NO339495B1

NO339495B1 - Trisyklisk benzopyranforbindelse

Info

Publication number: NO339495B1
Application number: NO20064819A
Authority: NO
Inventors: Kazuhiko Ohrai; Yukihiro Shigeta; Tomoyuki Matsuda; Osamu Uesugi; Takumi Okada
Original assignee: Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date: 2004-03-23
Filing date: 2006-10-23
Publication date: 2016-12-19
Also published as: PL1732929T3; UA91189C2; CN101429200A; MXPA06010880A; HK1099299A1; IL177950A0; SK287994B6; KR20070009638A; JP4840594B2; US7964623B2; SK50792006A3; AU2010202900A1; EG27163A; CY1111250T1; HRP20110005T1; US20100069374A1; CN1934116B; RS51742B; EP1732929B1; NZ549570A

Description

Teknisk område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører benzopyranderivater, beskrevet i krav 1 som har en prolongasjonseffekt på den refraktoriske periode, hvilke anvendes for frem-stilling av medikamenter til behandling av arytmi i pattedyr inklusive mennesker.

Bakgrunn

Som benzopyranderivater er 4-acylaminobenzopyranderivater eksemplifisert ved Cromakalim som er kjent fra f.eks. Japansk Patent fremlagt nr. Sho 58-67683. Disse 4-acylaminobenzopyranderivater eksemplifisert ved Cromakalim er kjent for å åpne ATP-sensitive K<+->kanaler og slik være effektive for behandling av hyperten-sjon og astma, men det har ikke vært noen bemerkning om behandling av arytmi basert på prolongasjonseffekt på den refraktoriske periode.

I tillegg rapporteres det at 4-aminobenzopyranderivater som har (33-reseptor-stimulerende virkning og er antatt å være effektiv for behandling av korpulens (f.eks., WO 03/014113), men det har ikke vært noen bemerkning om behandling av arytmi basert på prolongasjonseffekt på den refraktoriske periode i dette doku-mentet.

Beskrivelse av oppfinnelsen

I mellomtiden har konvensjonelle anti-arytmiske midler som har prolongasjonseffekt på den refraktoriske periode som hovedmekanisme (som f.eks. Klasse I-legemidler av anti-arytmisk middel - klassifiseringen i henhold til Vaughan Williams, eller d-sotalol eller dofetilide tilhørende Klasse III) terapeutiske problemer ved å indusere høyst farlig arytmi ledende til plutselig død fra f.eks. torsades de pointes blant annet på grunn av prolongering av aksjonspotensialet i ventrikulær muskel korrelert til prolongasjonseffekten på den refraktoriske periode. Således har behandlingsmidler med mindre negative effekter vært svært ønsket.

Oppfinnerne har undersøkt forbindelser som har prolongasjonseffekt på den refraktoriske periode selektivt for atriummuskel heller enn for ventrikulær muskel for å kunne løse problemene, og fant følgelig at forbindelser med formel (I) eller (II) har prolongasjonseffekt på den refraktoriske periode selektivt for atriummuskel uten noen som helst innvirkning på den refraktoriske periode og aksjonspotensialet i ventrikulær muskel. Således er den foreliggende oppfinnelse oppnådd.

Det vil si, den foreliggende oppfinnelse vedrører de følgende aspekter:

(1) Benzopyranderivat med formel (I) eller (II), eller farmasøytisk akseptable salter derav,

hvori

R<1>ogR<2>er metylgrupper;

R<3>er hydroksygruppe;

R<4>er et hydrogenatom;

R<5>er et hydrogenatom;

(CH2)m-V-(CH2)n-enheten er -CH2CH2.;

R<6>er en C2.9heteroarylgruppe innbefattende C2.6-enkeltring heterocyklisk gruppe med 5-7-leddet ring og C5.9-fusjonert dobbeltring heterocyklisk gruppe med atomantall 8-10, hvilket kan inneholde 1-3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel alene eller i kombinasjon og som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 R<10>, en C2.4alkylgruppe, C3.8cykloalkylgruppe, C3.8cykloalkenylgruppe som kan være tilfeldig substituert med halogen, karboksygruppe eller hydroksygruppe;

hvor

R<10>er et halogenatom, en hydroksygruppe eller en aminogruppe;

og hvor ringstrukturen A er

R<11>og R<12>er uavhengig av hverandre enten hydrogen eller en Ci_6alkylgruppe;

R<1>3;R14 og R<15>er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, en cyano-gruppe eller en Ci_6alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksygruppe eller en karboksygruppe;

X er O, S, SO eller S02.

(2) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<6>er en C6_i4arylgruppe som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 halogenatomer eller aminogrupper. (3) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<6>er en 2-pyridylgruppe, 3-pyridylgruppe eller en 4-pyridylgruppe; (4) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<6>er en n-propylgruppe, i-propylgruppe, c-heksylgruppe, 1-c-pentenylgruppe, 2-c-pentenylgruppe, 3-c-pentenylgruppe, 1-c-heksenylgruppe, 2-c-heksenylgruppe eller 3-c-heksenylgruppe; (5) Benzopyran-derivat ifølge ethvert av punktene (1) - (4) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor benzopyran-derivatet er representert av formel (I).; (6) Benzopyran-derivat ifølge ethvert av punktene (1) - (5) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

R6 er en C6_i4arylgruppe som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 halogenatomer eller aminogrupper;

ringstrukturen A er

hvor

R<11>er et hydrogenatom,

R<13>er et hydrogenatom, halogenatom, Ci_6-alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksygruppe;

R<14>er et hydrogenatom og

R<15>er et hydrogenatom, halogenatom, Ci_6-alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksygruppe; (7) Benzopyran-derivat ifølge et av punktene (1) - (5) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

R<6>er en C6.14arylgruppe som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 halogenatomer eller aminogrupper

ringstrukturen A er

hvor

R11, R<12>, R<13>og R<14>er hydrogen.

(8) Benzopyran-derivat ifølge ethvert av punktene (1) - (5) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

ringstrukturen A er

hvor

- R<11>er hydrogen eller en Ci-6alkylgruppe;

- R<13>og R<14>er hydrogen; og

- XerO.

