JPH024791A

JPH024791A - ピラノベンゾトリアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH024791A
Application number: JP15372888A
Authority: JP
Inventors: Kiyotomo Seto; 瀬戸　浄智; Hiroo Matsumoto; 浩郎松本; Masumasa Kamikawaji; 上川路　益昌; Kazuhiko Ikuse; 生瀬　一彦; Ryozo Sakota; 迫田　良三; Kiyouko Nakayama; 中山　今日子; Yukinori Masuda; 幸則増田
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1990-01-09
Anticipated expiration: 2012-09-30
Also published as: JP2658198B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、薬理学上の活性を有する新規なピラノベンズ
トリアゾール誘導体およびその製薬組成物、人間を含む
咄乳動物の高血圧症または喘息症の治療への用途、及び
製造法に関する。（従来の技術と当該発明が解決しようとする課題）特開
昭５８−６７６８３号（文献１）の明細書には、弐（Ａ
）（以下、余白）により表される化合物（開発コードＢＲＬ　−３４９１
５）が自然発症高血圧ラットに対して血圧低下作用を有
することが開示されている。Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　　
８８．　１０３−１１１（文献２）にはＢＲＬ　−３４
９１５かに゛チャンネルを活性化し、膜の静止電位を過
分極側に移行させている可能性が示されている。Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８６）、　　
８９　、　３９５−４０５（文献３）にはＢＲＬ　−３
４９１５がモルモット気管支筋（ｔｒａｃｈｅａｌｉｓ
　）を弛緩させることが示されており、喘息（ａｓｔｈ
ｍａ　）治療薬としての有用性を暗示している。脈管学（１９８７）　、　　２１．４２５−４３１　（
文献４）には、Ｋ３チャンネル活性化剤が不整脈や狭心
症の治療に有効であることを示唆している。Ｂｒ、　　Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃ、　　（１９８７）
、　　９上、８０３−８１３（文献５）にはＢＲＬ−３
４９１５がラットの子宮筋（ｕｔｅｒｕｓ　）を弛緩さ
せることが示されており、早産防止に有効であることが
考えられる。ＤＬＯＮｅｗｓ　ＲＯＵＮＤ−ＵＰＮｏ、　３１２　（
１９８７）　（文献６）には失禁（１ｎｃｏｎｔｉｎｅ
ｎｃｅ　）や痛み（ｐａｉｎ　）の治療にも有効である
ことが示されている。しかしながら欧州特許公開公報ＢＰ−２８４４９Ａ（文
献７　）　、　ＥＰ−２８０６４Ａ　Ｃ文献８）にはＢ
ＲＬ−３４９１５が属するベンゾピラン誘導体には望ま
しくない心臓作用を有する場合があることが示されてい
る。（課題を解決するための手段）本発明者らは新規な化合物を鋭意探索した結果（以下、
余白）一般弐Ｎ）

【式中、ＡはＯＨを意味するか、Ｂと一緒になって単結
合を意味し；Ｂは水素原子を意味するか、Ａと一緒になって単結合を
意味し；Ｒ１，Ｒ１はお互いに同一または相異なり、水素原子ま
たはＣ３〜Ｃ４アルキルを意味するか、Ｒ１と　Ｒ２が
一緒になって、Ｃ５〜Ｃ４アルキルによって置換されて
いてもよい１，４−ブチレンもしくは１．５−ペンチレ
ンを意味し；Ｒ”、Ｒ’はお互いに同一もしくは相異な
り、水素原子、フェニル基（このフェニル基は、ＣＩ〜
Ｃ４アルコキシ、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
子の１乃至２ケによって任意に置換されていてもよい。）によって任意に置換されていてもよいＣ８〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６環状アルキルまたはＣ（０）Ｒ５（Ｒ
’は任意にハロゲン原子によって置換されていてもよい
Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはフェニル基（このフェニル基
は、０１〜Ｃ４アルコキシ、フッ素原子、塩素原子もし
くは臭素原子の１乃至２ケによって任意に置換されてい
てもよい。）を意味する。）を意味するか、Ｒ３とＲ４
が一緒になってＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されて
いてもよい（ＣＦｈ）−か（ＣＨｚ）、ｌ−＋Ｃ（０）
（ｎは４か５を意味する。）を意味し；Ｚはトリアゾー
