FI63022C - Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat - Google Patents

Description

63022

Menetelmä vasodilatooristen 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi. - Förfarande för framställning av vasodilato-riska 1,4-dihydropyridinderivat.

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 761912 (patentti 61696) Avdelad ur patentansökan 761912 (patent 61696) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä vasodilatooristen dihydro-pyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on T X <t> N ^ R,

H

jossa

Rl on fenyyli, joka voi olla substituoitu seuraavista substitu-entti-ryhmistä: halogeeni, nitro, halogeeni(alempi)alkvvli, alempi alkoksi ja alempi alkenyylioksi, tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää yhden happiatomin, rikkiato-min tai typpiatomin, R2 ja R3 tarkoittavat alempi alkoksikar-bonyyliä, hydroksi(alempi)alkoksikarbonyyliä, alempi alkoksi-(alempi)alkoksikarbonyyliä, fenyyli(alempi)alkoksi(alempi)-alkoksikarbonyyliä, fenoksi(alempi)alkoksikarbonyyliä, N,N-(di)(alempi)alkyyliamino(alempi)alkoksikarbonyyliä tai N-alempi alkyyli-N-fenyyli(alempi)alkyyliamino(alempi)alkoksikarbonyyliä, R4 on alempi alkyyli ja R5 on syano tai Ui-syano(alempi) alkyyli, tai

Rl, R2 ja R4 on edellä määritelty ja R3 ja R5 muodostavat yhdessä ryhmän, jonka kaava on

O

2 63022

Selityksessä ja vaatimuksissa käytetyt nimitykset: "Alempi" käytettynä alkyleenin, alkyylin ja alkenyylin yhteydessä tarkoittavat ryhmää, jossa on 1-B hiiliatomia.

Suositeltuja esimerkkejä sopivista substituenteista ovat halogeeni, nitro, hydroksi, halogeeni(alempi)alkyyli, alempi alkoksi ja alempi alkenyylioksi. Halogeeni tai halogeeniosa on fluori, kloori, bromi tai jodi.

Alempi alkyyli ja alempi alkyyliosa voivat olla ryhmiä, joissa on suora tai haarautunut ja tyydytetty hiilivetyketju, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, neo-pentyyli, heksyyli, heptyyli tai oktyyli.

Alempi alkoksi tai alempi alkoksiosa voi olla metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, t-butoksi ja pentyylioksi.

Halogeeni(alempi)alkyyli voi olla mono-halogeeni(alempi)alkyyli, kuten kloorimetyyli, bromimetyyli tai klooripentyyli> di-halo-geeni(alempi)alkyyli, kuten 1,2-dikloorietyyli, 1,2-dibromi-etyyli tai 2,2-dikloorietyyli; ja tri-halogeeni(alempi)alkyyli, kuten trifluorimetyyli tai 1,2,2-trikloorietyyli.

Alempi alkenyyli ja alempi alkenyyliosa voivat olla ryhmiä, joissa on suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyketju, joka sisältää yhden tai useamman kaksoissidoksen, kuten vinyyli, allyyli, butenvyli, butaanidienyyli tai penta-2,4-dienyyli.

Ryhmän määritelmässä 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää typpi-, rikki- ja happiatomin, on esimerkiksi tienyyli, furyyli, pyrrolyyli, tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, tetratsolyyli, pyridvvli tai pyrimidinyyli.

63022

Alempi alkoksikarbonyyli voi olla metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, t-butoksi-karbonyyli> hydroksi(alempi)alkoksikarbonyyli voi olla 2-hyd-roksietoksikarbonyyli tai 2(tai 3)-hydroksipropoksikarbonyylij alempi alkoksi(alempi)alkoksikarbonyyli voi olla 2-metoksi-etoksikarbonyyli, 2-etoksietoksikarbonyyli tai 2(tai 3)-metoksi (tai etoksi)propoksikarbonyyli; fenyyli(alempi)alkoksi(alempi)-alkoksikarbonyyli voi olla 2-(bentsyylioksi)etoksikarbonyyli tai 2(tai 3)-(bentsyylioksi)propoksikarbonyyli> fenoksi(alempi)-alkoksikarbonyyli voi olla 2-(fenoksi)etoksikarbonyyli tai 2(tai 3)-(fenoksi)propoksikarbonyylij N,N-(di)-(alempi)-alkyyli-amino(alempi)alkoksikarbonyyli voi olla l(tai 2)-£N-metyyli-(tai N,N-dimetyyli)aminojetoksikarbonyyli, l(tai 2)-iN-etyyli-(tai N,N-dietyyli)aminojetoksikarbonyyli, tai l(tai 2)-(N-metyyli-N-etyyliaminoetoksikarbonyyli) tai N-alempi alkyyli-N-fenyyli(alempi)alkyyliamino(alempi)alkoksikarbonyyli voi olla 2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-etoksikarbonyyli) ja vastaava, ja edelleen ryhmät R2 ja R3 voivat olla samanlaisia tai erilaisia.

Alempi alkyyli, joka on substituoitu oksoryhmällä, voi olla alempi alkanoyyli, kuten formyyli, asetyyli, propionyvli, butyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli tai pivaloyyli, ja alempi alkanoyyli(alempi)alkyyli, kuten formyylimetyyli, asetonyyli, 2-formyylietyyli, 3-formyylipropyyli tai butyryyli-metyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että a) käsitellään dihydropyridiini, jonka kaava on R2YtR3 (ii) R4 h R5a 63022 jossa r^, R2f R3 ja r4 on edellä määritelty ja R5a on u>-hydroksi-imino-(alempi)alkyyli, dehydratoivalla aineella, tai b) dihydropyridiini, jonka kaava on R2 \^^Ssy^R3

Il I (III> R4^N /<R5b

H

jossa R^, R2» R3 ja R4 on edellä määritelty ja R$b on -okso (alempi) -alkyyli, käsitellään hydroksyyliamiinilla tai sen suolalla ja käsittelemällä näin saatu kaavan II mukainen yhdiste dehydra-tointiaineella.

Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla kaavan III mukainen aine reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: HO-NH2 (IV) Tässä menetelmässä korvataan oksoryhmä lähtöyhdisteen (III) Rsb-ryhmässä iminoryhmällä =N-OH.

Lähtöyhdiste (III) voidaan valmistaa hydrolyysimenetelmällä.

Reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi katalyytin, kuten hapon (esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, muurahaishappo, etikkahappo, p-tolueenihappo, booritrifluoridi, piitetrakloridi tai titaanitetrakloridi) läsnäollessa» emäksisissä olosuhteissa käyttämällä vapaata aminoyhdistettä» tai happamessa tai emäksisessä tavanomaisessa puskuriliuoksessa ja tavallisesti sopivassa tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, dioksaanissa, etanolissa, metanolissa tai dimetyyliform-amidissa tai näiden sopivassa seoksessa veden kanssa.

5 63022

Reaktiolämpötila ei ole rajoittava ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttämällä, huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa. Näitä amiineja voidaan käyttää myös suolana hapon, kuten epäorgaanisen hapon (esimerkiksi suolahappo tai rikkihappo) tai orgaanisen hapon (esimerkiksi etikka-happo) kanssa.

