet eristetään tunnetuilla menetelmillä.

Menetelmävaihtoehto (c) 0V c' -

Ro 0 1 3 ir 57409 7Β-!-ς3

λ—w---pelkistys U kun R3 Ψ R I

r3o __ R1 VII

Mentelmävaihtoehdon (c) mukaan saatetaan kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan kaavan VI mukaisen tiofeeni-karbonihappokloridin kanssa kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi ja haluttaessa - kun on tarkoitus valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi - poistamalla alkyyliryhmä tai asyyliryhmä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ ei tarkoita vetyä, ja haluttaessa - kun on tarkoitus valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa metyyli-tai asetyyliryhmää - metyloimalla tai asetyloimella kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi.

Raektio tapahtuu ensimmäisessä vaiheessa Schotten-Baumann-menetelmän mukaisesti, jolloin muodostuu kaavan VII mukainen amidi. Jos lähdetään kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia, niin päästään, kun käytetään 2 moolia kaavan VI mukaista happo-kloridia, kaavan VII mukaiseen N,O-ditenoyyli-johdannaiseen (R^ on tässä tapauksessa tenoyyliryhmä).

Tämän menetelmän toisessa vaiheessa pelkistetään kaavan VII mukainen karbonihappoamidi kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi. Sopivista pelkis-tysmenetelmistä käytetään parhaiten pelkistystä kompleksisilla hydri-deillä, erityisesti litiumalumiinihydridillä. Lisätään joko laskettu määrä tai edullisesti ylimäärä hydridiä, parhaiten kaksinkertaiseen määrään asti lasketusta määrästä. Toimitaan sopivissa inerteissä liuottimissa tai liuotinseoksissa, esimerkiksi eetterissä, parhaiten tetrahydrofuraanissa. Reaktiolämpötilaa voidaan muuttaa laajoissa rajoissa. Edullisesti lämpötilat ovat välillä 0°C ja liuottimen tai liuotinseoksen kiehumispisteen välillä. Pelkistettäessä kaavan VII mukaista N,O-ditenoyylijohdannaista kompleksisilla metallihydrideillä lohkeaa karbonyyliryhmän pelkistymisen lisäksi samanaikaisesti O-asyy-liryhmä, jolloin tässä tapauksessa saadaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä, jossa R, on vety. Reaktiotuotteet eristetään ja kiteytetään 6 57409 tunnettujen menetelmien avulla.

Menetelmävaihtoehto (d) ~pN—Rt / \ \/ r2 »m -► S-?\ / 'R1 r3o 2m R4 I ,+) Γ/Ν —ch2—ζ] \ /—X vt-> \—-J \ λ Yahva alkali El / \ -► R3° 3Σ Ri kun R3 φ R ^ χ

Kaavoissa VIII-IX R, , R2, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on Hoffmann-eliminoinnilla helposti poistettava ryhmä, parhaiten fenetyyli-, 1,2-difenyylietyyli- tai naftyylietyyliryhmä.

Menetelmävaihtoehdon (d) mukaan saatetaan kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen tienyylimetyylijohdannaisen kanssa kaavan IX mukaiseksi kvartääriseksi ammoniumsuolaksi ja muuntamalla Hoffmann-eliminoinnilla kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi ja valmistettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia - poistamalla alkyyliryhmä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, jossa R3 tarkoittaa alkyyli- tai aralkyyliryhmää, ja haluttaessa -kun on tarkoitus valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa metyyli- tai asetyyliryhmää - metyloimalla tai asetyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa vetyatomia.

7 57409

Menetelmävaihtoehto (e)

—;n — H

__/ ♦ ΊΚ -► ^aV""R2 r3° Xa ’ /VV R2

\ / \χ -► kun R3 #R I

r3° XEa R’

RoO Y RT

Xb

rpN~ ch2—O

/~\ Y 1,2 -► IV kun R3 *R I

R,0 V 'R1

Xlb 57409

Kaavoissa Xa, Xla, Xb ja Xlb R, , Rj ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, parhaiten Cl, Br, Alk-O-, asyyli-O-, Alk-SC^-O-, Ar-SC^-O-, tai OH-ryhmä.

Menetelmävaihtoehdon (e) mukaan saatetaan kaavan Xa tai Xb mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen tienyylimetyyli-johdannaisen kanssa avorenkaiseksi kaavan Xla tai Xlb mukaiseksi välituotteeksi ja syklisoimalla tämä välituote kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi ja valmistettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia - poistamalla alkyyliryhmä tai asyyliryhmä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ ei tarkoita vetyä, ja valmistettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on metyyli- tai asetyyliryhmä - metyloimalla tai asetyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia.

Renkaan sulkemisreaktio tapahtuu tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käyttämällä Friedel-Crafts-tyyppisiä katalyyttejä inertissä liuottimessa, tai vahvoilla hapoilla, kuten esim. väkevällä bromi-vetyhapolla, bromivety/jääetikalla, fosforihapolla, polyfosforiha-polla. Lämpötilat, joissa renkaan sulkeminen suoritetaan, voivat vaihdella laajoissa rajoissa ja ovat esimerkiksi välillä 0 ja 150°C. Tuote kiteytetään ja eristetään.

