JPS625958A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法および循環系疾患治療剤 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法および循環系疾患治療剤Info
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- JPS625958A JPS625958A JP60146290A JP14629085A JPS625958A JP S625958 A JPS625958 A JP S625958A JP 60146290 A JP60146290 A JP 60146290A JP 14629085 A JP14629085 A JP 14629085A JP S625958 A JPS625958 A JP S625958A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（ｏ）
〔式中Ｘはハロゲンを表わし：ＲＩは炭素数１から１０
の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基、基 （ｃｚｚｔ）ｎｙ （ここで、露は０から８の整数を表
わし、Ｙは炭素ｆｆ３ないし６の環状アルキル基、また
は置換されていてもよい、アリール基・奄命棲ピロリジ
ニル基、イばダゾリジニル基、３−ピペリジニル基、１
−ピ（ラジニル基、チェニル基、７リル基、イミダゾリ
ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、
チオモルホリニル基マたはピペラジニル基を表わす。）
、基 −（ＣＨ，）、ｎ−０−Ｋ （ここでｍは０〜８の整
数を表わし、２はアルキル基またはアリール基を表かも
）または基 整数を表わし、Ａは水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表わし、Ｒ３およびＲ１は同一もしくは異なるア
ルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表わす）
を表わし；Ｒ冨は低級アルキル基を表わす。〕 を有する新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体および医
薬として適当な酸付加塩、その製造方法及びこれらを有
効成分とする循環系疾患治療剤に関する。
の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基、基 （ｃｚｚｔ）ｎｙ （ここで、露は０から８の整数を表
わし、Ｙは炭素ｆｆ３ないし６の環状アルキル基、また
は置換されていてもよい、アリール基・奄命棲ピロリジ
ニル基、イばダゾリジニル基、３−ピペリジニル基、１
−ピ（ラジニル基、チェニル基、７リル基、イミダゾリ
ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、
チオモルホリニル基マたはピペラジニル基を表わす。）
、基 −（ＣＨ，）、ｎ−０−Ｋ （ここでｍは０〜８の整
数を表わし、２はアルキル基またはアリール基を表かも
）または基 整数を表わし、Ａは水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表わし、Ｒ３およびＲ１は同一もしくは異なるア
ルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表わす）
を表わし；Ｒ冨は低級アルキル基を表わす。〕 を有する新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体および医
薬として適当な酸付加塩、その製造方法及びこれらを有
効成分とする循環系疾患治療剤に関する。
上記一般式（１）で表わされる新規１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は血圧降下作用、末梢血管拡張作用、冠動
脈拡張作用、脳血管拡張作用および腎血管拡張作用等の
優れた薬理作用を有し、しかもそれらの作用時間が長く
、副作用が弱いので、降圧薬、脳循環代謝改善薬、抗狭
心症薬等の循環系疾患治療剤として有効である。
リジン誘導体は血圧降下作用、末梢血管拡張作用、冠動
脈拡張作用、脳血管拡張作用および腎血管拡張作用等の
優れた薬理作用を有し、しかもそれらの作用時間が長く
、副作用が弱いので、降圧薬、脳循環代謝改善薬、抗狭
心症薬等の循環系疾患治療剤として有効である。
従来の技術
近年、新らしいタイプの循環器障害治療薬として脚光を
浴びてきたカルシウム拮抗薬（Ｃ♂ト拮抗薬）広範囲な
薬効會示し、不整脈など擾こ有効であって、現在これら
の治療ｌζ使用されているばかりでなく、最近では動脈
硬化の防止や制ガン剤の作用増強などに有効であること
が判明し、適応症がざらに増加しつつある。
浴びてきたカルシウム拮抗薬（Ｃ♂ト拮抗薬）広範囲な
薬効會示し、不整脈など擾こ有効であって、現在これら
の治療ｌζ使用されているばかりでなく、最近では動脈
硬化の防止や制ガン剤の作用増強などに有効であること
が判明し、適応症がざらに増加しつつある。
現在知られているカルシウム拮抗薬としてはニフエジビ
７ （Ｎｉｆｔｔｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（Ｎｉ
ｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉ
ｌ ）、ジルデアゼム（Ｄｔｌｔｉａｚｇｍ）などがあ
る。
７ （Ｎｉｆｔｔｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（Ｎｉ
ｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉ
ｌ ）、ジルデアゼム（Ｄｔｌｔｉａｚｇｍ）などがあ
る。
現在までニフェジピンをはじめとするジヒドロピリジン
誘導体の研究は数多くなされており、血管拡張作用、降
圧作用などの興味ある薬理作用を示すことが知られてい
る。しかしながら、作用持続時間、臓器選択性、光、熱
などに対する安定性、および副作用などの特性に１だ問
題を残している。
誘導体の研究は数多くなされており、血管拡張作用、降
圧作用などの興味ある薬理作用を示すことが知られてい
る。しかしながら、作用持続時間、臓器選択性、光、熱
などに対する安定性、および副作用などの特性に１だ問
題を残している。
発明が解決しようとする問題点
本発明者らは上記特性を改善したカルシウム拮抗薬を創
製すべく鋭意研究を重ねた。その結果、前記一般式（１
）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体が持続
性、安全性ｌこ優れ、強い血管拡張作用を有することを
見出し、本発明を児成した。