ル環の３ケの窒素原子のいずれかに結合した水素原子ま
たはＣＩ”　Ｃ４アルキルを意味する。】により表わさ
れる化合物および塩の形成可能な化合物であるときはそ
の薬学上許容しうる塩が強い血圧低下作用を有している
ことを見い出し本発明を完成した。 −ｉ式（Ｉ）で表わされるピラノベンズトリアゾール化
合物は過去に合成された例がなく、これらが強い血圧低
下作用を有していることは全く予測し得なかったことで
ある。一般式（Ｉ）であられされる化合物は立体異性体、光学
異性体が存在する場合他、Ｚの置換位置によって次の３
種の異性体 ↓ があるが、本発明はこれらの異性体の全てを包含する。次に、−Ｃ式（１）の各置換基を更に具体的に説明する
。以下、ｎ−はノルマルをｉ−はイソを、５ｅｃ−はセ
カンダリ−を、ｔ−はクーシャリ−（ｔｅｒｔｉａｒｙ
　　）をＣ−はシクロ（ｃｙｃｌｏ−）を意味する。またＭｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｐｒはプロピル
を、Ｂｕはブチルを、Ｐｅｎ　ｔはペンチルを、Ｈｅｘ
はへキシルを、ｐｈはフェニルを意味する。Ｒ１，Ｒ２の例として水素原子、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、５ｅｃ
−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。またＲ１とＲ
ｔが一緒になって（ＣＨ２）、または（Ｃ１１２）５と
してスピロ環を形成する例もある。また、Ａは０１１を意味する他に、Ｂと一緒になって単
結合を意味する場合もある。Ｒ３，Ｒ４の例としては水素原子、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ　　７’チル、ｉ−ブチ
ル、Ｓ−ブチル、Ｌ−ブチル、ベンジル若しくはフェネ
チルによって例示されるフェニル低級アルキル、ベンゼ
ン環がハロゲン原子もしくは低級アルコキシによって置
換された、例えばハロゲノベンジル、アルコキシベンジ
ル、ハロゲノフェネチルまたはアルコキシフェネチルで
あるハロゲノフェニル低級アルキルまたは低級アルコキ
シフェニル低級アルキル、Ｃ（０）肋、Ｃ（０）Ｅｔ、
Ｃ（０）−ｎ−Ｐｒ　、　Ｃ（０）−ｉ−Ｐｒ　、　Ｃ
（０）−ｎ−Ｂｕ、Ｃ（０）−ｉ−Ｂｕ　、　Ｃ（０）
−ｓｅｃ−Ｂｕ　、　Ｃ（０）−ｔ−Ｂｕ、Ｃ（０）Ｃ
Ｈ２Ｃｌ、Ｃ（０）ＣＩｌ□ｃｏ２ｃｐ、Ｃ（０）ＣＨ
２Ｃ１１２ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ（０）ＣＩｌ□ＣＨ２ＣＨ２
Ｃ）ＩＺｃ　ｆ　。Ｃ（０）Ｃ１１２ＣＨ，Ｃ１１２ＣＩＩ２Ｃ８２ＣＮ　
、ベンゾイル、ｏ、ｍまたはｐ−塩化ベンゾイル、ｏ、
　ｍまたはｐ　Ｃ＋−ａアルコキシベンゾイル、ｃ−Ｐ
ｒ、ｃ−ブチル、Ｃ−ペンチルおよびＣ−ヘキシルが挙
げられる。またＲ３とＲ４が一緒になって（ＣＨ２）４（ＣＨｚ）
ｓ、（Ｃｔｌｚ）　：１Ｃ（０）または（ＣＨ２）　４
Ｇ（０）を意味する。次に、本発明化合物の製法を説明する。（以下、余白）〔反応式１，２および３の式中のＲ’　、Ｒ”及びＲ５
は一般式（Ｉ）の説明と同意味であり；Ｒ３ｒ、Ｒ４１
は一般式Ｉの説明のＲ”、Ｒ’の意味するものからＣ（
０）Ｒ’の部分と、Ｒ３とＲ４が一緒になって意味する
ものから（Ｃ１１□）ｎ−＋ｃ（ｏ）またはその置換体
の部分を除いたものを意味し；Ｙは塩素原子、臭素原子
、沃素原子、トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスル
ホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシを意味し；
ＷはＣ８〜Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい
１，３−プロピレンか１．４−ブチレンを意味する。〕 −ａ式（ｒ）により表される本発明化合物のうち、Ｒ３
とＲ４が共にアシル基でないものは、反応式ｌによって
示されるように、−数式（ＩＩ）よより表される化合物
より４または５工程を経て合成される。−数式（ｎ）の
化合物から一般式（Ｖ）の化合物への変換は既知であり
、例えば特開昭５６−５７７８５号および特開昭５６−
１２２３８０号に記載された方法に準じて達成できる。 −数式（Ｖ）の化合物は塩酸、硫酸などの無機酸または
酢酸などの有機酸の存在下水溶液中、亜硝酸ナトリウム
を作用させる方法に代表される通常のジアゾ化反応を行
なった後、５〜１００°Ｃ好ましくは５０〜１００°Ｃ
で加熱閉環させることによって、目的の一般式（Ｖｌ）
の化合物に変換することができる。 −Ｃ式（１）においてＡがＢと共に単結合を意味する場
合の化合物は時には、−数式（Ｖｌ）の化合物を加熱す
るだけで生成するため一般式（ＶＴ）の合成反応あるい
は合成後の後処理時に得られることがある。また、無水