Menetelmävaihtoehto (f)

— N-CH2--j)-COOH

WT)---R2 -C°2 _ _

-► n kun R3^R I

jT* Nri " r3° (JKH)

Menetelmävaihtoehdon (f) mukaan dekarboksyloidaan kaavan XII mukainen yhdiste, jolloin muodostuu kaavan IV mukainen yhdiste, ja valmistettaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia, poistamalla asyyliryhmä tai alkyyliryhmä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, jossa R3 ei ole vety, ja haluttaessa valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa asetyyli- tai metyyliryh-mää, asetyloimalla tai metyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste·', jossa • 57409 tarkoittaa vetyatomia.

Edellä kuvatut valmistusmenetelmävaihtoehdot voidaan suorittaa sekä raseemisilla että myös optisesti aktiivisilla lähtöyhdisteillä, jolloin jälkimmäisessä tapauksessa saadaan optisesti aktiivisia lopputuotteita. Toisaalta on myös mahdollista kaavan I mukaisten loppuyh-disteiden rasemaatti tai raseeminen seos erottaa optisiksi antipode ikseen.

Yleiskaavan I keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat emäksiä ^ ja ne voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivety-_ happo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propioni-happo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapronihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaari-happo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoe-happo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, 8-klooriteofylliini, metaanisulfonihappo ja vastaavat.

Suomalaisissa patenttihakemuksissa 327/72 ja 443/73 on esitetty yhdisteitä, joissa keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden tiofee-nirenkaan tilalla on furaanirengas. On huomattava, että furaaniren-kaan korvaaminen tiofeenirenkaalla ratkaisevasti vaikuttaa yhdisteiden kemiallisiin ja fysikaalisiin ominaisuuksiin ja myöskin niiden farmakologisiin ominaisuuksiin. Yleisestihän on tunnettua, että furaa-" nirengasyhdiste oleellisesti käyttäytyy tieenin tapaan, kun taas tiofeenijohdannaisilla on selvästi aromaattinen luonne.

Julkaisussa Bulletin on Narcotics United Nations (1958): 4, Band X.

23 bis, niinkuin myöskin ruotsalaisesta patenttijulkaisusta 213 211 on tunnettu rakenteeltaan samantapaisia yhdisteitä, joissa typpiato-mi on substituoitu tienyylietyyliryhmällä. Tienyylietyyliryhmän korvaaminen tienyylimetyyliryhmällä johtaa yhdisteeseen, jolla on hyvin samantapaisia ominaisuuksia kuin tienyylietyyliryhmällä. Tästä syystä on vertailukokeissa verrattu mainitusta julkaisusta sekä ruotsalaisesta patenttijulkaisusta tunnettuja yhdisteitä keksinnön mukaan valmistettuihin yhdisteisiin.

Farmakologiset vertailukokeet

Seuraavassa on selvitys keksinnön mukaisen yhdisteen sekä ruotsalai- 10 57409 sesta patenttijulkaisusta 213 211 sekä julkaisusta Bulletin on Narcotics United Nations (1958): 4, Band X. 23 bis tunnettujen yhdisteiden välillä. Kokeissa on tutkittu yhdisteiden analgeet-tista vaikutusta sekä niiden vaikutusta morfiinianalgesiaan. Koe-eläiminä on käytetty hiiriä. Yhdisteet ovat seuraavat: A. 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaanihydrokloridi B. /2-(tienyyli-2")-etyyli^-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani-hydrokloridi C. 2-/7tienyyli-2")-etyyli/-3-hydroksi-raorfaani 15-24 g painaville hiirille annettiin 15 mg/kg suuruinen ruiske morfiinihydrokloridia ja analgeettisen vaikutuksen tarkistamiseksi näillä koe-eläimillä suoritettiin Haffner-koe (Haffner, F: Experimentelle Prtifung schmerzstillender Mittel. Dtsch. Med. Wochenschrift 55, 731 - 733, 1929) 60 - 90 % koe-eläimistä osoitti selvää analgesiaa.

Tämän jälkeen koe-eläimille annettiin määrätty annos kokeiltavaa yhdistettä vesiliuoksen muodossa ja analgeettinen vaikutus tarkistettiin edellä esitetyllä menetelmällä. Kokeissa saatiin seuraavat tulokset.

Morfiiniantagonismi

Yhdiste 15 mg/kg morfiinia Yhdiste Analgesia tarkistus annos, (analgeettisten koe- (analgeettisten koe- mg/kg eläimien lukumäärä eläinten lukumäärä 10:stä) 10:stä) A. 8 1,0 6 8 3,0 2 8 10,0 0 8 100,0 0 B. 8 1,0 10 8 3,0 10 8 10,0 10 8 100,0 10 11 57409

Yhdiste 15 mg/kg morfiinia Yhdiste Analgesia tarkistus annos, (analgeettisten (analgeettisten koe- mg/kg koe-eläimien lu- eläinten lukumäärä kumäärä 10:stä) 10:stä) C. 9 1,0 10 8 3,0 10 9 10,0 10 9 100,0 10 ' Yhdisteiden analgeettista vaikutusta kokeiltiin hiiriin myöskin niinsanotulla Haffner-kokeella, jolloin saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt tulokset.