製すべく鋭意研究を重ねた。その結果、前記一般式（１
）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体が持続
性、安全性ｌこ優れ、強い血管拡張作用を有することを
見出し、本発明を児成した。
問題を解決するための手段
本発明に従えば、前記一般式（１）で表わされる新規１
．４−ジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩が提
供される。
．４−ジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩が提
供される。
上記一般式（１）で表わされる１、４−ジヒドロピリジ
ン誘導体の製造工程は一般式（５）ヲ有するヒドロキシ
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を経由して合成される
。
ン誘導体の製造工程は一般式（５）ヲ有するヒドロキシ
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を経由して合成される
。
不発明の方法で使用する中間体化合物である一般式（５
）で示されるヒドロキシ１．４−ジヒドロピリジン誘導
体は、文献公知の方法（Ｃ，Ｆ、Ｈ，Ａ１１ｒｎら、
Ｏｒｇ、Ｓ９ｎ、Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、、３−．３’１７
（１９５５）’３の改良法によって合成される。即ち、
式（６）（式中Ｒ１は前記定義と同じである。）で示さ
れるマロン酸ジアルキルエステルと１当壕のニトロベン
ズアルデヒドをピペリジン、メチルビイリジン、トリア
ルキルアミンなどの塩基存在下加熱することにより一般
式（２） （式中Ｒ″は前記定義に同じである。）で表わされるベ
ンジリデンマロン酸エステル誘導体が得られる。このベ
ンジリデンマロン酸エステル誘導体（２）Ｉこ、一般式
（３） （式中Ｒ１は前記定義に同じである。）で表わされる３
−アミノクロトン酸エステル！４体１当計を加え、刃口
熱処理することによりベンジリデン誘導体（７）とする
。
）で示されるヒドロキシ１．４−ジヒドロピリジン誘導
体は、文献公知の方法（Ｃ，Ｆ、Ｈ，Ａ１１ｒｎら、
Ｏｒｇ、Ｓ９ｎ、Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、、３−．３’１７
（１９５５）’３の改良法によって合成される。即ち、
式（６）（式中Ｒ１は前記定義と同じである。）で示さ
れるマロン酸ジアルキルエステルと１当壕のニトロベン
ズアルデヒドをピペリジン、メチルビイリジン、トリア
ルキルアミンなどの塩基存在下加熱することにより一般
式（２） （式中Ｒ″は前記定義に同じである。）で表わされるベ
ンジリデンマロン酸エステル誘導体が得られる。このベ
ンジリデンマロン酸エステル誘導体（２）Ｉこ、一般式
（３） （式中Ｒ１は前記定義に同じである。）で表わされる３
−アミノクロトン酸エステル！４体１当計を加え、刃口
熱処理することによりベンジリデン誘導体（７）とする
。
（式中Ｒ１およびＲ１は上記定義ｆこ同じである）この
ベンジリデン誘導体（７）を、トリエチルアミン、炭酸
カリウムなどの塩基存在下加熱処理するか、または、ベ
ンジリデンマロン酸エステルｇ４体（２）と１当吋の３
−アミノクロトン酸エステル誘導体（３）ヲ、）ジエチ
ルアミンカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基存在下加熱
処理するか、または塩基非存在下加熱処理し、ヒドロキ
シジヒドロピリジン誘導体（４）とする。
ベンジリデン誘導体（７）を、トリエチルアミン、炭酸
カリウムなどの塩基存在下加熱処理するか、または、ベ
ンジリデンマロン酸エステルｇ４体（２）と１当吋の３
−アミノクロトン酸エステル誘導体（３）ヲ、）ジエチ
ルアミンカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基存在下加熱
処理するか、または塩基非存在下加熱処理し、ヒドロキ
シジヒドロピリジン誘導体（４）とする。
、Ｕ
本発明化合物である一般式（１）
（式中Ｙ、 Ｒ” ＆よびＲ２は前記定義に同じである
。） で表わされるジヒドロピリジン誘導体は、前記ヒドロキ
シジヒドロピリジン誘導体（４）をオキシ塩化リン、五
塩化リンなどのハロゲン化剤を加熱することにより得ら
れる。このジヒドロピリジン誘導体（１）を合成する蚤
こあたり、全工程において、使用する溶媒はエーテル系
、炭化水素系、アミド系であり：加熱温度は６０〜１５
０°であることが望ましい。
。） で表わされるジヒドロピリジン誘導体は、前記ヒドロキ
シジヒドロピリジン誘導体（４）をオキシ塩化リン、五
塩化リンなどのハロゲン化剤を加熱することにより得ら
れる。このジヒドロピリジン誘導体（１）を合成する蚤
こあたり、全工程において、使用する溶媒はエーテル系
、炭化水素系、アミド系であり：加熱温度は６０〜１５
０°であることが望ましい。
このようにして合成することができる新規１゜４−ジヒ
ドロピリジン誘導体（１）の３位エステル置換基Ｒ１は
炭素数１から１０の直鎖状、分枝状、環状、アルキル基
、式 −Ｃｃｎｚ＞ｎ−ｙｃここでｎは０から８の整数を表わ
し、Ｙは炭素Ｍ３から６の環状アルキル、または置換さ
れていてもよい、アリール基、ｔた什ピロリジニル基、
イミダゾリジニル基、３−ビペリジニＡ基、１−ビー”
ラジニル基、チェニル基、フリル基、イミダゾリル基、
ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、チオモ
ルホリニル基またはビロリテジニル基を表わす。）、基 ＣＣＨ＊ ） −０−：ｌ （ここでｍは０〜８の整数
を表わｍ。
ドロピリジン誘導体（１）の３位エステル置換基Ｒ１は
炭素数１から１０の直鎖状、分枝状、環状、アルキル基
、式 −Ｃｃｎｚ＞ｎ−ｙｃここでｎは０から８の整数を表わ
し、Ｙは炭素Ｍ３から６の環状アルキル、または置換さ
れていてもよい、アリール基、ｔた什ピロリジニル基、
イミダゾリジニル基、３−ビペリジニＡ基、１−ビー”
ラジニル基、チェニル基、フリル基、イミダゾリル基、
ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、チオモ
ルホリニル基またはビロリテジニル基を表わす。）、基 ＣＣＨ＊ ） −０−：ｌ （ここでｍは０〜８の整数
を表わｍ。
し、Ｚはアルキル基またはアリール基を表わす。）、数
を表わし、Ａは水素原子、アルキル基またはアリール基
を表わし、Ａ！ｊ ２よびＲ↓は、同一もしくは異なる
アルキル基アリール基アラルキル基を表わす）である。
を表わし、Ａは水素原子、アルキル基またはアリール基
を表わし、Ａ！ｊ ２よびＲ↓は、同一もしくは異なる
アルキル基アリール基アラルキル基を表わす）である。
この本発明化合物である前記一般式（１）で表わされる
