JPS6368591A

JPS6368591A - 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル

Info

Publication number: JPS6368591A
Application number: JP61213412A
Authority: JP
Inventors: Kiyotomo Seto; 瀬戸　浄智; Ryozo Sakota; 迫田　良三; Hiroo Matsumoto; 浩郎松本; Masumasa Kamikawaji; 上川路　益昌; Sakuya Tanaka; 田中　作彌
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1986-09-10
Filing date: 1986-09-10
Publication date: 1988-03-28
Anticipated expiration: 2010-06-14
Also published as: US4843076A; JPH0755955B2; EP0260605A2; EP0260605A3; DE3789411T2; DE3789411D1; ATE103285T1; EP0260605B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、血管拡張作用を有する光学活性な１．４−ジ
ヒドロピリジン−５−ホスホン酸誘吉体、およびその薬
理学的に許容される塩に関する。

（発明の背景）で表わされる化合物（以下、化合物（１）という。）は
、ＬＩＳ　４，５７６．９３４　（同格の日本特許公開
公報、特開昭６ｌ−６３６８８）　　（文献ａ）に記載
されている化合物である。

また、化合物（１）は、心拍数にほとんど形容を与える
ことなく、血圧を緩徐に低下させ、しかもその作用の持
続時間が長いという優れた特長を有している。〔第７３
回日本薬理学会関東部会、講演番号Ａ　−９（’８５．
１０．１３発表）（以下、文献（ｂ）という。〕化合物（１）は、３ケの不斉炭素を有しているので、化
合物（１）には、光学的、立体的な異性体が存在し得る
。然るに、上記文献（ａ）と（ｂ）には、これら異性体
に就いての記載がない。

（発明が解決しようとする問題点）化合物（１）には、３個の不斉炭素があるので８個の光
学異性体の存在が推測される。本発明者らは、ｍｅｓｏ
体（１７，Ｓ体）と６１体（Ｒ，ｌ？体、Ｓ、Ｓ体温合
物）の２．４−ベンタンジオールを原料として、このう
ちの２つの異性体を合成しその薬理作用を試験したとこ
ろ、ｍｅｓｏ体から合成した異性体（ｎ）のみに強い心
臓抑制作用があることが判った。

（式（ＩＩ）中、ジオキサホスホリナン環の４，６位に
置換されている２個のメチル基は、互いにシスの配位に
なっている。）６２体（式（１）中、ジオキサホスホリナン環の４．６位に置
換されている２個のメチル基は、互いにトランスの配位
になっている。）そこで、本発明者らは、よりすぐれた医薬品を探索する
ため６１体の全ての光学異性体を合成次いで分割し、そ
の薬理作用を試験したところ、後述する薬理試験結果か
ら明らかなように左旋光性の異性体（Ｖ）、（■〕が、
右旋光性の異性体（Ｖｌ）、　　（ＩＸ）に比較して著
しくすぐれた効果を有していることを見出して本発明を
完成した。

品、　　　　Ｒ，Ｒ体次に、本発明化合物の合成法について説明する。

本発明化合物の合成のステップを下記した。

（下記の各ステップに於て、ｌ？、Ｒ体の原料からは、
Ｒ，Ｒ体の生成物が、Ｓ、Ｓ体の原料からは、Ｓ、Ｓ体
の生成物が得られる。）Ｒ，Ｒ体またはＳ、Ｓ体　　　　　　Ｒ，Ｒ体またはＳ
、Ｓ体Ｒ，Ｒ体またはＳ、Ｓ体Ｒ，Ｒ体またはＳ、Ｓ体（Ｄ）Ｒ，Ｒ体（ＩＶ）またはＳ、Ｓ体〔■〕上記工程（Ａ）
、　（Ｂ）、　（Ｃ）は下達した参考例に準じた常法に
よって行われる。（Ｃ）工程において得られる生成物を
精製分離することなしに、次の工程（Ｄ）に用いること
も可能である。

