SE408642B - Analogiforfarande for framstellning av n-tienylmettlderivat av morfinaner och bensomorfaner - Google Patents

Description

-_ 7sos14a-a 'z'i och deras syraadditionssalter, vari R] och R2 har ovan angiven betydel- se.

Grupperna R1 bon R2 befinner sig i cis-ställning i föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I och Ia och föreningarna är optiskt aktiva. Uppfinningen avser även optiskt inaktiva racemat resp. racemiska blandningar såsom även de rena optiska isomererna.

Framställningen av föreningarna enligt uppfinningen med den all- Z- männa formeln I kan ska enligt olika förfaranden, av vilka följande är särskilt lämpliga: '+ x-cuz ç-| ,_---> 'III ' g 730514844 Symbolerna betecknar: R = H, CH3, cußco R1= H; cnß, CZH5, n-c3n7, i-can ( 2: H, 0113, 021415, 11-03117, i-cßrl? " Cflzhff 3: Alkyl, aralkyl, acyl * (+) : Halogen, företrädesvis klor, brom, Alk-S0 -O-, Ar-SO -0- CH N- 2 2 ' 3 3 Framställningen enligt förfarande (a) sker genom omsättning av - en förening med formeln II med ett tienylmetyldorivat med formeln III till en förening med formeln IV och om så önskas - i och för framställ- ning av en förening med formeln I, vari R betecknar väte - dealkylering eller deacylering av en förening med formeln IV, vari RB icke betecknar väte, och om så önskas - i och för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar metyl eller acetyl - metylering eller ace- tylering av en förening med formeln IV, vari R3 betecknar väte.

Omsüttningen av dorivatet med formeln II genomföras med den be- räknade mängden eller ett ringa överskott av alkyleringsmedlot enligt formeln III, eventuellt i närvaro av syrabindande medel- Såsom syrabin- dande medel är aminer, såsom t-exÄKtrietylamin, dicyklohexyletylamin eller metallkarbonater, såsom t.ex. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller metallvätekarbonat, företrädesvis natriumvätekarbonat eller metall- hydroxid eller -oxider användbara. Omsättningen genomföras företrädesvis i ett inert lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning, t.ex. tetra- hydrofuran, dioxan, metylenklorid, dimetylformamid eller dimetylsulfoxid.

Företrädesvis användes blandningar av tetrahydrofuran och dimetylform- amid. Reaktionstemperaturen är variabel inom vida gränser, företrädesvis användes temperaturer mellan 0°C och lösningsmedlets eller lösningsme- delsblandningens kokpunkt. Efter omsättningen isoleras reaktionsproduk- ten med hjälp av kända motoder och kristalliseras. (b) 0*s H /katalysator + -_ C I e ler Hcoon ' , Iv IIIJ ' '_ 'Ä .v när _R3 å R ____ _r_--_-9 _] Framställningen enligt förfarande (b) sker genom omsättning av en förening med formeln II med en tiofenaldehyd med formeln V i närvaro 73651484» l» 'av katalytiskt aktivt väte eller myrsyra till en förening med formeln IV och om så önskas - i och för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar väte - dealkylering eller deacylering av en före- ning med formeln IV, vari RB icke betecknar väte, och om så önskas - i och för framställning av on förening med formeln I, vari R betecknar I en metyl- eller acetylgrupp - metylering eller acetylering av en före- ning med formeln IV, vari RS betecknar väte.

Vid den reduktiva alkyleringen i närvaro av katalytiskt aktivt väte användes aldehyderna i beräknade mängder eller i överskott, före- trädesvis upp till 2 mol aldehyd per mol förening med formeln II. Reak- tionen sker i lämpliga lösningsmedel, såsom t.ex. alkoholer, företrä- desvis i metanol eller etanol. Olika hydreringskatalysatorer kan använ- das, exempelvis Raney-nickel och likartade katalysatorer eller ädel- .metallkatalysatorer,_särskilt palladium- och platinakontakter. De senare kan användas íifinfördelad form fria eller på bärarmaterial, såsom t.ex. 'kol, bariumsulfat, kalciumkarbonat, kiselgur och liknande. Katalysatorns aktivitet kan eventuellt förminskas för undvikande av bireaktioner, t.ex-_genom-sulfideringa Katalysatormängderna är icke kritiska och kan därför varieras inom vida gränser. Hydreringen genomföras lämpligen un- der omröring eller skukning vid normaltryck eller ringa'övertryck, företrädesvis 1 - 3 dtö. Då höga reaktionstemperaturer gynnar bireak- tioner genomföras reaktionen företrädesvis vid rumstemperatur eller endast något förhöjda temperaturer upp till ungefär 6000. Reaktionspro- dukten kan därefter isoleras och kristalliseras på känt sätt.

Omsättningen av föreningar med formeln II med aldehyder med for- meln V i närvaro av myrsyra kan ske i vattenhaltig lösning, men även i lämpliga organiska lösningsmedel eller lösningsmedelsblandningar- Alde- hyderna med formeln V användes i beräknade mängder eller i ett över- skott, företrädesvis upp till 1,5 mol aldehyd per mol förening med for- meln II. Myrsyra användes lämpligen i överskott. Reaktionen genomföras vid temperaturer mellan 50 och 200°C, företrädesvis 80 - 15000. Reak- tionsprodukten kan isoleras på känt sätt. e (O) _ N-n ' . -øn --_\ + 2 g c , s. e , i 1 \\VRlÅ.___J' I. .

II c .vx 1zos1us-4 reduktion IV när' 113 = n' I ' VII Framställningen enligt förfarande (c) sker genom omsättning av en förening med formeln II med en tiofen-karbonsyraklorid med formeln VI till en förening med formeln IV och om så önskas ~ i och för fram- ställning av en förening med formeln I, vari R betecknar väte - dealky- lering eller deacylering av en förening med formeln IV, vari R3 icke betecknar väte och om så önskas - i och för framställning av en före- ning med formeln I, vari R betecknar metyl eller acetyl;-metyleríng eller acetylering av en förening med formeln IV, vari RJ betecknar väte.