化合物は前述した反応後吸着カラムクロマトグラフィー
、イオン変換クロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの
一般的な方法番こより精製することができるし、又は塩
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、シュウ酸、コハク酸、
リンゴ酸などの有機酸で処理し、再結晶、吸着クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィーを用い精製
することができる。
化合物は前述した反応後吸着カラムクロマトグラフィー
、イオン変換クロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの
一般的な方法番こより精製することができるし、又は塩
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、シュウ酸、コハク酸、
リンゴ酸などの有機酸で処理し、再結晶、吸着クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィーを用い精製
することができる。
作用
このようにして得られた本発明化合物（１）はランゲン
ドル７法ζこよる血管拡張作用、又は解酔犬暑こよる薬
理試験において長い持続時間、強い血管拡張作用、降圧
作用を示した。
ドル７法ζこよる血管拡張作用、又は解酔犬暑こよる薬
理試験において長い持続時間、強い血管拡張作用、降圧
作用を示した。
すなわち、本発明の化合物はモルモットに対し、優れた
冠血管拡張作用を示し、又、犬ξこ対し非常ｔ１Ｑ） に優れた椎骨動脈血流増加、椎骨動脈血管抵抗減少訃よ
び全身血圧低下をもたらす。それ故に本化合物は冠状脈
欠陥、脳循環疾患及び高血圧症に対する処置に有用であ
る。
冠血管拡張作用を示し、又、犬ξこ対し非常ｔ１Ｑ） に優れた椎骨動脈血流増加、椎骨動脈血管抵抗減少訃よ
び全身血圧低下をもたらす。それ故に本化合物は冠状脈
欠陥、脳循環疾患及び高血圧症に対する処置に有用であ
る。
本発明化合物（１）は単独で、または他の組成物と共に
、たとえば、錠剤、トローチ剤、丸剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、アンプル剤、坐剤などの形態で使用するこ
とができる。他の組成物としては、たとえば、デンプン
、デキス）ＩＪン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメ
チルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、パラフィン、セチルアルコール、ステア
リン酸エステル、カオリン、ベントナイト、メルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポ
リエチレングリコール、水、エタノール、インプロピル
アルコール、フロピレンゲリコールなどがあげられる。
、たとえば、錠剤、トローチ剤、丸剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、アンプル剤、坐剤などの形態で使用するこ
とができる。他の組成物としては、たとえば、デンプン
、デキス）ＩＪン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメ
チルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、パラフィン、セチルアルコール、ステア
リン酸エステル、カオリン、ベントナイト、メルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポ
リエチレングリコール、水、エタノール、インプロピル
アルコール、フロピレンゲリコールなどがあげられる。
注射により非経口投与ｌこさいしては、本化合物の水溶
性塩を滅菌蒸留水、または滅菌生理食塩水に溶解しアン
プルに封入して注射製剤とする。必要憂こより安定化剤
、および／もしくは緩衝物質を含Ｍさせてもよい。
性塩を滅菌蒸留水、または滅菌生理食塩水に溶解しアン
プルに封入して注射製剤とする。必要憂こより安定化剤
、および／もしくは緩衝物質を含Ｍさせてもよい。
本発明化合物（１）の経口投与に対する１日当りの投薬
量は、成人１日当り、５■〜５００■が適当である。当
然のことながら、投与する時の状態により、適宜増減さ
れるべきである。
量は、成人１日当り、５■〜５００■が適当である。当
然のことながら、投与する時の状態により、適宜増減さ
れるべきである。
実施例
以下の実施例及び参考例により本発明會さらに具体的に
説明するが、本発明ケ参考例および実施例の範囲に限定
するものではないことはいうまでもない。
説明するが、本発明ケ参考例および実施例の範囲に限定
するものではないことはいうまでもない。
メチルアセトアセテート５．０ｇをメタノール２０肩ｊ
に溶解し、濃アンモニア水溶液（２８％）５１を加え１
６時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣
をクロロホルム抽出すると無色の針状晶４．７５ｇ（９
５，８％）が得られた。得られた結晶１５１■と３−ニ
トロベンジリデンマロン酸ジメチルエステル３１８■を
無水エタノール１３ｗＬｌｊこ溶解し、４．５時間加熱
還流した。反応液を室温で冷却し、結晶Ｅ２Ｂ５１１ｇ
を得た。この結晶Ｅ１７５〜を無水メタノール６１１７
１こ溶解し、トリエチルアミン１．５１を加え１６時間
加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しく溶出溶媒：２％クロロ
ホルム−メタノール）、得られる粗結晶をクロロホルム
−エーテル溶液より再結晶することにより融点１５０〜
１５２℃の目的化合物１５２１１１ｉ’（９，５，０％
）を傅た。
に溶解し、濃アンモニア水溶液（２８％）５１を加え１
６時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣
をクロロホルム抽出すると無色の針状晶４．７５ｇ（９
５，８％）が得られた。得られた結晶１５１■と３−ニ
トロベンジリデンマロン酸ジメチルエステル３１８■を
無水エタノール１３ｗＬｌｊこ溶解し、４．５時間加熱
還流した。反応液を室温で冷却し、結晶Ｅ２Ｂ５１１ｇ
を得た。この結晶Ｅ１７５〜を無水メタノール６１１７
１こ溶解し、トリエチルアミン１．５１を加え１６時間
加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しく溶出溶媒：２％クロロ
ホルム−メタノール）、得られる粗結晶をクロロホルム
−エーテル溶液より再結晶することにより融点１５０〜
１５２℃の目的化合物１５２１１１ｉ’（９，５，０％
）を傅た。