Lähtöyhdiste (II) voidaan valmistaa edellä mainitulla konden-saatiomenetelmällä.

Dehydratoivasta aineesta ovat sopivia esimerkkejä orgaaniset tai epäorgaaniset dehydratoivat aineet, esimerkiksi happo (esimerkiksi rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, muurahaishappo, etikkahappo, etaanisulfonihappo tai p-tolueeni-sulfonihappo), happoanhydridi (esimerkiksi etikkahappoanhyd-ridi, bentsoehappoanhydridi tai ftaalihappoanhydridi), happo-halogenidi (esimerkiksi asetyylikloridi, bentsoyylikloridi, triklooriasetyylikloridi, mesyylikloridi, tosyylikloridi, etyyliklooriformaatti tai fenyyliklooriformaatti), epäorgaaninen halogeeniyhdiste (esimerkiksi tionvylikloridi, forfori-pentakloridi, fosforioksikloridi, fosforitribromidi, stanni-kloridi tai titaanitetrakloridi), karbodi-imidi (esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi tai N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidi), N',N'-karbonyylidi-imidatsoli, pentametyleeniketeeni-N-keteeni-N-sykloheksyyli-imidi, etoksi-asetyleeni, 2-etyyli-7-hydroksi-isoksatsoniumsuola, jokin toinen fosforiyhdiste (esimerkiksi fosforipentoksidi, poly-fosforihappo-etyyliesteri, trietyylifosfaatti tai fenyyli-fosfaatti) tai vastaavat. Kun dehydratoivana aineena käytetään happoa, reaktio suoritetaan tavanomaisesti sen alkalimetalli-suolan (esimerkiksi natriumsuola tai kaliumsuola) tai vastaavan läsnäollessa.

6 63022

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joita ovat esimerkiksi dietyylietteri, dimetyyliformamidi, pyri-diini, etikkahappo, muurahaishappo, bentseeni, hiilitetraklori-di, kloroformi, metyleenikloridi, tetrahydrofuraani, dioksaani tai vastaavat. Tavallisesti reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa tai kuumentamalla, mutta reaktiolämpötila ei rajoitu edellä mainittuihin.

Tässä menetelmässä muunnetaan lähtöyhdisteen (II) R5a ryhmien terminaalinen -CH=N-OH-funktio syanofunktioksi saadussa yhdisteessä (I), jolloin edelleen voidaan saada yhdistettä, jonka kaava on

Rn O

P! <V1

H

jossa R]_, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kun lähtöyhdis-tettä (II), jossa Rsa on hydroksi-iminometyyli, käsitellään esimerkiksi erittäin happamissa olosuhteissa.

Tämä dehydraatiomenetelmä voidaan suorittaa myös edellä olevan kondensaatiomenetelmän perässä eristämättä yhdistettä (II).

Kaavan (II) mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: 1. 1,4-dihydropyridiiniytimen renkaan muodostaminen.

Eräät yhdisteet (I), jotka voidaan esittää seuraavalla kaavalla: 7 63022 ,'ΐΤΐ;·

R4a”^N ^l<5b H

jossa

Rlf R2, R3 ja Rsb tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R4a tarkoittaa alempaa alkyyliä, jolloin näin muodostunut karbonyyli-ryhmä on suojattu sopivalla suojaryhmällä, voidaan valmistaa suorittamalla jokin seuraavien menetelmien reaktiosta: (1) yhdiste, jonka kaavan on: RX - CH = C - CO - R5b (VI) R3a jossa R]_, R3 ja Rsb tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoyhdisteen kanssa, jonka kaava on: R4a - C = CH - R2 (VH) NH2 jossa R2 ja R4a tarkoittavat samaa kuin edellä, (2) saatetaan reagoimaan seos, joka sisältää aldehydiyhdistettä, jonka kaava on

Rl - CHO (VIII) jossa Ri tarkoittaa samaa kuin edellä, f .

8 63022 β-ketonihapon esteri, jonka kaava on: R5b - COCH2 - R3 (IX) jossa R3 ja R5b tarkoittavat samaa kuin edellä, ja aminoyhdiste (VII) tai (3) asetyleeniyhdiste, jonka kaava on: R2 ~ C = C — R4a (X) jossa R2 ja R4a tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai ammoniumsuolan ja yhdisteen (VI) kanssa.

Reaktioissa (1) ja (2) käytetty lähtöyhdiste (VI) voi olla uusi, ja se valmistetaan saattamalla aldehydi (VIII) reagoimaan tavalliseen tapaan β-ketohappoesterin (IX) kanssa. Reaktiossa (3) käytettyjä ammoniumsuoloja ovat epäorgaaniset ammoniumsuolat, kuten ammoniumkloridi tai ammoniumsulfaatti tai orgaaniset ammoniumsuolat, kuten ammoniumasetaatti.

Edellä olevista reaktioista (1), (2) ja (3) voidaan käyttää lähtöyhdisteitä (VI), (IX), (vii) ja (X), joissa symbolit R4a ja R5b ovat joskus vaihtuneet toisiinsa, myös silloin, kun molemmat symbolit eivät ole samoja ryhmiä. Tällaisessa tapauksessa voidaan saada oleellisesti sama tavoitteena ollut yhdiste (I — 1) , ei vain silloin, kun R4a ja Rgj-, ovat samoja ryhmiä, riippumatta siitä, ovatko R2 ja R3 samoja ryhmiä vai ei, vaan myös silloin, kun R4a ja R5b eivät ole samoja ryhmiä, ja R2 ja R3 ovat samoja ryhmiä.

Reaktiossa (1) ja (3) lähtöyhdiste (VI) voi sisältää geometrisiä isomeerejä, kuten cis-trans-isomeerejä sen molekyylissä olevan kaksoissidoksen vuoksi. Tällaiset cis-trans-isomeerit on voitu tasapainoittaa, ja siten lähtöaineena voidaan käyttää 9 63022 kumpaakin yhdisteen (VI) isomeeriä tai niiden seosta niin, että saadaan sama haluttu yhdiste (I—1).

Reaktiot (1), (2) ja (3) voidaan suorittaa ympäröivässä lämpötilassa tai lämmittämällä tai kuumentamalla ilman liuotinta tai sopivan liuottimen kanssa, joita ovat esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni, kloroformi, hiilitetraklordi, metyleeni-kloridi, etyleenikloridi, metanoli, propanoli, butanoli, vesi tai muut tavanomaiset liuottimet. Reaktiota voidaan tavallisesti jouduttaa käyttämällä mukana esimerkiksi happoa (esim. etik-kahappo), emästä (esim. pyridiiniä tai pikoliinia) tai suodattamalla se tavanomaisessa puskuriliuoksessa. Nämä aineet voivat toimia reaktiota jouduttavana aineena ja niitä voidaan käyttää myös liuottimena, kun ne ovat nestemäisiä. Reaktiota voidaan nopeuttaa myös kuumentamalla. Reaktion olosuhteet voivat vaihdella riippuen käytettyjen reaktioaineiden laadusta.

