JPH06135943A - 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬 - Google Patents
新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬Info
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- JPH06135943A JPH06135943A JP4359744A JP35974492A JPH06135943A JP H06135943 A JPH06135943 A JP H06135943A JP 4359744 A JP4359744 A JP 4359744A JP 35974492 A JP35974492 A JP 35974492A JP H06135943 A JPH06135943 A JP H06135943A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次式のウラシル誘導体及びその薬理上許容さ
れる塩及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ
ー疾患治療薬。 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 はそれぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、（置換）フェニル基またはシクロ
ヘキシル基あるいは酢酸基を、Ｒ3 は、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を、Ｒ4 は水素原子、ニトロ
基、アミノ基、カルボキシル基、ホルミル基またはカル
ボン酸低級アルキルエステルを表す） 【効果】 Ｉ型アレルギー及びIV型アレルギーの治療に
有用であるので、アトピー性皮膚炎、慢性気管支炎、喘
息等を有効に治癒できる。
れる塩及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ
ー疾患治療薬。 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 はそれぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、（置換）フェニル基またはシクロ
ヘキシル基あるいは酢酸基を、Ｒ3 は、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を、Ｒ4 は水素原子、ニトロ
基、アミノ基、カルボキシル基、ホルミル基またはカル
ボン酸低級アルキルエステルを表す） 【効果】 Ｉ型アレルギー及びIV型アレルギーの治療に
有用であるので、アトピー性皮膚炎、慢性気管支炎、喘
息等を有効に治癒できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なウラシル誘導体
及びこのウラシル誘導体を有効成分とするアレルギー疾
患治療薬に関する。
及びこのウラシル誘導体を有効成分とするアレルギー疾
患治療薬に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】アレルギーにはタイプ
ＩからIVまで４つの型がある。いわゆるアレルギー疾患
はＩ型とIV型の関与が大きいのだが、市場にある薬物は
いずれもＩ型アレルギーの治療薬であり、IV型に対して
はほとんど効果がない（日薬理誌，89, 55-62, 1987)。
IV型アレルギーは細胞免疫であり、液性免疫のＩ型アレ
ルギーとは作用機構が全く異なる (蛋白質・核酸・酵
素、36, 839-847, 1991)。アレルギーの中でアトピー性
皮膚炎の治療には、抗ヒスタミン剤を始めとするＩ型ア
レルギー薬及びステロイドが用いられている。しかしな
がら、Ｉ型アレルギー薬が単剤で著効を示す症例は少な
く、大多数の患者ではステロイドとの併用に頼らざるを
えないというのが現状である。Ｉ型アレルギー薬の効果
が不十分である理由として、IV型アレルギーの関与が考
えられる。すなわち、真性Ｉ型アレルギー患者は成人３
割、子ども７割であり、残りの患者はIV型あるいはＩ型
とIV型との混合型で、このためＩ型アレルギー薬は十分
な効果が臨床で現れない。一方、ステロイドは、Ｉ，IV
型両方に対して有効であるため、臨床で著効を示す。し
かしながら、周知のごとくステロイドは副腎退縮、骨粗
しょう症など多様な副作用を持っているため、長期投与
することはできない、従って、Ｉ型とIV型の両方に有効
な非ステロイド性の化合物はアトピー性皮膚炎の優れた
治療薬となりうる可能性がある。
ＩからIVまで４つの型がある。いわゆるアレルギー疾患
はＩ型とIV型の関与が大きいのだが、市場にある薬物は
いずれもＩ型アレルギーの治療薬であり、IV型に対して
はほとんど効果がない（日薬理誌，89, 55-62, 1987)。
IV型アレルギーは細胞免疫であり、液性免疫のＩ型アレ
ルギーとは作用機構が全く異なる (蛋白質・核酸・酵
素、36, 839-847, 1991)。アレルギーの中でアトピー性
皮膚炎の治療には、抗ヒスタミン剤を始めとするＩ型ア
レルギー薬及びステロイドが用いられている。しかしな
がら、Ｉ型アレルギー薬が単剤で著効を示す症例は少な
く、大多数の患者ではステロイドとの併用に頼らざるを
えないというのが現状である。Ｉ型アレルギー薬の効果
が不十分である理由として、IV型アレルギーの関与が考
えられる。すなわち、真性Ｉ型アレルギー患者は成人３
割、子ども７割であり、残りの患者はIV型あるいはＩ型
とIV型との混合型で、このためＩ型アレルギー薬は十分
な効果が臨床で現れない。一方、ステロイドは、Ｉ，IV
型両方に対して有効であるため、臨床で著効を示す。し
かしながら、周知のごとくステロイドは副腎退縮、骨粗
しょう症など多様な副作用を持っているため、長期投与
することはできない、従って、Ｉ型とIV型の両方に有効
な非ステロイド性の化合物はアトピー性皮膚炎の優れた
治療薬となりうる可能性がある。
【０００３】また、慢性気管支炎、喘息などの気道性疾
患においても、気道炎症時にIV型アレルギーの寄与が取
り上げられている。すなわち、気道の炎症部位への細胞