参考例Ａ −ａの方法に従い
５−（２−（４−ペンズヒドリルビイラジン−１−（ル
）エチル）、、ｔ キシカルボニル−２−ヒドロキシ−
３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）、−１，４７ジヒドロピリジン（化合物■
）、 ５−Ｃ２−ＣＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
〕オキシカルボニルー２−ヒドロキシ−４−（３−ニト
ロフェニル）−３−メ）＋ジカルボニルー６−メチルー
１．４−ジヒドロピリジン（化合物■）、 ５−（２−（４−（９−フルオレニル）ピペラジン−１
−イル）エチル〕オキシカルボニルー２−ヒドロキシ−
３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン（化合物■）
、 ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５＝（５−フェニル４
ンチロキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（
化合物■）、２−ヒドロキシ−５−インプロポキシカル
ボニル−３−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（化合物■）、 ５−（１−（４−フルオロベンジル）−３−ピにリジル
〕オキシカルボニルー２−ヒドロキシ−３−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン（化合物■）、 ５−ｎ−ヘプチロキ７カルボニルー２−ヒドロギシ−３
−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（化合物■）、 ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−フェノキシ
）エチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
（化合物［相］）、５−シクロプロピルメチルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジ
ヒドロピリジン（化合物■）、 ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６−メチル
−５−［（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−
１−フェニルエチル〕オキシカルボニル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１，４−ジ
ヒドロピリジン（化合物■）、 ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−５−（２−
メトキシエチル）オキシカルボニル−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（
化合物■）、および ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−（２−ビリ
ジ整ル）エチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン（化合物Ｏ）、 を得た。前記化合物の物性データを表Ａに示す。
）エチル）、、ｔ キシカルボニル−２−ヒドロキシ−
３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）、−１，４７ジヒドロピリジン（化合物■
）、 ５−Ｃ２−ＣＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
〕オキシカルボニルー２−ヒドロキシ−４−（３−ニト
ロフェニル）−３−メ）＋ジカルボニルー６−メチルー
１．４−ジヒドロピリジン（化合物■）、 ５−（２−（４−（９−フルオレニル）ピペラジン−１
−イル）エチル〕オキシカルボニルー２−ヒドロキシ−
３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン（化合物■）
、 ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５＝（５−フェニル４
ンチロキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン（
化合物■）、２−ヒドロキシ−５−インプロポキシカル
ボニル−３−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（化合物■）、 ５−（１−（４−フルオロベンジル）−３−ピにリジル
〕オキシカルボニルー２−ヒドロキシ−３−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン（化合物■）、 ５−ｎ−ヘプチロキ７カルボニルー２−ヒドロギシ−３
−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（化合物■）、 ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−フェノキシ
）エチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
（化合物［相］）、５−シクロプロピルメチルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジ
ヒドロピリジン（化合物■）、 ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６−メチル
−５−［（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−
１−フェニルエチル〕オキシカルボニル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３−メトキシカルボニル−１，４−ジ
ヒドロピリジン（化合物■）、 ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−５−（２−
メトキシエチル）オキシカルボニル−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（
化合物■）、および ２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−５−（２−（２−ビリ
ジ整ル）エチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン（化合物Ｏ）、 を得た。前記化合物の物性データを表Ａに示す。
参考例Ａ−ｂ
゛ 参考例Ａ−αＩこ従って合成することにより得られ
