FI61696B - Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61696B FI61696B FI761912A FI761912A FI61696B FI 61696 B FI61696 B FI 61696B FI 761912 A FI761912 A FI 761912A FI 761912 A FI761912 A FI 761912A FI 61696 B FI61696 B FI 61696B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxycarbonyl
- alkoxy
- hydroxy
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Description
r , KUULUTUSjULKAISU
Ma lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKR1FT 61696 C (45) Pat·?:'.* ti •ny^nr tty 10 09 1902
Patent aeddelat «1MCVCitato 3 G °7 D 211/90. 471/04, 491/045, (51) Kv.ik. /int.ci. 405/04 , 409/04 §UQ |*| I p[ iq Q (21) Piunttlhakemu* — Pu*ntv»eknln| 7Ö1912 (22) Hikamltpllvl — Anrtknlnpdtf 01.0 7.76 (23) AlkupUvi — Glltl|h«ttd«f 01.07.76 (41) Tullut Julki,akti — Bllvlt ofluntllg 03.01.77
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nthavtlulp»»» |. ku.LMk,iw„ pvm.-
Patent· och registerstyrelsen Ameicn utiafd och utUkrifun pubikend 31 · 05. c>2 (32)(33)(31) pyydetty atuoikaus — Bagird prlorltat 02.07*75 l6.i2.75, 05.Ot.76 Englanti-England(GB) 279I+5/75, 51521+/75, 13761/76 (71) Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd., No. 3, t-chome Doshomachi, Higashi-ku,
Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Yoshinari Sato, Takaishi, Japani-Japan(JP) (7*0 Leitzinger Oy (5t) Menetelmä vasodilatooristen 1 ,t-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av vasodilatoriska 1,t-dihydropyri-dinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä vasodilatooristen 1,4-dihydro-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava I on: Ά R4 H R5 jossa kaavassa on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, nitrolla, halo(alempi)alkyylillä, alempi alkoksilla, hydroksilla tai alempi alkenyylioksilla, tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää rikki- tai tv-opiatomin, R2 ja R3, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, alempi, alkoksikarbo-nyyliä, hydroksi(alempi)alkoksikarbonyyliä, alempi alkoksi(alempi)-alkoksikarbonyvliä, fenyyli(alempi)alkoksikarbonyylä, fenyyli-(alempi)-alkoksi(alempi)alkoksikarbonyyliä, fenoksi(alempi)alkoksikarbonyyliä tai N-alempialkyyli-N-fenyyli(alempi)alkyyliamino-(alempi)alkoksikarbonyyliä, p4 on vety, alempi alkyyli tai hydroksi(alempi)alkvyli, 2 61696 on substituoitu alempi alkyyli, jossa substituentti on hydroksi, hydroksi(alempi)alkyyliamino tai Ν' fN'-di(alempi )alkyyliamino-(alempi)alkyyliamino tai kun R4 on alempi alkvyli R3 ja P.5 muodostavat yhdessä ryhmän, jonka kaava on: _ 0 A · ^
tai ^ N-R
γ° ^ 7 R6 jossa R6 on vety tai metyyli, ja R7 on 2-(N,N-dietyyliamino)etyyli tai 2-hydroksietyyli.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia johdannaisia valmistetaan siten, että pelkistetään yhdiste, jonka kaava TI on I1 R2>vfASS>V'' R3 I I ai> jossa R^, R2 ja R3 on edellä määritelty, R4k on vety, alempi alkyyli tai substituoitu alempi alkyyli, jossa substituentti on okso, ja R55 on substituoitu alempi alkyyli, jossa substituentti on okso, hydroksi(alempi)alkyyli-imino tai N',N'-di(alempi)alkyyliamino-(alempi)alkyyli-imino, pelkistysaineella.
Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa annettujen yleiskaavojen symbolien määritelmissä käytetyt nimitykset on selitetty seu-raavassa:
Nimitys "alempi" käytettynä alkyleenin, alkyylin ja alkenyvlin yhteydessä tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 - 8 hiiliatomia.
Suositeltuja esimerkkejä sopivista substituenteista ovat halogeeni, nitro, hydroksi, halogeeni(alempi)alkyyli, alempi alkoksi ja alempi alkenyylioksi. Halogeeni tai halogeeniosa on fluori, kloori, bromi tai jodi.
3 61 6 9 6
Alempi alkyyli ja alempi alkyyliosa voivat olla ryhmiä, joissa on suora tai haarautunut ja tyydytetty hiilivetyketju, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, neo-pentyyli, heksyyli, heptyyli tai oktyyli.
Alempi alkoksi tai alempi alkoksiosa voi olla metoksi, etoksi, pro-poksi, isopropoksi, butoksi, t-butoksi ja pentyylioksi.
Halogeeni(alempi)alkyyli voi olla mono-halogeeni(alempi)alkyyli, kuten kloorimetyyli, bromimetyyli tai klooripropyyli; di-halogeeni-(alempi)alkyyli, kuten 1,2-dikloorietyyli, 1,2-dibromietyyli tai 2,2-dikloorietyyli ·, ja tri-halogeeni (alempi) alkyyli , kuten tri-fluorimetyyli tai 1,2,2-trikloorietyyli.
Alempi alkenyyli ja alempi alkenyyliosa voivat olla ryhmiä, joissa on suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyketju, joka sisältää yhden tai useamman kaksoissidoksen, kuten vinyyli, allyyli, bute-nyyli, butaanidienyyli tai penta-2,4-dienyyli.
Heterosyklinen ryhmä, joka sisältää typpi- tai rikkiatomin, on esimerkiksi tienyyli tai pyridyyli.
Alempi alkoksikarbonyyli voi olla metoksikarbonyyli, etoksikarbo-nyyli, propoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli; hydroksi(alempi)alkoksikarbonyyli voi olla 2-hydroksietoksikarbo-nyyli tai 2(tai 3)-hydroksipropoksikarbonylij alempi alkoksi(alempi)-alkoksikarbonyyli voi olla 2-metoksietoksikarbonyyli, 2-etoksietoksi-karbonyyli tai 2(tai 3)-metoksi(tai etoksi)propoksikarbonyyli; fenyy-li(alempi)alkoksikarbonyyli voi olla bentsyylioksikarbonyyli, p-bromi-bentsyylioksikarbonyyli, o-metoksibentsyylioksikarbonyyli tai fenetyy-lioksikarbonyyli j fenyyli(alempi)alkoksi(alempi)alkoksikarbonyyli, voi olla 2-(bentsyylioksi)etoksikarbonyyli tai 2(tai 3)-(bentsyylioksi)-propoksikarbonyyli; fenoksi(alempi)alkoksikarbonyyli voi olla 2-(fe-noksi)etoksikarbonyyli tai 2(tai 3)-(fenoksi)propoksikarbonyyli ja N-alempi alkyyli-N-fenyyli(alempi)alkyyliamino(alempi)alkoksikarbonyyli voi olla 2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-etoksikarbonyyli ja edelleen ryhmät R2 ja R3 voivat olla samanlaisia tai erilaisia.
4 61696
Alempi alkyyli, joka on substituoitu oksoryhmällä, voi olla alempi alkanoyyli, kuten formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobu-tyryyli, valeryyli, isovaleryyli tai pivaloyyli, ja alempi alkanoyyli (alempi)alkyyli, kuten formyylimetyyli, asetonyyli, 2-formyyli-etyyli, 3-formyylipropyyli tai butyryylimetyyli.
Muut nimitykset, so. alempi alkoksi-imino. N'- tai N’,N'-di-(alempi)-alkyyliamino(alempi)alkyyli-imino, hydroksi(alempi)alkyyli-imino, N', tai N',N'-di-(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyliamino ja hydroksi (alempi) alkyyliamino, voidaan selvästi määrittää soveltamalla niihin edellä annettuja esimerkkejä nimityksistä.
Lähtöyhdiste II voidaan valmistaa joko seuraavassa kuvatulla hydro-lyysimenetelmällä tai kondensaatiomenetelmällä.
Pelkistäminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, joissa okso tai imino pelkistetään hydroksiksi tai aminoksi, esimerkiksi pelkistämällä pelkistimellä, kuten alkalimetallihydridillä (esimerkiksi litiumboorihydridi, natriumboorihydridi, kaliumboorihydridi tai natriumsyanoboorihydridi) tai katalyyttisesti pelkistämällä, jolloin katalyytti voi olla palladium-hiili, palladiumkloridi tai rodiumhiili tai vastaava, sopivassa tavanomaisessa liuottimessa. Tällaisista liuottimista esimerkkejä ovat vesi, metanoli, etanoli, isopropanoli, dimetyyliformamidi ja vastaavat. Reaktion lämpötila ei ole rajoittava, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttämällä, huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa. Pelkistysmenetelmä voidaan valita lähtöyhdisteistä (II) riippuen.
Tässä menetelmässä muunnetaan lähtöyhdisteen (II) okso- tai imino-funktio saadun yhdisteen (I) hydroksi- tai amino-funktioksi. samanaikaisesti voidaan muodostaa edelleen yhdistettä, jonka kaava on R-L o r2T I ° (ι_ΐ)
4e—k N
H I R6 jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R4e on alempi alkyyli, ja yhdistettä, jonka kaava on: 616 9 6 5
O
":ϊΧ>·’
H
jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Rae on alempi alkyyli, yhdisteen (I) kautta, jossa R5 on hydroksimetyyli (kun Rg on vety), 1-hydroksietyyli (kun Rg on metyyli), 2-(Ν',N'-dietyvliamino)etyyli-aminometyyli (kun R7 on 2-(N,N-dietyyliamino)etyyli tai 2-hydroksi-etyyliaminometyyli (kun R7 on 2-hydroksietyyli).
Kaavan (II) mukainen lähtöyhdiste voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 1,4-dihydropyridiiniytimen renkaan muodostaminen:
Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R4 ja R5 tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä tai alempaa alkvyliä substituoituna oksoryhmällä, jolloin näin muodostunut karbonyyliryhmä on suojattu sopivalla suojaryhmällä, edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä R4 ia R5 on alempi alkyyli substituoituna oksoryhmällä, jolloin näin muodostunut karbonyyliryhmä on suojattu sopivalla suojaryhmällä, voidaan valmistaa suorittamalla jokin seuraavien menetelmien reaktioista: (1) Yhdiste, jonka kaava on: R]_ - CH = C - CO - R5 (III) *3 jossa R]_, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoyhdisteen kanssa, jonka kaava on: R4 - C = CH - R2 (IV) nh2 jossa R2 ja R.4 tarkoittavat samaa kuin edellä, 61 696 6 (2) saatetaan reagoimaan seos, joka sisältää aldehydrivh^istettä, jonka kaava on R! - CHO (V) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, β-ketonihapon esteri, jonka kaava on: R5 - COCH2 - R3 (vi) jossa R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja aminoyhdiste (IV) tai (3) asetyleeniyhdiste, jonka kaava on: R2 - C = C - R4 (vii) jossa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai ammoniumsuolan ja yhdisteen (III) kanssa.
Reaktiossa (1) käytetty lähtöyhdiste (III) voi olla uusi, ja se valmistetaan saattamalla aldehydi (V) reagoimaan tavalliseen tapaan β -ketonihappoesterin (VI) kanssa. Reaktiossa (3) käytettyjä ammo-niumsuoloja ovat epäorgaaniset ammoniumsuolat, kuten ammoniumkloridi tai ammoniumsulfaatti tai orgaaniset ammoniumsuolat, kuten ammonium-asetaatti.
Edellä olevassa reaktiossa (1), (2) ja (3) voidaan käyttää lähtö-yhdisteitä (III) , (V), (VI) ja (VII), joissa symbolit R4 ja Ες ovat joskus vaihtuneet toisiinsa, myös silloin, kun molemmat symbolit eivät ole samoja ryhmiä. Tällaisessa tapauksessa voidaan saada oleellisesti sama tavoitteena ollut yhdiste (I), ei vain silloin, kun R4 ja R5 ovat samoja ryhmiä, riippumatta siitä, ovatko R2 ja R3 samoja ryhmiä vai ei, vaan myös silloin, kun R4 ja Rc; eivät ole samoja ryhmiä, ja R2 ja R3 ovat samoja ryhmiä.
Reaktiossa (1) ja (3) lähtöyhdiste (III) voi sisältää geomtrisiä isomeerejä, kuten cis-trans-isomeerejä sen molekyylissä olevan kak- 7 61696 soissidoksen vuoksi. Tällaiset cis-trans-isomeerit on voitu tasapainoittaan ja siten lähtöaineena voidaan käyttää kumpaakin yhdisteen (III) isomeeriä tai niiden seosta niin, että saadaan sama haluttu yhdiste (I).
Reaktiot (1), (2) ja (3) voidaan suorittaa ympäröivässä lämpötilassa tai lämmittämällä tai kuumentamalla ilman liuotinta tai sopivan liuottimen kanssa, joita ovat esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksv-leeni, kloroformi, hiilitetrakloridi, metyleenikloridi, etyleeniklo-ridi, metanoli, propanoli, butanoli, vesi tai muut tavanomaiset liuottimet. Reaktiota voidaan tavallisesti jouduttaa käyttämällä mukana esimerkiksi happoa (esim. etikkahappo), emästä (esim. pyridiiniä tai pikoliinia) tai suodattamalla se tavanomaisessa puskuriliuoksessa. Nämä aineet voivat toimiva reaktiota jouduttavana aineena ja niitä voidaan käyttää myös liuottimena, kun ne ovat nestemäisiä. Reaktiota voidaan nopeuttaa myös kuumentamalla. Reaktion olosuhteet voivat vaihdella riippuen käytettyjen reaktioaineiden laadusta.
2. Hydrolyysi suojatun karbonyyliryhmän suojaryhmän poistamiseksi.
Yhdiste, jonka kaava on: R/IU „ Rc, 4b H 5b jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R4b on vetY* alempi alkyyli tai alempi alkyyli, joka on substituoitu oksoryhmällä ja R5b on alempi alkyyli substituoituna oksoryhmällä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste (I), joka voidaan valmistaa edellä mainitulla renkaansulkemismenetelmällä. Tässä menetelmässä poistetaan hydrolysoimalla karbonyyliryhmä, joka sijaitsee yhdisteen (I) R4 ja/tai R5 ryhmää merkitsevässä alkyyliryhmässä, suojaryhmä tai suojaryhmät.
Hydrolyysi suoritetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi asetaalityyp pisen tai syklisen asetaali-tyyppisen suojaryhmän poistaminen suori- 8 61696 tetaan parhaiten happamella hydrolyvsillä, esimerkiksi hapon, kuten epäorgaanisen hapon (esimerkiksi suolahappo tai rikkihappo) tai orgaanisen hapon (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, trifluori-etikkahappo tai p-tolueenisulfonihappo) läsnäollessa·, tioasetaali-tyyppisen, syklinen tioasetaali-tyyppisen ja syklinen monotioasetaa- li-tyyppisen suojaryhmän poistaminen suoritetaan parhaiten hydrolysoimalla raskasmetallisuolan, kuten elohopeakloridin tai kupariklo-ridin läsnäollessa·, ja asylaalityyppisen suojaryhmän poistaminen suoritetaan parhaiten edellä mainitulla happamella hydrolvysillä tai emäksisellä hydrolyysillä, so. emäksen, kuten epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti) tai orgaanisen emäksen (esimerkiksi natrium-metoksidi, natriumetoksidi, kaliummetoksidi, kaliumetoksidi, pyri-diini tai pikoliini) läsnäollessa.
Nämä hydrolyysireaktiot voidaan suorittaa sopivassa tavanomaisessa liuottimessa, joita ovat esimerkiksi vesi, asetoni, metvylietyvli-ketoni, dioksaani, etanoli, metanoli, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N-metyylimorfOliini tai dimetyylisulfoksidi sekä sopiva seos veden tai puskuriliuoksen kanssa. Reaktiolämpötila ei ole rajoittava, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttämällä, huoneen lämpötilassa tai jonkin verran korotetussa lämpötilassa.