障害性Ｔ細胞や好中球の浸潤がIV型アレルギーによると
の説である。従って、Ｉ型とIV型の両方に有効な化合物
は喘息等の気道性疾患の優れた治療薬ともなりうる。本
発明は、このようなＩ型アレルギー及びIV型アレルギー
に対して治療効果のあるアレルギー治療薬を提供するこ
とを課題とする。
患においても、気道炎症時にIV型アレルギーの寄与が取
り上げられている。すなわち、気道の炎症部位への細胞
障害性Ｔ細胞や好中球の浸潤がIV型アレルギーによると
の説である。従って、Ｉ型とIV型の両方に有効な化合物
は喘息等の気道性疾患の優れた治療薬ともなりうる。本
発明は、このようなＩ型アレルギー及びIV型アレルギー
に対して治療効果のあるアレルギー治療薬を提供するこ
とを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、以上のよ
うな課題を解決すべく鋭意研究した結果、一般式（１）
に示されるウラシル誘導体及びその塩を得、この化合物
がアレルギー疾患に優れた効果を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は一般式
（１）
うな課題を解決すべく鋭意研究した結果、一般式（１）
に示されるウラシル誘導体及びその塩を得、この化合物
がアレルギー疾患に優れた効果を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は一般式
（１）
【化３】 で示されるウラシル誘導体及びその薬理上許容される塩
に関する。（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 はそれぞれ独立
に水素原子、低級アルキル基、置換または未置換のフェ
ニル基またはシクロヘキシル基、酢酸基を、Ｒ3 は低級
アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｒ4 は水素原
子、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、ホルミル基
またはカルボン酸低級エステルを表す）。さらに本発明
は、このような化合物を有効成分として含有させたアレ
ルギー疾患治療薬に関する。
に関する。（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 はそれぞれ独立
に水素原子、低級アルキル基、置換または未置換のフェ
ニル基またはシクロヘキシル基、酢酸基を、Ｒ3 は低級
アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｒ4 は水素原
子、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、ホルミル基
またはカルボン酸低級エステルを表す）。さらに本発明
は、このような化合物を有効成分として含有させたアレ
ルギー疾患治療薬に関する。
【０００５】一般式（１）で示されるウラシル誘導体を
さらに詳細に説明すると、低級アルキルとは炭素数１〜
４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルで、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルあ
るいはｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。置換フェニ
ル基とは、ベンゼン環にアルキル基、アルコキシ基、水
酸基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲンなどが１個または
複数置換した基を意味する。一般式（１）の化合物は、
下記式
さらに詳細に説明すると、低級アルキルとは炭素数１〜
４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルで、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルあ
るいはｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。置換フェニ
ル基とは、ベンゼン環にアルキル基、アルコキシ基、水
酸基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲンなどが１個または
複数置換した基を意味する。一般式（１）の化合物は、
下記式
【化４】 で示される２種の立体異性体が存在するが、本発明の一
般式（１）には、これら２種のそれぞれの立体異性体、
及びこれら両者の任意の割合の混合物が包含される。
般式（１）には、これら２種のそれぞれの立体異性体、
及びこれら両者の任意の割合の混合物が包含される。
【０００６】本発明に従えば、式（１）のウラシル誘導
体又はその薬理上許容される塩は、例えば式（２）
体又はその薬理上許容される塩は、例えば式（２）
【化５】 の化合物を一般式（３）
【化６】 （式（２）及び式（３）中、Ｒ1 からＲ4 は前記の意味
を有する。）の化合物又はその塩と反応させることによ
り製造することが出来る。式（２）の化合物と一般式
（３）の化合物又はその塩との反応は、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどの適当なアルコー
ル系溶媒中、通常室温ないしは反応混合物の還流温度に
おいて行うことが出来る。一般式（３）の化合物は、公
知の合成方法、例えば、Chem.Pharm.Bull,22(7),1459-1
467,1974により調製することができる。
を有する。）の化合物又はその塩と反応させることによ
り製造することが出来る。式（２）の化合物と一般式
（３）の化合物又はその塩との反応は、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどの適当なアルコー
ル系溶媒中、通常室温ないしは反応混合物の還流温度に
おいて行うことが出来る。一般式（３）の化合物は、公
知の合成方法、例えば、Chem.Pharm.Bull,22(7),1459-1
467,1974により調製することができる。
【０００７】また、別の合成法として、６−ヒドラジノ
ウラシル誘導体とアルデヒドとのカップリング反応の後
に、ビールスマイヤー反応を行えばＲ4 にホルミル基を