た結晶Ｅ １．３３ ｆｉを無水ジメチルホルムアミド
２０ｔｎｌに溶解し、無水炭酸カリウム２．４２１を加
え、８０℃１ごて２．５時間撹拌した。反応液を氷水中
ζこ注いだ後、エーテル抽出した。抽出液を留去し、粗
結晶を得た。これをクロロホルム−エーテルより再結晶
し、１．１０．９（９１％）の目的化置物を得た。
た結晶Ｅ １．３３ ｆｉを無水ジメチルホルムアミド
２０ｔｎｌに溶解し、無水炭酸カリウム２．４２１を加
え、８０℃１ごて２．５時間撹拌した。反応液を氷水中
ζこ注いだ後、エーテル抽出した。抽出液を留去し、粗
結晶を得た。これをクロロホルム−エーテルより再結晶
し、１．１０．９（９１％）の目的化置物を得た。
参考例Ａ−ｂｅこ従い灰石を行った後、抽出液留去後の
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（−＜ｍ出浴媒
：１％クロロホルム−メタノ一ル）＃こ付し、 ３−−Ｅ−）キシカルボニル−２−ヒドロキシ−６−メ
チル−５−（２−（モルホリノ）エチルオキシカルボニ
ル−４−（２−ニトロフェール）−１，４−ジヒドロピ
リジン（化合物［相］）を得た。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（−＜ｍ出浴媒
：１％クロロホルム−メタノ一ル）＃こ付し、 ３−−Ｅ−）キシカルボニル−２−ヒドロキシ−６−メ
チル−５−（２−（モルホリノ）エチルオキシカルボニ
ル−４−（２−ニトロフェール）−１，４−ジヒドロピ
リジン（化合物［相］）を得た。
該化合物の物性データを表ＡＳこ示す。
参考例Ｂ
２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−６２−（２
−チェニル）エチル ３−アミノ−２−ブテノニー）１
．８ｇおよびジメチル ３−二トロベンジリデンマロ、
ｉ −ト２．２５ ｇ＆２−フ０パノール８０ｍ１に静
解し、トリエチルアミン２７ｍ１を加え、２１時間還流
した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層シリカゲルク
ロマトグラフィーで精製（展開溶媒：クロロホルム：メ
タノール＝１９：１、溶出溶媒：クロロホルム：アセト
ン＝２：１）して、−Ｉ；記目的化合物１．Ｏｆｌ （
２６％）を得た。
−チェニル）エチル ３−アミノ−２−ブテノニー）１
．８ｇおよびジメチル ３−二トロベンジリデンマロ、
ｉ −ト２．２５ ｇ＆２−フ０パノール８０ｍ１に静
解し、トリエチルアミン２７ｍ１を加え、２１時間還流
した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層シリカゲルク
ロマトグラフィーで精製（展開溶媒：クロロホルム：メ
タノール＝１９：１、溶出溶媒：クロロホルム：アセト
ン＝２：１）して、−Ｉ；記目的化合物１．Ｏｆｌ （
２６％）を得た。
上記化合物の物性データを表Ａに示す。
８−ピロリチジンメチル ３−アミノ−２−ブテノエー
ト０．１９ｇおよびジメチル ３−ニトロベンジリデン
マロネート０．２３ ｇを無水２−プロパツール１５１
に溶解し、２３時間加熱還流した溶媒を減圧留去した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しく
沼川溶媒：５％クロロホルム−メタノール）上記化合物
０．３２ｇ（８２，１％）を得た。
ト０．１９ｇおよびジメチル ３−ニトロベンジリデン
マロネート０．２３ ｇを無水２−プロパツール１５１
に溶解し、２３時間加熱還流した溶媒を減圧留去した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しく
沼川溶媒：５％クロロホルム−メタノール）上記化合物
０．３２ｇ（８２，１％）を得た。
参考例Ｃの方法に従い
３．５−ジメトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−６−
メチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン（化合物■）を得た。
メチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン（化合物■）を得た。
前記化合物の物性データを表Ａに示す。
実施例１゜
５−［２−（４−ベンズヒドリルビ（ラジンー１−イル
）エチル〕オキシカルボニルー２−ヒドロキシ−３−メ
トキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン３９０ダをオキシ塩
化リン５１１ｊ４こ溶解し、３時間１０分７１１１熱還
流した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去した後、飽和
炭酸カリウムで反応混合物を希釈し、クロロホルムで抽
出した。抽出液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーＣコ付シ（溶出溶媒：１％クロロホルＡ
−メタ／−ル）、粗結晶を得た。これをクロロホルム−
イソプロピルエーテル−ヘキサン溶液から再結晶して、
目的化合物２１０■（５７，２％）を得た。
）エチル〕オキシカルボニルー２−ヒドロキシ−３−メ
トキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン３９０ダをオキシ塩
化リン５１１ｊ４こ溶解し、３時間１０分７１１１熱還
流した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去した後、飽和
炭酸カリウムで反応混合物を希釈し、クロロホルムで抽
出した。抽出液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーＣコ付シ（溶出溶媒：１％クロロホルＡ
−メタ／−ル）、粗結晶を得た。これをクロロホルム−
イソプロピルエーテル−ヘキサン溶液から再結晶して、
目的化合物２１０■（５７，２％）を得た。
！
５−（１−（４−フルオロベンジル）ヒベリジンー３−
イル〕オキシカルボニル−２−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニル−６−１ｆｋ−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−−／ヒドロピリジン１．８５ ｆｌをオキ
シ塩化リン２２ｍ１に溶解し、３時間加熱還流した。過
剰のオキシ塩化リンを減圧留去した後、飽和炭酸カリウ
ムで反応混合物を希釈し、クロロホルムで抽出した。抽
出液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒： ０．７〜２．５％クロロホルム−メ
タノール）およびアルミナカラムクロマトグラフィーｃ
溶出ｓ媒：クロロホルム：一吻サン＝３：２）に付し、