2. Hydrolyysi suojatun karbonyyliryhmän suojaryhmän poistamiseksi .

Yhdiste, jonka kaava on:

X

R~—— R, 2\\ I 3 (XI) Λ N Λ

R H R

R4b R5b jossa

Rl, Rj ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R4J-, ja R5{-, tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä tai alempaa alkyyliä substi-tuoituna oksoryhmällä, edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä R4b ja R55 on alempi alkyyli substituoituna oksoryhmällä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste (1-1), joka voidaan 10 63022 valmistaa edellä mainitulla renkaansulkemismenetelmällä. Tässä menetelmässä poistetaan hydrolysoimalla karbonyyliryhmä, joka sijaitsee yhdisteen (1-1) R4a ja/tai R5a ryhmää merkitsevässä alkyyliryhmässä, suojaryhmä tai suojaryhmät.

Hydrolyysi suoritetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi asetaali-tyyppisen tai syklinen asetaali-tyyppisen suojaryhmän poistaminen suoritetaan parhaiten happamella hydrolyysillä, esimerkiksi hapon, kuten epäorgaanisen hapon (esimerkiksi suolahappo tai rikkihappo) tai orgaanisen hapon (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, trifluorietikkahappo tai p-tolueenisulfonihappo) läsnäollessa·, tioasetaalityyppisen, syklinen tioasetaali-tyyp-pisen ja syklinen monotioasetaali-tyyppisen suojaryhmän poistaminen suoritetaan parhaiten hydrolysoimalla raskasmetallisuo-lan, kuten elohopeakloridin tai kuparikloridin läsnäollessa; ja asylaalityyppisen suojaryhmän poistaminen suoritetaan parhaiten edellä mainitulla happamella hydrolyysillä tai emäksisellä hydrolyysillä, so. emäksen, kuten epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti) tai orgaanisen emäksen (esimerkiksi natriummetoksidi, natriumetoksidi, kaliummetoksidi, kaliumetoksidi, pyridiini tai pikoliini) läsnäollessa.

Nämä hydrolyysireaktiot voidaan suorittaa sopivassa tavanomaisessa liuottimessa, joita ovat esimerkiksi vesi, asetoni, metyylietyyliketoni, dioksaani, etanoli, metanoli, N,N-di-metyyliformamidi, N-metyylimorfoliini tai dimetyylisulfoksidi sekä sopiva seos veden tai puskuriliuoksen kanssa. Reaktio-lämpötila ei ole rajoittava, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttämällä, huoneen lämpötilassa tai jonkin verran korotetussa lämpötilassa.

Oheisen keksinnön mukaisesti reaktion aikana muodostunut tuote erotetaan ja eristetään reaktioseoksesta normaalisti tähän tarkoitukseen käytetyillä menetelmillä. Se voidaan puhdistaa 11 63022 rutiininomaisesti käytetyillä menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta tai tällaisten liu-otinten seoksesta.

Näin saatuihin yhdisteisiin (I), joissa ainakin R2 ja R3 tai R4 ja R5 eivät ole täysin toistensa kaltaisia, kuuluvat ste-reoisomeerit, koska 1,4-dihydropyridiiniytimen neljännessä asemassa on ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi, ja ne voivat esiintyä kumpanakin optisena isomeerinä tai raseemisena seoksena. Edelleen eräät yhdisteet (I), joissa ei ole molekyylissään alle kahta asymmetristä atomia, voivat esiintyä kumpanakin diastereomeerinä tai niiden seoksena. Diastereo-meerinen seos voidaan erottaa kummaksikin raseemiseksi yhdisteeksi tavanomaisilla erotusmenetelmillä, kuten kromatograa-fisesti tai fraktiokiteyttämällä tai vastaavasti, ja raseemi-nen yhdiste voidaan erottaa kummaksikin optiseksi isomeeriksi tavanomaisella erotusmenetelmällä, kuten erottamalla fraktio-kiteyttämällä raseemisen yhdisteen ja optisesti aktiivisen hapon (esimerkiksi viinihappo tai kamforisulfonihappo) suola.

Yhdisteillä (I) on verisuonia laajentava aktiviteetti, ja se on hyödyllinen hoidettaessa terapeuttisesti hypertensiaa ja sydänverisuonitauteja, kuten sydämen toimintavajavuutta, angina pectorista ja sydänlihaksen infarktia.

Tämän keksinnön mukaiset seokset sisältävät aktiivisena ainesosana 1,4-dihydropyridiinijohdannaisia (I) noin 5mg - 500 mg, parhaiten noin 25 - noin 250 mg per yksikköannos.

Ammattimiehet tietävät, että määritettäessä aktiivisen ainesosan määriä yksikköannoksiksi, on otettava huomioon ainesosan aktiivisuus sekä annoksen käyttävän eläimen koko. Laskettuna mg/kg on aktiivisen ainesosan määrä seoksissa noin 1 pg/kg -noin 10 mg/kg ja yli, parhaiten noin 0,5 mg/kg - noin 5 mg/kg. Tämän farmaseuttisen seoksen antamista varten aktiiviset aines- 12 63022 osat muodostetaan tavallisesti tableteiksi, rakeiksi, jauheiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi, suspensioiksi, liuoksiksi ja vastaaviksi. Farmaseuttinen kantoaine tai laimennin käsittää kiinteät tai nestemäiset, toksittomat farmaseuttisesti hyväksyttävät aineet. Esimerkkejä kiinteistä tai nestemäisistä kanto-aineista tai laimentimista ovat laktoosi, magnesiumstearaatti, terra alba, sakkaroosi, vehnätärkkelys, talkki, steariinihappo, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, maapähkinäöljy, oliiviöljy tai sesamöljy, kaakaovoi tai vastaavat. Samalla tavoin kanto-aine tai laimennin voi sisältää viivästysainetta, kuten glyse-ryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia yksinään tai yhdessä vahan kanssa.

Monia erilaisia farmaseuttisia muotoja voidaan käyttää. Täten, jos käytetään kiinteää kantoainetta, valmiste voidaan tabletoi-da, sijoittaa kovaan gelatiinikapseliin tai tehdä lääkenapiksi tai pastilliksi.

Kaavan (I) mukaisten 1,4-dihydropyridiinien farmakologinen aktiivisuus osoitetaan standardimenetelmillä, so. antamalla laskimonsisäisesti seuraavia testattavia 1,4-dihydropyridiinejä koirille, joka on anestetisoitu pentobarbitaalilla, ja rekisteröimällä veren virtaama sydämessä. Koetulokset on annettu seuraavassa: nrN°1 Y" 2 sCH3

H,Co00C . C00CH_CHoN

H oC00C —f COOCH-, 5 2 2 2 „ 3 1 |] 3 II II CH2C6H5

Hjt ^ CH3 NC l AcH3*HC1 /A/ /B/ 63022

Taulukko. Veren virtaaman kasvu (%) sydämessä

Luvut merkitsevät prosentuaalista kasvua vertailuun nähden [29,5 + 5,5 ml/min.J.