Omsättningen genomföres i det första steget enligt Schotten-Bau- mann-metoden under bildning av en amid med formeln VII. Utgår man från en förening med formeln II, vari RB betecknar väte, så erhåller man vid användning av 2 mol av syrakloriden med formeln VI N,O~ditenoyl-derivat med formeln VII (R3 betecknar i detta fall en tenoylgrupp).

I det andra steget enligt detta förfarande reduceras karbonsyra- amiden med formeln VII till föreningar med formeln IV. Såsom lämpliga reduktionsmetoder användes reduktion med komplexa hydríder, speciellt med litiumaluminiumhydrid. Man använder antingen den beräknade mängden eller gärna ett överskott av hydriden, företrädesvis upp till dubbla beräknade mängden. Nan arbetar ändamålsenligt i lämpliga inerta lösnings- medel eller lösningsmedelsblandningar, exempelvis etrar, företrädesvis i tetrahydrofuran- Reaktionstemperaturen är variabel inom vida gränser- Företrädesvis användes temperaturer_mellan 0°C och lösningsmedlets resp. lösningsmedelsblandningens koktemperatur. Vid reduktionen av N,O-diteno- ylderivat med formeln VII med komplexa metallhydrider avspaltas förutom reduktionen av karbonylgruppen samtidigt även 0-acylgruppen och man er- håller i detta fall föreningar med formeln IV, vari R3 betecknar väte.

Reaktionsprodukten kan isoleras och kristalliseras med hjälp av kända metoder. ”'f-, t73os14a-4 ~.

+ III ___ ; VIII (+) st ark X(-) alkali __ > IV Symbolernas betydelse: .

R, R1, R2, R3 och X har ovan angiven betydelse. _R¿: En grupp som lätt avlägsnas genom Hoffmann-eliminering, företrädes- vis en fenyletyl-, 1,2-difenyletyl- eller naftyletylgrupp.

L f Framställningen enligt förfarande (d) sker genom omsättning av en förening med formeln VIII med ett tienylmetylderivat med formeln III till ett kvaternärt ammoniumsalt med formeln IX och överföring genom Hoffman-nedbrytning till en förening med formeln IV och om så önskas - i och för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar väte - dealkylering av en förening med formeln IV, vari Ra betecknar alkyl eller aralkyl och om så önskas - i och för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar metyl eller acetyl - metyle- ring eller acetylering av en förening med formeln IV, vari R3 betecknar Vvätea v vzos14a-4 (e) + u III xp ä 1 7-305 148-14 Symbolernas betydelse: R, H1, Rz och RB Y: Halogen, företrädesvis klor, brom, Alk-O-, Acyl-0-, Alk-S02-O-, Ar-soz-m, oH.

Framställningen enligt förfarande (e) sker genom omsättning av har ovan angiven betydelse en förening med formeln Xa eller Xb med ett tienylmetylderivat med for- meln III till en ringöppen mellanförening med formeln XIa eller XIb och li cyklisering till en förening med formeln IV och om så erfordras - i och för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar väte,- dealkylering eller deacylering av en förening med formeln IV, vari R3 icke betecknar väte och om så erfordras - i och för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar metyl eller aeetyl - metyle- ring eller acetylering av on förening med formeln IV, vari R3 betecknar väte.

Ringelutningsreaktionen sker på känt sätt, t.ex. under användning .av katalysatorer av Friedel-Crafts-typ i inerta lösningsmedel eller med starka syror såsom koncentrerad bromvätesyra, bromväte/isättika, fosfor- syra, polyfosforsyra och liknande. Temperaturerna, vid vilka ringslut- ningen genomföres, kan variera inom vida gränser och ligger exempelvis mellan 0 och'T50°C» Produkten kan kristalliseras'oeh isoleras enligt sedvanliga-metoder.

XII Framställningen enligt förfarande (f) sker genom dekarboxylering av en förening med formeln XI under bildning av en förening med formeln IV och om så önskas - i och för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar väte - deacylering eller dealkylering av en före- ning med formeln IV, vari RB icke betecknar väte, och om så önskas - i och för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar en aoetyl- eller motylgrupp - aoetyloring eller motyloring av en före- 'ning med formeln IV, vari RB betecknar väte.

De för frametällningsförfarandena använda utgångsmaterialen är i stor utsträckning kända och kan framställas enligt konventionella me- i; 73051484» 9 toder. De ovan beskrivna framställningsförfarandena är genomförbara såväl med racomiska såsom även med optiskt aktiva utgångsföreningar, varvid i det senare fallet optiskt aktiva slutprodukter erhålles. Det är å andra sidan också möjligt att uppdela racemat eller racemiska blandningar av slutföreningarna med formeln I i optiska antipoder enligt från litteraturen kända metoder.

Föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I är p' baser och kan på sedvanligt sätt överföras till sina fysiologiskt för- dragbara syraadditionssalter. Lämpliga syror för saltbildning utgör exempelvis saltsyra, bromvätosyra, jodvätesyra, fluorvätesyra, svavel- syra, fosforsyra, salpetersyra, ättiksyra, propionsyra, smörsyra, vale~ riansyra, pivalinsyra, kapronsyra, oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, maleinsyraq fumarsyra, mjölksyra, vinsyra, citronsyra, äppelsyra, ben- soesyra, ftalsyra, kanelsyra, salicylsyra, askorbinsyra, 8-klorteofyl- lin, metansulfönsyra och liknande.

Morfinanerna och 6,7-bensomorfanerna enligt uppfinningen och deras syraadditionssalter har en terapeutiskt användbar effekt på det centrala nervsystemet. De uppvisar en utpräglad morfinantagonism på möss och kan därför användas såsom motgift vid opiatförgiftningar och till bekämpning 'av opiatbegär- Föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I samt deras syraadditionssalter kan användas enteralt eller även parenteralt.