安息香酸、無水酢酸等の酸無水物または炭酸カリウムな
どの塩基を作用させて脱水させることによっても合成で
きる。 −数式（Ｉ）のＺがアルキル基の場合は化合物（Ｖｌ）
またはその脱水物に対してジアゾメタンを反応させるか
、炭酸カリウム存在下アルキルハライドを反応させるこ
とによって得ることができる。 −Ｃ式（１）により示される化合物のうち、ビラン環の
４位のアミノ基がアシル化されている化合物は、上記の
反応式２または３によって合成される。反応式２について説明する。特開昭５９−１４７５号に
記載の方法に準じて、−数式（ＩＩ）の化合物に一般式
（■）のアミン化合物を反応させ、得られた一般式（Ｉ
Ｘ）の化合物をアシル化、次いで加水分解を行なって一
般式（ＸＩ）の化合物に導いた。次の一般式（ＸＩＩ）の化合物は新規化合物だが、反応
式１のＲ３，Ｒ’が共にアシル基でない場合と同様パラ
ジウム−炭素を触媒とする接触還元により容易に合成で
きる。さらに亜硝酸ソーダ他による環化、脱水、アルキ
ル化反応等も反応式１と同様に行なえる。反応式３について説明する。ここにはピラン環の４位の
アミノ基が　０１〜Ｃ４アルキルによって置換されてい
てもよい（ＣＨｚ）　ｆｆ１−　＋Ｃ（０）　（ｎは４
か５を意味する。）基によって置換された化合物の合成
の反応式を示した。　特開昭５８−１８８８８０号に記
載した方法に準じて、−数式（ＸＶ）の化合物を分子内
で環化させて一般式　（ＸＶＩ）の化合物に導いた。−
数式　（ＸＶＩ）の化合物からの反応は反応式１の方法
と同様にして合成できる。本発明化合物は、無毒の薬学上許容される酸との塩を形
成する。この様な酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸などの無機の酸や酢酸、コハク酸、シュウ酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸な
どが挙げられる。表１に本発明に係わる化合物の例を示す。なお表中のＮ
ｏ、は実施例Ｎαを示すものではない。表中、Ｍｅはメ
チルを、Ｅｔはエチルを意味する。Ｃ以下、余白）前述したように、本発明者は一般式（Ｉ）で表わされる
本発明化合物は強い血管拡張作用と血圧降下作用を有し
ていることを見い出した。したがって本発明化合物は、
人間を含む哺乳動物の高血圧症、狭心症、不整脈、脳循
環障害、喘息などの治療における医薬品として有用であ
ることが考えられる。したがって本発明はこれらの治療
に本発明化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供する
。本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール
剤等による非経口投与または錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、乳剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経
口投与をあげることができる。本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０
．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有
する。本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。本発明化合物の臨床的投与量は年令、体重、患者の感受
性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量
は、成人−日０．　ＯＯ３〜１．５ｇ好ましくは０．０
１〜０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲
外の量を用いることもできる。本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤は
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース
、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ト
ラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；
崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース
またはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチ
レングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸
マグネシウムまたはカルシウム、シリカ；潤滑剤、例え
ばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調