Haffner-Analgesia

Yhdiste Annos Analgesia Sivuvaikutus mg/kg A. Ei millään annosmäärällä voitu todeta mitään analgeettista vaikutusta B. 0,0 0 % eläimistä analgeettista 0,3 40,0 % hännänjäykistys, kehässä juoksua 1.0 100,0 % hännänjäykistys, kehässä juoksua 10.0 100,0 % hännänjäykistys, kehässä juoksua 100,0 - hännänjäykistys, kehässä juoksua, kouristuksia ED5q = 0,38 mg/kg C. 0,1 40,0 % eläimistä hännänjäykistys, analgeettisia kehässä juoksua, ataksia 0,3 80,0 % hännänjäykistys, kehässä juoksua, ataksia 1.0 100 % hännänjäykistys, kehässä juoksua, ataksia 10.0 100 % hännänjäykistys, kehässä juoksua, ataksia, kouristuksia 12 57409 100,0 100 % hännänjäykistys, kehässä juoksua, ataksia, kouristuksia

Edellä esitetyistä koetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan valmistettu yhdiste A, joka ominaisuuksiltaan vastaa kaikkia muitakin keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä, eroaa tunnetuista yhdisteistä seuraavissa kohdin: 1. Tienyylimetyylijohdannaiset heikentävät morfiinianalgesiaa kun taas tienyylietyyliyhdisteet vahvistavat tätä analgesiaa.

2. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat Haffner-inaktiivisia, kun taas tunnetut yhdisteet aiheuttavat morfiinin tapaisille anal-geettisille aineille tyypillisiä positiviisia Haffner-reaktioita sekä sivuvaikutuksia kuten hännänjäykistystä (Toxicology and appi. Pharmacology 6, 334 - 339 (1964) sekä kehässä juoksua (Naunyn Schmiedeberg'schen Archiv 189, 288 - 297 (1938)).

Esitetyistä koetuloksista selviää, että tunnetut yhdisteet B ja C aiheuttavat koe-eläimissä morfiiniriippuvuutta kun taas keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei tällaista vaikutusta ole, josta on osoituksena hännänjäykistyksen, kehässä juoksun sekä muiden sivuvaikutusten puuttuminen.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.

Esimerkki 1 (menetelmävaihtoehto a) 2- (tienyyli-3-metyyli) -2 1 -hydroksl-ot-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani-hydrokloridi 2,17 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, 1,26 g (0,015 moolia) NaHC03 ja 1,95 g (0,011 moolia) 3-bromimetyyli-tiofeenia keitetään samalla sekoittaen ja refluksoiden 2 tuntia seoksessa, jossa on 15 ml dimetyyliformamidia ja 25 ml tetrahydrofuraania. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös ravistellaan 50 ml :11a kloroformia ja 25 ml :11a vettä. Kloroformikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös liuotetaan noin 20 ml:aan absoluuttista etanolia ja sen jälkeen kun liuos on tehty happameksi 5 ml :11a 2 n etanolipitoista 13 57409 suolahappoa, siihen lisätään absoluuttista eetteriä kunnes se sa-mentuu.

Seisotettaessa yön yli jääkaapissa kiteytyy hydrokloridi, joka erotetaan imulla ja pestään ensiksi etanoli/eetterillä 1:1, sen jälkeen eetterillä ja kuivataan 80°C:ssa. Saanto 2,9 g = 83 % teoreettisesta; sulamispiste: 258-260°C. Etanoli/eetteristä uudelleen kiteytetty näyte sulaa muutoksetta 258-260°C:ssa.

Esimerkki 2 (menetelmävalhtoehto a) ( + ) -2- (tienyyli-3-metyyli) -2 1 -hydroksi-ot-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani-metaanisulfonaatti 2,17 g (0,01 moolia) (+)-2 '-hydroksi-ot-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomor-faania, 1,5 g NaHCO^ ja 1,5 g (0,011 moolia) 2-kloorimetyyli-tio-feenia ja 40 ml dimetyyliformamidia sekä 60 ml tetrahydrofuraania keitetään 2 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan ja jäännös ravistellaan 180 ml:11a kloroformia, 20 ml:11a n-butanolia ja 100 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 50 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kloroformi jäännös liuotetaan noin 20 ml:aan etanolia eristämättä kiteytynyttä emästä ja samalla lisäten 1,0 g metaanisulfonihappoa ja liuokseen lisätään eetteriä, kunnes se alkaa sameta. Kiteytynyt metaani-sulfonaatti eristetään esimerkin 2 mukaisesti. Saanto 3,3 g = 81,0 % teoreettisesta; sp.: 206°C. Etanoli/eetteristä uudelleen kiteytetty näyte sulaa myös 206°C:ssa.

Analogisesti esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 14 57409

Esim. R R.. R_ Tienyyli- Opt. Sp. Saanto

No. metyyli- kierto- o^ %:a ryhmä kyky teor.