---------- ug/kg

Yhdiste_ ' -------_ 64_250_1000 A 169 118 kuollut _B_ 185_215_144

Yhdiste A tunnetaan geneerisellä nimellä "Nifedipine" ja sitä jo markkinoidaan sydämen verisuonia laajentavana aineena.

Seuraavat esimerkit on annettu oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesien selventämiseksi.

Esimerkki 1 1) Liuosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)- 6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (377,8 mg), hydroksyyliamiinihydrokloridia (83,4 mg) ja natriumkarbonaattia (63,9 mg) etanolissa (1 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Saadun liuoksen väkevöimisen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, minkä jälkeen uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Kuivattu uute väkevöitiin kellertäväksi öljyksi (476 mg), öljy kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-hyd-roksi-iminometyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (318,8 mg), joka tunnistettiin muuntamalla vastaavaksi 6-syano-yhdisteeksi, sp. 136 - 137°C. 1 -(1) Huoneen lämpötilassa sekoitettiin 30 minuuttia seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 14 63022 6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (R70 mg), natriumkarbonaattia (112,1 mg) ja hydroksyyliamiinihydroklori-dia (147 mg) etanolissa (5 ml). Etanolin poistamisen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa tahnamaiseksi öljyksi (0,992 g). Öljy puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä ja eluointiaineella £bentseeni (10) + etyyliasetaatti (1)3, jolloin saatiin diet yyli 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-6-hydroksi-iminometyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia keltaisena jauheena (0,52 g).

IR-spektri (Nujol) V (cm”1): 3410, 1695, 1680, 1655, 1483, 1445, 1370, 1309, 1211, 1106, 1090, 1057, 1034, 1010, 985, 772 NMR-spektri ( = CDC 3) ppm: 1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,20 (3H, t, J = 7Hz) , 2,35 (3H, s), 3,8 - 4,4 (4H, m), 5,64 (1H, leveä s), 6,91 (1H, leveä s), 7,2 - 7,7 (4H, m), 8,4 (1H, leveä s), 8,8 (1H, s) 2)-(2) Liuokseen, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-tri-fluorimetyylifenyyli)-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (1,23 g) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia (250,2 mg) etanolissa (5 ml), lisättiin natriumkarbonaatin (190,8 mg) liuosta vedessä (1,5 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipai- 63022 neessa öljyksi. Öljy kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin dietyyli 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-6-hydroksi-iminometyyli-l,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksy-laattia puhdistamattomina kiteinä (1,09 g).

3) Seokseen, joka sisälsi 2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-etyyli 2-metyyli 4- (3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-formyyli- 1.4- dihydropyridiini-3-karboksylaattia (1,015 g) ja hydroksyy-liamiini-hydrokloridia (116,8 mg) etanolissa (3 ml), lisättiin hitaasti tipottain natriumkarbonaattia (127,2 mg) vesiliuoksena (1 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 50 minuuttia. Etanoli tislattiin pois alipaineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa keltaiseksi öljyksi (1,01 g), joka oli 2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)etyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-hydroksi-iminometyyli- 1.4- dihydropyridiini-3-karboksylaattia.

iR-spektri (kalvo) V(cm-1): 3350, 1690, 1460, 1375, 1348, 1205, 1098, 1044, 738, 710, 700 NMR-spektri ( = CDC 3) ppm: 1,22 (3H, t, J=7Hz) , 2,26 (3H, s), 2,36 (3H, S), 2,70 (2H, t, J=6Hz), 3,58 (2H, s), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 4,18 (2H, t, J=6Hz), 5,14 (1H, s), 7,1 - 8,1 (10H, m), 8,97 (1H, s) 4) Esimerkkien 1—(1) - (3) mukaisilla menetelmillä saatiin seuraavat yhdistet: 1

Dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-6-hydroksi-imino-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti 16 63022 (2) Dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloori-5-nitrofenyyli)-6-hydroksi-iminometyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti (3) Dietyyli 2-metyyli-4-(2-furyyli)-6-hydroksi-iminometyyli- 1,4-dihydropyr idiini-3,5-dikarboksylaatti (4) 2-etoksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbo-nyyli-6-hydroksi-iminometyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksy-laatti (5) 2-(Ν,Ν-dietyyliamino)etyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 5-etoksikarbonyyli-6-hydroksi-iminometyyli-l,4-dihydropyri-diini-3-karboksylaatti (6) Dietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-hydroksi-imino-metyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti.

Nämä yhdisteet valmistettiin vastaavista 6-formyyliyhdisteistä samalla tavoin kuin esimerkkien 1—(1) - (3) yhdisteet ja identifioitiin muuntamalla ne vastaaviksi 6-syanoyhdisteiksi.

Esimerkki 2 l)-(l) Seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-koorifenyy-li ) -6-hydroksi-iminometyyli-l , 4-dihydropyridiini-3 , 5-dikarboksy-laattia (0,6135 g) ja Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (804,6 mg) pyridiinissä (3 ml), kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Saatu liuos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liukenematon tuote suodatettiin ja suodos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin dietyylieet-teriä ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin alipaineessa punaiseksi öljyksi (703,7 mg). Öljy puhdistettiin pylväskroma-tograafisesti silikageelillä feluointiaine: bentseeni (10) + etyyliasetaatti (1)J ja kiteytettiin n-heksaanista. Kiteet kiteytettiin uudelleen n-heksaanin ja dietyylieetterin seoksesta keltaisiksi kiteiksi (417,1 mg), jotka olivat dietyyli 2-metyy-li-4-(2-kloori fenyyli)-6-syano-l,4-dihydropyridi ini-3,5-dikar-boksylaattia, sp. 136 - 137°C.

i7 63022 1)-(2) seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloorife-nyyli)-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (377,8 mg), natriumformaattia (125 mg) ja hydroksyyliamiini-hydrokloridia (79,93 mg) muurahaishapossa (1,5 ml), refluksoi-tiin tunti. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute suodatettiin ja suodos pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin liuoksesta, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin eetteriä. Liuos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alipaineessa öljyksi (210 mg), öljy kiteytettiin n-heksaanin ja dietyylieetterin seoksesta kiteiksi (154,1 mg) dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatiksi, joka tunnistettiin autenttisen näytteen avulla. Edellä suodattamalla talteensaatu liukenematon keltainen jauhe (110 mg) oli etyyli l-okso-6-me-tyyli-8-(2-kloorifenyyli)-5,8-dihydro-lH-pyrido[2,3-dJ|1,2J-oksatsiini-7-karboksylaattia.