工程（Ｄ）では不活性の溶媒を用いる。

不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプロパツールなどのアルコール系溶媒、１．２
−ジメトキシエタン、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系
溶媒、ＤＡＭ　、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンなどの
アミド系溶媒、Ｄ？’ＩＳＯやスルホランなどのスルホ
キシド系溶媒、酢酸エチルやブチロラクトンなどのエス
テル系溶媒の他にピリジンなども利用することが可能で
ある。

反応は、室温〜２００℃の間、好ましくは６０〜１４０
℃の間で、１時間〜１００時間、好ましくは５時間〜２
０時間加温することによって行われる。

工程（Ｄ）で得られた化合物（ＩＶ）または〔■〕に塩
酸を反応せしめて、化合物（ＩＶ）または〔■〕の塩酸
塩とする（工程（Ｅ））。

次いで、それぞれの塩酸塩をエタノールに加熱溶解、冷
却すると、ｌ？、Ｒ体については（−）一体が析出し、
Ｓ、Ｓ体については（＋）一体が析出した。それぞれの
エタノールからの析出物を取得し、それぞれを必要に応
じて、エタノールから再結すれば純度の高い該当の（−
）−Ｒ，Ｒ体または（＋）−５，Ｓ体が得られた（工程
（Ｆ））。

エタノールからの析出物を取得した後のそれぞれのエタ
ノール濾液を、減圧下、溶媒を留去、乾個し、アセトン
から再結するとＲ，Ｒ一体のアセトン液からは、（＋）
−Ｒ，Ｒ体が得られた。また、Ｓ、Ｓ一体のアセトン液
からは、（−）−５，Ｓ体が得られた。こらを更に精製
するのには、これらアセトンからの再結物をエタノール
に溶解、溶媒を減圧下乾個し、アセトンから再結した。

薬理学的に許容される塩は、薬理学的に不活性な酸との
１酸塩または２酸塩を意味する。例として、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、乳酸塩またはコハク酸塩を挙げうる。

これらの塩は、例えば上記の方法によって取得した塩酸
塩を中和し、該当する酸を添加することにより取得し得
る。

本発明化合物は、後記の降圧試験の結果から明らかなよ
うに血管拡張作用があるのでは乳動物の狭心症、脳血行
障害、高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。

本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。

これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは？８液、非経口投与に適した形たとえば
注射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、また
は肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の
形で使用することができる。

本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して、本発明化合物を約０．１〜９９．５％、好ま
しくは約０．５〜９５％を含有する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を含
ませることができる。また、これらの組成物は本発明化
合物の複数を含ませることができる。

本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年齢、性別、感
受性等）によって差がある。静脈内投与による１日当り
の投薬量は、体重１ｋｇ当り活性成分０．０００１〜１
０■、好ましくはｏ、ｏｏｏｓ〜１■である。経口投与
および経皮投与による１日当りの投薬量は同様に、体重
１　ｋｇ当り活性成分ｏ、ｏｏｔ〜１００■である。ま
た、膣、直腸等内に生薬の形で投与する場合の１日当り
の投薬量は、体重１　ｋｇ当り活性成分０．００１〜２
００■、好ましくはｏ、ｏｏｓ〜１００■である。吸入
剤の活性成分の含有量は０．１〜１０％好ましくは０．
１〜２％である。これら１日当りの投薬量を必要に応じ
て、１日当り２回以上に分けて投与することができる。

本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。

（試験例、参考例、実施例、製剤例）以下に本発明を試験例、参考例、実施例および製剤例に
よりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら
に制限されるものではない。なお、下記構造式中のｐｈ
はフェニル基を意味する。

（試験例）（１）　　カルシウム拮抗作用モルモット摘出盲腸紐を栄養液中に１ｇの張力をかけて
つるし、安定するを待つ。栄養液をカルシウムフリー高
カリウム溶液に置換し１０〜２０分後塩化カルシウム１
０ｎ＋Ｍを加えて収縮させ、張力が安定してから被検薬
を累積的に投与し、５０％弛緩させるのに必要な被検薬
の濃度１０．。（Ｍ）を求めその逆対数根（ｐｌＤｓ。