目的化合物０．９８ ｇ（５１，３％）を得た。
イル〕オキシカルボニル−２−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニル−６−１ｆｋ−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−−／ヒドロピリジン１．８５ ｆｌをオキ
シ塩化リン２２ｍ１に溶解し、３時間加熱還流した。過
剰のオキシ塩化リンを減圧留去した後、飽和炭酸カリウ
ムで反応混合物を希釈し、クロロホルムで抽出した。抽
出液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒： ０．７〜２．５％クロロホルム−メ
タノール）およびアルミナカラムクロマトグラフィーｃ
溶出ｓ媒：クロロホルム：一吻サン＝３：２）に付し、
目的化合物０．９８ ｇ（５１，３％）を得た。
上記５ＵＮ４７５２およびＩＩＵＮ５１４２の物性デー
タを表１に示す。
タを表１に示す。
上記実施例の方法に従って合成して得られた他の化合物
のデータをその化合物番号とともに表１に示す。
のデータをその化合物番号とともに表１に示す。
Ｃ３５）
実施例３゜
本発明の２−クロル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
の冠血管拡張作用について試験を行なった。
の冠血管拡張作用について試験を行なった。
試験方法
体重４００〜５００ｇの７＼−トレー（Ｈａｒｔｌｅ”
／）系モルモットを撲殺波速やかに摘出した心臓をラン
ゲンドルフ雇流法（Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、Ｍｇ
ｔｈｏｄｓ２．１４３（１９７９））に従って、９５％
Ｏ！＋５％ＣＯ１混合ガスを通気し、３７℃ζこ保温し
たクレブスーヘンゼレイト（Ｋｒｅｂｓ−１１ｅｎｓｅ
ｌｅｉｔ ）液で定流量（６１／分）層流１．た。
／）系モルモットを撲殺波速やかに摘出した心臓をラン
ゲンドルフ雇流法（Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、Ｍｇ
ｔｈｏｄｓ２．１４３（１９７９））に従って、９５％
Ｏ！＋５％ＣＯ１混合ガスを通気し、３７℃ζこ保温し
たクレブスーヘンゼレイト（Ｋｒｅｂｓ−１１ｅｎｓｅ
ｌｅｉｔ ）液で定流量（６１／分）層流１．た。
層流圧は圧力変換器で測定した。
サンプルの調整は被験化合物１ηをジメチルスルホキシ
ドと生理食塩水（１：９）の混合物１ ｔＲｔに溶解後
、生理食塩水を用い所定の濃度に希釈調整した。この溶
液０．１コを大動脈カニユーレＩこ接続したゴム管を通
して直接冠動脈内に投与し表２に示すようなＥＤｓｏ
（μｇ／心臓）を得た。表中の化合物番号は前記実施
例における化合物番号である。
ドと生理食塩水（１：９）の混合物１ ｔＲｔに溶解後
、生理食塩水を用い所定の濃度に希釈調整した。この溶
液０．１コを大動脈カニユーレＩこ接続したゴム管を通
して直接冠動脈内に投与し表２に示すようなＥＤｓｏ
（μｇ／心臓）を得た。表中の化合物番号は前記実施
例における化合物番号である。
衣 ２
本発明の２−クロル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗に対する薬理作用（ＥＤｓｏ
）ｆこついて試験した。
の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗に対する薬理作用（ＥＤｓｏ
）ｆこついて試験した。
試験方法
雌雄雑犬（７〜１４＃）をチオ（ンタールナトリウム（
３５■／Ｉｃ９、腹腔内投与）で導入麻酔後、つＶタン
（４００”ｌｉ’／ ｋｇ 、静脈内投与）ア・よびα
−クロラロース（６０１Ｒ９７に９、静脈内投与）で麻
酔し、人工呼吸下にで、試験を行なった。胸部第一肋間
切開ｉこより、左椎骨動脈を露出させ、その起始部に血
流測定用プローブを装着し、電磁血流計［Ａｒ１−２７
、日本光電（株）］にて血流ｔｔｉ測定した。
３５■／Ｉｃ９、腹腔内投与）で導入麻酔後、つＶタン
（４００”ｌｉ’／ ｋｇ 、静脈内投与）ア・よびα
−クロラロース（６０１Ｒ９７に９、静脈内投与）で麻
酔し、人工呼吸下にで、試験を行なった。胸部第一肋間
切開ｉこより、左椎骨動脈を露出させ、その起始部に血
流測定用プローブを装着し、電磁血流計［Ａｒ１−２７
、日本光電（株）］にて血流ｔｔｉ測定した。
また同時に右大腿動脈より全身血圧（平均面圧）を、第
Ｈ誘導により心電図を、又心電図のＲ波でタコメーター
全駆動して心拍数を、平均血圧値と平均椎骨動脈血流量
の出力を乗除算ユニツ） （Ａｌ’０−６０１ Ｇ、
日本光電（株）〕に入力して血管抵抗値を連続測定し、
すべてのパラメーター金ポリグラフ［ＲＭ−６００、日
本光１！！（株）〕上ｌこ同時記録した。
Ｈ誘導により心電図を、又心電図のＲ波でタコメーター
全駆動して心拍数を、平均血圧値と平均椎骨動脈血流量
の出力を乗除算ユニツ） （Ａｌ’０−６０１ Ｇ、
日本光電（株）〕に入力して血管抵抗値を連続測定し、
すべてのパラメーター金ポリグラフ［ＲＭ−６００、日
本光１！！（株）〕上ｌこ同時記録した。
薬物はすべて予め大腿動脈に挿入したカニユーレより注
入した。
入した。
次表に示すような静脈注射Ｃζよるｇｎ＠ｏｃｐｖ表
３ 本発明の化合物は、強い血管拡張作用を有し、しかもそ
の持続時間は長いため、冠状血管拡張脳循環改善、高血
圧症に対して特に有効である。少址の投与量及び少ない
投与回数で治療を行えるので安全且つ簡便に治療を継続
できる。
３ 本発明の化合物は、強い血管拡張作用を有し、しかもそ
の持続時間は長いため、冠状血管拡張脳循環改善、高血
圧症に対して特に有効である。少址の投与量及び少ない
投与回数で治療を行えるので安全且つ簡便に治療を継続
できる。
（外５名）
（４り
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中Ｘはハロゲンを表わし；Ｒ＾１は炭素数１から１
０の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基、基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ（ここで、ｎは０から８の整数
を表わし；Ｙは炭素数３から６の環状アルキル基、また
は置換されていてもよい、アリール基、ピロリジニル基
、イミダゾリジニル基、３−ピペリジニル基、１−ピペ
ラジニル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、
ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、チオモ
ルホリニル基またはピロリチジニル基を表わす）、基 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−Ｚ（ここでｍは０から８の整