3 H CH3 CH, 2 (+) 256-257 93,0 J J (metaanisul- fonaatti) 4 H CH, C~H,- 3 (±) 242 60,5 J Δ 5 (hydroklo- ridi) 5 H C9H, CH, 3 (ί) 286-288 60,5 (hydroklo-ridi) 6 H C9H, C-H. 2 (ί) 261 82,0 Δ 5 1 3 (hydroklo- ridi) 7 H CH3 H 2 (±) 190 73,0 J (hydroklo- ridi) 8 H CH3 H 3 (ί) 170-171 40,0 9 H C2H5 H 2 (+) 200 71,0 (hydroklo- ridi) 10 H n-C3H? H 2 (+) 165 66,5 11 H n-C3H? H 3 (±) 178-179 80,0 12 H i-C3H7 H 3 (±) 208-212 54,0 13 H i-C3H7 H 2 (±) 188-192 52,0 (metaanisul- fonaatti) 14 H H H 3 (±) 169 53,0

Esimerkki 15 (menetelmävaihtoehto b) 2-(tlenyyli-2-metyyli)~2'-hydroksi-g-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 2,17 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania ja 2,6 g juuritislattua tiofeeni-2-aldehydiä liuotetaan 120 mlraan metanolia ja liuos hydrataan samalla ravistellen 20°C:ssa ja normaalipaineessa, kun mukana on noin 1 g Eaney-nikkeliä. Reaktio lopetetaan noin 10 tunnin kuluttua, kun vetyä on kulunut 300 ml, ja liuoksesta poistetaan katalyytti suodattamalla ja haihdutetaan tyhjössä. Kellertävän ruskea jäännös otetaan 25 ml:aan kloroformia ja liuos käsitellään kromatograafisesti kolonnissa, jossa on 75 g alumiini-oksidia (aktiivisuus III), käyttämällä kloroformia. Voimakkaasti keltaiseksi värjäytyneen esijakeen jälkeen tuote liukenee eluaat-tiin. Eluoidaan edelleen kloroformi/metanolilla 98:2 ml.

15 57409

Puhdasta ainetta sisältävät eluaattijakeet saadaan ohutlevykromato-graafisesti, kerätään ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti etanoli/eetteristä hydrokloridina. Saanto 0,45 g = 12,9 % teoreettisesta; sp.: 255-257°C, etanoli/eetteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen 258-259°C.

Esimerkki 16 (menetelmävaihtoehto b) (-)-2-(tienyyli-2-metyyli)-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani-metaanisulfonaatti ^ 2,17 g (0,01 moolia) (-)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso- morfaania ja 1,0 g (0,02 moolia) 98 %:sta muurahaishappoa sekoitetaan 150°C:ssa öljyhauteessa homogeeniseksi sulaksi (noin 15 min.).

Sen jälkeen lisätään 1,25 g (0,011 moolia) tiofeeni-2-aldehydiä ja reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 min. 150°C:ssa käyttämällä palautus jäähdytintä. Sen jälkeen seos, 25 ml vettä ja 25 ml 2 n suolahappoa kuumennetaan kiehuvaksi ja viedään erotussuppiloon, jolloin jälkihuuhdellaan kuumalla vedellä. Jäähdyttämisen jälkeen tehdään ammoniakkipitoiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan 50 ml :11a ja vielä kerran 25 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään esimerkin 2 mukaan metaanisulfonaattina. Saanto 3,1 g = 75,5 % teoreettisesta, sulamispiste: 254-255°C. Etanoli/ eetteristä uudelleen kiteytetty näyte sulaa 256-257°C:ssa.

Esimerkki 17 (menetelmävaihtoehto c) (-)-2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani-metaanisulfonaatti 2,17 g (0,01 moolia) (-)-2 '-hydroksi-ct-5,9-dimetyyli-bentsomorfaania suspentoidaan 25 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja sen jälkeen kun liuokseen on lisätty 4 ml trietyyliamiinia, lisätään 1 tunnin aikana sekoittaen 3,2 g (0,022 moolia) tiofeeni-2-karbonihappo-kloridia liuotettuna 10 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia. Sen jälkeen keitetään vielä 4 tuntia refluksoiden, jäähdytetään ja pestään jäiden läsnäollessa ensin kahdesti 10 ml :11a 2 n suolahappoa ja sen jälkeen kolme kertaa vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä.

Jäännös (joka muodostuu lähtöyhdisteen N,O-di-(2-tenoyyli)-johdannaisesta) liuotetaan 75 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuokseen tiputetaan samalla sekoittaen ja jäähdyttäen noin 10°C:ssa sus- 16 . „ 57409 pensio, jossa on 0,76 g (0,02 moolia) litiumalumiinihydridiä. Sen jälkeen keitetään vielä 2 tuntia sekoittaen ja refluksoiden. Jäähdytetään jäähauteella, lisätään voimakkaasti sekoittaen tipottaen 1.5 ml vettä ja sen jälkeen 75 ml kyllästettyä ammoniumtartraatti-liuosta. Tunnin kestäneen sekoittamisen jälkeen erotetaan tetrahyd-rofuraanikerros (yläfaasi) ja haihdutetaan tyhjössä. Vesifaasi uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Tetrahydrofuraani-liuoksen haihdutus jäännös liuotetaan yhdistettyihin kloroformiuutteisiin, tämä liuos pestään vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen jäännös haihdutetaan etyyliasetaatista (noin 50 ml).