）を算出した。その結果を表１に記載した。

（２）降圧作用（静注法）本発明化合物の血圧降下作用をウレタン−α−クロラロ
ースで麻酔したＳＨＲ（自然発生高血圧ラット）を用い
て試験した。この試験は、３〜５匹のＳＨＲを一群とし
、各ラットの大腿動脈における血圧を残血的に測定した
。各化合物は３％ツイーン（ｔｗｅｅｎ）　８０−生理
食塩水に熔解し大腿動脈に注入した。薬量と最大降圧率
の相関から３０％降圧するのに要する薬量ＥＤ、。（■
／ｋｇ）を求めた。結果を表１に記載した。

（３）降圧作用（経口法）本発明化合物をＰＥＧ　：ｌｂＯ＝　３　：　１の溶媒
に溶解し一群４匹のＳＨＲに経口投与（１５ｍｇ／　ｋ
ｇ）　　した。血圧の測定は、ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法（
夏目製作所、ＫＮ−２１０−１を使用）で行った。

結果は、投与前の血圧に対する陪圧率（％）で表わし、
表１に記載した。

（４）毒性試験４週令の雄性ｄｄＹ系マウス３匹に被検化合物を０．５
％−ＭＣ水溶液に溶解して１　ｗ／−％溶液とし胃ゾン
デで経口投与して７日間観察した。実施例１、　（−）
−Ｒ，Ｒ体の化合物は６００ｍｇ／に＋ｒの投与量にお
いても死亡例を認めなかった。

、参考例１゜（＋）−（２Ｓ、４Ｓ）−ペンタン−２，４−ジオール
１０ｇとトリメチルホスファイト１３．６　ｇを混合し
１００℃の油浴上で加温する。メタノールの留去が終了
したら残渣を減圧下で留去して無色透明な２−メトキシ
−（４Ｓ、６Ｓ）−４，６−シメチルー１，３゜２−ジ
オキサホスホリナンを得た。ｂｐ７ｏ〜７２’Ｃ／　１
５　ｗｍｌ１ｇ０収１７．５ｇＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）
　；　　δ（ｐｐｍ）：４．８−４．０（２Ｈ，ｍ）　
３．５（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）、　２．２−１．５（２Ｈ，ｍ）、　１
．４５（３ｔＬｄ、Ｊ＝７１１ｚＬ　　１．２５（３１
１，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）（−）−（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタ
ン−２，４−ジオールを出発原料として同様な操作を行
って、２−メトキシ−（４Ｒ，６Ｒ）−４，６−シメチ
ルー１．３．２−ジオキサホスホリナンが得られた。

参考例２゜ヨードアセトン６．２ｇをベンゼン６０ｎｌに？容解し
、８０℃の油浴上で加温する。参考例１で得られた２−
メトキシ−（４Ｓ、６Ｓ）　　−４，６−ジメチル−１
，３，２−ジオキサホスホリナン５．５ｇのベンゼン溶
液（２０ｍｆ）を１０分かけて滴下する。滴下終了後８
０℃で１時間保ったのち減圧下溶媒を　　゛留去する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；酢酸エチル：メタノール−９：　Ｉ　（ｖ／ｖ）　、
Ｒｒ値０．４）に付し、目的とする２−アセトニル−（
４Ｓ、６Ｓ）−４，６−シメチルー１．３．２−ジオキ
サホスホリナン−２−オキシド４．２ｇを得た。無色透
明な液体。

ＮＭＲ（ＣＤＣＥ　３）　：　　δ（ｐｐｍ）：５．０
−４．５（２１１，ｍ）　３．Ｈ２１１，ｄ。

Ｊ＝２３１１ｚ）、　３．３（３１１，ｓＬ　１．９５
（２１１）。

１．５（３ｔｌ、ｄｄ、Ｊ＝６．３１Ｌｚ、Ｊ＝０．５
１１ｚ）　。

１．４　（３ｆｔ、　ｄｄ、　Ｊ＝６．３）１ｚ、　Ｊ
＝１．５Ｈｚ）２−メトキシ−（４Ｒ，６Ｒ）−４，６
−シメチルー１゜３．２−ジオキサホスホリナンを出発
原料として同様な操作を行なって、２−アセトニル−（
４Ｒ，６Ｒ）−４，６−シメチルー１．３．２−ジオキ
サホスホリナン−２−オキシドが得られた。