3. Kondensointi iminofunktioksi
Yhdiste, jonka kaava on: R2 R3 XNX (i-3> R.. „ Rc 4c H 5c jossa Rlr r2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R4C on vety tai alempi alkyyli ja R5c on substituoitu alempi alkyvli jossa subs-tituentti on hydroksi(alempi)alkyyli-imino tai N'- tai M',N*-di-(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyli-imino voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on « 6160 6 b2 R3 N (I_2) 4 b H K5b jossa Rlf R2, R3, R45 ja R5b tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on:
Rg - NH2 (viit) jossa Rg on hydroksi, amino, alempi alkoksi, hydroksi(alempi)alkyyli tai N- tai N,N-di(alempi)alkvyliamino(alempi)alkyyli.
Tässä menetelmässä korvataan oksoryhmä lähtöyhdisteen (1-2) R^-ja/tai R^b-ryhmässä iminoryhmällä =N-Rg (jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä).
Lähtöyhdiste (1-2) voidaan valmistaa edellä mainitulla hydrolvysime-netelmällä.
Reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi katalyytin, kuten hapon (esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, muurahaishappo, etikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, booritrifluoridi, pii-tetrakloridi tai titaanitetrakloridi) läsnäollessa; emäksisissä olosuhteissa käyttämällä vapaata aminoyhdistettä (VIII); tai happamessa tai emäksisessä tavanomaisessa puskuriliuoksessa ia tavallisesti sopivassa tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, dioksaanissa, etanolissa, metanolissa tai dimetyyliformamidissa tai näiden sopivassa seoksessa veden kanssa.
Reaktiolämpötila ei ole rajoittava ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttämällä, huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa. Amiini (Vili), jota käytetään reaktioaineena, voi olla esimerkiksi N'- tai Ν',N'-di-(alempi)alkyyliamino(alempi)alkyyliamiini, kuten N'-metyyli- tai N',Ν’-dimetyyliamino-etyyliamiini, N'-etyyli tai N*,Ν'-dietyylietyleenidiamiini, N’-metyyli tai N',N'-dimetyyli-amino-trimetyleenidiamiini tai N'-etyyli tai N',N'-dietvyliamino- 61 6 9 6 ίο trimetyleenidiamiini; hydroksi(alempi)alkyyliamiini , kuten etanoli-amiini tai propanoliamiini. Näitä amiineja voidaan käyttää myös suolana hapon, kuten epäorgaanisen hapon (esimerkiksi suolahappo tai rikkihappo) tai orgaanisen hapon (esimerkiksi etikkahappo) kanssa.
Oheisen keksinnön mukaisesti reaktion aikana muodostunut tuote erotetaan ja eristetään reaktioseoksesta normaalisti tähän tarkoitukseen käytetyillä menetelmillä. Se voidaan puhdistaa rutiininomaisesti käytetyillä menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta tai tällaisten liuotinten seoksesta.
Näin saatuihin yhdisteisiin (I), joissa ainakin R2 ja R3 tai R4 ja r5 eivät ole täysin toistensa kaltaisia, kuuluvat stereoisomeerit, koska 1.4- dihydropyridiiniytimen neljännessä asemassa on ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi, ja ne voivat esiintyä kumpanakin optisena isomeerinä tai raseemisena seoksena. Edelleen eräät yhdisteet (I), joissa ei ole molekyylissään alle kahta asymmetristä atomia, voivat esiintyä kumpanakin diastereomeerinä tai niiden seoksena. Diastereo-meerien seos voidaan erottaa kummaksikin raseemiseksi yhdisteeksi tavanomaisilla erotusmenetelmillä, kuten kromatograafisesti tai fraktiokiteyttämällä tai vastaavasti, ja raseeminen yhdiste voidaan erottaa kummaksikin optiseksi isomeeriksi tavanomaisella erotusmenetelmällä, kuten erottamalla fraktiokiteyttämällä raseemisen yhdisteen ja optisesti aktiivisen hapon (esimerkiksi viinihappo tai kamfori-sulfonihappo) suola.
Yhdisteillä (I) on verisuonia laajentava aktiviteetti, ja se on hyödyllinen hoidettaessa terapeuttisesti hypertensiaa ja sydänveri-suonitauteja, kuten sydämen toimintavajavuutta, angina pectorista ja sydänlihaksen infraktia.
Tämän keksinnön mukaiset seokset sisältävät aktiivisena ainesosana 1.4- dihydropyridiinijohdannaisia (I) noin 5 mg - 500 mg, parhaiten noin 25 - noin 250 mg per yksikköannos.
Ammattimiehet tietävät, että määritettäessä aktiivisen ainesosan määriä yksikkoannoksiksi, on otettava huomioon ainesosan aktiivisuus sekä annoksen käyttävän eläimen koko. Laskettuna mg/kg on aktiivisen 11 616 9 6 ainesosan määrä seoksissa noin 1 pg/kg - noin ID mg/kg ja vli, parhaiten noin 0,5 mg/kg - noin 5 mg/kg. Tämän farmaseuttisen seoksen antamista varten aktiiviset aineosat muodostetaan tavallisesti tableteiksi, rakeiksi, jauheiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi, suspensioiksi, liuoksiksi ja vastaaviksi. Farmaseuttinen kantoaine tai laimennin käsittää kiinteät tai nestemäiset, toksittomat, farmaseuttisesti hyväksyttävät aineet. Esimerkkejä kiinteistä tai nestemäisistä kantoaineista tai laimentimista ovat laktoosi, magnesiumstearaatti, terra alba, sakkaroosi, vehnätärkkelys, talkki, steariinihappo, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, maapähkinäöljy, oliiviöljy tai sesam-öljy, kaakaovoi tai vastaavat. Samalla tavoin kantoaine tai laimennin voi sisältää viivästysainetta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia yksinään tai yhdessä vahan kanssa.
Monia erilaisia farmaseuttisia muotoja voidaan käyttää. Täten, jos käytetään kiinteää kantoainetta, valmiste voidaan tabletoida, sijot-taa kovaan gelatiinikapseliin tai tehdä lääkenapiksi tai pastilliksi.
Kaavan (I) mukaisten 1,4-dihydropyridiinien farmakologinen aktiivisuus osoitetaan standardimenetelmillä, so. antamalla laskimonsisäisesti seuraavia testattavia 1,4-dihydropyridiinejä koirille, jotka on anestetisoitu pentobarbitaatilla, ja rekisteröimällä veren virtaama sydämessä. Koetulokset on annettu seuraavassa: ΑΑΝ02 CjL ci
H3COOC^VCOOCH3 H^Co00C-sf^NV'C00C?HS
AiA li
H3C h CH3 _ ^CH90H
J H z (A) ! (C) H1-C0OOOs>rA^>ssr^· COOC~Hc 52 1 Ϊ 25 H,C^N ^CH-OH 3 H 2 (B) 12 616 9 6
Taulukko. Veren virtaaman kasvu (%) sydämessä
Luvut merkitsevät prosentuaalista kasvua vertailuun nähden C29,5 + 5,5 ml/min.J.
' ~~~-------Annos pg/kg
Yhdiste_ ~ ~—— _64_250_1000 A 169 119 kuollut B 214 169 175
_C____171_195_17Q
Yhdiste A tunnetaan geneerisellä nimellä "Nifedipine" ja sitä jo markkinoidaan sydämen verisuonia laajentavana aineena.
Esillä olevan hakemuksen (esimerkin 1-5) mukaisen yhdisteen, jolla on kaava D sekä saksalaisen hakemusjulkaisun 2 335 466 mukaisen yhdisteen, jolla on kaava E, δΝ°2 N02 COOCjHj C H OOC^9\/ cooc h 25 1 iT 25 wn3 H CH2~ CH3^N Sss CE2OC2E5 (D) (E) sepelvaltimon jännitystä laukaiseva vaikutus selvitettiin mittaamalla pentobarbitaalilla anastetisoidulta koiralta poistetun sepelvaltimopalan jännityksen ja sen muuttumisen käyttämällä voima-anturia ja piirturia. Kokeista saadut tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa, jossa tulokset on annettu prosentteina 10~4 moolin papaveriiniannoksen aiheuttamaan vaikutukseen.