導入することができる。さらに酸化すればカルボン酸体
へ、またさらにエステル化によりカルボン酸エステルへ
と導くことによってもウラシル環の５位へ所望する置換
基を導入できる。
ウラシル誘導体とアルデヒドとのカップリング反応の後
に、ビールスマイヤー反応を行えばＲ4 にホルミル基を
導入することができる。さらに酸化すればカルボン酸体
へ、またさらにエステル化によりカルボン酸エステルへ
と導くことによってもウラシル環の５位へ所望する置換
基を導入できる。
【０００８】
【化７】 上記反応により生成する一般式（１）の化合物はそれ自
体公知の方法、例えば、濾過、抽出、再結晶、クロマト
グラフィーなどの方法により反応混合物から単離、精製
することができる。本発明のウラシル誘導体の塩には、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、メシル酸塩等の薬理上無害な
塩を用いることができる。本発明のウラシル誘導体及び
その塩は、経口、非経口または外用適用に適した慣用の
有機または無機の担体もしくは賦形剤と混合して固体
状、半固体状、または液体状慣用の医薬製剤の形で使用
できる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセ
ル、バッチ、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、およ
び使用に適したその他のあらゆる形状のための通常の無
毒性の担体と混合すれば良い。使用される担体は特に限
定されることなく、水、ブドウ糖、乳糖、アラビアゴ
ム、ゼラチンなどを示す。本発明のウラシル誘導体また
はその薬理上許容される塩の投与量又は有効量は個々の
患者の年齢、症状によって異なるが、一般的には有効成
分約0.1 〜100mg/kgが１日当りの投与量として患者の治
療のために投与される。これらは、一日一度に投与して
もよく、また数回に分けて投与してもよい。以上に説明
した本発明により提供される一般式（１）の化合物は、
以下の試験例に示す通り、Ｉ型及びIV型アレルギーモデ
ルに経口投与で効果を示し、アトピー性皮膚炎、喘息、
鼻炎などのアレルギー疾患の治療に有用である。
体公知の方法、例えば、濾過、抽出、再結晶、クロマト
グラフィーなどの方法により反応混合物から単離、精製
することができる。本発明のウラシル誘導体の塩には、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、メシル酸塩等の薬理上無害な
塩を用いることができる。本発明のウラシル誘導体及び
その塩は、経口、非経口または外用適用に適した慣用の
有機または無機の担体もしくは賦形剤と混合して固体
状、半固体状、または液体状慣用の医薬製剤の形で使用
できる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセ
ル、バッチ、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、およ
び使用に適したその他のあらゆる形状のための通常の無
毒性の担体と混合すれば良い。使用される担体は特に限
定されることなく、水、ブドウ糖、乳糖、アラビアゴ
ム、ゼラチンなどを示す。本発明のウラシル誘導体また
はその薬理上許容される塩の投与量又は有効量は個々の
患者の年齢、症状によって異なるが、一般的には有効成
分約0.1 〜100mg/kgが１日当りの投与量として患者の治
療のために投与される。これらは、一日一度に投与して
もよく、また数回に分けて投与してもよい。以上に説明
した本発明により提供される一般式（１）の化合物は、
以下の試験例に示す通り、Ｉ型及びIV型アレルギーモデ
ルに経口投与で効果を示し、アトピー性皮膚炎、喘息、
鼻炎などのアレルギー疾患の治療に有用である。
【０００９】本発明の一般式（１）の化合物の薬理作用
は、以下の試験により確認された。 （４８時間同種ＰＣＡ反応に対する作用）抗TNP-Asラッ
ト血清を生理食塩水で50倍に希釈し、SD系ラットの背部
皮下６点に注射する。48時間後被験物質をカルボキシメ
チルセルローズナトリウム（CMC-Na）に懸濁して経口投
与する。その１時間後、TNP-Asを含有する0.5 ％エバン
スブルー生理食塩水溶液を尾静脈より投与して反応を惹
起する。その30分後、エーテル麻酔下に放血致死させ背
部皮膚を剥離して反応部位の青染円の色素量を測定す
る。抑制率は次式から計算する。 抑制率（％）＝｛１−（処置群の色素量）／（対照群の
色素量）｝×１００ 各化合物の抑制率を次表に示す。 被験物質 投与量(mg/kg) 色素量 (μg/site) 抑制率(%) control − 26.2±3.1 − 実施例１ 10 16.5±2.9 37 実施例１ 50 10.9±3.1 58 実施例４ 10 20.0±3.1 24トラニラスト 200 8.2±2.6 69
は、以下の試験により確認された。 （４８時間同種ＰＣＡ反応に対する作用）抗TNP-Asラッ
ト血清を生理食塩水で50倍に希釈し、SD系ラットの背部
皮下６点に注射する。48時間後被験物質をカルボキシメ
チルセルローズナトリウム（CMC-Na）に懸濁して経口投
与する。その１時間後、TNP-Asを含有する0.5 ％エバン
スブルー生理食塩水溶液を尾静脈より投与して反応を惹
起する。その30分後、エーテル麻酔下に放血致死させ背
部皮膚を剥離して反応部位の青染円の色素量を測定す
る。抑制率は次式から計算する。 抑制率（％）＝｛１−（処置群の色素量）／（対照群の
色素量）｝×１００ 各化合物の抑制率を次表に示す。 被験物質 投与量(mg/kg) 色素量 (μg/site) 抑制率(%) control − 26.2±3.1 − 実施例１ 10 16.5±2.9 37 実施例１ 50 10.9±3.1 58 実施例４ 10 20.0±3.1 24トラニラスト 200 8.2±2.6 69
【００１０】(塩化ピクリル湯発接触皮膚炎)ICR系マウ
スの刈毛した腹部に塩化ピクニルの７％のアセトン溶液
を0.1 ml塗布する。７日後塩化ピクリルの１％オリーブ
溶液を左耳介の両側に５μl ずつ塗布して皮膚炎を惹起
する。24時間後左耳の厚さを測定する。被験薬物は惹起
の１時間前及び惹起16時間後の２回経口投与し、抑制率