参考例３゜ｌｌ０ＣＯＣＨ：１２−アセトニル−（４Ｒ，６Ｒ）−４，６−シメチルー
１．３．２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド３．
３８ｇとｍ−ニトロヘンズアルデヒド２．４ｇをベンゼ
ン１５ｍｚに溶解し、これに０．５ｍ６のピペリジンを
加えて５時間還流した。反応液をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル：メタノール−９：　
１　（Ｖ／Ｖ）　、Ｒｆ：値０．４）に付し、目的とす
る２−（１−アセチル−２−（３−ニトロフェニル）−
エチニル）　　−（４Ｒ，６Ｒ）　−４，６−シメチル
ー１．３．２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド１
．７８ｇを得た。黄色粘稠な液体。

ＮＭＲ’（ＣＤＣＲ：ｌ）　；　　δ（ｐｐｍ）：　８
．５〜７．３（５１１，ｍ）、５．２〜４．４（２Ｌｍ
）、　２．３（３Ｈ，ｓ）、　２．０（２１１，ｍ）。

１．５５（３１Ｌｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　１．４５（３
Ｈ，ｄ、、Ｊ＝６１１ｚ）２−アセトニル−（４Ｓ、６Ｓ）−４，６−ジメチルー
１．３．２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを出
発原料として同様な操作を行なって、２−（１−アセチ
ル−２−（３−ニトロフェニル）−エチニル）　−（４
Ｓ、６Ｓ）　−４，６−シメチルー１．３．２−ジオキ
サホスホリナン−２−オキシドが得られた。

実施例１゜０ＣＨ３ＣＨ：ｌ　　ＨＣＨ３２−（１−アセチル−２−（３−ニトロフェニル）−エ
チニル’）　−（４Ｒ，６Ｒ）　−４，６−シメチルー
１．３．２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド１．
７ｇと３−アミノクロ′トン酸　４−ジフェニルメチル
−１−ピペラジノエチルエステル１．９ｇをトルエン１
０ｍ＃に溶解して１０時間還流した。

冷後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液
；酢酸エチル：メタノール−９：　ｌ　（ｖ／ｖ）、Ｒ
ｆ値０．４）に付し、目的とする５　−（（４Ｒ，６Ｒ
）−４，６−シメチルー１．３．２〜ジオキサホスホリ
ナン−２−イル）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボン酸　４−ジフェニルメチル−１−ピペラジノエチル
エステル　Ｐ−オキシド２．３ｇが得られた。黄色液体
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　；　　δ（ｐｐｍ）：　８．
１〜７．１（１４１１，ｍ＞、　６．２（ＬＨ，ｂｒｏ
ａｄｓ）、　４．９〜４．Ｈ６１１，ｍ）。

２．７〜２．２（１６Ｈ，ｍ）、　１．７５（２１１，
ｍ）。

１．５〜１．０（６１１，ｍ）２−（ｌ−アセチル−２−（３−ニトロフェニル）−エ
チニル）　−（４Ｓ、６Ｓ）　−４，６−シメチルー１
．３．２−ジオキサホスホリナン−２〜オキシドを出発
原料として同様な操作を行なって、５−（（４Ｓ、６Ｓ
）−４，６−シメチルー１．３．２−ジオキサホスホリ
ナン−２−イル）　−１，４−ジヒドロ−２゜６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボン酸　４−ジフェニルメチル−１−ピペラジノエチル
エステル　Ｐ−オキシドがが得られた。