(9) Benzopyranderivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er

2,2,7,9-tetrametyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol,

2,2,7-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol, 3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-

g]kinolin-7-karbonitril,

3,3-dimetyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-2,3-dihydro-lA<y->pyrano[3,2-f]kinolin-2-ol, 7-hydroksymetyl-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol,

7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3- ol,

7-klor-4-{[2-(l,3-benzodioksol-5-yl)metyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol,

7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(3-fenylpropyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol,

7-klor-4-{[2-(4-fluorofenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol,

7-klor-4-{[2-(2-fluorofenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol,

7-klor-4-{[2-(4-klorfenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol,

4- {[2-(4-aminofenyl)etyl]amino}-7-klor-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2Ay-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol,

7-klor-2,2,9-trimetyl-4-{[2-(3-pyridyl)etyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol,

7-klor-4-[(2-cyklopentyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2x-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol,

7-klor-4-{[2-(l-cyklopentenyl)etyl]amino-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol,

7-klor-2,2,9-trimetyl-4-pentylamino-3,4-diriydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-klor-4-[(2-cykloheksyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol,

2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol, 4-{[2-(2-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol,

4-{[2-(4-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol,

2,2-dimetyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-8-ol, 4-[(2-cykloheksyletyl)amino]-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol,

7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-[(2-fenyletyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-on,

7-hydroksy-4,6,6-dimetyl-8-[(2-fenyletyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-

aza-antracen-3-on,

7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-[(2-fenyletyl)amino]-l,6,7,8-tetrahydro-4,5-dioksa-l-aza-antracen-2-on,

2,2-dimetyl-4-[(fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol.

(10) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 2,2,7-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amno]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol. (11) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-hydroksymetyl-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol. (12) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol. (13) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-klor-2,2,9-trimetyl-4-{[2-(3-pyridyl)etyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]-quinolin-3-ol. (14) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-klor-4-[2-cykloheksyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol. (15) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 4-{[2-(2-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol. (16) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 4-{[2-(2-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol. (17) Benzopyran-derivat ifølge punkt (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-[(2-fenyletyl)amino]-l,6,7,8-tetrahydro-4,5-dioksa-l-aza-antracen-2-on.

Oppfinnelsen vedrører også

(18) Farmasøytikum omfattende benzopyran-derivatet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge ethvert av punktene (1) til (17) som en aktiv bestanddel, og (19) Farmasøytikum ifølge punkt (18) for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av arytmi.

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse har en sterk prolongeringseffekt på den refraktoriske periode og den kan anvendes som et legemiddel for behandling av arytmi.

Beste måte for å utføre oppfinnelsen

Respektive substituenter av forbindelser (I) eller (II) i henhold til den foreliggende oppfinnelse er konkret definert nedenfor.

Nedenfor betyr "n" normal, "i" betyr iso, "s" betyr sekundær, "t" betyr tertiær, "c" betyr cyklo, "o" betyr ortho, "m" betyr meta, "p" betyr para, "Ph" betyr fenyl, "Py" betyr pyridyl, "Bn" betyr benzyl, "Me" betyr metyl, "Et" betyr etyl, "Pr" betyr propyl, "Bu" betyr butyl, "Pen" betyr pentyl, "Hex" heksyl, "Ac" betyr acetyl, "Boe" betyr tertiær butoksykarbonyl og "MOM" betyr metoksymetyl i denne spesifiseringen.

Eksempler på C2.4 alkylgruppe er f.eks. etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl og lignende.

Eksempler på Ci-6 alkylgruppe er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neopentyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-heksyl, 2-heksyl, 3-heksyl, 1-metyl-n-pentyl, 1,1,2-trimetyl-n-propyl, 1,2,2-trimetyl-n-propyl, 3,3-dimetyl-n-butyl og lignende.

Fortrinnsvis kan metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, n-pentyl og i-pentyl nevnes.

Eksempler på C3.8cykloalkylgruppe er f.eks. c-propyl, c-butyl, i-metyl-c-propyl, 2-metyl-c-propyl, c-pentyl, 1-metyl-c-butyl, 2-metyl-c-butyl, 3-metyl-c-butyl, 1,2-dimetyl-c-propyl, 2,3-dimetyl-c-propyl, 1-etyl-c-propyl, 2-etyl-c-propyl, c-heksyl, c-heptyl, c-oktyl, 1-metyl-c-heksyl, 2-metyl-c-heksyl, 3-metyl-c-heksyl, 1,2-dimetyl-c-heksyl, 2,3-dimetyl-c-propyl, 1-etyl-c-propyl, 1-metyl-c-pentyl, 2-metyl-c-pentyl, 3- metyl-c-pentyl, 1-etyl-c-butyl, 2-etyl-c-butyl, 3-etyl-c-butyl, 1,2-dimetyl-c-butyl, 1,3-dimetyl-c-butyl, 2,2-dimetyl-c-butyl, 2,3-dimetyl-c-butyl, 2,4-dimetyl-c-butyl, 3,3-dimetyl-c-butyl, 1-n-propyl-c-propyl, 2-n-propyl-c-propyl, 1-i-propyl-c-propyl, 2-i-propyl-c-propyl, 1,2,2-trimetyl-c-propyl, 1,2,3-trimetyl-c-propyl, 2,2,3-trimetyl-c-propyl, l-etyl-2-metyl-c-propyl, 2-etyl-l-metyl-c-propyl, 2-etyl-2-metyl-c-propyl, 2-etyl-3-metyl-c-propyl, og lignende.

Fortrinnsvis kan c-pentyl og c-heksyl nevnes.

Eksempler på C3.8cykloalkenylgruppe er f.eks. 1-c-pentenyl, 2-c-pentenyl, 3-c-pentenyl, l-metyl-2-c-pentenyl, l-metyl-3-c-pentenyl, 2-metyl-l-c-pentenyl, 2-metyl-2-c-pentenyl, 2-metyl-3-c-pentenyl, 2-metyl-4-c-pentenyl, 2-metyl-5-c-pentenyl, 2-metylen-c-pentyl, 3-metyl-l-c-pentenyl, 3-metyl-2-c-pentenyl, 3-metyl-3-c-pentenyl, 3-metyl-4-c-pentenyl, 3-metyl-5-c-pentenyl, 3-metylen-c-pentyl, 1-c-heksenyl, 2-c-heksenyl, 3-c-heksenyl, 1-c-heptynyl, 2-c-heptynyl, 3-c-heptynyl, 4-c-heptynyl, 1-c-oktynyl, 2-c-oktynyl, 3-c-oktynyl, 4-c-oktynyl, og lignende.