N\^ Yhdiste Yhdiste D Yhdiste E
pitoisuus (g/ml·)^ _ 1 x 10-9 32.06 + 9.H -0.54 + 3.13 1 x 10"s 77.15 t 6.74 1.24 ± 4.70 1 x 10"7 90.96 ± 2.03 15.96 ± 9.43 13 61 6 9 6
Seuraavat esimerkit on annettu oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesien selventämiseksi.
Esimerkki 1 1) 2,6-diformyyli-4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydropyridi ini-3,5-di-karboksylaatin (272,7 mg) liuokseen 99-prosenttisessa etanolissa (7 ml) lisättiin natriumboorihydridiä (52,7 mg) samalla sekoittaen noin 5°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia 5°C:ssa. Saatu liuos neutraloitiin laimealla suolahapolla ja etanoli poistettiin huoneen lämpötilassa alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja sakka otettiin talteen suodattamalla, minkä jälkeen se kuivattiin puhdistamattomiksi vaaleankeltaisiksi kiteiksi (261,0 mg), jotka olivat dietyyli 2,6-dihydroksimetyyli-4-(2-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia. Raakakiteet kiteytettiin uudelleen etanolin ja dietyylieetterin seoksesta puhtaiksi vaaleankeltaisiksi neulasiksi, sp. 190 - 191°C.
2) Dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-formyyli-1,4-dihydropy-ridiini-3,5-dikarboksylaatin (1,5 g) liuokseen etanolissa (30 ml) lisättiin natriumboorihydridiä (155 mg) samalla sekoittaen ja tätä seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu seos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja liuotin poistettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin, minkä jälkeen liuotin poistettiin uutteesta alipaineessa, jolloin saatiin punaista öljyä (1,3525 g). Öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Liukenematon tuote poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodoksen annettiin seistä. Hitaasti saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta puhtaaksi kiteiseksi dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-hydroksimetyyli-l,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaatiksi (92,0 mg), sp. 143°C. Edellä saatu liukenematon tuote otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin 14 61 696 uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin etyyli 2-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridiini-3-karboksylaattia värittöminä prismoina (241,5 mg) sp. 211 - 212°C.
3) Dime tyyli 2-metyy li-4-/(2-kloorifenyyli) -6-asetyyli-l, 4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaatin (450 mg) seokseen metanolissa (15 ml) lisättiin vähitelleen natriumboorihydridiä (46,8 mg) samalla jäähdyttäen jäissä ja sekoittaen. Seosta sekoitettiin edelleen 35 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Liuos neutraloitiin 2N suolahapolla jäähdyttäen jäissä ja liuotin tislattiin pois alipaineessa vesihauteella lämpötilan ollessa alle 30°C. Jäännökseen lisättiin vettä ja pieni määrä vesipitoista natriumbikarbonaattia niin, että pH-arvoksi saatiin 7-8. Saadun seoksen annettiin seistä, jolloin muodostui valkoista jauhetta, joka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin jauheeksi (395,0 mg). Tähän jauheeseen lisättiin dietyylieetteriä (20 ml) ja seosta sekoitettiin noin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liukenamton valkoinen jauhe otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja liuotin tislattiin pois suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, jolloin saatiin dimetyyli 2-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-(1-hydroksietyyli)-1,4-di-hydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia raakakiteinä (100,5 g), sp.
145 - 147°C.
Edellä saatu liukenematon valkoinen jauhe otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin puhdistamatonta valkoista jauhetta (264,2 mg), joka oli metyyli 2-metyyli-4-(2-kloori-fenyyli)-5-okso-7-metyyli-1,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridiini-3-karboksylaattia, sp. 228 - 233°C. 1
Dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaatin (2,0881 g) liuokseen etanolissa (20 ml) lisättiin hitaasti natriumboorihydridiä (0,1892 g) samalla sekoittaen. Saatua seosta sekoitettiin edelleen huonaan lämpötilassa 1 tunti. Liuos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Saatu liuos suodatettiin, minkä jälkeen suodos väkevöitiin alipaineessa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin, minkä jälkeen liuotin poistettiin, jolloin saatiin oranssinväristä dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-6-hydroksimetyyli-1,4-dihydropyridiini-3;5-dikarboksylaatti-öljyä (1,8596 g) . Puhdistamaton tuote liuotettiin etanoliin, minkä jälkeen 15 61 696 liuos suodatettiin. Suodos väkevöitiin alipaineessa ja öljymäisen jäännöksen annettiin seistä kolme päivää. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen eetteristä puhtaaksi tuotteeksi, sp. 112 - 113°C.
Edellä suodattamalla saatu liukenematon tuote kiteytettiin uudelleen etanolista vaaleankeltaisiksi hiutaleiksi (455,1 mg), jotka olivat etyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro-/3,4-b/pyridiini-3-karboksylaattia, sp. 220 - 222°C. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista puhtaaksi tuotteeksi, sp. 221 - 223°C.
5) Die tyyli 2-metyyli- 4- (3-nitrofenyyli) -6-f ormyyli-1,4-dihyfdropyri-diini-3,5-dikarboksylaatin (233 mg) suspendoituun liuokseen etanolissa (10 ml) lisättiin natriumboorihydridiä (22,7 mg) 0 - 5°C:ssa samalla sekoittaen ja tätä seosta sekoitettiin edelleen tunti ja 10 minuuttia noin 5°C:ssa. Reaktion jälkeen seos säädettiin pH-arvoon 4,5 0,1N suolahapolla ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Uute väkevöitiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin käsittelemällä dietyylieetterin ja n-hekfeaanin seoksella. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta kiteiseksi dietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-hydroksimetyyli-l,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaatiksi (152 mg), sp. 141 - 142,5°C.
6) Dietyyli 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin (1,0 g) liuokseen etanolissa (20 ml), lisättiin vähitellen natriumboorihydridiä (92 mg) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäissä. Saatua seosta sekoitettiin edelleen 25 minuuttia, minkä jälkeen sen pH säädettiin arvoon 4 - 5 O,IN suolahapolla. Etanoli poistettiin alipaineesssa kuumentamatta kovin paljon ja jäännökseen lisättiin vettä, jolloin saatiin kiteitä.
Kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin raakakiteitä (1,2 g), jotka kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta puhtaaksi kiteiseksi dietyyli 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyy-lifenyyli)-6-hydroksi-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatiksi, sp. 147 - 148,5°C.
7) Dietyyli 2-metyyli-4-(2-metoksifenyyli)-6-formyyli-l,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaatin (1,1320 g) liuokseen etanolissa (30 ml) lisättiin vähitellen natriumboorihydridiä (114 mg) samalla sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin edelleen 1 tunti huoneen 16 61 69 6 lämpötilassa. Saatu seos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla. Seoksesta poistettiin metanoli, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin vettä, jolloin se jähmettyi. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ja pestiin dietyylieetterillä. Dietyylieetteri-pesuliuokset väkevöitiin noin 10 mlrksi ja niiden annettiin seistä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin dietyyli 2-metyyli-4-(2-metoksifenyyli)-6-hydroksimetyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laattia vaaleankellertävinä rakeina (372,5 mg), sp. 125 - 126°C.
Edellä saatu kiinteä aine, joka oli otettu talteen suodattamalla ja pesty dietyylieetterillä, lisättiin p-tolueenisulfonihapon (katalyyttinen määrä) ja etanolin (5 ml) liuokseen ja seosta refluk-soitiin 1 tunti. Etanolin poistamisen jälkeen jäännös tehtiin jauhemaiseksi die tyylieetterin kanssa ja otettiin talteen suodattamia 11 a . Jauhe kiteytettiin uudelleen asetonin ja etyyliasetatin seoksesta, jolloin saatiin etyyli 2-metyyli-4-(2-metoksifenyyli)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridiini-3-karboksylaattia värittöminä rakeina (114,8 mg), sulamispiste 219 - 220°C.