（塩酸塩の合成）上で得られた５〜（（４Ｒ，６Ｒ）−４，６−シメチル
ー１．３．２−ジオキサホスホリナン−２−イル〕−Ｌ
４−ジヒドロー２．６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−３−ピリジンカルボン酸　４−ジフェニルメ
チル−１−ピペラジノエチルエステル　Ｐ−オキシド　
５．７６　ｇをエタノール２８，８ｇに溶解させ３５％
塩酸１．８９　ｇを加えたのち、減圧下で溶媒を留去す
ると黄色粘稠な塩酸塩が得られた。このものの旋光度は
、〔α）　　　＋８．９゜ひ（ｃ　＝　１．０３　、　ＭｅＯＩＩ＞であった。

（光学分割）上で得られた塩酸塩を、エタノール４３ｇで２回再結晶
すると、（−）−５−（（４Ｒ，６Ｒ）　−４，６−ジ
メチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル
）　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸　４−ジ
フェニルメチル−１−ピペラジノエチルエステル　Ｐ−
オキシド　２塩酸塩が得られた。

淡黄色結晶　　ｍｐ　　１７２−１７７゜〔α）　　−
１６，８°　（ｃ　＝　０．５１　、　ＭｅＯｌｌ）上
の再結母液を合わせて減圧下で溶媒を留去し残渣の２０
倍量（−八）のアセトンで再結した。得られた淡黄色結
晶を再びエタノールに溶解させ減　　・圧下溶媒を留去
した。残渣の２０倍量のアセトンで再結すると（＋）−
５−（（４Ｒ，６Ｒ）−４，６−シメチルー１．３．２
−ジオキサホスホリナン−２−イル）　　）　−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボン酸４−ジフェニルメチル
−１−ピペラジノエチルエステル　Ｐ−オキシド　２塩
酸塩が得られた。

淡黄色結晶　　ｍｐ　　１５９　１６４°Ｃ〔α）　　
　＋３４．８°　（ｃ　　＝　０．５１　、　　ＭｅＯ
ＩＩ）Ｎ門Ｒ（ＣＤＣｌ　ｉ）　；各種水素原子の該当ＮＭＲ値（δ）　（ｐｐｍ）を記載
した。

（（−）−Ｒ，Ｒ体〕（（＋）−Ｒ，Ｒ体）５−　（（４Ｓ、６Ｓ）−４，６−シメチルー１．３．
２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−３−ピリジンカルボン酸　４−ジフェニルメチル−１
−ピペラジノエチル　Ｐ−オキシドを出発原料として同
様な操作を行なうと、エタノール液から、（＋）−３，
３体が析出し、アセトン液からは（−）−Ｓ、３体が析
出した。これらを（＋）−３，３体については、エタノ
ールから再結し、（−）−Ｒ，Ｒ体についてはエタノー
ルに溶解、溶媒留去した後アセトンを添加、アセトンか
ら再結して精製した。

（＋）−Ｓ、Ｓ異性体淡黄色結晶　ｍｐ　　１７２　１７７℃〔α）　　＋１
６．９°　（ｃ　＝　０．５２　、　ＭｅＯＨ）（−）
−Ｓ、Ｓ異性体淡黄色結晶　ｍｐ　　１５９−１６４℃〔α）　　−３
４，８°　（ｃ　＝　０．５１　、　ＭｅＯＨ）ＮＭＲ
スペクトルは（＋）−５，Ｓ異性体が（−）−１？、Ｒ
異性体のスペクトルに、また（−）−Ｓ、Ｓ異性体が（
＋）−Ｒ，Ｒ異性体のスペクトルに全く一致した。

製剤例１：錠剤成分（１，０００錠）実施例１の（−）−Ｒ，Ｒ体の塩酸塩　　　　５．０（
ｇ）乳糖　　　　　　　１９０．０コーンスターチ　　　　　　　　　　　７５．０微結晶
セルロース　　　　　　　　　２５．０メチルセルロー
ス　　　　　　　　　　３．０ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　２．０３００．０上記成分分量を計り、■型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は３００■である。