は下式より計算する。 抑制率(%) ＝｛１−（処置群の惹起前の耳の厚さ−惹起
24時間後の厚さ）／（対照群の惹起前の耳の厚さ−惹起
24時間後の厚さ）｝×１００ 被験物質 投与量(mg/kg) 抑制率(%) 実施例１ 3 40 実施例７ 30 47 実施例８ 3 38 実施例９ 10 37 プレトニゾロン（ステロイド系） 10 50
スの刈毛した腹部に塩化ピクニルの７％のアセトン溶液
を0.1 ml塗布する。７日後塩化ピクリルの１％オリーブ
溶液を左耳介の両側に５μl ずつ塗布して皮膚炎を惹起
する。24時間後左耳の厚さを測定する。被験薬物は惹起
の１時間前及び惹起16時間後の２回経口投与し、抑制率
は下式より計算する。 抑制率(%) ＝｛１−（処置群の惹起前の耳の厚さ−惹起
24時間後の厚さ）／（対照群の惹起前の耳の厚さ−惹起
24時間後の厚さ）｝×１００ 被験物質 投与量(mg/kg) 抑制率(%) 実施例１ 3 40 実施例７ 30 47 実施例８ 3 38 実施例９ 10 37 プレトニゾロン（ステロイド系） 10 50
【００１１】以下、実施例により本発明をさらに説明す
る。
る。
【実施例１】 ６−〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−３−メチル−１−フェニル−ウラシル ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド1.17g(5.0mmol)および６−ヒドラジノ−３−メチル
−１−フェニル−ウラシル1.16g(5mmol)をエタノール10
0ml に溶かし、15分間還流加熱した。反応後、溶媒を減
圧留去した。残渣にエーテルを加え、結晶を濾取した。
淡黄白色の結晶を96％の収率で得た。メタノールより再
結晶した。 融点：258-260 ℃ 分子量： M+ 448 NMR(DMSO-d6)δ：9.13(1H,s),8.20(1H,s),7.46-7.63(5
H,m),7.44(2H,s),5.57(1H,s),3.22(3H,s),1.45(18H,s) 元素分析：C26H32N4O3として calcd. C;69.62% H;7.19% N;12.49% found C;69.35% H;7.25% N;12.41%
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−３−メチル−１−フェニル−ウラシル ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド1.17g(5.0mmol)および６−ヒドラジノ−３−メチル
−１−フェニル−ウラシル1.16g(5mmol)をエタノール10
0ml に溶かし、15分間還流加熱した。反応後、溶媒を減
圧留去した。残渣にエーテルを加え、結晶を濾取した。
淡黄白色の結晶を96％の収率で得た。メタノールより再
結晶した。 融点：258-260 ℃ 分子量： M+ 448 NMR(DMSO-d6)δ：9.13(1H,s),8.20(1H,s),7.46-7.63(5
H,m),7.44(2H,s),5.57(1H,s),3.22(3H,s),1.45(18H,s) 元素分析：C26H32N4O3として calcd. C;69.62% H;7.19% N;12.49% found C;69.35% H;7.25% N;12.41%
【００１２】
【実施例２】 ６−〔３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イル〕−
３−メチル−１−フェニル−ウラシル ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドに代えて３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドを使用する以外は実施例１と同様の操作
で、淡黄白色の結晶を92％の収率で得た。メタノールよ
り再結晶した。 融点：266-268 ℃ 分子量： M+ 396 NMR(DMSO-d6)δ：9.20(1H,s),8.13(1H,s),7.47-7.65(5
H,m),6.95(2H,s),5.68(1H,s),3.86(6H,s),3.23(3H,s) 元素分析：C20H20N4O5として calcd. C;60.60% H;5.09% N;14.14% found C;60.70% H;5.17% N;14.14%
ニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イル〕−
３−メチル−１−フェニル−ウラシル ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドに代えて３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドを使用する以外は実施例１と同様の操作
で、淡黄白色の結晶を92％の収率で得た。メタノールよ
り再結晶した。 融点：266-268 ℃ 分子量： M+ 396 NMR(DMSO-d6)δ：9.20(1H,s),8.13(1H,s),7.47-7.65(5
H,m),6.95(2H,s),5.68(1H,s),3.86(6H,s),3.23(3H,s) 元素分析：C20H20N4O5として calcd. C;60.60% H;5.09% N;14.14% found C;60.70% H;5.17% N;14.14%
【００１３】
【実施例３】 ６−〔３（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イル〕−３
−メチル−１−フェニル−ウラシル ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドに代えて３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを使用する以外は実施例１と同様の操作で、
淡黄白色の結晶を96％の収率で得た。 DMF−エタノール
より再結晶した。 融点：287-289 ℃ 分子量： M+ 364 NMR(DMSO-d6)δ：9.14(1H,s),8.04(1H,s),7.41-7.60(5