Doseringen för oral användning ligger vid 10 - 300, företrädesvis mel- lan 50 och 150 mg. Föreningarna med formeln I resp. deras syraadditions- salter, kan även användas såsom tillsatsmedel till opiat eller även kombineras med olikartade aktiva substanser, t.ex. sedativa, lugnande medel, hypnotika» Lämpliga galeniska beredningsformer-är exempelvis tabletter, kapslar, suppositorier, lösningar, suspensioner eller pulver; härvid kan de sedvanligt använda galeniska hjälp-, bärar-, spräng- eller smörjmedlen eller substanser för uppnående av depåverkan användas till framställning därav. Framställningen av sådana galeniska beredningsfor- mer sker på sedvanligt sätt enligt kända framställningsmetoder.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturerna avser Celsiusgrader-.

Exempel 1 (förfarande a) 2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid 2,17 g (0,01 mel) 2l-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan, 1,26 g (0,015 mol) NaUC03 och 1,95 5 (0,011 moi) 3-brommetyltiofen kokades i en blandning av 15 ml dimetylformemid och 25 ml tetrahydrofuran 2 timar f under omröring och återflöde- Därefter indunstades reaktionsblandningen i vakuum och återstoden skakades med 50 ml kloroform och 25 ml vatten. _73'0É1 118-11 10 Kloroformskiktet avskildes, tvättades med vatten, torkades med natrium- sulfat och indunstades åter. Ãterstoden löstes med ungefär 20 ml abso- lut etanol och lösningen försattes efter surgöring med 5 ml 2 n H01/eta- nol med absolut eter precis till grumling. När blandningen fick stå över natten i kylskåp kristalliserades hydrokloriden, som avsögs och där- efter tvättades med etanol/eter 1:1, sedan med eter och torkades vid 8o°. Utbyte 2,9 g = 83 gt sv det teoretiska värdet; sntaltpwutt 258 _ 26o°.

Ett ur etanol/eter omkristalliserat prov smälte oförändrat vid 258 -2600.

Exempel 2 (enligt förfarande a) K (-)-N-(2-tionylmetyl)-3-hydruxi-morfinan-metansulfonat 9,7 g (0,0Ä mol) (-)-3-hydroxi-morfinan, 5 g NaHCO3 och 5,9 g (0,0ü4 mol) 2-klormetyl-tiofen kokades med 45 ml dimetylformamid och 75 ml tetrahydrofuran 2 timmar under återflöde. Därefter indunstades blandningen och återstoden skakades med 180 ml kloroform, 20 ml n-buta- nol och 100 ml vatten. Den organiska fasen avskildes, tvättades med 50nfl vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Ãterstoden kristalliserades vid behandling med 50 ml aceton. Den kristalliserade basen avsögs, tvättades med aceton och torkades vid 800: 12,5 g = 92,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 220 - 2250.

För överföring i metansulfonatet löstes den kristallina basen (12,5 g) under tillsats av 5,0 g metansulfonsyra i ungefär 75 ml metanol ooh lösningen försattes precis till grumling med absolut eter. Metan- sulfonatet utkristalliserades, och avsögs sedan det stått över natten i kylskåp och tvättades med metanol/eter 1:2, därefter med absolut eter och torkades vid 800. Utbyte: 15,5 g = 97 % (beräknat på 12,5 g kristal- liserad bas) resp- 89 % av det teoretiska värdet (beräknat på 9,7 g ut- gångsförening). Smältpunkten 1Äü° ändrades inte genom omkristallisation ur metanol/eter.

Exempel 3. (förfarande a) 'u(+)-2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-metansul- åâëlêï 2,17 g (o,o1 mel) (+)-zf-nydrexi-s,9e-dimety1-6,wbensenterfsn omsattes analogt med exempel 2. Kloroformåterstoden löstes utan isole- ring av den kristallina basen med ungefär 20 ml etanol under tillsats av 1,0 g metansulfonsyra och lösningen försattes med eter till begynnan- de grumlingt Det utkristalliserade metansulfonatet isoleras analogt med exempel z. Utbyte 3,3 g = 81,0 7» av det teoretiska värdet; startpunkt 2060. Ett ur etanol/eter omkristalliserat prov smälte likaså vid 2060.

: Exempel 4. (förfarande a), (+)-N-(2-tienylmetyl)-3-hydroxi-morfinan 2,3ä g (0,01 mol) (+)-3-hydroxi-morfinan och 8,ü g tenyltrimetyl- 73051h8-h 1'1 -ainmolaiumjoclid ufiphettades i 5 ml dixnetylforxllmnzlcl 1 timme. i oljebad vid 1500. Därefter indunstades blandningen i valcuum och återstoden skakades med 50 ml kloroform, 25 ml vatten och 5 ml koncentrerad ammoniak. Klo- roformlösningen avskildes, tvättades två gånger med ungefär 20 ml vatten, torkades med natriumsulfat och índunstades i vakuum. Äterstoden löstes åter med 25 ml kloroform och lösningen kromatograferades över 50 g alu- miniumoxid (neutral, aktivitet III). Elutionen skedde med Kloroform, aluatfralctínnon undersöktes tunnslcilctskromatografislct. Efter indunst- ning av don L den rena subsLnnsen erhållna frakhionen kvarstod en åter- stod, som utkristalliserades genom behandling med aceton. Utbyte 1,8 g = 53,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt: 213 ~ 21ä°.