Kloroformiliuoksen haihdutusjäännös kiteytetään esimerkin 2 mukaisesti metaanisulfonaattina ilman emäksen eristämistä. Saanto 3,25 g = 79.5 % teoreettisesta; sulamispiste 257°C, ei muutu etanoli/eette-ristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 18 (menetelmävaihtoehto c) 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksl-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaani 2,6 g (0,01 moolia) 2'-asetoksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaani saatetaan esimerkin 17 mukaisesti reagoimaan 1,6 g:n kanssa (0,011 moolia) tiofeeni-2-karbonihappokloridia 2-(2-tenoyyli)-21-asetoksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaaniksi ja tämä pelkistetään kuten kuvattu. Yhdiste kiteytetään emäksenä pienestä määrästä etanolia. Saanto 2,4 g = 73,5 % teoreettisesta, sulamispiste: 164-165°C.

Esimerkki 19 (menetelmävaihtoehto c) 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-a-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentso-morfaani-hydrokloridi Lähtemällä 21-hydroksi-a-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentsomorfaanista ja tiofeeni-2-karbonihappokloridista saadaan edellä mainittu yhdiste esimerkin 17 mukaisella menetelmällä 82,0 %:n saannolla.

Sp.: 274-276°C.

Esimerkki 20 (menetelmävaihtoehto d) 2-(tienyyli-3-metyyli)-2'-hydroksl-g-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani- hydrokloridi 1,86 g 2-/2-(α-naftyyli)-etyyli/-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, joka on suspentoitu 30 ml:aan asetonia, keitetään 57409 yhdessä 1 g:n kanssa 3-bromimetyyli-tiofeeniä 48 tuntia refluksoi-den. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla muodostunut kvartääri-nen 2-/2-(α-naftyyli)-etyyli/-2-(3-tienyylimetyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaaniumbromidi, pestään pienellä määrällä asetonia ja kuivataan 80°C:ssa. Saanto 85 % teoreettisesta; sp.s 286°C.

1,9 g kvartäärisuolaa ja 55 ml 3 n NaOH keitetään 2 tuntia refluk-soiden. Sen jälkeen jäähdytetään, tehdään happameksi 80 ml :11a 3 n suolahappoa ja tehdään ammoniakkipitoiseksi väkevällä ammoniakilla. Uutetaan 3 kertaa 50 ml :11a eetteriä ja ravaistellaan yhdis-tetyt eetteriliuokset 3 kertaa 25 ml :n kanssa 1 n metaanisulfoni-happoa ja sen jälkeen 25 ml:n kanssa vettä. Vesifaasit yhdistetään, tehdään väkevällä ammoniakilla ammoniakkipitoisiksi ja uutetaan kloroformilla (3 kertaa 25 ml :11a). Kloroformiuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään analogisesti esimerkin 1 kanssa etanoli/eetteris-tä hydrokloridina. Saanto (lisäten kvartäärisuolan suhteen 0,55 g = 46 % teoreettisesta; sp.: 257-260°C.

Esimerkki 21 (menetelmävaihtoehto e) 2- (tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-ot-5,9-dimetyyll-6,7-bentsomorfaa-ni-hydrokloridi 1. 1-(tienyyli-2-metyyli)-2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-piperidiini-hydrokloridi 4,7 g (0,02 moolia) 2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-piperidiiniä 30 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 50 ml tetrahydrofuraa-nia, jossa 3,9 g (0,03 moolia) 2-kloorimetyyli-tiofeeniä ja 2,5 g natriumbikarbonaattia, keitetään 15 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös ravistellaan kloroformin ja veden kanssa. Kloroformifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan noin 40 ml:aan etanolia liuos tehdään juuri ja juuri happameksi etanoli-pitoisella suolahapolla ja lisätään eetteriä, kunnes liuos samenee. Otsikkoyhdiste kiteytyy, se erotetaan imulla seistyään yön yli jääkaapissa, pestään etanoli/eetterillä ja viimeksi eetterillä ja kuivataan 80°C:ssa. Saanto 6,6 g = 89,5 % teoreettisesta; sulamispiste: 208-210°C.

2 . 2- (tienyyli-2-metyyli) -2 '-hydroksi-ot-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaanihydrokloridi 18 57409 6.6 g 1-(tienyyli-2-metyyli)-2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli- 4-hydroksi-piperidiini-hydrokloridia ja 32 g fosforihappoa (100 % H3PO4) kuumennetaan typpi-kaasukehässä 20 tuntia sekoittaen 135°C:ssa. Sen jälkeen laimennetaan 35 ml :11a vettä ja keitetään 5 tuntia ref-luksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 60 ml bentseeniä + 50 ml n-butanolia + 65 ml väkevää ammoniakkia ja ravistetaan voimakkaasti. Orgaaninen faasi erotetaan, vesiliuos ravistellaan vielä kaksi kertaa bentseeni/butanolin kanssa. Yhdistetyt bentseeni/butanoli-faasit pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja liuos käsitellään kromatograafisesti kolonnissa, jossa on 50 g alumiini-oksidia (neutraali, aktiivisuus III). Eluaatti, jossa on puhdas aine, puhdistetaan, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään esimerkin I mukaisesti hydrokloridina etanoli/eetteristä. Saanto 2,3 g = 37,0 % teoreettisesta, sulamispiste: 258-259°C.