8) Dietyyli 2-metyyli-4-(3-hydroksifenyyli)-6-formyyli-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaatin (600 mg) suspensioon etanolissa (15 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (63,5 mg) 0°C:ssa samalla sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin edelleen 1 tunti. Saatu seos säädettiin pH-arvoon 3 - 4 0,1N suolahapolla samalla jäähdyttäen jäissä. Etanoli tislattiin pois alipaineessa ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vuorotellen kaksi kertaa vedellä ja natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa kiteiksi (600 mg). Nämä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja dietyy lieetterin seoksesta puhtaiksi kiteiksi (350 mg), jotka olivat dietyyli 2-metyyli-4-(3-hydroksifenyyli)-6-hydroksimetyyli-1,4-di-hydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia, sp. 161,5 - 163°C.
9) Dietyyli 2-metyyli-4-(2-tienyyli)-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaatin (940,68 mg) liuokseen 99-prosenttisessa etanolissa (30 ml), lisättiin vähitellen ja samalla sekoittaen natriumboorihydridiä (113,5 mg) ja sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Etanolin poistamisen jälkeen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin uutteesta, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä, joka tehtiin jauhemaiseksi n-heksaanin avulla. Jauhe liuotettiin etyyliasetaattiin.
17 61 6 9 6
Liukenematon tuote otettiin talteen suodattamalla/ minkä jälkeen suodokseen lisättiin n-heksaania ja seoksen annettiin seistä jääkaapissa. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin dietyyli 2-metyyli-4-(2-tienyyli)-6-hydroksimetyyli- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia vaaleankeltaisina rakeina (857,2 mg), sp. 125 -126°C.
Edellä saatu liukenematon tuote otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin jauhemaista etyyli 2-metyyli-4-(2-tienyyli)-5-okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridiini-3-karboksylaattia (33,3 mg), sp. 232°C.
10) 2-hydroksietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli- 6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatin (2,0 g) liuokseen etanolissa (40 ml) lisättiin vähitellen natriumboorihydridiä (113,5 mg) 5°C:ssa samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia 5°C:ssa ja tehtiin heikosti happameksi 50-prosenttisella etikkahapolla. Etanolin poistamisen jälkeen jäännökseen lisättiinvettä ja seos tehtiin hieman alkaliseksi lisäämällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Seoksen annettiin seistä ja suodatettiin, jolloin saatiin kirkas liuos. Sakka (1,58 g) otettiin talteen suodattamalla ja kiteytttiin uudelleen etanolin ja di-isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 2-hydroksietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli- 6-hydroksimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia kellertävän oranssinvärisinä rakeina (0,99 g), sp. 167 - 169°C.
11) Bentsyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-for-myyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatin (1,2 g) suspendoituun liuokseen etanolissa (20 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen natriumboorihydridiä (60,6 mg). Seosta sekoitettiin edelleen 1 tunti 0°C:ssa ja vielä 1 tunti 3°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja saatu seos säädettiin pH-arvoon 6 - 7 2N suolahapolla, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poistamisen jälkeen saatu öljy (1,3 g) puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelilla (eluointiaineena seos, jossa 10 tilavuusosaa bentseeniä ja 1 tilavuus-osa etyyliasetaattia), jolloin saatiin välittömästi kiteytyvää öljyä. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta ja liuotettiin bentseeniin. Bentseeniliuos käsiteltiin viisi kertaa aseotrooppisesti, jolloin saatiin kiteistä bentsyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-hydroksimetyyli-l,4- 18 616 9 6 dihydropyridiini-3-karboksylaattia, sp. 51 - 57°C.
12) Suspensioon, joka sisälsi 2-etoksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitro-fenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3-kar-boksylaattia (1,13 g) etanolissa (15 ml), lisättiin samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen natriumboorihydridiä (80 mg). Tätä seosta sekoitettiin edelleen 1 tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 6 laimealla suolahapolla jäähdyttäen jäissä ja sen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin vettä ja vesiseos uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin öljyä, joka kiteytettiin käsittelemällä n-heksaanilla. Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta puhtaaksi kiteiseksi 2-etoksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-hydroksi-metyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatiksi (900 mg), sp. 99 -100°C.
13) 2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)etyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatin liuokseen (1,5 g) etanolissa (15 ml) lisättiin samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen natriumboorihydridiä (112 mg). Tätä seosta sekoitettiin edelleen 20 minuuttia samassa lämpötilassa. Reaktioseos säädettiin pH-arvoon 6 - 7 0,1N suolahapolla jäissä jäähdyttäen ja väke-vöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja vesikerros pestiin edelleen kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Edellä saatu uute ja pesuliuokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäistä 2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)etyyli 2-metyyli-4- (3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-hydroksimetyyli-1,4-dihydro-pyridiini-3-karboksylaattia (1,48 g).
IR-spektri (kalvo) v (cm-1): 3390, 1730, 1680, 1650, 1600, 1520, 1460, 1345, 1200, 1100, 1025, 900, 780, 740, 700 NMR-spektri (δ: CDC«-3 + D20) ppm: 1,2 (3H, t, J=7Hz) , 2,2 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, s), 3,97 - 4,26 (4H, m) 5,14 (1H, s), 7,28 - 8,15 (10H, m) 19 61 696 Näin saatu öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja liuokseen lisättiin 21-prosenttista etanolipitoista suolahappoa (225 mg). Saostunut öljymäinen aine pestiin useita kertoja dietyylieetterillä dekantoi-malla ja tehtiin jauhemaiseksi. Näin saatiin 2-(N-metyyli-N-bentsyy-liamino)etyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-hydroksimetyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatti-hydrokloridia jauheena (540 mg), joka alkoi hajota 89°C:ssa muuttuen ruskeaksi.
IR-spektri (Nujol) % (cm"1): 3300, 2600, 1680, 1525, 1375, 1350, 1200, 1095, 740, 700 14) Seokseen, joka sisälsi jauhemaista metyyli 4-(2-kloorifenyyli)- 5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-1,4-di-hydropyridiini-3-karboksylaattia (329 mg) etanolissa (10 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen natriumboori-hydridiä (25,11 mg). Seosta sekoitettiin edelleen 50 minuuttia, minkä jälkeen se säädettiin laimealla suolahapolla pH-arvoon 4-5. Etanolin poistamisen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kuivattiin ja jäljelle jääneet kiteet (noin 280 mg) liuotettiin dietyylieetterin ja n-heksaanin seokseen, liuosta säilytettiin jääkaapissa, jolloin saatiin puhdasta kiteistä metyyli 4-(2-kloorifenyyli)-5-etoksikarbo-nyyli-6-hydroksimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia (184 mg), sp. 187 - 188°C.
15) Dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-6-/2-(N,N-dietyyliamino)-etyyli/iminometyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin (1,1 g) liuokseen 99-prosenttisessa etanolissa (20 ml) lisättiin sekoittaen natriumboorihydridiä (115 mg) ja seosta sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Saatu seos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla. Metanolin poistamisen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja seos pestiin dietyylieetterillä. Vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin uutteesta, jolloin saatiin vihertävänruskeaa öljyä (0,8087 g), joka oli dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-6^/2-(N,N-dietyyliamino)etyyli/aminometyyli- 1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin (yksi osa) ja etyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-okso-6-/2-(Ν,Ν-dietyyliamino)etyyli/-1,4,5,7-tetrahydropyrrolo/3,4-b/pyridiini-3-karboksylaatin (yksi osa) 20 61 696 seos, Seos liuotettiin metanoliin, minkä jälkeen liuosta ref-luksoitiin 5 tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen muodostui kiteitä, jotka kiteytettiin uudestaan etanolista, jolloin saatiin etyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-okso-6-£2-(N,N-dietyyliamino)etyyliJ-l,4,5,7-tetrahydropyrrolo£3, 4-bJpvr i-diini-3-karboksylaattia keltaisina neulasina (72°,o mq), sp. 187 - 188°C.
16) Dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-6-{2-hvdroksi-etyyli)iminometyyli-1,4-dihydropyridi ini-3,5-dikarboksylaatin (1,2 g) liuokseen 95-prosenttisessa etanolissa (15 ml) lisättiin natriumboorihydridiä (115 mg) ja sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Saatu seos tehtiin heikosti happameksi laimealla suolahapolla ja etanoli poistettiin seoksesta.