Fortrinnsvis kan 1-c-pentenyl, 2-c-pentenyl, 3-c-pentenyl, 1-c-heksenyl 2-c-heksenyl og 3-c-heksenyl nevnes.

Eksempler på halogenatom er fluoratom, kloratom, bromatom og jodatom. Fortrinnsvis kan fluoratom, kloratom og bromatom nevnes.

Eksempler på C6.i4arylgruppe er f.eks. fenyl, o-bifenylyl, m-bifenylyl, p-bifenylyl, a-naftyl, p-naftyl, 1-antryl, 2-antryl, 9-antryl, 1-fenantryl, 2-fenantryl, 3-fenantryl, 4- fenantryl, 9-fenantryl og lignende.

Fortrinnsvis kan fenyl, o-bifenylyl, m-bifenylyl, p-bifenylyl, a-naftyl og p-naftyl nevnes.

C2-9heteroarylgruppe innbefatter C2_6 enkeltring heterosyklisk gruppe med 5- til 7-leddet ring og C5.9 fusjonert dobbeltring heterosyklisk gruppe med atomantall av 8 til 10, hvilket kan inneholde 1 til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygenatom, nitrogenatom og svovelatom alene eller i kombinasjon.

Konkrete eksempler på substituenter på forbindelsene anvendt i den foreliggende oppfinnelse er som følger.

Konkrete eksempler på R<1>og R<2>er fortrinnsvis metyl.

Konkrete eksempler på R3 er fortrinnsvis hydroksygruppe.

Konkrete eksempler på R4 er fortrinnsvis hydrogenatom.

Konkrete eksempler på R<5>er fortrinnsvis hydrogenatom.

Konkrete eksempler på -N-(CH2)m-V-(CH2)n-R<6>er fortrinnsvis -CH2CH2_.

Konkrete eksempler på A er fortrinnsvis de følgende 1) og 2).

De foretrukne forbindelser anvendt i den foreliggende oppfinnelse innbefatter de følgende: (1) Et benzopyranderivat med formel (I) eller (II), eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori både R<1>og R2 er metyl, R<3>er hydroksygruppe, og R<4>er hydrogenatom; (2) Benzopyranderivatet, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som fremstilt i (1), hvilket er forbindelsen med formel (I); (3) Benzopyranderivatet, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som fremstilt i (2) , hvori (CH2)m-V-(CH2)n-enheten er -CH2CH2; (4) Benzopyranderivatet, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som fremstilt i (3) R6 er en C2.9heteroarylgruppe som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 R<10>(5) Benzopyranderivatet, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som fremstilt i (4) , (CH2)m-V-(CH2)n-enheten er -CH2CH2-; (6) Benzopyranderivatet, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som fremstilt i

(3), hvori A er gruppen med formel (VIII)

"Me" betyr metyl, "Et" betyr etyl, "Pr" betyr propyl, "Bu" betyr butyl, "Ac" betyr acetyl (COCH3), og "-" betyr en binding.

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse har asymmetriske karbonatomer ved 3-posisjonen og 4-posisjonen og er således optiske isomerer derav basert på de asymmetriske karbonatomer til stede, og optisk aktive substanser kan også anvendes ved anvendelse av den foreliggende oppfinnelse, slik som rasemiske modifikasjoner. Videre kan cis- og trans-isomere basert på konfigurasjon ved 3-posisjon og 4-posisjon være inkludert, men trans-isomere foretrekkes.

Videre kan, når forbindelsene kan danne deres salter, de farmasøytisk akseptable salter derav også anvendes som aktiv ingredienser.

Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er f.eks. hydroklorider, hydrobromi-der, sulfater, metansulfonater, acetater, benzoater, tartrater, fosfater, laktater, maleater, fumarater, malater, glukonater, salicylater og lignende.

Fortrinnsvis kan hydroklorider, maleater og metansulfonater nevnes.

Forbindelsen med formel (I-a) eller (II-a) som er forbindelsen med formel (I) eller (II) hvori R4 er hydrogenatom og R<3>er hydroksygruppe kan oppnås ved å reagere forbindelsen med formel (1) eller (2) med forbindelsen med formel (3) i et inert løsemiddel som vist i den skjematiske fremstillingen nedenfor.

Som løsningsmidlene anvendt i reaksjonen av forbindelsen med formel (1) eller (2) med forbindelsen med formel (3) kan de følgende nevnes.

Sulfoksidtype løsningsmidler er f.eks. dimetylsulfoksid; amidtype løsningsmidler er f.eks. dimetylformamid og dimetylacetamid; etertype løsningsmidler er f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dioksan; halogentype løsningsmidler er f.eks. diklormetan, kloroform og dikloretan; nitriltype løsningsmidler er f.eks. acetonitril og propionitril; aromatisk hyd roka rbontype løsningsmidler er f.eks. benzen og toluen; hyd roka rbontype løsningsmidler er f.eks. heksan og heptan; estertype løsningsmidler er f.eks. etylacetat; alkoholtype løsningsmidler er f.eks. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og etylenglykol; og vann kan nevnes. Videre kan reaksjonen utføres i fravær av løsningsmidler. Fortrinnsvis kan etertype løsnings-midler, nitriltype løsningsmidler og alkoholtype løsningsmidler nevnes. Reaksjonstemperaturen er generelt fra -80°C til reflukstemperaturen av reaksjons-løsningen, fortrinnsvis fra -10°C til 100°C.

Det molare forholdet av reaksjonsmaterialene er innen området 0,5-4,0, fortrinnsvis 1,0-2,0, for forbindelse (3)/forbindelse (1) eller (2).

Syrekatalytter kan brukes i reaksjonen.

Syrekatalyttene anvendt innbefatter uorganiske syrer som f.eks. saltsyre og svovelsyre, Lewissyrer som f.eks. aluminiumklorid, titaniumtetraklorid, bortrifluorid dietyleterkompleks, perklorsyre, litiumperklorat, litiumbromid og ytterbium trifluorometansulfonat.

Foretrukne syrekatalytter er litiumbromid og litiumperklorat.