Analogt med de i exemplen 1 - Ü beskrivna arbetssätten framställ- des följande föreningar med formeln I: Éxempel R R1 R2 Tienyl~_ Optisk ämp- Utbyte, Nr metyl- vridning C % av det grupp teor. värdet 5_ H -(cH2)'4~ 2 _ (f) 214 54, 5 _62 H I -(0H2)4- 3 "_ çi). __22a1 76,5 1 '“H ” -<0H2>4- _: j I '(-) a - 250 18.5 e I a cnñ . cflñ 2 (+) 256-257 95,0 - » I (metan-- ¶ aulfonat) H en c H 3 . (f) 242 so.' 9 5 .2 5 . _2 2 - (hydro- J _ _ - _ _ _ klorid) 10 H czns 0113 3 ' (i) ' __2ss+2aa 60,5' 1 . ' ~ _ (hydro- ¶ * klorid) _ 2 _ + v 11 H ubczu5 czus 2 ' (-) » (hššllw 412.0 ' ' _} klorid) 12 ' H cnä. H 2 ,1 (ï_ 19ø 73,0 i ~ . - (hyaro- ~ I 1 - _ _ } klorid) _ 13 ' H cnñ u 3 _¶ _ ' (i) 170-171; 4o,q_ 14 I H (12115 H 2 ' (i) . 2:10 7l§o . . I . ' (hydrvf _ . ' kloríd)_ is' H n7c3n7 n , 2 ~ (_) »1e5 66,5 lll 7305148-4 12 Exempel R - R{ R2 Tienyl- Optisk Smp. Utbyte, % av nr metyl- vridning C det teoretiska grug1¿ värdet 16 H 11-03117 H 3 ' (in) _ 178-179 00,0 17 " H 1-05117 g _11 ,_ 3 Å (i) 7206-212 554,0 10 _' e H 1-0 H H , 2 i 7 (i) ' 180-192 52,0 _ 3 7 .g _ 2 0 0 ~ (metan~ g yr-1-_ _» 5 _x _ _n - _ _., sulfonat) ,19 _ H H H _ 3 ' _ (f) . 159 _" 55,0 Exempel 20 (förfarande b) 2-(2~tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl~6,7-bensomorfan-hydroklorid 2,17 g (0,01 mol) 2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bonsomorfan och 2,6 g nydestillerad tiofen-2-aldchyd löstes 1 120 ml metanol och lös- ningen h drcrudos i närvaro av unfcfür 1 f Rane -nickel under skaknin L: y [J (1 G _vid 20°foch vid normaltryck. Reoktionen avbröts efter 10 timmar resp. efter upptagning av 300 ml väte och lösningen befriades från katalysa- torn genom filtrering och indunstades i vakuum- Den gulbruna återstoden upptogs med 25 ml kloroform och lösningen kromatograferades över en ko- lonn med 75 g aluminiumoxíd (aktivitet III) under användning av klorn- form. Efter en kraftigt gulfärgad förfraktion erhölls den sökta substansmx i eluatet. Man eluerade ytterligare med kloroform/metanol 98:2 ml. Eluat- fraktionen erhölls tillsammans med den rena substansen tunnskiktskroma- tografiskt, samlades och indunstades i vakuum. Återstoden utkristalli- serades analogt med exempel 1'i etanol/eter såsom hydroklorid. Utbyte o,l+5 g = 12,9 7% av det teoretiska värdet; snlältpunkc 255 - z57°, efter omkristallisation ur etanol/etor 258 ~ 2590.

Qgempel 21 (förfarande b) (f)-2-(2-tienylmetyl)~2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6L7-bensomorfan-metansul- 1r2ëa“ _ 5 - 2,17 g (0,01 mol) (-)-2-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan om- rördes med 1,0 g (0,02 mol) 98 %-ig myrsyra i oljebad vid 1500 till en homogen smälta (ca 15 minuter). Därefter tillsattes 1,25 g (0,011 mol) tiofen-2-aldehyd och reaktionsblandningen omrördes vid den uppsatta återflödeskylaren ytterligare 30 minuter vid 150°. Därefter upphettades blandningen med 25 ml vatten och 25 ml 2 n saltsyra till kokning och överfördes till en separertratt, varvid man efterspolade med hett vatten.

Efter kylning gjordes blandningen ammoniakalisk med koncentrerad ammo- niak och extraherades med 50 ml och ytterligare 25 ml kloroform. De förenade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades med natrium- sulfat och indunstades i vakuum. Ãterstoden kristalliserades analogt med exempel 3 såsom metansulfonat. Utbyte 3,1 g = 75,5 % av det teoretiska 73051484» 13 värdet; smältpunkt 25ü - 2550. Ett ur etanol/eter omkristalliserat prov smälte vid 256 - z57°. ëkempel 22 (förfarande c) N-(2~tienylmetyl)-3-hydroxi~morfinan 2,h3 g (0,01 mol) 3-hydroxi-morfinan löstes under uppvärmning i 35 ml metanol och lösningen försattes under omröring med en lösning av 2,5 g K2C03 i R ml vatten. Efter avkylning till 200 tillsattes under 10 minuter 1,6 g (0,011 mel) tiofen-2-karbonsyraklorid och reaktions- blandningen omrördos ytterligare 1 timme vid rumstemperatur. Därefter avlägsnados metanolen i vakuum och återstoden skakades med kloroform (50 ml) och vatten (25 ml). Kloroformskiktet avskildes, tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum- Ãterstoden löstes med 50 ml absolut bensen och lösningen indunstades åter. _ Äterstoden (bestående av N-(2-tenoyl)-3-hydroxi~morfinan) löstes med 50 ml absolut tetrahydrofuran och lösningen indroppades under omrö- ring och kylning vid ungefär 100 till en suspension av 0,76 g (0,02 mol) LiAlH4 i 25 ml absolut tetrahydrofuran. Därefter kokades reaktionsbland- ningen 2 timmar under omröring och återflöde. Blandningen kyldes däref- ter i isbad, 1,5 ml vatten tillsattes under kraftig omröring droppvis och försattes därefter med 75 ml mättad ammoniumtartratlösning. Efter 1 timmes omröring indunstades tetrahydrofuranskiktet (övre fas) och in- dunstades i vakuum. Den vattenhaltiga fasen extraherades tre gånger med kloroform. Indunstningsåterstoden av tetrahydrofuranlösningen löstes med de förenade kloroformextrakten och denna lösning tvättades med vat~ ten. Efter torkning med nutrlumsulfat indunstades blandningen och åter~ stoden omkristalliserades ur ättikester (ungefär 50 ml). Utbyte 2,6 g = = 76¿5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 189 - 1910- Exempel 23 (förfarande c) (-)-2-(2-tieny1mety1)-2 Hhyaroxi-fi ßa-aimetyl-G , wbensomorfan-znetan- sulfonat 2,17 g (0,01 mel) (-)~2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7~bensomorfan suspenderades i 25 ml absolut metylenklorid och lösningen försattes efter tillsats av U ml trietylamin inom loppet av 1 timme under omrö- ring med 3,2 g (o,o2z m1) tiofen-z-karb°nsyrak1oria, uppiöst i 10 m1 absolut metylenklorid. Därefter kokades blandningen ytterligare H timmar under återflöde, avkyldes därefter och tvättades i närvaro av is två gånger med vardera 10 ml 2 n saltsyra och ytterligare tre gånger med vatten- Efter torkning med natriumsulfat indunstades lösningen i vakuum. Ãterstoden (bestående av N,0-di-(2~tenoyl)-derivatet av utgångs- föreningen) löstes med 75 ml absolut tetrahydrofuran ocï lösningen droppades under omröring och kylning vid ungefär 100 till enanspension 73051l|8f4 11; av 0,76 g (o,o2 moi) Lialnh. Därefter nekades blandningen ytterligare 2 timmar under omröring och återflöde och upparbetades därefter analogt med exempel 22. _ ' Indunstningsåterstoden av kloroformlösningen kristalliserades utan isolering av basen analogt med exempel 3 i form av metansulfonat.