H,m),7.23(2H,s),5.61(1H,s),3.18(3H,s),2.20(6H,s) 元素分析：C30H20N4O3として calcd. C;65.92% H;5.53% N;15.38% found C;65.87% H;5.72% N;15.45%
ル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イル〕−３
−メチル−１−フェニル−ウラシル ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドに代えて３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを使用する以外は実施例１と同様の操作で、
淡黄白色の結晶を96％の収率で得た。 DMF−エタノール
より再結晶した。 融点：287-289 ℃ 分子量： M+ 364 NMR(DMSO-d6)δ：9.14(1H,s),8.04(1H,s),7.41-7.60(5
H,m),7.23(2H,s),5.61(1H,s),3.18(3H,s),2.20(6H,s) 元素分析：C30H20N4O3として calcd. C;65.92% H;5.53% N;15.38% found C;65.87% H;5.72% N;15.45%
【００１４】
【実施例４】 ６−〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−１，３−ジメチル−ウラシル ６−ヒドラジノ−３−メチル−１−フェニル−ウラシル
に代えて、１，３−ジメチル−６−ヒドラジノ−ウラシ
ルを使用する以外は実施例１と同様の操作で、淡黄白色
の結晶を93％の収率で得た。メタノールより再結晶し
た。 融点：262-264 ℃ 分子量： M+ 386 NMR(DMSO-d6)δ：8.37(1H,s),7.53(2H,s),5.48(1H,s),
3.44(3H,s),3.22(3H,s),1.49(18H,s) 元素分析：C21H30N4O3として calcd. C;65.26% H;7.82% N;14.50% found C;65.48% H;7.89% N;14.38%
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−１，３−ジメチル−ウラシル ６−ヒドラジノ−３−メチル−１−フェニル−ウラシル
に代えて、１，３−ジメチル−６−ヒドラジノ−ウラシ
ルを使用する以外は実施例１と同様の操作で、淡黄白色
の結晶を93％の収率で得た。メタノールより再結晶し
た。 融点：262-264 ℃ 分子量： M+ 386 NMR(DMSO-d6)δ：8.37(1H,s),7.53(2H,s),5.48(1H,s),
3.44(3H,s),3.22(3H,s),1.49(18H,s) 元素分析：C21H30N4O3として calcd. C;65.26% H;7.82% N;14.50% found C;65.48% H;7.89% N;14.38%
【００１５】
【実施例５】 １，３−ジシクロヘキシル−６−〔３−（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジア
ザ−２−プロペン−１−イル〕−ウラシル ６−ヒドラジノ−３−メチル−１−フェニル−ウラシル
に代えて、１，３−ジヘキシル−６−ヒドラジノ−ウラ
シルを使用する以外は実施例１と同様の操作で、淡黄白
色の結晶を90％の収率で得た。 融点：228-230 ℃ 分子量： M+ 522 NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H,brs),8.35(1H,s),7.53(2H,
s),5.45(1H,s),4.71(1H,m),4.08(1H,m),2.38-2.59(8H,
m),1.12-1.83(12H,m),1.49(18H,s) 元素分析：C31H46N4O3として calcd. C;71.23% H;8.87% N;10.72% found C;71.01% H;8.95% N;10.55%
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジア
ザ−２−プロペン−１−イル〕−ウラシル ６−ヒドラジノ−３−メチル−１−フェニル−ウラシル
に代えて、１，３−ジヘキシル−６−ヒドラジノ−ウラ
シルを使用する以外は実施例１と同様の操作で、淡黄白
色の結晶を90％の収率で得た。 融点：228-230 ℃ 分子量： M+ 522 NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H,brs),8.35(1H,s),7.53(2H,
s),5.45(1H,s),4.71(1H,m),4.08(1H,m),2.38-2.59(8H,
m),1.12-1.83(12H,m),1.49(18H,s) 元素分析：C31H46N4O3として calcd. C;71.23% H;8.87% N;10.72% found C;71.01% H;8.95% N;10.55%
【００１６】
【実施例６】 ６−〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−ウ
ラシル ６−ヒドラジノ−３−メチル−１−フェニル−ウラシル
に代えて、１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル
−６−ヒドラジノ−ウラシルを使用する以外は実施例１
と同様の操作で、淡黄白色の結晶を95％の収率で得た。
エタノールより再結晶した。 融点：276-277 ℃ 分子量： M+ 478 NMR(DMSO-d6)δ：9.14(1H,brs),8.24(1H,s),7.44(2H,
s),7.17(2H,d),7.39(2H,d),5.55(1H,s),3.92(3H,s),3.2
2(3H,s),1.46(18H,s) 元素分析：C27H34N4O4として calcd. C;67.76% H;7.16% N;11.71% found C;67.59% H;7.16% N;11.71%
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−ウ
ラシル ６−ヒドラジノ−３−メチル−１−フェニル−ウラシル
に代えて、１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル
−６−ヒドラジノ−ウラシルを使用する以外は実施例１
と同様の操作で、淡黄白色の結晶を95％の収率で得た。
エタノールより再結晶した。 融点：276-277 ℃ 分子量： M+ 478 NMR(DMSO-d6)δ：9.14(1H,brs),8.24(1H,s),7.44(2H,
s),7.17(2H,d),7.39(2H,d),5.55(1H,s),3.92(3H,s),3.2
2(3H,s),1.46(18H,s) 元素分析：C27H34N4O4として calcd. C;67.76% H;7.16% N;11.71% found C;67.59% H;7.16% N;11.71%
【００１７】
【実施例７】 ６−〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−ウ
ラシル ６−ヒドラジノ−３−メチル−１−フェニルウラシルに
代えて１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−
６−ヒドラジノ−ウラシルを使用する以外は実施例１と
同様の操作で淡黄白色の結晶を９８％の収率で得た。エ
タノールより再結晶した。 融点：250-251 ℃ 分子量： M+ 466 NMR(CDCl3)δ：7.52(1H,s),7.43(2H,s),7.26-7.40(4H,
m),6.81(1H,brs),5.94(1H,brs),5.54(1H,s),3.37(3H,
s),1.44(18H,s) 元素分析：C26H21N4O3F として calcd. C;66.93% H;6.70% N;12.01% found C;66.82% H;6.77% N;11.92%
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−ウ
ラシル ６−ヒドラジノ−３−メチル−１−フェニルウラシルに
代えて１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−
６−ヒドラジノ−ウラシルを使用する以外は実施例１と
同様の操作で淡黄白色の結晶を９８％の収率で得た。エ
タノールより再結晶した。 融点：250-251 ℃ 分子量： M+ 466 NMR(CDCl3)δ：7.52(1H,s),7.43(2H,s),7.26-7.40(4H,
m),6.81(1H,brs),5.94(1H,brs),5.54(1H,s),3.37(3H,
s),1.44(18H,s) 元素分析：C26H21N4O3F として calcd. C;66.93% H;6.70% N;12.01% found C;66.82% H;6.77% N;11.92%
【００１８】
【実施例８】 ６−〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１−メチル−１，２−ジアザ−２−プロペ
ン−１−イル〕−１−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル−ウラシル １−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−６−
（１−メチルヒドラジノ）−ウラシル（５２８ｍｇ）、
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（４６８ｍｇ）をキシレン５０ｍｌ中で１２時間還
流加熱する。溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラ
ムで精製する（展開溶媒；ベンゼン：酢エチ＝１：１）
と、淡黄白色の結晶が６０％の収率で得た。ベンゼンよ
り再結晶した。 融点：235-236 ℃ 分子量： M+ 480 NMR(CDCl3)δ：7.26-7.36(5H,m),7.01-7.07(2H,m),5.64
(1H,s),5.42(1H,s),3.38(3H,s),3.01(3H,s),1.45(18H,
s)) 元素分析：C27H33N4O3F として calcd. C;67.48% H;6.92% N;11.66% found C;67.71% H;6.93% N;11.47%
フェニル）−１−メチル−１，２−ジアザ−２−プロペ
ン−１−イル〕−１−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル−ウラシル １−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−６−
（１−メチルヒドラジノ）−ウラシル（５２８ｍｇ）、
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（４６８ｍｇ）をキシレン５０ｍｌ中で１２時間還
流加熱する。溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラ
ムで精製する（展開溶媒；ベンゼン：酢エチ＝１：１）
と、淡黄白色の結晶が６０％の収率で得た。ベンゼンよ
り再結晶した。 融点：235-236 ℃ 分子量： M+ 480 NMR(CDCl3)δ：7.26-7.36(5H,m),7.01-7.07(2H,m),5.64
(1H,s),5.42(1H,s),3.38(3H,s),3.01(3H,s),1.45(18H,
s)) 元素分析：C27H33N4O3F として calcd. C;67.48% H;6.92% N;11.66% found C;67.71% H;6.93% N;11.47%
【００１９】
【実施例９】 ６−〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１−メチル−１，２−ジアザ−２−プロペ
ン−１−イル〕−３−メチル−５−ニトロ−１−（４−
ニトロフェニル）−ウラシル ６−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−１−（４−ニト
ロフェニル）−ウラシル（２００ｍｇ）、３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド−メチル
ヒドラゾン（１６１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１
ｍｌ）をベンゼン１０ｍｌ中で２時間室温で撹拌する。