製剤例２：カプセル剤成分（１，０００錠）実施例１の（−）−Ｒ，Ｒ体の塩酸塩　　　　５．０（
ｇ）コーンスターチ　　　　　　　　　　１４５．０微
結晶セルロース　　　　　　　　　１４５．０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　５．０３００．０上記成分分量を計り、■型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。ｌカプセル
当りの内容物は３００■である。

製剤例３：シロソプ剤成分（２％液）実施例１の（−）−Ｒ，１２体の塩酸塩　　　　２．０
（ｇ）白　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３０．０グリセリン　　　　　　　　　　
　　５．０香味剤　　　　　　０．１９６％エタノール　　　　　　　　　　　１０．Ｏｐ−
オキシ安息香酸メチル　　　　　　０．０３蒸　溜　水
　　　　　　全量１００．０ｇにする量白糖および実施
例１の化合物の塩酸塩を６０ｇの温水に溶解した後、冷
却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味側溶
液を加えた。ついでこの混合物に水を加えて全１１００
．０　ｇにした。

製剤例４：散　剤実施例１の（−）−Ｒ，Ｒ体の塩酸塩　　　　１．０（
ｇ）乳糖　　　　　　　８８．０微結晶セルロース　　　　　　　　　　１０．０メチル
セルロース　　　　　　　　　　１．０１００．０上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一に混合し
た。

手続補正書昭和６２年２月　９日１、事件の表示昭和６１年特許願第２１３４１２号２、発明の名称光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル３、補正をする者事件との関係　　特許出願人住所（■１０１）東京都千代田区神田錦町３丁目７番地
１４、補正の対象明細書の「発明の詳細な説明」の欄５、補正の内容（１）明細書第１９頁第３行の「熔解」を「′！！、濁
」に訂正する。

（２）明細♂第１９頁第３行の「溶液」を「液」に訂正
する。

（３）明細書第２７頁第３行のｒＮＭＲ（ＣＤＩ　３＞
　Ｊの前に、「遊離アミンの」を挿入する。

（４）明細書第２８頁第６行のｒｌ？、ＲＪをｒＳ、Ｓ
　ｊに訂正する。

（５）明細書第２８真下から第６行のｒＮ？ＩＲＪＯ前
に、「遊離アミンの」を挿入する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ジオキサホスホリナン環の４、６位に置換され
ている２個のメチル基は互いにトランスの配位になって
いる。）で表わされる化合物であって、ジヒドロピリジン環の４
位の不斉炭素にもとづく光学異性体のうち、左旋性の旋
光度を与える化合物およびその薬理学的に許容される塩
。
（２）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ジオキサホスホリナン環の４、６位に置換され
ている２個のメチル基は互いにトランスの配位になって
いる。）により表わされる化合物を含有することを特徴とする血
管拡張剤。
（３）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、ジオキサホスホリナン環の４、６位に置換され
ている２個のメチル基は互いにトランスの配位になって
いる。）により表わされる化合物に式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）により表わされる化合物を反応せしめることを特徴とす
る、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ジオキサホスホリナン環の４、６位に置換され
ている２個のメチル基の配位関係は式（II）と同意味で
ある。）により表わされる化合物の製法。
（４）式（ I −Ｒ、Ｒ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｒ、Ｒ）（式中、ジオキサホスホリナン環の４、６位に置換され
ている２コのメチル基は、（Ｒ、Ｒ）の配位である。）により表わされる化合物をエタノールに加熱熔解した後
冷却して、析出物を取得することを特徴とする式（ I
−Ｒ、Ｒ）により表わされる化合物の左施光性化合物の
精製法。
（５）式（ I −Ｓ、Ｓ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｓ、Ｓ）（式中、ジオキサホスホリナン環の４、６位に置換され
ている２コのメチル基は（Ｓ、Ｓ）の配位である。）により表わされる化合物エタノールに加熱溶解し、冷却
して析出物を濾取した後、濾液を乾涸し、乾涸物をアセ
トンに加熱溶解して、アセトン液から析出せしめること
を特徴とする式（ I ）−Ｓ、Ｓにより表わされる化合
物の左施光性化合物の精製法。