IR-spektri (Nujol) V(crrrl): 3340, 3250, 1730, 1693, 1686 (olake), 1670, 1504, 1374, 1235, 1169, 1094, 972, 834, 778, 755 NMR-spektri ( :DMSO-d6) ppm: 0,98 (3H, t, J=7Hz) , 2,37 (3H, s), 3,90 (2FI, q, J=7Hz), 5,35 (1H, s), 7,1 - 7,5 (4H, m), 10,02 (1H, s), 10,35 (1H, s) 1)-(3) Seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloorife-nyyli)-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (377,8 mg), natriumformaattia (125 mg), hydroksyyliamiini-hyd-rokloridia (79,93 mg) muurahaishapossa (1,5 ml), sekoitettiin 18 63022 huoneen lämpötilassa 5 minuuttia ja liuokseen lisättiin etikka-happoanhydridiä (0,2 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja kuumennettiin refluksoiden tunti. Saatuun liuokseen lisättiin vettä, minkä jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vuorotellen natriumkarbonaatin vesi-liuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa ruskeaksi öljyksi (0,41 g). Öljy kiteytettiin dietyyli-eetterin ja n-heksaanin seoksesta kaltaiseksi jauheeksi (207 mg), joka oli dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia, joka tunnistettiin autenttisen näytteen avulla.

1) -(4) Seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloori- fenyyli)-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (377,8 mg), natriumasetaattia (164 mg) ja hydroksyyliamiinihyd-rokloridia (80 mg) etikkahapossa (1,5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuokseen lisättiin etikkahappoan-hydridiä (0,2 ml), minkä jälkeen liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti ja kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Reak-tioseokseen lisättiin vettä ja liuos uutettiin dietyylieette-rillä. Uute pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöitiin alipaineessa keltaiseksi öljyksi (410 mg).

Öljy kiteytettiin n-heksaanista kiteiksi dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laatiksi (342,4 mg), joka tunnistettiin autenttisen näytteen kanssa.

2) Seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)- 6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (2,03 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (417 mg), natriumasetaattia (861,4 mg) etikkahapossa (15 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin etikkahappoanhyd-ridiä (1 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 mi- 19 63022 nuuttia ja refluksoitiin edelleen 1 tunti. Etikkahappo tislattiin pois alipaineessa ja saatuun jäännökseen lisättiin vettä. Vesiseoksen pH säädettiin arvoon 7-8 natriumkarbonaatilla ja seos uutettiin dietvylieetterillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi. Öljy käsiteltiin pylväskromatograafisesti silikageelillä ja eluointiaineella (seos, jossa oli 4 tilavuusosaa bentseeniä ja 1 tilavuusosa etyyliasetaattia). Saatu öljymäinen aine (1,7 g) kiteytettiin käsittelemällä dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksella. Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin puhtaita kiteitä (1,23 g), jotka olivat dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)- 6-syano-l,4-dihydropyridi ini-3,5-dikarbonaatti a, sp. 126 - 127,5°C.

3)-(1) Liuosta, joka sisälsi jauhemaista dietyyli 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-6-hydroksi-iminometyyli-1,4-dihyro-pyridiini-3,5-dikarboksylaattia (0,49 g) ja tionyylikloridia (1,5 ml) kuivassa dietyylieetterissä (1,5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa ruskeaksi öljyksi (0,39 g). Öljy puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä leluointiaine: bentseeni (5) + etyyliasetaatti (1)1 ja kiteytettiin käsittelemällä n-heksaanilla, jolloin saatiin keltaista jauhetta (50 mg). Jauhe kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin kiteistä dietyyli 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia, sp. 140 - 143°C.

3)-(2) Seosta, joka sisälsi kiteistä dietyyli 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-6-hydroksi-iminometyyli-1,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaattia (1,09 g) ja Ν,Ν'-disyklohek-syylikarbodi-imidiä (1,319 g) pyridiinissä (5 ml), kuumennet- 20 63022 tiin refluksoiden 6,5 tuntia. Pyridiinin poistamisen jälkeen jäännökseen lisättiin laimeaa suolahappoa ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja liukenematon aine erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa ruskeaksi öljyksi (1,09 g). öljy puhdistettiin pylväskromato-graafisesti silikageelillä feluointiaine: bentseeni (10) + etyyliasetaatti (1)1, jolloin saatiin öljyä (720 mg), öljy kiteytettiin käsittelemällä n-heksaanilla ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin n-heksaanilla, jolloin saatiin keltaista jauhetta (610 mg). Jauhe kiteytettiin uudelleen eetterin ja n-heksaanin seoksesta puhtaaksi dietyyli 2-metyyli- 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-6-syano-l,4-dihydropyridiini- 3,5-dikarboksylaatiksi, joka tunnistettiin autenttisen näytteen avulla, sp. 140 - 143°C.

3-(3) Seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli) -6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3 , 5-dikarboksy-laattia (205,7 mg), natriumasetaattia (82 mg) ja hydroksyyli-amiini-hydrokloridia (40 mg) etikkahapossa (1,5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuokseen lisättiin etikkahappoanhydridiä (0,1 ml), minkä jälkeen sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja sen jälkeen kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Saatuun liuokseen lisättiin vettä ja liuos uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi (201 mg). Öljy puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä [eluointiaine; bentseeni (5) + etyyliasetaatti (1)3, jolloin saatiin puhdasta öljyä (172,4 mg), öljy kiteytettiin käsittelemällä n-heksaanilla, jolloin saatiin jauhemaista dietyyli 2-metyyli-4-(2-frifluorimetyylifenyyli)-6-syano-l,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksylaattia (118 mg).

4) Seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloori-5-nitro- 21 63022 fenyyli)-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (3,70 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (695 mg), natriumase-taattia (1, 436 g) etikkahapossa (36 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, minkä jälkeen siihen lisättiin etikka-happoanhydridiä (2 ml). Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja refluksoitiin 1,5 tuntia. Etikkahapon poistamisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä ja asetaattia ja saatu seos pestiin kaksi kertaa natriumkarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja sen jälkeen natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin jauhetta (2,5 g). Jauhe käsiteltiin pylväskromatograafisesti silikageelillä (elu-ointiaineena seos, jossa oli 10 tilavuusosaa bentseeniä ja 1 tilavuusosa etyyliasetaattia). Eluaatin jae, joka antoi vain yhden täplän ohutlevykromatografiässä, väkevöitiin raakakiteik-si (450 mg) ja eluaatin jae, jossa oli useita täpliä ohutlevykromatograf iässä , väkevöitiin myös raakakiteiksi (1,0 g). Näin saadut raakakiteet yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen bent-seenin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin puhtaita kiteitä (657 mg), jotka olivat dietyyli 2-metyyli-4-(2-kloori- 5-nitrofenyyli)-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia, sp. 204,5 - 205,5°C.

5) Seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-furyyli)-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (1,6 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (383,6 mg) ja natriumasetaattia (787,6 mg) etikkahapossa (14 ml), sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin etikkahappoanhydridiä (1 ml) ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja edelleen 1 tunti refluksoiden. Reaktioseoksesta poistettiin etikka-happo, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatista. Uute pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja vedellä ja kuivattiin, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu ruskea öljy (1,8 g) puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä feluointi- 22 63022 aineena seos, jossa oli 15 tilavuusosaa kloroformia ja 1 tila-vuusosa etyyliasetaattia!. Eluaatin sen jakeen, joka antoi yhden täplän ohutlevykromatografiässä, konsentraatista (920 mg) ja sen jakeen, joka antoi useita täpliä, konsentraatista (450 mg) saatiin kiteitä (yhteensä 875 mg). Kiteet kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin puhtaita kiteitä (818 mg), jotka olivat dietyyli 2-metyyli-4-(2-furyyli)-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia, sp. 139 - 141°C.