Syntesen av optisk aktive forbindelser i forbindelsene med formel (I) eller (II) oppnås ved anvendelse av en fremgangsmåte for optisk oppløsning av racemat (Japansk patent fremlagt nr. Hei 3-141286, US patent nr. 5097037 og EP patent nr. 409165).

I tillegg oppnås syntese av forbindelsen med formel (1) eller (2) ved anvendelse av den følgende syntesefremgangsmåte:

- Generelle syntesefremgangsmåter av benzopyranring

Benzopyranringen kan syntetiseres i henhold til kjente fremgangsmåter (fremgangsmåter beskrevet i J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; så vel som japansk patent fremlagt nr. Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 og Hei 11-209366 og lignende);

- Indol eller oksyindol

T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 1986, 24, 31,

M. Belley, et.al., Synthesis, 2001, 222,

A.D. Cross, et al., J. Chem. Soc, 1961, 2714;

- Imidazolinon

J. Kitteringham, et.al., Synthetic Commun., 2000, 30, 1937;

- Kinolin

S. Imor, et al., Synthetic Commun., 1996, 26, 2197,

Y. Kitahara, et al., Tetrahedron, 1997, 53, 6001,

A.G. Osborne, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 181,

R. T. Shuman, et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 738,

T. Sakamoto, et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2485,

Y. Tsuji, et al., J. Org. Chem., 1987,52, 1673,

Z. Song, et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 17;

- Kinolinon

M.R. Sabol, et al., Synthetic Commun., 2000, 30, 427,

Z-Y. Yang, et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4505,

H-B. Sun, et al., Synthesis, 1997, 1249,

A. Guiotto, et al., J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 917,

K. Konno, et al., Heterocycles 1986, 24, 2169,

E. Fernandez, et al., Synthesis 1995, 1362;

- Benzotiazol eller triazol

N.B. Ambati, et al., Synthetic Commun., 1997, 27, 1487,

D.E. Burton., et al., J. Chem. Soc (C). 1968, 1268;

- Kinoksalin eller kinoksalinon

J.H. Liu, et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 3395,

J.J. Li, et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4507,

Y. Ahmed, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 1145;

- Benzoaksadinon

G.H. Jones, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 295,

J.L. Wright, et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 3408,

M. Kluge, et al., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 395.

Forbindelsen med formel (l-a) eller (2-a) som er forbindelsen med formel (I) eller (II) hvori A er gruppen med formel (5), R4 er hydrogenatom og R<3>er hydroksygruppe kan oppnås fra forbindelsen med formel (6) eller (7) i henhold til kjente fremgangsmåter (fremgangsmåter beskrevet i J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; så vel som japansk patent fremlagt nr. Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 og Hei 11-209366 og lignende). Forbindelsen med formel (6) eller (7) kan oppnås ved å reagere forbindelse (8) med forbindelse (9) (se, Y. Tsuji et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 1673).

Som løsningsmidler anvendt i reaksjonen av forbindelsen med formel (8) med forbindelsen med formel (9) kan de følgende nevnes.

Sulfoksidtype løsningsmidler eksemplifisert ved dimetylsulfoksid; amidtype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dimetylformamid og dimetylacetamid; etertype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dioksan; halogentype løsningsmidler eksemplifisert ved diklormetan, kloroform og dikloretan; nitriltype løsningsmidler eksemplifisert ved acetonitril og propionitril; aromatisk hydrokarbontype løsningsmidler eksemplifisert ved benzen og toluen; hydrokarbontype løsningsmidler eksemplifisert ved heksan og heptan; estertype løsningsmidler eksemplifisert ved etylacetat; alkoholtype løsningsmidler eksemplifisert ved metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og etylenglykol; og vann kan nevnes. Videre kan reaksjonen utføres i fravær av løsningsmidler. Fortrinnsvis kan etertype løsningsmidler, nitriltype løsningsmidler og alkoholtype løsningsmidler nevnes.

Reaksjonstemperaturen er generelt fra -80°C til reflukstempe rat uren av reaksjons-løsningen, fortrinnsvis fra -10°C til 200°C.

Det molare forholdet mellom reaksjonsmaterialene er i området 0,1-4,0, fortrinnsvis 0,5-2,0, for forbindelse (8)/forbindelse (9).

Transisjonsmetallkatalytter og ligander kan brukes i reaksjonen.

Transisjonsmetallkatalyttene anvendt innbefatter ruteniumklorid, diklor-tris(trifenylfosfin)rutenium, dibromtris(trifenylfosfin)rutenium, dihydridete-trakis(trifenylfosfin)rutenium, (n4-cyklooktadien)(r)6-cyklooktatrien)rutenium, diklortrikarbonylruteniumdimer, dodecakarbonyl trirutenium, (r)5-pentametylcyklopentadienyl)klor(r|4-cyklooktatrien)rutenium, palladiumacetat, pal-ladiumklorid, diklorbis(trifenylfosfin)palladium, tetrakistrifenylfosfinpalladium, bis(dibenzylideneaceton)palladium, rhodiumklorid, klortris(trifenylfosfin)rhodium, hydridekarbonyltristrifenylfosfinrhodium, hydridetris(trifenylfosfin)rhodium, di-u-klortetrakarbonyl dirhodium, klorkarbonylbis(trifenylfosfin)iridium, (r|5-pentametylcyklopentadienyl)dikloriridium dimer, nikkeltetrakistrifenylfosfin, diko-boltoktakarbonyl, (r|5-cykloopentadienyl)dikarbonylkobolt, og lignende.

Fortrinnsvis kan ruteniumklorid nevnes.

Ligandene innbefatter monodentatfosfinligander eksemplifisert ved trimetylfosfin, trietylfosfin, tri-n-propylfosfin, tri-i-propylfosfin, tri-n-butylfosfin, tri-t-butylfosfin, tricykloheksylfosfin, trifenylfosfin og tri(o-tolyl)fosfin, didentatfosfin ligander eksemplifisert ved 1,2-bisdifenylfosfinoetan, 1,3-bisdifenylfosfinopropan, 1,4-bisdifenylfosfinobutan og 1,2-dietylfosfinoetan, fosfittligander eksemplifisert ved trietylfosfitt, tributylfosfitt, trifenylfosfitt og tri(o-tolyl)fosfitt, fortrinnsvis trifenylfosfin, tri-n-butylfosfin og tri-t-butylfosfin.