数を表わし、Ｚはアルキル基またはアリール基を表わす
。）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｌは１から
７の 整数を表わし；Ａは水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表わし、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一もしくは異な
るアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表わ
す）を表わし；Ｒ＾２は低級アルキル基を表わす。〕を
有する新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその
薬学的に許容される酸付加塩。 ２）Ｒ＾１が基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ（ここでｎは１または２を表わ
し、Ｙはシクロプロリル基、シクロブチル基またはシク
ロペンチル基を表わす。）である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３）Ｙが基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＤは、置換
または非置換アルキル基、アリール基またはアラルキル
基を表わす。）である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中Ｘはハロゲンを表わし；Ｒ＾１は炭素数１から１
０の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基、または
基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ（ここでｎは０から８の整数を
表わし、Ｙは置換されていてもよい、アリール基または
ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、３−ピペリジニ
ル基、１−ピペラジニル基、チエニル基、フリル基、イ
ミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリ
ニル基、チオモルホリニル基またはピロリチジニル基を
表わす。）、または基−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−Ｚ（こ
こでｍは０〜８の整数を表わし、Ｚはアルキル基または
アリール基を表わす。）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｌは１〜７
の 整数を表わし、Ａは水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表わし、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一もしくは異な
るアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表わす
。）を表わし；Ｒ＾２は低級アルキル基を表わす。〕 を有する新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそ
の薬学的に許容されうる酸付加塩の製造方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中Ｒ＾２は上記定義に同じである） で表わされるベンジリデンマロン酸エステル誘導体と下
記式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中Ｒ＾１は上記定義に同じである） で表わされる３−アミノクロトン酸エステルとを反応さ
せ、ついで塩基で処理するか、または、上記一般式（２
）で示されるベンジリデンマロン酸エステル誘導体と上
記一般式（３）で示される３−アミノクロトン酸エステ
ル誘導体とを塩基存在下処理するか、または、上記一般
式（２）で示されるベンジリデンマロン酸エステル誘導
体と上記一般式（３）で示される３−アミノクロトン酸
エステル誘導体とを加熱処理し、次式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （上記式中Ｒ＾１およびＲ＾２は上記定義のとおりであ
る。）のヒドロキシジヒドロピリジン誘導体を生成し、
該誘導体をハロゲン化剤と反応させることを特徴とする
方法。 ５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中Ｘはハロゲンを表わし；Ｒ＾１は炭素数１から１
０の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基、または
基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ（ここでｎは０から８の整数を
表わし、Ｙは炭素数３から６の環状アルキル基、または
置換されていてもよい、アリール基、ピロリジニル基、
イミダゾリジニル基、３−ピペリジニル基、１−ピペラ
ジニル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピ
リジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、チオモル
ホリニル基またはピロリチジニル基を表わす。）、基 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−Ｚ（ここでｍは０〜８の整数
を表わし、Ｚはアルキル基またはアリール基を表わす。 ）、基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｌは１〜７
の 整数を表わし、Ａは水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表わし、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一もしくは異な
るアルキル基、アリール基、アラルキル基を表わす。）
を表わし；Ｒ＾２は低級アルキル基を表わす。〕 を有する新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそ
の薬学的に許容されうる酸付加塩の製造方法であって、
次式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （上記式中Ｒ＾１およびＲ＾２は上記定義のとおりであ
る。）のヒドロキシジヒドロピリジン誘導体をハロゲン
化剤と反応させることを特徴とする方法。 ６）ハロゲン化剤がオキシ塩化リンまたは五塩化リンで
ある特許請求の範囲第４項または特許請求の範囲第５項