Utbyte 3,25 g = 79,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2570, oför- ändrad efter omkristallisation ur etanol/etor.

Exempel ZU (förfarande o) 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5-n-propyl-6,7-bensomorfan 2,6 g (0,01 mol) 2'-acetoxi-5-n-propyl-6,7-bensomorfan omsattes analogt med exempel 23 med 1,6 g (0,011 mel) tiofen-2-karbonsyraklorid till 2-(2-tenoyl)-2'-acetoxi-5-n-propyl-6,7-bensomorfan och denna redu- cerades såsom ovan beskrivits. Föreningen kristalliserades såsom bas ur en.ringa mängd etanol. Utbyte 2,4 g = 73,5 % av det teoretiska vär- det; smältpunkt 16h - 1650.

Exempel 25- (förfarande c) 2~(2-tienylmetyl)-2'-hydroxl-5-etyl-9-a-metyl-6,7-bensomorfan-hydro- klorid Utgående från 2'~hydroxi-5-etyl-9-dflmetyl-6,7-bensomorfan och tiofen-2-karbonsyraklorid erhöll man ovan angivna förening enligt för- farandet i exempel 23 i ett utbyte av 82,0 % med en smältpunkt av 274 - ,- 276°.

Exempel 26 (förfarande dl 2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroxi~5,9-a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid 1,86 g 2-[2-(a-nafcyl)-etyl]-2'-hyaroxi-5,9-a-aimety1-6,7-b@nso- morfan, suspenderad i 30 ml aceton, kokades med 1 g 3-brommetyl-tiofen under Ä8 timmar under återflöde- Efter avkylning avsögs den bildade kvartära 2-[2-(e-naftyl)-etyl]-2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9~a- -dimetyl-6,7-bensomorfaniunmromiden, tvättades med en ringa mängd ace- ton och torkades vid 800. Utbyte 85 % av det teoretiska värdet; smält- punkt 2860. _ 1,9 g av kvartärsaltet kokades med 55 ml 3 n NaOH 2 timmar under återflöde. Därefter avkyldes blandningen,_surgjordes med 80 ml 3 n H01 och gjordes ammoniakalisk med koncentrerad ammoniak. Man extraherade tre gånger med vardera 50 ml eter och skakade de förenade eterlösningar- na tre gånger med vardera 25 ml 1 n metansulfonsyra och därefter med 25 ml vatten- De vattenhaltiga faserna förenades, gjordes ammoniakaliska med koncentrerad NH3 och extraherades med kloroform (tre gånger med var- dera 25 ml). Kloroformextrakten förenades, tvättades med vatten, torka- des med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Ãterstoden omkristalli- serades analogt med exempel 1 ur etanol/eter såsom hydroklorid. Utbyte 73051484» (beräknat på insatt kvartärsalt) 0,55 g = H6 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2 57 - 26o°.

Exempel 27. (förfarande e) 2-(2-tienylmctyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid 1. 1-(2~tienylmetyl)-2-(p-metoxibensyl)-3,Ä-dimetyl-H-hydroxi- -piperiain-nydr om or ia . ' Ä,7 g (0,02 mol) 2-(p-metoxibensyl)-3,Ä-dimetyl-ü-hydroxi-piperi- din kokades i 30 ml dimetylformamid och 50 ml tetrahydrofuran med 3,9 g (0,03 mol) 2-klormetyl-tiofen och 2,5 g natriumbikarbonat 15 timmar unw der återflöde. Därefter indunstados blandningen i vakuum och återstoden skakades med kloroform och vatten. Kloroformfasen avskildes, tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Äter- stoden löstes med ungefär HO ml etanol, lösningen surgjordes just med H01/etanol ooh=försattes med eter till grumling. Titelföreningen utkris- talliserados, fick stå över natten i kylskåp, avsögs därefter, tvätta- .des med etanol/eter och till sist med eter och torkades vid 800. Utbyte 6,6 g = 89,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 208 - 210°. 2- 2-(2~tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl~6,7~bensomorfan-hydrof klorid 6,6 g 1-(2~tienylmetyl)-2-(p~metoxíbensyl)-3,ü-dimetyl~h-hydroxi- Äpiperidin-hydroklorid upphettades med 32 g fosforsyra (100 % H3POh) i kvävgasatmosfär 20 timmar nnder omröring vid 1350. Därefter utspäddes blandningen med 35 ml vatten och kokadcs 5 timmar under återflöde. Efter kylning försattes blandningen med 60 ml bensen + 60 ml n-butanol + 65 ml koncentrerad ammoniak och genomskakades kraftigt. Den organiska fasen avskildes, den vattenhaltiga lösningen utskakades ytterligare två gånger med bensen/butanol. De förenade bensen/butanol-faserna tvättades tre gånger med vatten, torkades med. natriumsulfat och indunstades i vakuunu Återstoden löstes i 50 ml kloroform och lösningen kromatograferas över en kolonn med 50 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet lII). Eluaten med den rena substansen förenades, indunstades i vakuum och återstoden kris- talliserades analogt med exempel 1 såsom hydroklorid ur etanol/eter- Utbyte 2,3 g = 37,0 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 258 - 2590.