Jäännös tehtiin happameksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin öljymäistä dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-8-(2-hydroksi etyyli)-aminometyyli-1,4-dihydropyridi ini-3,5-dikarboksylaattia. Tämä öljy liuotetiin 95-prosenttiseen etanoliin (15 ml) ja liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Etanoli poistettiin liuoksesta, jolloin saatiin punaista öljyä, öljv tehtiin jauhemaiseksi ja kiteytettiin uudelleen etanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin etyyli 2-metyyli- 4-(2-nitrofenyyli)-5-okso-5-(2-hydroksietyyli )-1,4,5,7-tetrahydropyrrolo£3,4-bJpyridiini-3-karboksylaattia oranssinvärisinä kiteinä (0,5998 g). Tuote kiteytettiin uudelleen etanolin ja dietyylieetterin seoksesta puhtaiksi vaalean oranssinvärisiksi rakeiksi, sp. 210 - 211°C.
21 ο ·ι 6:? 6
Esimerkki 2
Dietvyli 2-metvyli-4- (2-allyylioksifenyyl.l )-*~formvy.li-l, *-dihydropyridiini-3,5-öikarboksylaat.in '4,70 g) 3 luokseen etanoleissa (ICO ml) lisättiin 4°C: ssa vähitellen natrium-hoorihycridiä ' 4 4 s, 2 mg) ja saatua seosta sekoitettiin 1, tuntia 4°C:ssa jäissä jäähdyttäen. Reaktioseos tehtiin happameksi 50-prosenttisella etikkahapolla ja etanoli poistettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja vesiseosta sekoitettiin 10 minuuttia. Jauhe otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin raakakiteitä (4,40 q), jotka kiteytettiin uudelleen metanolista keltaiseksi kiteiseksi dietyyli 2-metyvli-4(2-allyylioksifenyyli)-fill ydroksi me tyyli -1, 4-dihydropyr idi ini-3,5-dikarboksylaatiksi, sp. 124 - 12fi°C.
Esimerkki 3 1) Dimetyyli 2-metyvli-4-(2-nitrofenyvli)-fi-formyvli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin (3,fi0 q) liuos metano-lissa (72 ml) jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin samalla jäähdyttäen ja sekoittaen vähitellen natriumboorihydridiä (0,2271 g). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 13 minuuttia. Reaktioseos säädettiin noin pH-arvoon fi 50 prosenttisella etikkahapolla ja metanoli tislattiin pois alipaineessa alle 30°C:ssa. Jäljelle jäänyt liuos laimennettiin vedellä (ino π,χ) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin. Jäännös-öljy (3,70 q) kiteytettiin jauhamalla di-isopronvvlieetterin kanssa, jolloin saatiin raakakiteitä (2,74 gi, iotka kiteytettiin uudelleen ensin metanolista (P ml) ja sen iälke^n etyvliasetaa-tista (10 ml), jolloin saatiin dimetvvli 2-m<-'tyvli-4- (2-nitro- 616 9 6 22 f envyli )-6-hydroksimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laattia puhtaina kiteinä (770 mg), sp. 165,4 - 165°C. Mainittujen uudelleenkiteytysten kaikki emäliuokset yhdistettiin ja väke-vöitiin. Kiteinen jäännös otettiin talteen suodattamalla ja pestin metanolilla (5 ml), jolloin saatiin lisää kiteitä (1,72 g), jotka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin lisää edellä saadun saman tuotteen puhdasta näytettä (840 mg), sp. 164,5 - 165°C. Kokonaissaanto 1,61 g.
NMR S ppm (CDC13) 2,33 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,75 (1H, s), 7,25 - 7,75 (4H, m).
2) Liuos, joka sisälsi isopropyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyvli)--5-metoksikarbonyyli-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksv-laattia (3,86 g) metanolissa (70 ml), jäähdytettiin alle -3°C!:een ja siihen lisättiin samalla sekoittaen vähitellen natriumboori-hydridiä (0,2082 g). Seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia -2cC:ssa, minkä jälkeen seos tehtiin 50-prosenttisella etikkaha-polla happameksi ja metanoli poistettiin alipaineessa. Saatu seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin punertavaa viskoosista öljyä (4,37 g), joka jauhettiin dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksen kanssa, jolloin saatiin kellertävää kiteistä jauhetta (3,75 g). Kiteyttämällä uudelleen metanolista (10 ml), saatiin isopropyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-metoksikarbonyyli-6-hydroksi-metyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia kellertävinä rakeina (2,38 g), sp. 135 - 137°C, jotka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista (5 ml), jolloin saatiin puhdasta näytettä (1,08 g), sp. 136,5 - 13P°C.
61 6 9 6 23 NMR δ ppm (CDCl^) 0,96 (3H, d, J=6Hz) , 1,22 (3H, d, J=6Hz) , 2,38 (3H, s) , 3,53 (3H, s), 4,70 (2H, s), 4,94 (1H, hept., J=6Hz) , 5,83 (1H, s), n. 7,0 - 8,0 (5H, m).
3) Kylmään seokseen, joka sisälsi 2-bentsyylioksietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini- 3-karboksylaattia (1,8 g) etanolissa (36 ml), lisättiin natriumboori-hydridiä (75,5 mg) alle -3°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 40 minuuttia -3 - -5°C:ssa. Reaktioseos säädettiin ph-arvoon 5-6 50-prosenttisella etikkahapolla ja etanoli tislattiin pois alipaineessa. Jäännös laimennettiin vedellä (100 ml) kiteisen massan erottamiseksi, joka tehtiin jauhemaiseksi ja otettiin talteen suodattamat la. Kiteet (1,57 g) kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta. Saadut kiteet (910 mg) eivät olleet analyysiä varten riittävän puhtaita. Ne yhdistettiin uudelleen suodoksen kanssa ja puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelikolonnissa ja eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (10:1, tilavuus/ tilavuus), jolloin saatiin öljyä (1 g), joka kiteytettiin ja kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetterin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 2-bentsyylioksietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-hydroksimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksy-laattia puhtaina kiteinä (530 mg), sp. 96 - 97°C.
NMR δ ppm (CDCl-j) 1,10 (3H, t, J = 7Hz) , 2,30 (3H, s), 4,47 (2H, s), 3,50-4,33 (6H, m), 4,73 (2H, d, J=5Hz), 7,05-7,75 (9H, m) 1
Kylmään suspensioon, joka sisälsi dimetyyli 2-metyyli-4-(3-nitro-fenyyli)-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (3,84 g) metanolissa (76 ml), lisättiin annoksittain natriumboorihyd-ridiä (221,8 mg) -7°C:ssa 7 minuutin aikana samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin edelleen 5,5 tuntia, minä aikana natriumboori-hydridiä lisättiin lisää (40 mg) reaktios-eokseen. Saatu seos laimennettiin vedellä (50 ml), säädettiin 50-prosenttisella vesipitoisella etikkahapolla pH-arvoon 5 - 6 ja pieni määrä liukenematonta ainesta erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt kiinteän aineen ja öljyn seos pestiin di-isopropyylieetterillä (10 ml), jolloin saatiin kiinteää tuotetta (2,7 g). Kiinteä tuote 24 61 6 9 6 kiteytettiin uudelleen metanolin ja di-isopropyylieetterin seoksesta (20 ml) (saanto 1,78 g) ja sen jälkeen se kiteytettiin uudelleen metanolista (6 ml), jolloin saatiin dimetyyli 2-metyyli-4-(3-nitro-fenyyli)-6-hydroksimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia puhtaina kiteinä (1,48 g), sp. 145 - 146°C. Yhdistettä saatiin lisää ensimmäisen uudelleenkiteytyksen emäliuoksesta haihduttamalla liuotin ja jauhamalla metanolin kanssa kiteisenä jauheena (330 mg).