溶媒を減圧留去し、残査にベンゼンおよび水を加える。
ベンゼン層を分取し、溶媒を減圧留去する。残査にリグ
ロインを加えて結晶化し濾取すると、淡黄白色の結晶が
８５％の収率で得られた。リグロイン−エーテルより再
結晶した。 融点：169-171 ℃ 分子量： M+ 552 NMR(CDCl3)δ：8.28-8.30(2H,m),7.63-7.74(2H,m),7.26
-7.33(3H,m),5.51(1H,s),3.44(3H,s),2.86(3H,s),1.45
(18H,s) 元素分析：C27H32N6O7F として calcd. C;58.68% H;5.84% N;15.21% found C;58.86% H;5.98% N;15.05%
フェニル）−１−メチル−１，２−ジアザ−２−プロペ
ン−１−イル〕−３−メチル−５−ニトロ−１−（４−
ニトロフェニル）−ウラシル ６−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−１−（４−ニト
ロフェニル）−ウラシル（２００ｍｇ）、３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド−メチル
ヒドラゾン（１６１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１
ｍｌ）をベンゼン１０ｍｌ中で２時間室温で撹拌する。
溶媒を減圧留去し、残査にベンゼンおよび水を加える。
ベンゼン層を分取し、溶媒を減圧留去する。残査にリグ
ロインを加えて結晶化し濾取すると、淡黄白色の結晶が
８５％の収率で得られた。リグロイン−エーテルより再
結晶した。 融点：169-171 ℃ 分子量： M+ 552 NMR(CDCl3)δ：8.28-8.30(2H,m),7.63-7.74(2H,m),7.26
-7.33(3H,m),5.51(1H,s),3.44(3H,s),2.86(3H,s),1.45
(18H,s) 元素分析：C27H32N6O7F として calcd. C;58.68% H;5.84% N;15.21% found C;58.86% H;5.98% N;15.05%
【００２０】
【実施例１０】 ６−〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−５−ホルミル−３−メチル−１−フェニル−ウラ
シル ３−メチル−１−フェニル−６−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−ウラ
シル0.45g(1.0mmol)をDMF10ml に溶解し、氷冷下でPOCl
3 0.46g(3.0mmol)を滴下した。24時間室温で撹拌した。
溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフ（CHCl3 :MeO
H=30:1) により黄白色の５−ホルミル−３−メチル−１
−フェニル−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデンヒドラジノ）−ウラシルを得た。 分子量： M+ 476 元素分析：C37H33N4O4として calcd. C;68.07% H;6.72% N;11.77% found C;67.94% H;6.85% N;11.59%
フェニル）−１，２−ジアザ−２−プロペン−１−イ
ル〕−５−ホルミル−３−メチル−１−フェニル−ウラ
シル ３−メチル−１−フェニル−６−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンジリデンヒドラジノ）−ウラ
シル0.45g(1.0mmol)をDMF10ml に溶解し、氷冷下でPOCl
3 0.46g(3.0mmol)を滴下した。24時間室温で撹拌した。
溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフ（CHCl3 :MeO
H=30:1) により黄白色の５−ホルミル−３−メチル−１
−フェニル−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジリデンヒドラジノ）−ウラシルを得た。 分子量： M+ 476 元素分析：C37H33N4O4として calcd. C;68.07% H;6.72% N;11.77% found C;67.94% H;6.85% N;11.59%
【００２１】製剤例１ 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
した。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 結晶セルロース ２１ｍｇ コーンスターチ ３３ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 製剤例２ 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填し
た。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ オリーブ油 １００ｍｇ レシチン ５ｍｇ
した。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 結晶セルロース ２１ｍｇ コーンスターチ ３３ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 製剤例２ 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填し
た。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ オリーブ油 １００ｍｇ レシチン ５ｍｇ
【００２２】
【発明の効果】本発明のウラシル誘導体及びその薬理上
許容される塩は、新規化合物であって、アレルギー疾患
の治療に有用である。そして、これらの化合物を有効成
分とするアレルギー治療薬はＩ型アレルギー及びIV型ア
レルギーを治療することができるので、アトピー性皮膚
炎、慢性気管支炎、喘息などを有効に治癒することがで
きる。
許容される塩は、新規化合物であって、アレルギー疾患
の治療に有用である。そして、これらの化合物を有効成