製される。注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエアゾ
ール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、
１．３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキ
シエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボ
キシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロ
ース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類
；保存剤、例えばバラオキシ安息香酸のエステル、塩化
ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製され
る。経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセＩＪン
、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏
、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノ
リン、脂肪酸トリグリセライド、ココナツト油、ポリソ
ルベート等を使用して調製される。次に、本発明化合物が薬効を示した実施例を示す。（試験例）血圧低下作用本発明化合物をＰＥＧ：Ｉｔ□０・３：１（ｖ／ｖ）の
混合溶媒に懸濁または溶解させ、胃ゾンデを用いて雄性
自然発症高血圧ラット（１１週令）３匹に強制的に経口
投与した。　血圧の測定に先立ちラット５０°Ｃの温室
で３〜５分子備加熱したあと、３７°Ｃの拘束檻に移し
た。収縮期血圧を尾動脈部において夏目ＫＮ−２１０−
１型を用いて測定した。経口投与１時間後の降圧率（％
）を表２に示した。値は３匹の平均値である。（以下、余白）表２の温度範囲であることを意味する。（以下、余白）（本発明化合物）実施例１の化合物同　　　上実施例４の化合物同　　　上同　　　上（比較化合物）３．０　　　５０１．０　　　２４３．０　　　６０１．０　　　３４０．３　　　１１以下、本発明を実施例にて詳述するカベ、本発明はこれ
らの実施例に何ら限定されるものでしょなむ１゜なお、
参考例、実施例あるｂｔ＆よ表中のｒＮＭＲ」、ｒＭｓ
Ｊの各記号はそれぞれ「核磁気共鳴スペクトル」、およ
び「質量分析」を表わす。また、表のｒＭＳＪは親ピー
クもしくは代表的なフラク゛メントピークのみを記載し
た。なお、反応条件で室温とあるのむよ１５〜２５°Ｃ実施
例１７，８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（１−ピペリジニル）−６Ｈ−ピラノ　〔２，３
−ｆ）ベンゾ−１，２，３−トリアゾール３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（１−
ピペリジニル）−６−アミツ７−ニトロー２１１−ベン
ゾ（ｂ）ピラン０．１４　ｇ（０，４４ｍｍｏｆｆｉ　
）をエタノール２３．７　ｇに溶解し、５％パラジウム
−炭素０．１０　ｇを触媒として撹拌下、室温、１気圧
で３時間水素添加を行なった。反応液を吸引ろ過して触媒を除去し、溶媒留去すると３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−
４−（１−ピペリジニル）−６，７−ジアミツー２１１
−ベンゾ〔ｂ）ビラン０．１２ｇ（収率９５％）を暗赤
色油状物として得た。このものは不安定であるためすぐ
次のジアゾ化に使用した。上記ジアミノ体全量を酢酸０．１３　ｇ、水０．２３ｇ
の混合液中に溶解し、亜硝酸ナトリウム３５ｍｇ（０，
５１ｍｍｏｊりを水０．１５　ｇに溶解したものを室温
で一括投入した。発熱を確認した後に８０°Ｃの水浴上
で１分間加熱した。この反応混合物に水２０ｍ２、水酸
化ナトリウム０．１３　ｇ、塩化ナトリウム４．０ｇを
加えた後に酢酸エチル４０ｍ２で３回抽出した。酢酸エ
チル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過溶
媒留去すると黄赤色の粉末０．　Ｉ　Ｏｇを得た。この
中から９０ｍｇをカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉ
ｃａｇｅｌ酢酸エチル−エタノール＝５／４）で精製し
たところ、表題化合物８０ｇ（２工程通算の収率７２％
）が淡黄かっ色粉末として得られた。Ｍ　Ｓ　：　２８４　（Ｍ”−１１２０，１８％）　、
　２３０　（Ｍ”−７２，１００％）８４（５％）実施例２７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（１−ピペリジニル）−６１（−ピラノ〔２，３