Exempel 28 (förfarande el 2-(3-tionylmotyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid 1. 1~(3-tienylmetyl)-2-(p-metoxibensyl)-3,H-dimetyl-&-hydroxi-pipe- ridin-hydroklorid erhöll man analogt med exempel 27 ur #,7 g 2-(p-metoxi- bensyl)-3,Å~dimetyl-Ä-hydroxi-piperidin, 5,3 g 3-brommetyl-tiofen och 2,5 g NaHCO3 efter 5 timmars kokning under återflöde. Upparbetningen skedde på det i exempel 27 beskrivna sättet. Utbyte 5,8 g = 79,0 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 212 - 21ü°. >yf1aos14s-a 16 2. ,2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydro-0 klorid erhöll man analogt med exempel 27 i ett utbyte av 39,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 25§ - 2600.

Exemgel 22V§förfarandg¿§l 2-(2~tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid 0,5 Q 2-(5-karboxi-2-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9u-dimetyl-6,7- -bensomorfan upphottades med 0,25 g Cu-pulver och 5 ml kinolin 15 minu- tor-i oljobad av 2250 under åtorflöde. Därefter avsögs blandningen och kinolinot avlägsnades i vabtenångström. Ãterstoden skakades med 25 ml kloroform och kloroformskiktot tvättades med vatten. Efter torkning med natriumsulfat indunstades blandningen till torrhet i vakuum. Ãterstoden 'renadeskromatografiskt och krístalliserados ur etanol/eter i form av hydrokloríd. Utbyte 0,25 g = H5,0 %.av det teoretiska värdet; smält- opunkt~258 - 259°.

Utgångsföreningarna kan t.ex- framställas på följande sätt: Man alkylerar 2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan analogt med exem- pel 1 med 5-klormetyl-tiofen-2-karbonsyrametylester till 2-(5-karbo- metoxi-2-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5;9a-dimetyl-6,7-bensomorfan, som iso- leras såsom hydroklorid. Utbyte 89 % av det teoretiska värdet; smält- punkt 2560. Denna förtvålades genom.kokning med 20 %-ig Na0H till 2-(5- 1-karboxi-2-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-hensomorfan, som avsögs genom utfällning vid pH 6,5 och isolerades genom tvättning med vatten- Den amorfa substansen torkades vid 800.

Exem el . « _2-(2-tienylmetyl)-2!-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid 0,5 g É-(2-tienylmetyl)-2'-acetoxi-5,9m-dimetyl-6,7-bensomorfan- -nyarokioria, framställd enligt ett av förfarandena (a) tiil (f), löstes i 15 ml metanol och lösningen kokades efter tillsats av 10 ml 2 n Na0H 20 minuter under återflöde. Därefter indunstades blandningen i vakuum och.återstoden skakades med 25 ml 2 n NHÄCI och 50 ml kloroform. Kloro- formskiktet avskildes, det vattenhaltiga skiktet extraherades ytterli- gare två gånger med kloroform. De förenade kloroformfaserna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum- Äter- stoden kristalliserades analogt med exempel 1 såsom.hydroklorid¿ Utbyte 0,35 g = 78 %~av det teoretiska värdet; smältpünkt 258 - 2600. _ExemBel 2 . (-)-2-(3-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,2-bensomorfan-metan- -sulfonat 0,5 g (-)-2-(3-tienylmetyl)¿2J-acetoxi-5,9a-dimetyl-6§7-benso- morfan-hydroklorid, framställd enligt ett av förfarandena (a) - (f), löstes i 15 ml metanol och lösningen kokades efter tillsats av 10 ml 7305M84; 17 2 n HCI 30 minuter under återflöde- Därefter indunstades blandning i vakuum och återstoden skakades med 25 ml 2 n ammoniak och 50 ml klore- form. Kloroformskikten avskildes och den vattenhaltiga fasen extrahera- des ytterligare en gång med kloroform. Efter förening av kloroformfnser- na, tvättning med vatten och torkning med natriumsdlfat indunstades dessa i vakuum och återstoden kristalliserades analogt med exempel 3.

Utbyte 0,h5 g = 86,0 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2060.

K' Exemgel Q . 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid 0,5 g 2-(2-tienylmetyl)-2'-metoxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan~ .-hyafokiorid, framställa enligt ett av förfarandena (a) till (f), upp- hettades med 5 g pyridin-hydroklorid i ett oljebad av 2100 30 minuter.

Efter avkylning löstes smältan med 50 ml vatten och lösningen destille- rades efter det att den försatts med 10 3 soda med vattenånga för att avlägsna pyridinen- Blandningen avkyldes därefter och extrahorades två 'gånger med ungefär 25 ml kloroform. De förenade kloroformextrakten tvät- tades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Ãterstoden kunde kristalliseras analogt med exempel 1 såsom hydroklorid.

Emellertid lämpade sig en föregående rening genom kromatografi på alu- miniumoxid. Härför löstes ßlandningen åter i ungefär 25 ml kloroform och lösningen kromatograferades över en kolonn med 25 g aluminiumoxid (ak- tivitet III) under användning av kloroform. De första 150 ml eluat in- dunstades och återstoden kristalliserades analogt med exempel 1 såsom hydroklorid. Utbyte 0,3 g = 62,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 257 - z5s°.

Exemgel 31. 2-(2-tienylmetyl)-2'-hydroxi-5emetyl-9a-etyl-6,7~bensomorfan-hydroklorid '_ 2,0 g (0,005 mol) 2-(2-tienylmetyl)-2'-metoxi-5-metyl-9a-ety1- -6,7-bensomorfan-hydroklorid, framställd enligt ett av förfarandena (a) till (f), upphettades med 10 g Kon i 75 m1 dietylenglykol 5 timmar 1 oljebad. Därefter utspäddes blandningen med #50 ml vatten, surgjordes med koncentrerad saltsyra och gjordes därefter ammoniakalisk. Man extra- herade med kloroform (tre gånger 100 ml), tvättade de förenade extrakten med vatten, torkade med natriumsulfat och indunstade i vakuum. Ãtersto- den kristalliserades analogt med exempel 1 såsom hydroklorid. Utbyte 1,25 g = 69 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2Å1 - 24ü°. Ett ur etanol/eter omkristalliserat prov smälte vid 2ü3 - 2Ä5°. ' Exemgel Q - 2-(2-tienylmetyl)-2'-acetoki-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid Man erhöll titelföreningen t.ex. genom omsättning av 2-(2-tieny1- metyl)-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan, framställd enligt ett e7305148~4 18 av förfarandena (a) till (f), med 1 ekvivaient ättiksyraanhydria 1 metylenklorid i närvaro av trietylamin enligt det acyleringsförfarande som beskrives i exempel 23.