記載の方法。 ７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはハロゲンを表わし；Ｒ＾１は炭素数１から１
０の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基、基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ（ここでｎは０から８の整数を
表わし、Ｙは炭素数３〜６の環状アルキル基、または置
換されていてもよい、アリール基またはピロリジニル基
、イミダゾリジニル基、３−ピペリジニル基、１−ピペ
ラジニル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、
ピリジル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、チオモ
ルホリニル基またはピロリチジニル基を表わす。）、基 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−Ｚ（ここでｍは０〜８の整数
を表わし、Ｚはアルキル基またはアリール基を表わす。 ）、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｌは１〜７
の 整数を表わし、Ａは水素原子、アルキル基またはアリー
ル基を表わし、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一もしくは異な
るアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表わ
す）を表わし；Ｒ＾２は低級アルキル基を表わす。〕 を有する新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはそ
の薬学的に許容されうる酸付加塩からなる循環系疾患治
療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60146290A JPS625958A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法および循環系疾患治療剤 |
| DE86109044T DE3689086T2 (de) | 1985-07-03 | 1986-07-03 | 1,4-Dihydropyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzung und ihre Verwendung. |
| US06/881,779 US4824837A (en) | 1985-07-03 | 1986-07-03 | Novel 1,4-dihydropyridine derivatives, process for preparing the same, and agents for treating disorders of circulatory system |
| AT86109044T ATE95174T1 (de) | 1985-07-03 | 1986-07-03 | 1,4-dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzung und ihre verwendung. |
| EP86109044A EP0207514B1 (en) | 1985-07-03 | 1986-07-03 | 1,4-dihydropyridine derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60146290A JPS625958A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法および循環系疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS625958A true JPS625958A (ja) | 1987-01-12 |
Family
ID=15404337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60146290A Pending JPS625958A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法および循環系疾患治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824837A (ja) |
| EP (1) | EP0207514B1 (ja) |
| JP (1) | JPS625958A (ja) |
| AT (1) | ATE95174T1 (ja) |
| DE (1) | DE3689086T2 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3974275A (en) * | 1972-04-18 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
| DE3018259A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1985
- 1985-07-03 JP JP60146290A patent/JPS625958A/ja active Pending
-
1986
- 1986-07-03 AT AT86109044T patent/ATE95174T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-03 DE DE86109044T patent/DE3689086T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-03 US US06/881,779 patent/US4824837A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-03 EP EP86109044A patent/EP0207514B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0207514B1 (en) | 1993-09-29 |
| ATE95174T1 (de) | 1993-10-15 |
| US4824837A (en) | 1989-04-25 |
| EP0207514A3 (en) | 1987-06-16 |
| EP0207514A2 (en) | 1987-01-07 |
| DE3689086D1 (de) | 1993-11-04 |
| DE3689086T2 (de) | 1994-03-03 |
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