−ｆ）ベンゾ−１，２，３−トリアゾール３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（ｌ−
ピロリジニル）−６−アミツーツーニトロ−２１１−ベ
ンゾ（ｂ）ピラン０．２０　ｇ（０，６５ｍｍｏｊｌ！
　）をエタノール３４．９　ｇに溶解し、５％パラジウ
ム−炭素０．１５　ｇを触媒として撹拌下、室温、１気
圧で３時間水素添加を行なった。反応液を吸引ろ過して触媒を除去し、溶媒留去すると３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−
４−（１−ピロリジニル）−６，７−ジアミツー２Ｈ−
ベンゾ（ｂ）ビラン１７０ｍｇ（収率９４％）を暗赤色
油状物として得た。このジアミノ体全量を酢酸０．１９ｇ、水０．３４ｇの
混合液中に溶解し、亜硝酸ナトリウム５２ｍｇ（０，７
５ｍｍｏｆ）を水０．２２　ｇに溶解したものを室温で
一括投入した。発熱を確認した後に８０°Ｃの水浴上で
３分間加熱した。以下実施例１と同様の後処理により表
題化合物１６０ｍｇ（２工程通算の収率８５％）を黄か
っ色の粉末として得た。ＭＳ　：２８８　（Ｍ”、　　３％）　、　　２７０　
（Ｍ−１（２０，３％）２１６　（Ｍ”−７２，８８％
）＋　１８８　（Ｍ”−１００゜１００％）、７０　（
２２％）実施例３７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキジ
ー８−ジエチルアミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ　）
ベンゾ−１，２，３−トリアゾール３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−ジエチルアミノ−６−アミノ−７−ニトロ−２Ｈ
−ベンゾ（ｂ〕ビラン０．２０ｇ（０，６５ｍｍｏ！り
をエタノール３４．９　ｇに溶解し、５％パラジウム−
炭素０．１５　ｇを触媒として撹拌下、室温、１気圧で
２．５時間水素添加を行なった。反応液を吸引ろ過して
触媒を除去し、溶媒留去すると３，４〜ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−ジエチルアミノ−
６，７−ジアミツー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン０．１５
ｇ（収率８３％）を黒かっ色消状残渣として得た。このジアミノ体全量を酢酸０．１９　ｇ、水０．３４ｇ
の混合液中に溶解し、亜硝酸ナトリウム５２ｍｇ（０，
７５ｍｍｏｆ）を水０．２２　ｇに溶解したものを室温
で一括投入した。発熱を確認した後に８０゛Ｃの水浴上
で３分間加熱した。以下実施例１と同様の後処理により
表題化合物７０ｍｇ（２工程通算の収率３７％）を淡か
っ色の粉末として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）　　：２９１　　（（Ｍ＋Ｈ）”　）実
施例４７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−オキソ−１−ピペリジニル）６Ｈ−ピラノ
　（２，３−ｆ）ベンゾ−Ｌ２．３−１−リアゾール３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−６−アミツ
ーツーニトロ−２１１−ベンゾ（ｂ）ピラン０．１５　
ｇ　（０，４５ｍｍｏＩ！、）をエタノール２４．２ｇ
に溶解し、５％パラジウム−炭素０．１１　ｇを触媒と
して撹拌下、室温、１気圧で２時間水素添加を行なった
。反応液を吸引ろ過して触媒を除去し、溶媒留去すると
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−６，７−ジ
アミツー２１１−ベンゾ（ｂ）ピラン０．１４ｇ（収率
定量的）をかっ色の粘調な油状物として得た。このジアミノ体全量を酢酸０．１４ｇ、水０．２４ｇの
混合液中に溶解し、亜硝酸ナトリウム３６■（０，５２
ｍｍｏｊ２）を水０．１７　ｇに溶解したものを室温で
一括投入した。発熱を確認した後、８０〜９０°の水浴
上で２〜３分間加熱した。以下、実施例１と同様の後処
理により表題化合物４０ｍｇ（２工程通算の収率２８％
）を淡黄色の粉末として得た。このものの融点を測定し
たところ２７０゜付近から徐々に分解し、明確な値を示
さなかった。ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　　３１７　（Ｍａ（Ｅｌ）　　
：　　２９８　（Ｍ”−Ｈ２Ｏ，５２％）。２８３　（Ｍ”−３３，１００％）、　１００　（１５
％）実施例５７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−（２−オキソ−１−ピロリジニル）　−６１１−