Forbindelsen med formel (6) eller (7) kan også oppnås ved å reagere forbindelse (8) med forbindelse (10) i nærvær av en syrekatalytt (se, Y. Kitahara et al., Tetrahedron Lett., 1997, 53, 6001, Z. Song et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 17). Som løsningsmidler anvendt i reaksjonen av forbindelsen med formel (8) med forbindelsen med formel (10) kan de følgende nevnes.

Sulfoksidtype løsningsmidler eksemplifisert ved dimetylsulfoksid; amidtype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dimetylformamid og dimetylacetamid; etertype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dioksan; halogentype løsningsmidler eksemplifisert ved diklormetan, kloroform og dikloretan; nitriltype løsningsmidler eksemplifisert ved acetonitril og propionitril; aromatisk hydrokarbontype løsningsmidler eksemplifisert ved benzen og toluen; hydrokarbontype løsningsmidler eksemplifisert ved heksan og heptan; estertype løsningsmidler eksemplifisert ved etylacetat; alkoholtype løsningsmidler eksemplifisert ved metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og etylenglykol; organisk syretype løsningsmidler eksemplifisert ved eddiksyre og trifluoroeddiksyre; og vann kan nevnes. Videre kan reaksjonen utføres i fravær av løsningsmidler. Fortrinnsvis kan etertype løsningsmidler, nitriltype løsningsmidler, alkoholtype løsningsmidler og organisk syretype løsningsmidler nevnes.

Syrekatalyttene anvendt innbefatter uorganiske syrer eksemplifisert ved saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, organiske sulfonsyrer eksemplifisert ved metansulfonsyre og paratoluensulfonsyre, Lewissyrer eksemplifisert ved aluminiumklorid, titanium tetraklorid, bor trifluorid dietyleterkompleks, perklorsyre, sinkklorid, sinkbromid, sinkjodid, jern(III)klorid, jern(II)klorid. kobber(I)klorid og kob-ber(II)klorid. Fortrinnsvis kan saltsyre og sinkklorid nevnes.

Det molare forholdet mellom reaksjonsmaterialene er i området 1-10, fortrinnsvis 1-3, for forbindelse (10)/forbindelse (8).

Videre kan synteser av optisk aktive forbindelser i forbindelsene med formel (1) eller (2) oppnås ved å anvende asymmetriske syntetiske fremgangsmåter (PCT japansk translasjon patentpublikasjon nr. Hei 5-507645, japansk patent fremlagt nr. Hei 5-301878 og Hei 7-285983, europeisk patent fremlagt nr. 535377 og U.S. patent nr. 5420314).

Forbindelsen med formel (I-a) eller (II-a) som er forbindelsen med formel (I) eller (II) hvori R<4>er hydrogenatom og R<3>er hydroksygruppe kan oppnås ved å under legge forbindelsen med formel (11) eller (12) og forbindelsen med formel (13) re-duktiv amineringsreaksjon i et inert løsemiddel som vist i den skjematiske fremstillingen nedenfor.

Som løsningsmidler anvendt i reaksjonen av forbindelsen med formel (11) eller (12) med forbindelsen med formel (13) kan de følgende nevnes.

Sulfoksidtype løsningsmidler eksemplifisert ved dimetylsulfoksid; amidtype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dimetylformamid og dimetylacetamid; etertype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dioksan; halogentype løsningsmidler eksemplifisert ved diklormetan, kloroform og dikloretan; nitriltype løsningsmidler eksemplifisert ved acetonitril og propionitril; aromatisk hydrokarbontype løsningsmidler eksemplifisert ved benzen og toluen; hydrokarbontype løsningsmidler eksemplifisert ved heksan og heptan; estertype løsningsmidler eksemplifisert ved etylacetat; alkoholtype løsningsmidler eksemplifisert ved metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og etylenglykol; og vann kan nevnes. Videre kan reaksjonen utføres i fravær av løsningsmidler. Fortrinnsvis kan etertype løsningsmidler og alkoholtype løsningsmidler nevnes.

Forbindelsen med formel (I-b) eller (II-b) som er forbindelsen med formel (I) eller (II) hvori R<4>er hydrogenatom og R<3>er hydroksygruppe, m er 1, V er CR<7>OH kan oppnås ved å reagere forbindelsen med formel (11) eller (12) med forbindelsen med formel (14) i et inert løsemiddel som vist i den skjematiske fremstillingen nedenfor.

Som løsningsmidler anvendt i reaksjonen av forbindelsen med formel (11) eller (12) med forbindelsen med formel (14) kan de følgende nevnes.

Sulfoksidtype løsningsmidler eksemplifisert ved dimetylsulfoksid; amidtype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dimetylformamid og dimetylacetamid; etertype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dioksan; halogentype løsningsmidler eksemplifisert ved diklormetan, kloroform og dikloretan; nitriltype løsningsmidler eksemplifisert ved acetonitril og propionitril; aromatisk hydrokarbontype løsningsmidler eksemplifisert ved benzen og toluen; hydrokarbontype løsningsmidler eksemplifisert ved heksan og heptan; estertype løsningsmidler eksemplifisert ved etylacetat; alkoholtype løsningsmidler eksemplifisert ved metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og etylenglykol; og vann kan nevnes. Videre kan reaksjonen utføres i fravær av løsningsmidler. Fortrinnsvis kan alkoholtype løsningsmidler nevnes.

Reaksjonstemperaturen er generelt fra -80°C til reflukstempe rat uren av reaksjons-løsningen, fortrinnsvis fra -10°C til 100°C.

Det molare forholdet mellom reaksjonsmaterialene er i området 0,5-4,0, fortrinnsvis 1,0-2,0, for forbindelse (14)/forbindelse (11) eller (12).

Syrekatalyttene anvendt innbefatter uorganiske syrer eksemplifisert ved saltsyre og svovelsyre, Lewissyrer eksemplifisert ved aluminiumklorid, titaniumtetraklorid, bortrifluorid dietyleterkompleks, perklorsyre, litiumperklorat, litiumbromid og ytterbium trifluorometansulfonat.

Foretrukne syrekatalytter er litiumbromid og litiumperklorat.