分とするアレルギー治療薬はＩ型アレルギー及びIV型ア
レルギーを治療することができるので、アトピー性皮膚
炎、慢性気管支炎、喘息などを有効に治癒することがで
きる。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 で表わされるウラシル誘導体及びその薬理上許容される
塩。（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 はそれぞれ独立に水素
原子、低級アルキル基、置換または未置換のフェニル基
またはシクロヘキシル基あるいは酢酸基を、Ｒ3 は、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｒ4 は、水素
原子、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、ホルミル
基またはカルボン酸低級アルキルエステルを表す）。 - 【請求項２】 一般式（１）： 【化２】 で示されるウラシル誘導体又はその薬理上許容される塩
を有効成分として含有してなるアレルギー疾患治療薬。
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ5 はそれぞれ独立に水素原
子、低級アルキル基、置換または未置換フェニル基また
はシクロヘキシル基あるいは酢酸基を、Ｒ3 は低級アル
キル基または低級アルコキシ基を、Ｒ4 は水素原子、ニ
トロ基、アミノ基、カルボキシル基、ホルミル基または
カルボン酸低級エステルを表す）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4359744A JPH06135943A (ja) | 1992-09-14 | 1992-12-28 | 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-271160 | 1992-09-14 | ||
| JP27116092 | 1992-09-14 | ||
| JP4359744A JPH06135943A (ja) | 1992-09-14 | 1992-12-28 | 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06135943A true JPH06135943A (ja) | 1994-05-17 |
Family
ID=26549565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4359744A Pending JPH06135943A (ja) | 1992-09-14 | 1992-12-28 | 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06135943A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0700908A1 (en) | 1994-07-19 | 1996-03-13 | Japan Energy Corporation | 1-Arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| WO2004026841A1 (ja) * | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
| US8119800B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-02-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8334295B2 (en) | 2007-06-29 | 2012-12-18 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Pyrimidine derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8354421B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-01-15 | Korea Research Insitute Of Chemical Technology | HIV reverse transcriptase inhibitors |
-
1992
- 1992-12-28 JP JP4359744A patent/JPH06135943A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0700908A1 (en) | 1994-07-19 | 1996-03-13 | Japan Energy Corporation | 1-Arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| WO2004026841A1 (ja) * | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
| US8334295B2 (en) | 2007-06-29 | 2012-12-18 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Pyrimidine derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8354421B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-01-15 | Korea Research Insitute Of Chemical Technology | HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8119800B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-02-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors |
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