ピラノ　（２，３−ｆ）ベンゾ−１，２，３−トリアゾ
ール ■ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６−アミツ
ーツーニトロ−２１１−ベンゾ（ｂ）ピラン０゜１６１
　ｇ　（０，５０１ｍｍｏｆ）をエタノール２６、９　
ｇに溶解し、５％パラジウム−炭素０．１２ｇを触媒と
して撹拌下、室温、１気圧で２時間水素添加を行なった
。反応液を吸引ろ過して触媒を除去し、溶媒留去すると
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
アミツー２１１−ベンゾ（ｂ）ピラン０．１５ｇ（収率
定量的）をかっ色のカラメルとして得た。このジアミノ体全量を酢酸０．１５　ｇ、水０．２６ｇ
の混合液中に溶解し、亜硝酸ナトリウム４０ｍｇ（０，
５８ｍｍｏｆ）を水０．１８　ｇに溶解したものを室温
で一括投入した。発熱を確認した後８０〜９０°Ｃの水
浴上で２〜３分間加熱した。以下、実施例１と同様の後
処理により表題化合物６０ｍｇ（２工程通算の収率４０
％）を黄色の粉末として得た。このものの融点を測定し
たところ２７０°Ｃ付近から徐々に分解し、明確な値を
示さなかった。ＭＳ　：　　３０２　（Ｐ　５％）　、　２８４　（Ｍ
”−Ｈ２Ｏ，２５％）２６９　（Ｍ”−３３，１００％
）　、　　８６　（１１％）実施例６７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アセチルアミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ　）
ヘンシー１．２．３−１−リアゾールＮＨＣ（０）Ｃｔｈ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−アセチルアミノ−６−アミツーツーニトロ−２Ｈ
−ベンゾ（ｂ）ピラン０．４４３　ｇ　（１，５０ｍｍ
ｏｊ２）をエタノール８０．４　ｇに溶解し、５％パラ
ジウム−炭素０．３５　ｇを触媒として撹拌下、室温、
１気圧で３．５時間水素添加を行なった。反応液を吸引
ろ過して触媒を除去し、溶媒留去すると３．４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アセチル
アミノ−６，７−ジアミツー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
０．４２ｇ（収率定量的）を黒かっ色の粘調な液体とし
て得た。このジアミノ体全量を酢酸０．４５ｇ、水０．７９ｇの
混合液中に溶解し、亜硝酸ナトリウム１２０■（１，７
ｍｍｏｌを水０．５３　ｇに溶解したものを室温で一括
投入した。発熱を確認した後８０〜９０°Ｃの水浴上で
２〜３分間加熱した。以下、実施例１と同様の後処理に
より、表題化合物０．２２ｇ（２工程通算の収率５３％
）を淡黄色粉末として得た。ＭＳ　：　　２７６　（Ｍ”、　　５％）　、　２４３
　（Ｍ”−３３，１００％）４４　（５０％）実施例７７．８−ジヒドロ−６，６−シメチルー７−ヒドロキシ
ー８−アセチルアミノ−６Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ　）
ベンゾ−Ｌ２，３−１−リアゾールのＮメチル体ＮＨＣ
（０）ＣＨ３実施例６で得られたＮ−アセチル体１２０■（０，４３
ｍｍｏｊりを酢酸エチルに加熱、溶解後室温に戻した。この溶液中に大過剰のジアゾメタンを吹込み反応させ、
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル−エタノール＝１０／
１）及びカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル−エタノール＝１０／１）を用いて、３種の生成
物（５０ｍｇ、　　２０ｍｇ、　　２０ｍｇ）を単離し
た。ＭＳスペクトルを測定したところ３種類ともに２９
０（Ｍ”）が認められ、モノメチル体であることが確認
された。（以下、余白）製剤例１錠　　　剤実施例４の化合物　　　　　　　　１０ｇ乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　２６０ｇ微結晶セルロ
ース　　　　　　　６００ｇコーンスターチ　　　　　
　　　　３５０ｇヒドロキシプロピルセルロース　１０
０ｇＣＭＣ−Ｃａ　　　　　　　　　　　１５０　ｇス
テア１ン　マグネシウム　　　　３０全　　　量　　　
　　　　　　　　１．　５００ｇ上記成分を常法により
混合したのち１錠中に１　ｍｇの活性成分を含有する糖
衣錠１０，０００錠を製造した。製剤例２カプセル剤実施例４の化合物乳　　　糖微結晶セルローススーア１ン　マグネシウム全　　　量１０ｇ４０ｇ１、　０００ｇ１、　５００ｇ上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１　ｍｇの活性成分を含有する