6)-(1) Seosta, joka sisälsi 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli- 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-hydroksi-imino-metyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia (0,91 g) ja N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,987 g) pyridiinissä (5 ml), kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia. Pyridiini poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Liukenematon tuote erotettiin suodattamalla ja suodos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa punaiseksi öljyksi (1,6 g). öljy puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä Celuointi-aine: bentseeni (2) + etyyliasetaatti (1)1, jolloin saatiin punertavaa öljyä (0,68 g), joka oli 2-(N-bentsyyli-N-metyyliami-no)etyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-syano-1,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia.

IR-spektri (Nujol) V (cm-1): 3320, 3250 (olake), 2240, 1708, 1685, 1525, 1500, 1345, 1293, 1210, 1100, 1030, 780, 735, 700 NMR-spektri ( : CDC 3) ppm: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,15 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 7Hz) , 3,48 (2H, s), 3,9 - 4,3 (4H, q (CH2CH3) , t (COOCH2CH2N), 5,26 (1H, s), 7,1 - 8,2 (10H, m) 23 6 3 0 2 2

Edellä saatu tuote liuotettiin dietyylieetteriin. Liuokseen lisättiin etanolipitoista suolahappoa ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös tehtiin jauhemaiseksi n-heksaanilla ja saostunut jauhe otettiin talteen suodattamalla. Jauhe kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista keltaisiksi puhtaiksi kiteiksi (460,8 mg), jotka olivat halutun yhdisteen hydrokloridia, sp. 228 - 229°C.

6) -(2) Seosta, joka sisälsi 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-etyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia (253,8 mg), natriumasetaattia (82 mg) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia (40 mg) etikkahappoa (1 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuokseen lisättiin etikkahappoanhydridiä (0,1 ml), minkä jälkeen liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen kuumennettiin refluksoiden tunti. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja liuos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla. Uute pestiin vuorotelleen natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa öljyksi (250 mg) (kvantitatiivisesti), joka oli 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino ) -etyyli- 2-metyy li- 4- (3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli- 6-syano-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia ja joka tunnistettiin autenttisen näytteen avulla.

7) Lähtemällä seoksesta, joka sisälsi öljymäistä 2-(N,N-di-etyyliamino)-etyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksi-karbonyyli-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia (1,66 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (0,302 g) ja natrium-asetaattia (0,593 g) etikkahapossa (12 ml) ja etikkahappoan-hydridiä (1,8 ml), saatiin esimerkin 4-2) mukaisella tavalla kiteitä (700 mg), jotka kiteytettiin uudelleen etanolista. Näin saatiin puhtaita kiteitä (420 mg), jotka olivat 2-(N,N-dietyyli-amino)etyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli- 6-syano-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia, sp. 150 - 152°C.

24 63022 8) Seosta, joka sisälsi 2-etoksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitro-fenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-l,4-dihydropyridiini- 3-karboksylaattia (3,00 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (0,5547 g), natriumasetaattia (1,1382 g) etikkahapossa (10 ml) sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin etikkahappoanhydridiä (1,4 ml) ja saatua seosta sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen sitä refluk-soitiin tunti. Etikkahappo tislattiin pois alipaineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Saatu seos neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja näin saatu viskoosinen öljymäinen aine (3,19 g) käsiteltiin pylväs-kromatograafisesti silikageelillä (eluointiaineena seos, jossa oli 5 tilavuusosaa bentseeniä ja 1 tilavuusosa etyyliasetaattia) . Haluttua tuotetta sisältävästä jakeesta saatiin keltaista öljyä (1,74 g), joka kiteytyi (1,56 g). Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen bentseenistä keltaiseksi jauheeksi (1,5 g), joka oli 2-etoksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbo-nyyli-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatti. 1/3 bentseeniä, sp. 89 - 91°C. Näin saatu keltainen jauhe kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta kiteiseksi 2-etoksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli- 6-syano-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatiksi, sp. 115 - 116°C.

9) Seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (1,9418 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (399,6 mg), natriumasetaattia (820 mg) etikkahapossa (7,5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Etikkahappoanhydridin (1 ml) lisäämisen jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja edelleen refluksoitiin tunnin ajan. Etikkahappo tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin vettä. Saatu vesiseos neutraloitiin natriumbikarbonaatilla kyllästetyllä vesiliuoksella. Saostunut öljymäinen aine uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla.

25 63022

Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin oranssinkeltaista öljyä (2,0103 g). Tämä öljy kiteytyi ja kiteet kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin, etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta keltaiseksi jauheeksi (0,9119 g). Tämä jauhe liuotettiin seokseen, joka sisälsi 5 tilavuusosaa bentseeniä ja 1 tila-vuusosan etyyliasetaattia, ja suodatettiin silikageelin läpi, jolloin saatiin kiteitä (1,02 g). Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen bentseenin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin dietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-syano-l,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaattia keltaisina rakeina (0,8479 g), sp. 174 - 177°C.

10) Lähtemällä seoksesta, joka sisälsi punertavaa 2-bentsyyli-oksietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatti-öljyä (2,0 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (336,9 mg), natriumasetaattia (662,9 mg) etikkahapossa (15 ml) ja etikkahappoanhvdridiä (1,5 ml), saatiin esimerkin 2-2) mukaisella menetelmällä kiteitä (767 mg). Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen bentseenin ja dietyylieetterin seoksesta vaaleankeltaisiksi kiteiksi (450 mg), jotka olivat 2-bentsyylioksietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)- 5-etoksikarbonyyli-6-syano-l,4-dihydropyridi ini-3-karboksylaat-tia, sp. 139 - 140°C (kiteytettiin uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta).

11) Lähtemällä seoksesta, joka sisälsi 2-fenoksietyyli 2-metyvli- 4-(2-nitrofenyyli)- 5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-1,4-dihydro-pyridiini-3-karboksylaattia (1,03 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (178,6 mg) ja natriumasetaattia (352 mg) etikkahapossa (8 ml) ja etikkahappoanhydridiä (1 ml), saatiin esimerkin 2-2) mukaisella menetelmällä öljymäistä 2-fenoksietyyli 2-metyyli-4- (2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-syano-l,4-dihydropyridiini- 3-karboksylaattia (420 mg).

2ί 63022 IR-spektri (KBr) V (cm-1): 3330, 2250, 1710, 1600, 1530, 1500, 1300, 1216, 1110, 757 NMR-spektri ( , CDC 3) ppm: 1,2 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (3H, s), 4-4,4 (6H, m), 6,05 (1H, s), 6,73 (1H, m), 6,83 - 7,66 (9H, m) 12) Lähtemällä seoksesta, joka sisälsi 2-etoksietyyli 2-metyyli- 4-(2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-l,4-dihydro-pyridiini-3-karboksylaattia (900 mg), hydroksyyliamiinihydro-kloridia (167 mg) ja natriumasetaattia (341 mg) etikkahapossa (7 ml) ja etikkahappoanhydridiä (1 ml), saatiin oleellisesti esimerkin 2-2) mukaisella menetelmällä kiteistä 2-etoksietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia (420 mg), sp. 129 - 130,5°C (kiteytetty uudelleen dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta).