Esimerkki 22 (menetelmävaihtoehto e) 2-(tienyyli-3-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani-hydrokloridi 1. 1-(tienyyli-3-metyyli)-2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-piperidiini-hydrokloridi saadaan esimerkin 21 mukaisesti 4.7 g:sta 2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-piperi-diiniä, 5,3 g:sta 3-bromimetyyli-tiofeenia ja 2,5 g:sta NaHCC>3 5 tuntia kestäneen refluksoimisen jälkeen. Jatkokäsittely tapahtuu kuten esimerkissä 21 kuvattu. Saanto 5,8 g = 79,0 % teoreettisesta; sp.: 212-214°C.

2. 2-(tienyyli-3-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani-hydrokloridi saadaan esimerkin 21 mukaisesti 39,5 % saannolla teoreettisesta; sulamispiste 258-260°C.

Esimerkki 23 (menetelmävaihtoehto f) 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 0,5 g 2-(5-karboksi-2-tienyylimetyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaania ja 0,25 g Cu-jauhetta ja 5 ml kinoliinia kuumennetaan refluksoiden 15 min. 225°C:ssa öljyhauteessa. Sen jälkeen jäähdytetään ja kinoliini poistetaan vesihöyryvirrassa. Jäännös ravistellaan 25 ml:n kanssa kloroformia ja kloroformikerros pestään 19 57409 vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti ja kiteytetään etanoli/eetteristä hydrokloridina. Saanto 0,25 g = 45,0 % teoreettisesta; sp.: 258-259°C.

Lähtöyhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: alkyloidaan 2'-hydorksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani esimerkin 1 mukaisesti 5-kloorimetyyli-tiofeeni-2-karbonihappometyyliesterillä 2-(5-karbometoksi-2-tienyylimetyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfääniksi, joka eristetään hydrokloridina. Tämä saippuoidaan keittämällä 20 %:sen natriumhydroksidin kanssa 2-(5-karboksi-2-tienyylimetyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanik-si, joka eristetään saostamalla pH-arvossa 6,5, erottamalla imulla ja pesemällä vedellä. Amorfinen aine kuivataan 80°C:ssa.

Esimerkki 24 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaa-nl-hydrokloridi 0,5 g 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-asetoksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmävaihto-ehdon (a) - (f) mukaisesti, liuotetaan 15 ml:aan metanolia ja liuosta keitetään 20 min. refluksoiden sen jälkeen kun siihen on lisätty 10 ml 2 n natriumhydroksidia. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös ravistellaan 25 ml:n kanssa 2 n NH4C1 ja 50 ml:n kanssa kloroformia. Kloroformikerros erotetaan, vesikerros uutetaan vielä kaksi kertaa kloroformilla. Yhdistetyt kloroformifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti hydrokloridina. Saanto 0,35 g = 78 % teoreettiesta; sp.: 258-260°C.

Esimerkki 25 (-)-2-(tienyyli-3-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani-metaanisulfonaatti 0,5 g (-)-2-(tienyyli-3-metyyli)-21-asetoksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia, joka oli valmistettu jonkin menetelmä-vaihtoehdon (a) - (f) mukaisesti, liuotetaan 15 ml:aan etanolia, ja sen jälkeen kun liuokseen on lisätty 10 ml 2 n suolahappoa, sitä keitetään 30 min. refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös ravistellaan 25 ml:n kanssa 2 n ammoniakkia ja 50 ml:n kanssa kloroformia. Kloroformikerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä 20 5 7 4 0 9 kerran kloroformilla. Kloroformifaasit yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla sekä haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään esimerkin 2 mukaisesti. Saanto 0,45 g = 86,0 % teoreettisesta; sulamispiste: 206°C.

Esimerkki 26 2-(tienyyli-2-metyyli)-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani-hydrokloridi 0,5 g 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-metoksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmävaihtoehdon (a) - (f) mukaisesti, ja 5 g pyridiini-hydrokloridia kuumennetaan öljyhauteessa 30 min. öljyhauteen lämpötila 210°C. Jäähdyttämisen jälkeen sula liuotetaan 50 ml:aan vettä ja kun liuokseen on lisätty 10 g soodaa, tislataan vesihöyryllä pyridiinin poistamiseksi. Sen jälkeen jäähdytetään ja uutetaan kaksi kertaa 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös voidaan kiteyttää hydrokloridina esimerkin 1 mukaisesti. Kuitenkin suositellaan edeltävää puhdistamista käsittelemällä kromatograafisesti alumiinioksidilla. Tätä varten liuotetaan uudelleen noin 25 ml:aan kloroformia ja käsitellään liuos kromatograafisesti kolonnissa, jossa on 25 g alumiinioksidia (aktiivisuus III), käyttämällä kloroformia. Ensimmäiset 150 ml eluaattia haihdutetaan ja jäännös kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti hydrokloridina. Saanto 0,3 g = 62,5 % teoreettisesta; sulamispiste 257-258°C.