Forbindelsen med formel (I-c) eller (II-c) som er forbindelsen med formel (I) eller (II) hvori R4 er hydrogenatom, R3 er hydroksygruppe og A er gruppen med formel (15) kan også oppnås ved å reagere forbindelsen med formel (16) eller (17) med forbindelsen med formel (18) i et inert løsemiddel som vist i den skjematiske fremstillingen nedenfor.

Som løsningsmidler anvendt i reaksjonen av forbindelsen med formel (16) eller (17) med forbindelsen med formel (18) kan de følgende nevnes.

Sulfoksidtype løsningsmidler eksemplifisert ved dimetylsulfoksid; amidtype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dimetylformamid og dimetylacetamid; etertype løs-ningsmidler eksemplifisert ved dietyleter, dimetoksyetan, tet ra hyd rof uran og dioksan; halogentype løsningsmidler ved diklormetan, kloroform og dikloretan; nitriltype løsningsmidler eksemplifisert ved acetonitril og propionitril; aromatisk hydrokarbontype løsningsmidler eksemplifisert ved benzen og toluen; hydrokarbontype løs-ningsmidler eksemplifisert ved heksan og heptan; estertype løsningsmidler eksemplifisert ved etylacetat; alkoholtype løsningsmidler eksemplifisert ved metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og etylenglykol; og vann kan nevnes. Videre kan reaksjonen utføres i fravær av løsningsmidler. Fortrinnsvis kan alkoholtype løs-ningsmidler nevnes.

Reaksjonstemperaturen er generelt fra -80°C til reflukstempe rat uren av reaksjons-løsningen, fortrinnsvis fra -10°C til 50°C.

Det molare forholdet mellom reaksjonsmaterialene er i området 0,5-4,0, fortrinnsvis 0,8-2,0, for forbindelse (18)/forbindelse (16) eller (17).

Forbindelsen med formel (I-d) eller (II-d) som er forbindelsen med formel (I) eller (II) hvori R<4>er hydrogenatom, R<3>er hydroksygruppe og A er gruppen med formel (19) kan også oppnås ved å underlegge forbindelsen med formel (20) eller (21) en reduksjonsreaksjon i et inert løsemiddel som vist i den skjematiske fremstillingen nedenfor.

Forbindelsen med formel (I-e) eller (II-e) som er forbindelsen med formel (I) eller (II) hvori R<4>er hydrogenatom, R<3>er hydroksygruppe og A er gruppen med formel (22) (X er S02eller CO, og Y er S eller O) kan også oppnås ved å underlegge forbindelsen med formel (23) eller (24) en ringsluttningsreaksjon i et inert løsemiddel som vist i den skjematiske fremstillingen nedenfor.

Forbindelsene med formel (I) eller (II) som ikke er inkludert i forbindelsene av formlene (I-a til I-e) og (II-a til II-e), det vil si, forbindelsene med formel (I) eller (II) hvori R3 og R<4>er sammen en binding, eller R<4>er hydrogenatom og R3 er Ci_6alkylkarbonyloksygruppe, kan produseres ved en fremstillingsfremgangsmåte på lignende måte som den beskrevet i japansk patent fremlagt nr. Sho 52-91866 og Hei 10-87650.

Som beskrevet ovenfor, har oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse funnet at forbindelsen med formel (I) eller (II) har en sterk prolongeringseffekt på den refraktoriske periode. Prolongasjonseffekten på den refraktoriske periode er en av mekanismene av anti-arytmisk virkning og er en viktig indikator ved bedømmelse av effektiviteten i klinisk arytmi. Konvensjonelle anti-arytmiske midler har prolongasjonseffekt på den refraktoriske periode som hovedmekanisme (som f.eks. d-sotalol tilhørende Klasse III av den anti-arytmiske middel-klassifiseringen i henhold til Vaughan Williams) har vært de terapeutiske problemer i å indusere høyst farlig arytmi som fører til plutselig død fra f.eks. torsades de pointes blant annet på grunn av prolongering av aksjonspotensialet i ventrikulær muskel korrelert til prolongasjonseffekten på den refraktoriske periode, og således blir det terapeutiske problem i arytmi hovedsaklig av atrialsk muskel (som f.eks. supraventrikulær takykardi, atrialsk hjertebank, atrialsk fibrillering og lignende).

For å kunne løse problemene utførte oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse undersøkelse av forbindelser som har prolongasjonseffekt på den refraktoriske periode selektivt for atriummuskel i forhold til ventrikulær muskel, og fant at forbindelsen med formel (I) eller (II) har en prolongeringseffekt på den refraktoriske periode selektivt for atriummuskel uten å påvirke den refraktoriske periode og aksjonspotensialet i ventrikulær muskel. Forskjellen mellom oppfinnernes funn og den tidligere fagkunnskapen er i å tilveiebringe prolongasjonseffekten på den refraktoriske periode selektivt for atriummuskel til denne forbindelsegruppen, hvilket kan vises ved de kjensgjerninger at det ikke er noen påvirkning på aksjonspotensialets varighet i isolert ventrikulærmuskel og det er ingen påvirkning på QT i elektrokar-diogrammet hos bedøvede dyr. Fra ovenfor viser forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse ingen induserende virkning på arytmi i ventrikulær muskel, og således kan de bidra til mye tryggere anvendelse i arytmi hovedsaklig av atrialsk muskel i sammenligning med tidligere fagkunnskap. Den foreliggende tek-niske kunnskap er fordelaktig for terapeutiske eller forebyggende anvendelser som anti-atrialsk fibrilleringsmidler, anti-atrialsk hjerteflimmermidler og anti-atrialsk takykardimidler relatert til paroksysmale, kronisk, preoperative, intraoperative eller postoperative atrialsk arytmi, prevensjon av progresjonen som fører til embolus på grunn av arytmi av artialsk natur, prevensjon av progresjon som fører til ventrikulær arytmi eller takykardi fra atrialsk arytmi eller takykardi, og avverge livstruende prognoser på grunn av forebyggende virkning på atrialsk arytmi eller takykardi ledende til ventrikulær arytmi eller takykardi.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning eller en veterinærmedisinsk farmasøytisk sammensetning inneholdende en forbindelse med formel (I) eller (II) i en effektiv mengde for disse behandlinger.

Som administreringsformer av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan parenterale administreringsformer slik som injeksjoner (subkutane, intrave-nøse, intramuskulære og intraperitonale injeksjoner), salver, suppositorier, aerosoler og lignende, og orale administreringsformer som f.eks. tabletter, kapsler, granuler, piller, siruper, løsninger, emulsjoner, suspensjoner og lignende kan nevnes.