13) Lähtemällä seoksesta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-6-formyylimetyyli-1,4-dihydropyridi ini-3,5-dikar-boksylaattia, hydroksyyliamiinihydrokloridia ja natriumasetaattia etikkahapossa ja etikkahappoanhydridiä, saatiin oleellisesti esimerkin 2-2) mukaisella menetelmällä öljymäistä dietyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-6-syanometyyli-1,4-dihydropyridi ini-3, 5-dikarboksylaattia.

IR-spektri (neste) V (cm"l): 2210 NMR-spektri ( , CDC 3) ppm: 1,17 (6H, t, J=tHz), 2,32 (3H, s), 3,9 - 4,3 (4H, m), 4,78 (2H, s), 5,89 (1H, s), 7,14 (1H, leveä s) 7,2 - 7,85 (4H, m) 27 63022

Esimerkki 3

Huoneen lämpötilassa sekoitettiin 1 tunti seosta, joka sisälsi dietyyli 2-metyyli-4-(2-allyylioksifenyyli)-6-formyyli-l,4-di-hydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (4,53 g), hydroksyyliamii-nihydrokloridia (866,9 mg), natriumasetaattia (1,2093 g) etikka-hapossa. Seokseen lisättiin etikkahappoanhydridiä (3,5 ml) ja saatua seosta, sekoitettiin 3 tuntia 93 - 98°C:ssa. Etikkahappo tislattiin pois alipaineessa ja jäännös neutraloitiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin kaksi kertaa metyleenkikloridillä. Uute pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin saatiin ruskeaa öljyä (6,42 g), joka kiteytettiin välittömästi. Kiteet tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin keltaista jauhetta (3,21 q), joka kiteytettiin uudelleen 90 %:sesta metanolista.

Näin saatiin dietyyli 2-metyyli-4-(2-allyylioksifenyyli)-6-syano-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia oranssinkeltaisina kiteinä,

Sp. 143 - 145°C.

Esimerkki 4 1) Seosta, joka sisälsi dimetyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)- 6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (3,6 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (764 mg) ja natriumasetaattia (1,06 g) etikkahapossa (20 ml), sekoitettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa dimetyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-6-hydroksi-iminometyyli-1,4-dihydropyridi ini-3,5-dikarboksylaatin muodostamiseksi. Reaktioseokseen lisättiin etikkahappoanhydri-diä (3,37 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja sen jälkeen kuumennettiin 3 tuntia 100°C:ssa samalla sekoittaen. Etikkahapon poistamisen jälkeen jäännös säädettiin pH-arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin 28 63022 etyyliasetaatilla. Uute pestiin kaksi kertaa vedellä ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Saatu öljy (3,80 g) kromatografioitiin silikageelipylväässä (110 g) ja eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (9:1 tila-vuus/tilavuus), jolloin saatiin kiteitä (2,05 g), jotka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin (12 ml) ja n-heksaanin (6 ml) seoksesta keltaisiksi dimetyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)- 6-syano-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti-rakeiksi (1,19 g), sp. 170,5 - 171,5°C.

NMR S PPm (CDCI3) 2,37 (3H, s), 3,6 (3H, s), 3,7 (3H, s), 5,9 (1H, s), 7,34 - 7,83 (4H, m) 2) Seosta, joka sisälsi isopropyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)- 5-metoksikarbonyyli-6-formyyli-1,4-dihydropyridi ini-3-karboksy-laattia (3,88 g), hydroksyyliamiini-hydrokloridia (0,7644 g) ja natriumasetaattia (1,0664 g) etikkahapossa (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti isopropyyli 2-metyyli-4-(2-nitro-fenyyli)-5-metoksi karbonyyli-6-hydroksi-iminometyyli-1,4-dihyd-ropyridiini-3-karboksylaatin muodostamiseksi. Reaktioseokseen lisättiin etikkahappoanhydridiä (3,37 g) ja seosta kuumennettiin 95 - 100°C:ssa. Etikkahapon poistamisen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipai-nessa kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy (3,69 g) kromatografioitiin silikageelipylväässä (100 g) ja eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (5:1, tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin öljymäistä isopropyyli 2-metyyli-4-(2-nitrofenyyli)-5-metoksi-karbonyyli-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaattia (2,0 g), joka jätettiin jääkaappiin useiksi päiviksi kiteytymään. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin puhtaita kiteitä, sp. 175,5 - 176,5°C.

29 63022 NMR $ ppm (CDCI3) 0,91 (3H, d, J=7Hz), 1,17 (3H, d, J=6Hz), 2,33 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,9 (1H, hept., J=6Hz), 5,95 (1H, s), 6,8 (1H, leveä s), 7,23 - 7,85 (4H, m) 3) Seosta, joka sisälsi dimetyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 6-formyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaattia (2,0 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (424,3 mg) ja natriumasetaattia (591,8 mg) etikkahapossa (12 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 80 minuuttia dimetyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-6-hydroksi-iminometyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaa-tin muodostamiseksi. Reaktioseokseen lisättiin etikkahappoan-hydridiä (1,87 g) ja seosta kuumennettiin 3,5 tuntia 110°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutettiin kiteiseksi massaksi, joka neutraloitiin käsittelemällä natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja kiteinen massa tehtiin jauhemaiseksi, otettiin talteen suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä, jolloin saatiin kiteitä (1,92 g). Kiteyttämällä uudelleen meta-nolin ja etyyliasetaatin seoksesta saatiin dimetyyli 2-metyyli- 4-(3-nitrofenyyli)-6-syano-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksy-laattia puhtaina kiteinä (1,04 g), sp. 206 - 207°C. Yhdistettä saatiin lisää edellä mainitun uudelleenkiteytyksen emäliuokses-ta (0,6 g).

NMR 5 ppm (CDCI3) 2,4 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,12 (1H, s), 6,76 (1H, leveä s), 7,36 - 8,1 (4H, m) 4) Seosta, joka sisälsi 2-bentsyylioksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-formyyli-1,4-dihydropyridiini- 3-karboksylaattia (2,44 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (377 mg) ja natriumasetaattia (526 mg) etikkahapossa (15 ml), sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa 2-bentsyylioksietyyli 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-hydroksi-iminometyyli-1,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatin muodostami- 3o 63022 seksi. Reaktioseokseen lisättiin etikkahappoanhydridiä (1,66 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen sitä kuumennettiin 3 tuntia 100°C:ssa samalla sekoittaen. Etikkahapon poistamisen jälkeen jäännöksen pH säädettiin arvoon 7,5 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja jäännös uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin kaksi kertaa vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt ruskea öljy (2,6 g) kromatografioitiin silika-geelipylväässä (78 g) ja eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (12:1, tilavuus/tilavuus), jolloin saatiin öljyä (1, 45 g), öljy kiteytettiin jauhamalla pienen määrän kanssa di-isopropyylieetterin ja dietyylieetterin seosta ja kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetterin (9 ml) ja etanolin (1 ml) seoksesta, jolloin saatiin 2-bentsyylioksietyyli 2-metvyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-etoksikarbonyyli-6-syano-l,4-dihydropyri-diini-3-karboksylaattia puhtaina kiteinä (840 mg), sp. 114 - 115°C. Yhdistettä saatiin lisää (560 mg) suodoksesta väkevöimällä suodos ja antamalla jäännöksen seistä jääkaapissa.