En annan variant är acetylering i ett överskott av acetanhydrid såsom lösningsmedel: 3,5 g (o,o1 moi) 2-(2-tienylmetyl)-2'-hyaroxi-5,9«-aimety1-6,7- -bensomorfan-hydroklorid, framställd enligt ett av förfarandena (a) till (f), överfördes genom skakning med 25 ml vatten, 10 ml 2 n ammoniak och 50 ml kloroform i basen. Kloroformlösningen tvättados med vatten, torka- des med natriumsulfut och indunstades i vakuum. Äterstoden upphettades _med 50 ml ättiksyraanhydrid 3 timmar i kokande vattenbad- Därefter av- lägsnades överskottet av anhydrid i vakuum noggrant. Ãterstoden skaka- des med 100 ml eter, 50 ml vatten i närvaro av is och under tillsats av 2 n.ammoniak till_bestående ammoniakalisk reaktion. Etern avskildes, tvättades med vatten, torkades med natríumsulfat och indunstades. Äter- stoden löstes med 10 ml absolut etanol och lösningen surgjordes just med 2 n HCl/etanol. Man tillsatte eter till begynnande grumling och erhöll hydrokloriden i form av kristallisat, som fick stå i kylskåp över natten och därefter avsögs, tvättades med etanol/eter och till sist med eter- Efter torkning vid 800 erhöll man 3,5 g (89,5 $ av det teoretiska vär- det) substans med smältpunkten 1920, som efter omkristallisation ur etanol/star ärade till 194°.

Exemgel ëå. 2-(Zetienylmetyl)-2'-metoxifj,9d-dimetyl-6,7~bensomorfan-metansulfonat 3,5 g (o,o1 moi) 2-(2-t1eny1mety1)~21-hyaroxi-5,9à-aimety1-6,7- -bensomorfan~hydroklorid, erhållen enligt ett av förfarandena (a) till (f), överfördes till basen, såsom beskrivits i exempel jü, och denna upplöstes i 25 ml tetrahydrofuran. Lösningen försattes med 0,02 mol diazometan (95 ml eterhaltig lösning) och reaktionsblandningen fick stå 3 dygn under CaCl2-rörförslutning¿ För sönderdelning av överskottet av diazometan försattes blandningen med 5 ml 2 n HCI/etanol och indunstades i vakuum. Ãterstoden löstes med 50«ml kloroform och lösningen extrahera- des med 20 ml 2 n Na0H och tvättades därefter två gånger med vatten; Efter torkning med natriumsulfat och indunstning i vakuum kvarblev en återstod, som löstes med en ringa mängd etanol under tillsats av 5 ml 2 n HC1/etanol. Ur den med eter till grumling försatta lösningen kristal- liseradeshydrokloriden, tvättades med eter och torkades vid 80°. Utbyte 2,0 g = 55 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 213 - 2150, oföränd- rad efter omkristallisation ur etanol/eter- ExemQel_2 . 2-(2-tienylmetyl)-2'-metoxi-5,9a-dimetyl-6,7-bensomorfan-hydroklorid 3,5 g (o,o1 mel) 2-(2-tienyimetyl)-2'-hyaroxi-5,9a-aimety1-6,7- f7zos14a-4 19 -bensomorfan, framställd enligt ett av förfarandena (a) till (f), över- fördes till basen såsom beskrivits i exempel Så. Denna löstes med 3 m1 absolut metanol och sattes till en blandning av 1,91 g (0,011 moi) fe- ny1-trimetylammoniunmlorid i 2,5 ml metanol och O,5ü g (0,01 mol) nat- riummetylat. Utfåilld NaCl avsögs och filtratcyt indunstacles- Ätorstoden löstes med 2 ml dimotylformamid och lösningen indunstades åter för att avlüßann motnnolrostor. Hlnndnlugon löutos därefter i 10 ml dimotylform- omid och upphottados 2 tinwar under ütcrflöde- Därefter indunstades blandningen i vakuum och återstoden skakades med 50 ml kloroform och 20 ml 2 n NaOU. Den ytterligare bearbetningen och kristallisationen av hydrokloriden skedde analogt med exempel 35- Utbyte 1,85 å = 51 É av det teoretiska värdet; smältpunkt 213 - 216° ur etanol/eter.

Rapport över jämförande försök _ Följande föreningar provades med avseende på anagetisk effekt samt antagonistisk effekt på morfinanalgesi på möss: A. N-(tienyl-2-metyl)-2'-hydroxi-5,94-dimetyl-6,7-bensomor- fan-hydroklorid B. N-[2-(tienyl-2")-etyl]-2'-hydroxi-5,9a-dimetyl-6,7-benso- morfan-hydroklorid C. N-(tienyl-2-metyl)-3-hydroxi-morfinan D. N-[2-tienyl-2")-etyl]-3-hydroxi-morfinan På möss av djurstammen NMRI av båda könen med en vikt av ungefär 15 - 24 gram injicerades subkutant en dos av 15 mg/kg mor- finhydroklorid och för kontroll bestämdes den analgetiska effekten med hjälp av Haffner-test (Haffner, F: Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel. Deutsche Medizinische Wochenschrift, volym 55, (1929) sid. 731 - 733). Vid denna dos visade ungefär 60 - 90 procent av djuren analgesi. värdena svängde något i de en- skilda försöksserierna då det handlar om biologiskt försöksmaterial.