Legemiddelet eller veterinærmedisinsk farmasøytisk sammensetning beskrevet ovenfor inneholder forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse i en mengde av omtrent 0,01-99,5%, fortrinnsvis omtrent 0,1-30%, basert på sam-mensetningens totale vekt.

I tillegg til forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse, eller sammenset-ningen inneholdende forbindelsen, kan andre farmasøytiske eller veterinærmedisinsk farmasøytisk aktive forbindelser inkluderes.

Videre kan disse sammensetningene inneholde flere forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse.

Mengde av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som skal anvendes i klinisk administrering, kan variere avhengig av pasientens alder, vekt og sen-sitivitet, symptomatisk tilstand og lignende, men en effektiv mengde i klinisk administrering er generelt omtrent 0,003-1,5 g, fortrinnsvis 0,01-0,6 g, per dag for voksne.

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse formuleres for administrering ved konvensjonelle farmasøytiske metoder.

Det er tabletter, kapsler, granuler og piller for oral administrering som fremstilles ved anvendelse av eksipienter som f.eks. sukrose, laktose, glukose, stivelse og mannitol; bindere som f.eks. hydroksypropylcellulose, sirup, tyggedrops arabic, gelatin, sorbitol, tragakanth, metylcellulose og polyvinylpyrrolidon; desintegratorer som f.eks. stivelse, carboksymetylcellulose eller dets kalsiumsalt, mikrokrystallinsk cellulose og polyetylenglykol; smøremidler som f.eks. talkum, magnesium eller kal- siumstearat, og silika; smørende midler som f.eks. natriumlaurat og glyserol og lignende.

Injeksjoner, løsninger, emulsjoner, suspensjoner, siruper og aerosoler fremstilles ved anvendelse av løsningsmidler for de aktive komponenter som f.eks. vann, etyl-alkohol, isopropylalkohol, propylenglykol, 1,3-butylen glykol og polyetylenglykol; overflateaktive stoffer som f.eks. sorbitan fettsyreester, polyoksyetylen sorbitan fettsyreester, polyoksyetylen fettsyreester, polyoksyetylen eter av hydrogenert kas-torolje og lecitin; suspenderende midler som f.eks. karboksymetyl natriumsalt, cel-lulosederivater som f.eks. metylcellulose eller lignende, og naturlige gummi som f.eks. tyggedrops arabic, tragakanth eller lignende; og preserveringsmidler som f.eks. p-hydroksybenzosyreestere, benzalkoniumklorid, sorbinsyresalter og lignende.

For salver som er transdermalt adsorptive legemidler anvendes, f.eks., hvit vaselin, flytende parafin, høyere alkoholer, Macrogol-salver, hydrofile salver, vandige gel-type baser og lignende.

Suppositorier fremstilles ved anvendelse av, f.eks., kakaofett, polyetylenglykol, lanolin, fettsyre triglyserid, kokosnøttolje, polysorbat og lignende.

Eksempler

Den foreliggende oppfinnelse illustreres i detalj ved eksemplene som følger, men den foreliggende oppfinnelse begrenses ikke til disse eksemplene.

rSynteseeksemplerl

Videre betyr Ph,Ph salen mangankompleks (XX) og Cyc,Ph salen mangankompleks (XY) optisk aktive forbindelser med formelen nedenfor hvilket ble syntetisert i henhold til fremgangsmåten lignende en beskrevet i japansk patent fremlagt nr. Hei 7-285983.

Svnteseeksempel 1 2,2,9-Trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 3/2 maleat 2,2,9-Trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin

Til en løsning av 6-amino-2,2-dimetylkromen (10,1 g, 57,7 mmol) i etanol (500 ml) ble metylvinylketon (33,0 ml, 404 mmol), m-nitrobenzensulfonsyre (21,1 g, 104 mmol), sinkklorid (1,97 g, 14,4 mol) og 35% saltsyre (24 ml, 289 mmol) tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved 110 °C i 5 timer. Ved slutten av reaksjonen ble etanol destillert av, vann ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemidde-let ble resten renset ved medium trykk kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=3/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 38%).

Brunt amorft produkt

<1>H-NMR(CDCI3) 5; 1,51(5, 6H), 2,59(d, 7=0,6 Hz, 3H), 5,90(d, 7=9,9 Hz, 1H), 6,59(d, J=9,9 Hz, 1H), 7,ll(d, J=3,6 Hz, 1H), 7,25(s, 1H), 7,68(s, 1H), 8,57(d, j=4,4 Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 226 [M+l] + 2,2,9-Trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

Til en løsning av 2,2,9-trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin (530 mg, 2,35 mmol) i dimetylsulfoksid (8 ml) ble N-bromsuccinimid (920 mg, 5,17 mmol) og vann (1,6

ml) tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble vann tilsatt reaksjonsløsningen, og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, ble tilsatt vannfasen og den resulterende løsningen ble videre ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsemiddelet ble destillert av for å oppnå et uforedlet produkt av 3-brom-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol. Ved romtemperatur, 1,4-dioksan (30 ml) og 1 mol/l natriumhydroksid, vandig løsning, (5,64 ml) ble tilsatt dertil, og den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Ved slutten av reaksjonen ble vann tilsatt reaksjonsløsningen, og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsemiddelet ble destillert av for å oppnå et uforedlet produkt av 3,4-epoksy-2,2,5-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin. Til resten ble 1,4-dioksan (3,2 ml), litiumperklorat (250 mg, 2,35 mmol) og 2-fenyletylamin (0,35 ml, 2,82 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble om-rørt ved 75°C i 5 timer. Ved slutten av reaksjonen ble natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt reaksjonsløsningen, og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=l/l) og målproduktet ble oppnådd (3-steg, utbytte: 26%).