NMR £ ppm (CDC13) 1,27 (3H, t, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 3,65 (2H, t), 4,13 - 4,35 (4H, m), 4,5 (2H, s), 5,21 (1H, s), 7,2 - 8,1 (9H, m).

31 630 2 2

Esimerkki 5

Liuokseen, joka sisälsi 6-formyyli-5-metoksikarbonyyli-2-metyy-li-4-(2-tienyyli)-l,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihapon iso-propyyliesteriä (5,0 g) ja etikkahappoa (30 ml) lisättiin hydroksiliaminihydrokloridia (1,19 g) ja natriumasetaattia (1,76 g), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan.

Tämän jälkeen lisättiin etikkahappoanhydridiä (5,11 g) seokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa puoli tuntia ja lämpötilassa 95 - 100°C vielä neljä ja puoli tuntia. Etikkahappo ja etikkahappoanhydridin ylimäärä poistettiin tyhjössä, jonka jälkeen jäännökseen lisättiin vettä ja neutraloitiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Vesipitoinen suspensio uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ruskea öljy (5,95 g), joka pestiin n-heksaani ja dietyylieetterin seoksella. Jäännös (3,75 g) kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluenttina bentseenin ja etyyliasetaatin seosta (tilavuussuhde 5:1) jolloin saatiin raakakiteitä, jotka uudelleen kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 6-syano-5-metoksikarbonyyli-2-metyyli-4-(2-tienyyli)-1,4-dihydropyridiini- 3-karboksyylihapon isopropyyliesterin keltaisia prismoja (2,50 g), joiden sp. oli 129 - 130°C.

Esimerkin 5 mukaisella tavalla valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: 6-syano-5-metoksikarbonyyli-2-metyyli-4-(4-pyridyyli)-1,4-dihydropyr idiini-3-karboksyylihapon isopropyyliesteri, sp. 192 - 195°C (hajoen).

6-syano-5-metoksikarbonyyli-2-metyyli-4-fenyyli-1,4-dihydro-pyridiini-3-karboksyylihapon isopropyyliesteri, sp. 130 - 131°C.

32 63022 6-syano-5-metoksikarbonyyli-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihapon isopropyyliesteri, sp. 148 - 150°C.

6-syano-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-2-metyyli-lf4-dihydropyridiini-3-karboksyylihapon isopropyyliesteri, sp. 172 - 173°C.

6-syano-5-etoksikarbonyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-2-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihapon 2-fenoksi-etyyliesteri, sp. 118 - 119°C.

6-syano-5-etoksikarbonyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-2-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihapon 2-etoksi-etyyliesteri, sp. 104 - 105°C.

6-syano-5-etoksikarbonyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-2-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihapon 2-bentsyyli-oksietyyliesteri, sp. 146 - 167,5°C.

6-syano-5-etoksikarbonyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-2-metyyli-l,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridin 2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyliesteri, sp. 203 - 204°C (hajoen).

Claims (6)

1. 33 63022
2. 1. Menetelmä vasodilatooristen dihydropyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on R2 X X (i> R NRc H ° jossa Rl on fenyyli, joka voi olla substituoitu seuraavista substitu-entti-ryhmistä: halogeeni, nitro, halogeeni(alempi)alkyyli, alempi alkoksi ja alempi alkenyylioksi, tai 5- tai fi-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää yhden happiatomin, rikkiato-min tai typpiatomin, R2 ja R3 tarkoittavat alempi alkoksikar-bonyyliä, hydroksi(alempi)alkoksikarbonyyliä, alempi alkoksi-(alempi)alkoksikarbonyyliä, fenyyli(alempi)alkoksi(alempi)-alkoksikarbonyyliä, fenoksi(alempi)alkoksikarbonyyliä, N,N-(di)(alempi)alkyyliamino(alempi)alkoksikarbonyyliä tai N-alempi alkyyli-N-fenyyli(alempi)alkyyliamino(alempi)-alkoksikarbonyyliä, R4 on alempi alkyyli ja R5 on syano tai u>-syano(alempi)alkyyli, tai R^, R2 ja R4 on edellä määritelty ja R3 ja R5 muodostavat yhdessä ryhmän, jonka kaava on 0 •^0 N 34 63022 tunnettu siitä, että a) käsitellään dihydropyridiiniä, jonka kaava on -A ' R. ^ ^ Rc
3. 4 N 5a H jossa R^r R2, R3 ja R4 on edellä määritelty ja Rsa on ^j-hydroksi-imino(alempi)alkyyli, dehydratoivalla aineella, tai b) dihydropyridiiniä, jonka kaava on R3 J l{ (III) n An Λ
4. 4. R5b jossa R]_, R2, R3 ja R4 on edellä määritelty ja Rsb on OJ-okso(alempi)-alkyyli, käsitellään hydroksyyliamiinilla tai sen suolalla ja käsittelemällä näin saatu kaavan II mukainen yhdiste dehydra-tointiaineella.
5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I ja II mukaisessa yhdistessä R^ on 3-nitro-fenyyli, R2 ja R3 on alempi alkoksikarbonyylejä, R5Q on hydroksi-iminometyyli ja R5 on syano. 35 6 3 0 2 2
6. 1. En metod för framställning av vasodilatoriska dihydropyri-diner, vars formel är R2'V'/^sr/R3 I i ;Ar5 en där är en fenyl, som kan vara substituerad med substituenter ur följande substituentgrupper: halogen, nitro, halogen(lägre)-alkyl, lägre alkoxi och lägre alkenyloxi, eller en heterocyk-lisk grupp med 5 eller 6 medlemmar som innehäller en syreatom, en svavelatom eller en kväveatom, R? och R3 betyder lägre alkoxi-karbonyl, hydroxi(lägre)alkoxikarbonyl, lägre alkoxi(lägre)-alkoxikarbonyl, fenyl(lägre)alkoxi(lägre)alkoxikarbonyl, fenoxi-(lägre)alkoxikarbonyl, N,N-(di)(lägre)alkylamino(lägre)alkoxikarbonyl eller N-lägre alkyl-N-fenyl(lägre)alkylamino(lägre)-alkoxikarbonyl, R4 är en lägre alkyl och R5 är en cyano eller en &-cyano(lägre)alkyl, eller Rl, R2 och R4 är som förut definierade och R3 och R5 bildar en grupp vars formel är O Ao kännetecknad av att, a) man behandlar dihydropyridin vars formel är R1 R2yV3 (ii> ^ E5a H