Därefter injicerades subkutant på djuren en bestämd dos av den för undersökning avsedda föreningen i form av en vattenlösning och den analgetiska effekten erhölls enligt samma metod. 7305M84» Följande resultat erhölls: 20 Morfinantagonism förenina 15 mg/kg morfin förening analgesi kontroll dos mg/kg _A. 8 av 10 djur 1,0 6 av 10 djur analgetiska analgetiska 8 av 10 3,0 2 av' lo 8 av 10 10,0 O av 10 8 av 10 100,0 0 av 10 B. 8 av 10 djur 1,0 10 av 10 djur analgetiska analgetiska 8 av 10 3,0 10 av 10 8 av 10 10,0 10 av 10 8 av 10 100,0 10 av 10 C. 8 av 10 djur 3,0 7 av 10 djur analgetiska analgetiska 8 av 10 10,0 2 av 10 8 av 10 30,0 0 av 10 8 av 10 100,0 0 av 10 D, 9 av 10 djur 1,0 10 av 10 djur analgetiska analgetiska B av 10 3,0 10 av 10 f '" 9 av 10 10,0 10 av 10 9 av 10 10 av 10 100,0 De ovan angivna föreningarna undersöktes dessutom med av- seende pâ analgetiska egenskaper i Haffner-test på möss. Per dos användes 5 djur. 73051484: 21 I Haffner-analgesi föreninq ÖOS mq/RQ s.c. analgesi biverkningar A. Alla dosområdena var utan analgetisk effekt B. 0,1 O % av djuren analgetiska 0,3 40,0 % 7 uppruggad svans manegedrift 1,0 100,0 % ~ uppruggad svans manegedrift 10,0 100,0 % uppruggad svans manegedrift 10910 ' uppruggad svans manegedrift EDSO = 0,38 mg/kg kramper C. Alla dosomrâdena var utan analgetisk effekt.

D- Orl 40 % av djuren uppruggad svans analgetiska manegedrift ' ataxi 0,3 80 % uppruggad svans manegedrift ataxi 1,0 100 % uppruggad svans manegedrift _ ataxi 10,0 100 % uppruggad svans manegedrift ataxi, kramper 100,0 - uppruggad svans manegedrift ataxi, kramper Föreningarna A och C enligt uppfinningen skilde sig från derivaten enligt teknikens ståndpunkt på karakteristiskt sätt: 1. Tienylmetylderivaten upphäver vid ökande dosering morfin- analgesi medan tienyletylföreningarna däremot ger en för- stärkning. 730514844 22 a Bensomorfan- och morfinan-derivaten enligt uppfinningen är Haffner-inaktiva medan substanserna enligt teknikens stånä- punkt visar den för morfinliknande analgetika typiska posi- tiva Haffnerereaktionen. I övrigt visar föreningarna B och D de för morfinliknande substanserna karakteristiska fenome~ nen med uppruggad svans (Toxicology and appl. Pharmacology .volym 6, (1964) sid. 334 - 339) samt manegedrift (Naünyn Schmiedeberg'schen Archiv,volym 189 (1938) sid. 288 - 297).

Enligt förhärskande åsikter (jämför beskrivningen) finns för föreningarna B och D enligt teknikens ståndpunkt misstanken pâ en beroendeframkallande effekt, vilket däremot inte finns hos tienylmetylderivaten enligt uppfinningen på grund av den påvisade morfinantagonismen och avsaknande av uppruggad svans och manegeórift.

Claims (1)

23 7305148-4 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln I vari R betecknar väte, metyl eller acetyl, Rl betecknar väte, metyl, etyl, n-propyl eller i-propyl, R2 betecknar väte, metyl, etyl, n-propyl eller i-propyl eller H1 och RZ betecknar tillsammans en butylengrupp -(CH2)4- samt deras syraadditionssalter, k ä n - n e t e c k n a t därav, att man u) omsätter en förening med formeln --.=-:--n ----R2- ~-¿ 11: \ I -.._ \ I /" ' ' Rl - ~ - - - -' R30 vari H1 och R2 har ovan angiven betydelse och R3 betecknar väte, alkyl, aralkyl eller acyl med ett tienylmetylderivat med formeln X - CH -- 2_t I I III vari X betecknar halogen, företrädesvis klor eller brom eller alkyl resp. arylsulfonyloxi, företrädesvis tosyl, till en förening med formel. IV R 0 3 vari R1 till H3 har ovan angiven betydelse; eller b) omsätter en förening med formeln II med en tiofenaldehyd med formeln Q\\ .\ _ 204,. *J H kw v e i närvaro av katalytiskt aktivt väte eller myrsyra till en förening med formeln IV; eller 73U51lr8-4 e 24 c) reducerar en förening med furmeln O vari H1 - R3 har ovan angiven betydelse, med en företrädesvis komplex _metallhydrid till en förening med-formeln IV; eller d) överför en förening med formeln _ n (H Xm IX wrw vari R1 - É3 och A nar ovan angiven betydelse och Ru betecknar en genom Hoffmann-eliminering lätt avlägsningsbar grupp, företrädesvis en fenetyl-, 1,2-dífenyletyl- eller naftyletylgrupp, med starka baser till en förening med formeln IV; eller e) .cykliserar en förening med formeln 14-032 l- -1 5 ..---B~ '-s _ 1 Xïa . \\R _ _ _ . __,' eller vari R - H har ovan angiven betydelse och Y betecknar halogen, före- 1 3 trädesvis klor eller brom eller en alkoxi-, hydroxi-, acyloxi-, alkyl- 730511184» 25 eller aralkylsulfonyloxigrupp, till en förening med formeln IV; ellor dekarboxylernr en förening med formeln -3-mnä-¶L-mmu flk) 6 fl. ..._ ----R \ XII __-.. \ S we--__« Å. till en förening med formeln IV; och om så önskas - i och för framställ- ning av en förening med formeln I, vari R betecknar väte - dealkylerar eller deacylerar en förening med formeln IV, vari R3 betecknar en alkyl-, aralkyl- eller acylgrupp; och om så önskas - i och för framställning av en förening med formeln I, vari R betecknar en metyl- eller acetylgrupp - metylerar eller acetyle- rar en förening med formeln IV, vari R3 betecknar väte. ANFURDA PUBLIKATIONER: Sverige 213 211 (CO7d 41/00), 363 630 (C07d 41/00), 363 826 (C07d 43/28) . Andra publikationer: Bulletin on narcotics. 10(1958):4, p.23-41.