カプセル剤１０，０００カプセルを製造した。製剤例３軟カプセル剤実施例４の化合物　　　　　　　　　１０ｇＰＥＧ４０
０　　　　　　　　　　４７９ｇ飽和脂肪酸トリグリセ
ライド　１，５００ｇハツカ油　　　　　　　　　　　
　　　　１ｇポ１ソルベー　Ｐｏｌ　５ｏｒｂａｔｅ　
８０　　　１０全　　　量　　　　　　　　　　　　　
２，０００ｇ上記成分を混合したのち常法により３号軟
ゼラチンカプセルに充填し、■カプセル中に１■の活性
成分を含有する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製
造した。製剤例４軟　　　膏実施例４の化合物　　　　　　　　１．０ｇ流動パラフ
ィン　　　　　　　　１０．０　ｇ２０、０　ｇ６８、４　ｇ０．１ｇ０．５１００、０　ｇ１％軟膏とした。セタノール白色ワセリンエチルパラベン２−メン　−ル全　　量上記成分を常法により混合し、製剤例５坐剤実施例４の化合物　　　　　　　　１ｇウィッチツブゾ
ールＨ１５“　４７８ｇウィッチツブゾールＷ３５”　
　５２０　ｇポ１ソルベー　Ｐｏｔ　５ｏｒｂａｔｅ　
８０　　１全　　　量　　　　　　　　　　　１．　０
００ｇ「９　トリグリセライド系化合物の商標名ウィッ
チツブゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」上記成分を常法によ
り溶融毘合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１　
ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤１，０００個を製造
した。製剤例６注射剤実施例４の化合物注射用蒸留水用時、溶解して用いる。１■ 　ｍｌ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）【式中、ＡはＯＨを意味するか、Ｂと一緒になって単結
合を意味し；Ｂは水素原子を意味するか、Ａと一緒になって単結合を
意味し：Ｒ＾１、Ｒ＾２はお互いに同一または相異なり、水素原
子またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを意味するか、Ｒ＾１
とＲ＾２が一緒になって、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルによ
って置換されていてもよい１，４−ブチレンもしくは１
，５−ペンチレンを意味し；Ｒ＾３、Ｒ＾４はお互いに同一もしくは相異なり、水素
原子、フェニル基（このフェニル基は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルコキシ、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子の
１乃至２ヶによって任意に置換されていてもよい。）に
よって任意に置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿４アル
キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６環状アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ＾
５（Ｒ＾５は任意にハロゲン原子によって置換されてい
てもよいＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルまたはフェニル基（こ
のフェニル基は、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、フッ素原
子、塩素原子もしくは臭素原子の１乃至２ヶによって任
意に置換されていてもよい。）を意味する。）を意味す
るか、Ｒ＾３とＲ＾４が一緒になってＣ＿１〜Ｃ＿４ア
ルキルによって置換されていてもよい（ＣＨ＿２）＿ｎ
か（ＣＨ＿２）＿ｎ＿−＿１Ｃ（Ｏ）（ｎは４か５を意
味する。）を意味し；Ｚはトリアゾール環の３ヶの窒素
原子のいずれかに結合した水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿
４アルキルを意味する。】により表わされる化合物、又
は塩の形成可能な化合物であるときはその薬学上許容し
うる塩。
（２）Ｒ＾１、Ｒ＾２がともにメチル基である請求項（
１）に記載の化合物。
（３）ＡがＯＨである請求項（１）または（２）に記載
の化合物。
（４）Ｒ＾３とＲ＾４が一緒になって（ＣＨ＿２）＿ｎ
または（ＣＨ＿２）＿ｎ＿−＿１Ｃ（Ｏ）（ｎは４か５
を意味する。）を意味する請求項（１）、（２）または
（３）に記載の化合物。
（５）Ｚが水素原子またはメチルである請求項（１）、
（２）、（３）または（４）に記載の化合物。
（６）請求項（１）、（２）、（３）、（４）または（
５）に記載の化合物を含有することを特徴とする抗高血
圧剤。