NMR 6 ppm (CDC13) 2,40 (3H, s), 3,65 (6H, s), 4,81 (2H, d, J=5Hz) 5,11 (1H, s), 7,25 - 8,13 (6H, m) 5) Kylmään seokseen, joka sisälsi 2-bentsyylioksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etöksikarboksyyli-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini- 3-karboksylaattia (2,0 g) etanolissa (40 ml) lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (84,1 g) -5°C:ssa 3 minuutin aikana samalla sekoittaen. 35 minuutin kuluttua lisättiin natriumboorihydridiä lisää (8,4 mg) ja sekoittamista jatkettiin edelleen 10 minuuttia -2°C:ssa. Reaktioseos säädettiin 50-prosenttisella vesipitoisella etikkahapolla pH-arvoon 5 - 6 ja etanoli tislattiin pois alipaineessa. Jäljelle jäänyt seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin öljyksi, joka kiteytettiin säilyttämällä yön yli jääkaapissa. Kiteet pestiin n-heksaanilla, jolloin saatiin kiteitä (1,6 g), jotka kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetterin ja etanolin seoksesta (12 ml) (1:1, tilavuus/tilavuus). Näin saatiin 2-bentsyylioksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksi-karbonyyli-6-hydroksimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia puhtaina kiteinä (860 mg), sp. 114,5 - 115,5°C. Yhdistettä saatiin lisää tavalliseen tapaan emäliuoksesta 220 mg, sp. 112 - 114°C.
NMR δ ppm (CDC13) 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,75 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=3Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,24 (2H, t, J=3Hz), 4,51 (2H, s), 4,78 (2H, leveä s), 5,13 (1H, s), 7,20-8,13 (9H, m).
Claims (2)
1. Menetelmä vasodilatooristen 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi , joiden kaava I on: R1 R2 R3 T T (i) H jossa kaavassa on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, nitrolla, halo(alempi)alkyylillä, alempi alkoksilla, hyd-roksilla tai alempi alkenyylioksilla, tai 5- tai 6-jäseninen hetero-syklinen ryhmä, joka sisältää rikki- tai typpiatomin, R2 ja R3, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, alempi alkoksikarbo-nyyliä, hydroksi(alempi)alkoksikarbonyyliä, alempi alkoksi(alempi)-alkoksikarbonyyliä, fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyliä, fenyyli-(alempi)-alkoksi(alempi)alkoksikarbonyyliä, fenoksi(alempi)alkoksikarbonyyliä tai N-alempialkyyli-N-fenyyli(alempi)alkyyliamino-(alempi)alkoksikarbonyyliä, R4 on vety, alempi alkyyli tai hydroksi(alempi)alkyyli, R5 on substituoitu alempi alkyyli, jossa substituentti on hydroksi, hydroksi(alempi)alkyyliamino tai N',N'-di(alempi)alkyyliamino-(alempi)alkyyliamino tai kun R4 on alempi alkyyli R3 ja R5 muodostavat yhdessä ryhmän, jonka kaava on:
0 I? A A 0 tai N-R- Y ^ jossa Rg on vety tai metyyli, ja R7 on 2-(N,N-dietyyliamino)etyyli tai 2-hydroksietyyli, tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jonka kaava II on 26 61 6 9 6 R1 R2 ns^\> R3 I (II) R4b N ^R5b H josa Rj_, R2 ja R3 on edellä määritelty, R4b on vety, alempi alkyyli tai substituoitu alempi alkyyli, jossa substituentti on okso, ja Rgb on substituoitu alempi alkyyli, jossa substituentti on okso, hydroksi(alempi)alkyyli-imino tai N',N'-di(alempi)alkyyliamino-(alempi)alkyyli-imino, pelkistysaineella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^ on 2-trifluorimetyylifenyyli, R2 on alempialkoksikarbonyvli, R3 on alempialkoksikarbonyyli, alempialkoksi(alempi)alkoksikarbonvy-li, fenoksi(alempi)alkoksikarbonyyli tai fenyyli(alempi)alkoksi-(alempi)alkoksikarbonyyli, R4b alempialkyyli ja R5b on formyyli kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R]_r R2 ja R3 on edellä määritelty ja R4 on alempialkyyli ja R5 on hydroksimetyyli. 27 61 696 Förfarande för framställning av vasodilatoriskä 1, Λ-dihvdropyridin-derivat med formeln I R2\^X^vsy/R3 (T) 1 Ϊ R4 H "* där är fenyl, som kan vara substituerad med en eller flere halogen, nitro, halo(lägre)alkvl, lägre alkoxi, hvdroxi eller läqre alkenyl-oxi, eller en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp, som innehäller en svavel- eller kväveatom, R2 och R3, som är lika eller olika, lägre alkoxikarhonvl, hvdroxi-(lägre)alkoxikarbony1, lägre alkoxi(lägre)alkoxikarbonyl, fenvl-(läqre)alkoxikarbonvl, fenyl(lägre)-alkoxi(läqre)alkoxikarhonvl, fenoxi(lägre)alkoxikarbonyl eller N-lägrealkvl-N-fenvl(läqre)-alkvlamino(lägre)alkoxikarbonyl, R4 är väte, lägre alkvl eller hvdroxi(läqre)alkvl Ρς är substituerad lägre alkyl, där substituenten är hvdroxi, hydroxi(lägre)alkylamino eller N',Ν'-di(lägre)alkvlamino(läqre)-alkylamino eller dä R4 ar lägre alkyl R3 och Re; bildar tillsammans gruppen med formeln S? o A A o N-R- r 7 R6 eller där R6 är väte eller metyl, och R? är 2-(Ν,Ν-dietvlamino)etvl eller 2-hydroxietyl, kännetecknat därav, att en förening med formeln II
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI813046A FI63022C (fi) | 1975-09-29 | 1981-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB27945/75A GB1552911A (en) | 1975-07-02 | 1975-07-02 | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB2794575 | 1975-07-02 | ||
| GB3985475 | 1975-09-29 | ||
| GB3985475 | 1975-09-29 | ||
| GB5152475 | 1975-12-16 | ||
| GB5152475 | 1975-12-16 | ||
| GB1376176 | 1976-04-05 | ||
| GB1376176 | 1976-04-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761912A FI761912A (fi) | 1977-01-03 |
| FI61696B true FI61696B (fi) | 1982-05-31 |
| FI61696C FI61696C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=27448211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761912A FI61696C (fi) | 1975-07-02 | 1976-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4145432A (fi) |
| JP (1) | JPS5948827B2 (fi) |
| AR (2) | AR213097A1 (fi) |
| AU (1) | AU510353B2 (fi) |
| CH (3) | CH629778A5 (fi) |
| DD (1) | DD126722A5 (fi) |
| DE (1) | DE2629892A1 (fi) |
| DK (1) | DK298176A (fi) |
| FI (1) | FI61696C (fi) |
| FR (1) | FR2315930A1 (fi) |
| GB (1) | GB1552911A (fi) |
| GR (1) | GR60422B (fi) |
| IE (1) | IE43408B1 (fi) |
| IT (1) | IT1068561B (fi) |
| MX (1) | MX3591E (fi) |
| NL (1) | NL190812C (fi) |
| PH (1) | PH13772A (fi) |
| SE (1) | SE434049B (fi) |
| YU (2) | YU41562B (fi) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4370334A (en) * | 1975-07-02 | 1983-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| DE2639257A1 (de) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4466972A (en) * | 1977-06-20 | 1984-08-21 | Sandoz Ltd. | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK149855C (da) * | 1977-06-20 | 1987-04-21 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
| DE2738153A1 (de) * | 1977-08-24 | 1979-03-08 | Bayer Ag | 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2747513A1 (de) * | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE2841667A1 (de) * | 1978-09-25 | 1980-04-10 | Bayer Ag | Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| CA1117117A (en) * | 1978-10-10 | 1982-01-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| CS228917B2 (en) | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| JPS57171968A (en) * | 1981-04-17 | 1982-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative |
| JPS57175164A (en) * | 1981-04-18 | 1982-10-28 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and its preparation |
| JPS57175166A (en) * | 1981-04-23 | 1982-10-28 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3130041A1 (de) * | 1981-07-30 | 1983-02-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3269219D1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-03-27 | Fisons Plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| US4497808A (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments |
| ZA83959B (en) * | 1982-03-10 | 1984-09-26 | Sandoz Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DE3209276A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung |
| DE3209274A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS58208271A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-12-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| JPS58185821U (ja) * | 1982-06-02 | 1983-12-10 | 日産自動車株式会社 | ウインドシ−ルド |
| DE3379107D1 (en) * | 1982-06-03 | 1989-03-09 | Pierrel Spa | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom |
| EP0100189B1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-05-28 | Pfizer Limited | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| HU197881B (en) * | 1982-08-06 | 1989-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives |
| JPS5927871A (ja) * | 1982-08-06 | 1984-02-14 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法 |
| EP0107293A3 (en) * | 1982-09-04 | 1984-06-06 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| EP0111455A3 (de) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Lactone |
| DE3247118A1 (de) * | 1982-12-20 | 1984-06-20 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