Esimerkki 27 2-(tienyyli-2-metyyll)-2'-hydroksi-a-5-metyyli-9-etyyli-6,7-bentso-morfaani-hydrokloridi 2,0 g (0,005 moolia) 2-(2-tienyylimetyyli)-2'-metoksi-a-5-metyyli- 9-etyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmävaihtoehdon (a) - (f) mukaisesti, ja 10 g kaliumhyd-roksidia kuumennetaan 75 mlrssa dietyleeniglykolia 5 tuntia öljyhauteessa. Sen jälkeen laimennetaan 450 ml :11a vettä, tehdään happamek-si väkevällä suolahapolla ja tehdään tämän jälkeen ammoniakkipitoiseksi. Uutetaan kloroformilla (3 kertaa 100 ml), pestään yhdistetyt uutteet vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään esimerkin 1 mukaisesti hydrokloridina.

21 57409

Saanto 1,25 g = 69 % teoreettisesta; sulamispiste 241-244°C. Etano-li/eetteristä uudelleen kiteytetty näyte sulaa 243-245°C:ssa.

Esimerkki 28 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-asetoksi-oi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani-hydrokloridi

Otsikkoyhdiste saadaan esimerkiksi saattamalla 2-(tienyyli-2-metyy-li)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani, joka on valmis-" tettu jonkin menetelmävaihtoehdon (a) - (f) mukaisesti, reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa etikkahappoanhydridiä metyleenikloridissä, kun mukana on trietyyliamiinia, esimerkin 17 asyloinnin mukaisesti.

- Toinen muunnelma on asetylointi käyttämällä liuottimena ylimääräis tä asetanhydridiä: 3.5 g (0,01 moolia) 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmän (a) - (f) mukaisesti, muunnetaan emäkseksi ravistelemalla 25 ml:n kanssa vettä, 10 ml:n kanssa 2 n ammoniakkia ja 50 ml:n kanssa kloroformia. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä ja 50 ml etikkahappoanhydridiä kuumennetaan 3 tuntia kiehuvassa vesihauteessa. Sen jälkeen poistetaan suurimmaksi osaksi ylimääräinen anhydridi tyhjös- > sä. Jäännöstä ja 100 ml eetteriä, 50 ml vettä ravistellaan samalla lisäten 2 n ammoniakkia kunnes reaktio on pysyvästi ammoniakaalinen. Eetteri erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 10 ml jaan absoluuttista etanolia ja liuos tehdään juuri ja juuri happameksi 2 n etanoliptoisella suolahapolla. Lisätään eetteriä, kunnes liuos alkaa sameta, jolloin saadaan kiteinä hydrokloridi, jonka annetaan seistä yön yli jääkaapissa ja sen jälkeen erotetaan imulla. Sakka pestään etanoli/eetterillä ja viimeksi eetterillä. Sen jälkeen kun on kuivattu 80°C:ssa saadaan tuotetta 3,5 g (89,5 % teoreettisesta). Sulamispiste on 192°C, joka etanoli/eetteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen nousee 194°C:een.

Esimerkki 29 2-(tienyyli-2-metyyli)-21-metoksi-a-5,9-dlmetyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 3.5 g (0,01 moolia) 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyy-li“6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin mene- 22 5 7 4 0 9 telmävaihtoehdon (a) - (f) mukaisesti, muunnetaan emäkseksi esimerkin 34 mukaisesti ja tämä liuotetaan 25 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään 0,02 moolia diatsometaania (95 ml eetteripitois-ta liuosta) ja reaktioseoksen annetaan seistä 3 päivää sulkemalla astia kalsiumkloridiputkella. Ylimääräisen diatsometaanin hajoitta-miseksi lisätään sen jälkeen 5 ml 2 n etanolipitoista suolahappoa ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja liuos uutetaan 20 ml :11a 2 n natriumhydroksidia ja sen jälkeen pestään kaksi kertaa vedellä. Sen jälkeen kun on kuivattu natrium-sulfaatilla ja haihdutettu tyhjössä, jäljelle jää jäännös, joka liuotetaan pieneen määrään metanolia lisäämällä 5 ml 2 n etanolipi-toista suolahappoa. Liuoksesta, joka on samennettu eetterillä, kiteytyy hydrokloridi, joka pestään eetterillä ja kuivataan 80°C:ssa. Saanto 2,0 g = 55 % teoreettisesta; sulamispiste 213-216°C, ei muutu etanoli/eetteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 30 2-(tienyyli-2-metyyli)-21-metoksl-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaa-ni-hydrokloridi 3,5 g (0,01 moolia) 2-(tienyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaania, joka valmistettiin jonkin menetelmävaih-toehdon (a) - (f) mukaisesti, muunnetaan esimerkin 28 mukaisesti emäkseksi. Tämä liuotetaan 3 ml:aan absoluuttista metanolia ja lisätään seokseen, jossa on 1,91 g (0,011 moolia) fenyyli-triraetyyliam-monium-kloridia 2,5 ml:ssa metanolia ja 0,54 g (0,01 moolia) natrium-metylaattia. Saostunut natriumkloridi erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuos haihdutetaan uudelleen etanolijäännöksen välttämiseksi. Liuotetaan 10 ml dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoi-den. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös, 50 ml kloroformia ja 20 ml 2 n natriumhydroksidia ravistellaan. Jatkokäsittely ja hyd-rokloridin kiteyttäminen tapahtuu esimerkin 29 mukaisesti. Saanto 1,85 g = 51 % teoreettisesta, sulamispiste 213-216°C etanoli/eetteristä .