| US4686217A (en) * | 1983-04-27 | 1987-08-11 | Fisons Plc | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines |
| DE3319956A1 (de) * | 1983-06-01 | 1984-12-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| DE3343658A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydroxy-tetrahydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS60156671A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS6127711A (ja) * | 1984-07-06 | 1986-02-07 | Sumitomo Rubber Ind Ltd | タイヤ識別用バーコード付きタイヤ及びタイヤの自動識別方法 |
| GB8421039D0 (en) * | 1984-08-17 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| GR851819B (fi) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| NO854021L (no) * | 1984-10-26 | 1986-04-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| DE3443179A1 (de) * | 1984-11-27 | 1986-05-28 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| GB8503429D0 (en) * | 1985-02-11 | 1985-03-13 | Ici Plc | Chemical compounds |
| GB8503428D0 (en) * | 1985-02-11 | 1985-03-13 | Ici Plc | Nitrogen-containing compounds |
| US4652573A (en) * | 1985-03-14 | 1987-03-24 | Nelson Research & Development Co. | Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines |
| JPS625958A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-12 | Suntory Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法および循環系疾患治療剤 |
| IT1215298B (it) * | 1985-08-06 | 1990-01-31 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(eteroalchil)-1,4-diidropiridine ed un processo per la loro produzione. |
| DE3675747D1 (de) * | 1985-08-21 | 1991-01-03 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridinverbindungen und ihre herstellung und pharmazeutische formulierung. |
| DE3544211A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3544693A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | 4-thienyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3600596A1 (de) * | 1986-01-11 | 1987-07-16 | Bayer Ag | 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| JPS62292757A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS63115890A (ja) * | 1986-10-31 | 1988-05-20 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ２位置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3706204A1 (de) * | 1987-02-26 | 1988-09-08 | Bayer Ag | Benzylaminoaryl-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JP2625190B2 (ja) * | 1987-03-27 | 1997-07-02 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | １，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法 |
| GB8710493D0 (en) * | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| IT1229118B (it) * | 1988-07-29 | 1991-07-22 | Simes | Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista |
| US5571827A (en) * | 1990-03-13 | 1996-11-05 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine |
| US5254692A (en) * | 1990-04-06 | 1993-10-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines |
| DE4134760A1 (de) * | 1991-10-22 | 1993-07-08 | Bayer Ag | Aryl-chinolyl-substituierte 1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4202526A1 (de) * | 1992-01-30 | 1993-08-05 | Bayer Ag | Neue 4-cinnolinyl- und 4-naphthyridinyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| CA2146545A1 (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-14 | Timothy J. Barberich | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine |
| DE4313690A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | Kondensierte Chinolyl-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4313697A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4313692A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4313691A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 2,6-Disubstituierte 4-Chinolyl-dihydropyridine |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3946027A (en) * | 1972-09-30 | 1976-03-23 | Bayer Aktiengesellschaft | 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| DE2310747A1 (de) * | 1973-03-03 | 1974-09-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen amino-3,4-dihydropyridinen und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| CH607848A5 (fi) * | 1974-06-04 | 1978-11-30 | Bayer Ag |
-
1975
- 1975-07-02 GB GB27945/75A patent/GB1552911A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-06-30 CH CH837776A patent/CH629778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-30 IT IT24866/76A patent/IT1068561B/it active
- 1976-07-01 SE SE7607566A patent/SE434049B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-01 US US05/701,994 patent/US4145432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-01 MX MX76912U patent/MX3591E/es unknown
- 1976-07-01 FI FI761912A patent/FI61696C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-01 DK DK298176A patent/DK298176A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-07-02 JP JP51079413A patent/JPS5948827B2/ja not_active Expired
- 1976-07-02 GR GR51170A patent/GR60422B/el unknown
- 1976-07-02 PH PH18646A patent/PH13772A/en unknown
- 1976-07-02 DE DE19762629892 patent/DE2629892A1/de not_active Ceased
- 1976-07-02 AU AU15547/76A patent/AU510353B2/en not_active Expired
- 1976-07-02 AR AR263837A patent/AR213097A1/es active
- 1976-07-02 IE IE1456/76A patent/IE43408B1/en unknown
- 1976-07-02 FR FR7620392A patent/FR2315930A1/fr active Granted
- 1976-07-02 YU YU1633/76A patent/YU41562B/xx unknown
- 1976-07-02 DD DD193705A patent/DD126722A5/xx unknown
- 1976-07-02 NL NL7607338A patent/NL190812C/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-03-16 AR AR266869A patent/AR217321A1/es active
-
1982
- 1982-03-23 CH CH178082A patent/CH634052A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-23 CH CH177982A patent/CH637938A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 YU YU01794/82A patent/YU179482A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR213097A1 (es) | 1978-12-15 |
| YU41562B (en) | 1987-10-31 |
| JPS5948827B2 (ja) | 1984-11-29 |
| US4145432A (en) | 1979-03-20 |
| AR217321A1 (es) | 1980-03-14 |
| GB1552911A (en) | 1979-09-19 |
| FR2315930B1 (fi) | 1978-11-17 |
| IE43408L (en) | 1977-01-02 |
| IE43408B1 (en) | 1981-02-25 |
| YU179482A (en) | 1983-02-28 |
| MX3591E (es) | 1981-03-24 |
| CH634052A5 (de) | 1983-01-14 |
| PH13772A (en) | 1980-09-23 |
| YU163376A (en) | 1983-01-21 |
| NL190812C (nl) | 1994-09-01 |
| FR2315930A1 (fr) | 1977-01-28 |
| CH637938A5 (de) | 1983-08-31 |
| CH629778A5 (de) | 1982-05-14 |
| FI761912A (fi) | 1977-01-03 |
| FI61696C (fi) | 1982-09-10 |
| SE434049B (sv) | 1984-07-02 |
| NL7607338A (nl) | 1977-01-04 |
| JPS525777A (en) | 1977-01-17 |
| DE2629892A1 (de) | 1977-01-27 |
| DD126722A5 (fi) | 1977-08-10 |
| AU1554776A (en) | 1978-01-05 |
| SE7607566L (sv) | 1977-01-03 |
| IT1068561B (it) | 1985-03-21 |
| DK298176A (da) | 1977-01-03 |
| GR60422B (en) | 1978-05-25 |
| NL190812B (nl) | 1994-04-05 |
| AU510353B2 (en) | 1980-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61696B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat | |
| AU603577B2 (en) | Imidazoquinolinylether derivatives | |
| US5061800A (en) | Camptothecin derivatives | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| SK92597A3 (en) | Heterocyclic condensed pyridines, method for producing the same, pharmaceutical compositions containing same and their use | |
| CZ150298A3 (cs) | Inhibitor protein kinázy C, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| GB2116179A (en) | 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives | |
| US4847379A (en) | 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters | |
| HU176454B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| PL140341B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexites | |
| US4996204A (en) | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors | |
| US4435569A (en) | 5-[Substituted amino methyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one | |
| JPH1095766A (ja) | アセトアミド誘導体、及びその用途 | |
| CZ145393A3 (en) | Process for preparing phytostigminecarbamate derivatives from eserethols | |
| FI63402B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
| US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| JP2007506682A (ja) | ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体、それらの製法及び医薬の製造におけるそれらの使用 | |
| US4883872A (en) | 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters | |
| FR2850654A1 (fr) | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1487842B1 (en) | An optically acitve pyridine derivative and a medicament containing the same | |
| CA2493090C (fr) | Nouveaux derives de benzo[b]chromeno-naphthyridin-7-one et de pyrano[2'3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui lescontiennent | |
| PL202231B1 (pl) | Związki analogi kamptotecyny, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie | |
| McQuaid et al. | Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| HUT76302A (en) | Quinoxaline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD. |