Claims (1)

1. 23 57409 Patenttivaatimus Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien raseemisten tai optisesti aktiivisten 2-(tienyylimetyyli)-a-5,9-dialkyyli-6,7-bentsomorfaa-nien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden yleiskaava on 7»-ch,-Q /-VT)—R2 (I) r"' Ri RO jossa R on vetyatomi tai metyyli- tai asetyyliryhmä, R^ on vety-atomi, metyyli, etyyli-, n-propyyli- tai iso-propyyliryhmä, R2 on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on —N-H ryS)~~~R2 «m r3o 1 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vetyatomi, alkyyli-, aralkyyli- tai asyyliryhmä, saatetaan reagoimaan tienyy-limetyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on X—CH2—|- J (IE) 24 * 57409 jossa X on halogeeniatomi, parhaiten kloori- tai bromiatomi tai alkyy-li- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, parhaiten tosyyliryhmä, yhdisteeksi, jonka kaava on — CH2—F f n—^ ---r2 ^ (iv) r3o— Λ jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; tai b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tiofeenialdqhy-din kanssa, jonka kaava on n:—n c Γ I (V) k kun mukana on katalyyttisesti aktivoitua vetyä tai muurahaishappoa, kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi; tai c) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on q il r&-‘ “Π ._( \--D ^ (VII) / yx 2 R»° jossa R^-R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, parhaiten kompleksisella metallihydridillä kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi; tai d) yhdiste, jonka kaava on -i p Κμ. ( + ) /K~ ,» <T~y\/'R2 jossa Ri“R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on Hoffmann-eliminoinnilla helposti poistettava ryhmä, parhaiten fenetyyli-,1,2- 25 5 7 4 0 9 difenyylietyyli- tai naftyylietyyliryhmä, muunnetaan vahvoilla emäksillä kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi; tai e) yhdiste, jonka kaava on f~\ \f *2 (XIa) V tai r—n —“r-F I] *3° jossa R^-Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeniatomi, parhaiten kloori- tai bromiatomi tai alkoksi-, hydroksi-, asyylioksi-, al-kyyli- tai aralkyylisulfonyylioksiryhmä, syklisoidaan kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi; tai f) yhdiste, jonka kaava on - N -CH2 —fr -H- COOH /--\ ^ S ' (XII) dekarboksyloidaan kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi; ja haluttaessa -kun on tarkoitus valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia - poistetaan alkyyliryhmä tai asyyliryhmä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, jossa R merkitsee alkyyli-, aralkyyli- tai asyy-liryhmää; ja haluttaessa - kun on tarkdtus valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa metyyli- tai asetyyliryhmää - metyloidaan tai asety-loidaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R, on vetyatomi. 26 57409 Förfararule för framstallning av pä centralnervsystemet verkande, racemiska och optiskt aktiva 2-(tieriylmetyl )-a-5,3-dialkyl-6,7-bensomorfaner och deras syra-additionssalter, vilka fbreningar har den all manna formeln πΝ-“>—O / \__Rn (I) ryj n R1 RO där R är en väteatom eller en metyl- eller acetylgrupp, R-j är en väteatom, en metyl-, etyl-, n-propyl eller i-propylgrupp, R2 är en väteatom, en metyl-eller etylgrupp, kanne t e c k n a t därav, att a) en förening, vars formel är e—·CO—r2 (H) y\ r30 där R.| och R2 har ovan angiven betydelse och är en väteatom, eri ai kyl-, aralkyl- eller acylgrupp, omsättes med ett tienylmetylderivat, vars formel ar 27 57409 x—CH2 ϊ“ J) (H) i vilken X är halogenatom, heist klor- eller bromatom eller en alkyl- eller arylsufonyloxigrupp, heist tocylgrupp, till komposition vars formel är —n-ch2—π /f \ y ~~*2 i;nr) r3o 1 där R1 - R3 har ovan angiven betydelse, eller b) förening enligt formel II bringas i omlagringsreaktion med tio-fenaldehyd, vars formel är >-U da närvarande är katalytisk aktiverad väte eller myrsyra, till förening enligt formel IV, eller c) en förening med formel o II____ /N C —U C>K~~*2 / 'Ri r3° där Rj·. - R3 har ovan angiven betydelse, reduceras företrädesvls med en komplex metallhydrid till en förening med formeln IV, eller d) en förening, vars formel är 57409 0 ft R4 r—1w_ch2—ξ-J f~\ v—R2 ™ W\ χΜ / Ri r3o i vilken och X har ovan angiven betydelse och R4 är en med Hoffman-reaktion lätt avlägsnad grupp, heist fenetyl-, 1,2-difenyl-eller naftyletylgrupp, överföres medels starka baser till föreningar enligt formel IV, eller e) en förening, vars formel är —7N—ch2—|FJ) f~y Y R2 i3Iq) / \ r3o eller —n—Ch2—π / \ V—Rz l2Ibl r3o y k, i vilken R1 - R^ har ovan angiven betydelse och Y är en halogenatom, heist klor- eller bromatom eller en alkoxi-, hydroxi-, acyloxi-, alkyl- eller aralkylsuflonyloxigrupp, cykliceras tili föreningar enligt formel IV, eller