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,26(s, 3H), l,55(s, 3H), 2,59(s, 3H), 2,83(t, J=6,8 Hz, 2H), 2,96-3,12(m, 3H), 3,60(d, .7=10,5 Hz, 1H), 3,88(dd, J=l,lHz, 10,5 Hz, 1H), 7,13(d, J=4,2 Hz, 1H), 7,18-7,32(m, 6H), 7,98(d, J=l,l Hz, 1H), 8,60(d, J=4,4 Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 363 [M+l]<+>

Til en løsning av 2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol (219 mg, 0,60 mmol) i etylacetat (3 ml) ble en løsning av maleinsyre (77 mg, 0,66 mmol) i etylacetat (1 ml) tilsatt dråpevis, den resulterende reaksjons-løsningen ble avkjølt til 0 °C, heksan (10 ml) ble tilsatt dertil, og det utfelte faste stoffet ble filtrert av for å oppnå 2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 3/2 maleat (utbytte: 72%).

Gult krystallinsk stoff

mp; 172-174 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,17(s, 3H), l,50(s, 3H), 2,59(s, 3H), 2,94-3,37(m, 4H), 4,10(dd, .7=6,1Hz, 9,4 Hz, 1H), 4,72(d, .7=9,4Hz, 1H), 6,09(s, 3H), 6,33(d, .7=6,1Hz, 1H), 7,23-7,35(m, 6H), 7,42(s, 1H), 8,43(s, 1H), 8,66(d, J=4,l Hz, 1H)

Svnteseeksempel 2

2,2,7,9-Tetrametyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 1.

2,2,7,9-Tetrametyl-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin

(Utbytte: 59%)

Svart brunt oljeaktig produkt

<1>H-NMR(CDCI3) 5: l,49(s, 6H), 2,54(s, 3H), 2,62(s, 3H), 5,86(d, .7=9,9 Hz, 1H), 6,55(d, J=9,9 Hz, 1H), 7,00(s, 1H), 7,20(s, 1H), 7,60(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 240[M+1]<+>

3-Brom-2,2,7,9-tetrametyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-4-ol

(Utbytte: 82%)

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,47(s, 3H), l,68(s, 3H), 2,58(s, 3H), 2,70(s, 3H), 4,28(d, 7=9,6Hz, 1H), 5,14(d, J=9,6 Hz, 1H), 7,08(s, 1H), 7,28(s, 1H), 8,37(s, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 336, 338 [M+l]<+>

2,2,7,9-Tetrametyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol (utbytte: 17%)

Hvitt krystallinsk stoff

mp; 144-147 °C

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,25(s, 3H), l,54(s, 3H), l,90(br s, 1H), 2,55(s, 3H), 2,65(s, 3H), 2,81(t, J=6,8 Hz, 2H), 2,97-3,10(m, 2H), 3,19(br s, 1H), 3,58(d, J=10,5 Hz, 1H), 3,85(d, J=10,5 Hz, 1H), 7,04(s, 1H), 7,17-7,31(m, 6H), 7,91(s, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 377 [M+l] +

MS(ESI-)m/z; 421 [M+45] +

Svnteseeksempel 3

2,2,8,9-Tetrametyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

2,2,8,9-Tetrametyl-2A<y->pyrano[2,3-g]kinoline

(Utbytte: 50%)

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,50(s, 6H), 2,50(s, 3H), 2,66(s, 3H), 5,87(d, .7=9,9 Hz, 1H), 6,57(d, J=9, 9 Hz, 1H), 7,26(s, 1H), 7,63(s, 1H), 8,48(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 240 [M+l]<+>

3-Brom-2,2,7,9-tetrametyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-4-ol

(Utbytte: 65%)

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,48(s, 3H), l,69(s, 3H), l,80(br s, 1H), 2,46(s, 3H), 2,56(s, 3H), 4,28(d, .7=9,6 Hz, 1H), 5,15(d, .7=9,6 Hz, 1H), 7,25(s, 1H), 8,42(s, 1H), 8,57(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 336, 338 [M+l]<+>

(Utbytte: 4%)

Hvitt krystallinsk stoff

mp;199-203°C

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,17(s, 3H), l,50(s, 3H), 2,41(s, 3H), 2,49(s, 3H), 2,89-3,40(m, 4H), 4,07(dd, J=5,5 Hz, 9,4 Hz, 1H), 4,66(d, 7=9,4 Hz, 1H), 6,05(s, 2H), 6,28(d, J=5,5 Hz, 1H), 7,22-7,35(m, 5H), 7,43(s, 1H), 8,36(s, 1H), 8,59(s, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 377 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 421 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 4

2,2,7-Trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 3/2 maleat

2,2,7-Trimetyl2W-pyrano[2,3-g]kinolin

Til 6-amino-2,2-dimetylkromen (1,00 g, 5,71 mmol) ble 35% saltsyre (1,43 ml, 17,1 mmol), p-kloranil (1,40 g, 5,71 mmol) og n-butanol (1,3 ml) tilsatt ved romtemperatur og temperaturen ble økt til 120°C. En løsning av krotylaldehyd (0,567 ml, 6,84 mmol) i n-butanol (0,52 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved 120°C i 20 minutter. En løsning av sinkklorid (0,777 g, 5,71 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 120 °C i 20 minutter. Ved slutten av reaksjonen ble natriumhydrogenkarbonat vandig løsning tilsatt, og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=2/l), og rekrystallisert med etylacetat for å oppnå målproduktet (utbytte: 22%).

Grått faststoff

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,48(s, 6H), 2,67(s, 3H), 5,87(d, J=9,9 Hz, 1H), 6,55(d, J=9,9 Hz, 1H), 7,05(s, 1H), 7,16(d, J=8,5 Hz, 1H), 7,64(s, 1H), 7,86(d, J=8,5 Hz, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 226 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 225 [M]<+>

3-Brom-2,2,7-trimetyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-4-ol

(Utbytte: 24%)

(±)-tra/7S-2,2,7-Trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 3/2 maleat

(Utbytte: 12%)

Hvitt krystallinsk stoff

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,15(s, 3H), l,48(s, 3H), 2,63(s, 3H), 2,70-3,38(m, 4H), 4,09(dd, J=5,8 Hz, 9,4 Hz, 1H), 4,68(d, J=9,4 Hz, 1H), 6,08(s, 3H), 6,29(d, J=5,8

Hz, 1H), 7,22-7,35(m, 6H), 7,40(s, 1H), 8,10(d, 7=8,5 Hz, 1H), 8,33(s, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 363 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 407 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 5

2,2,8-Trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 2 maleat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 4.

2,2,8-Trimetyl-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin

(Utbytte: 17%)

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,48(s, 6H), 2,45(s, 3H), 5,87(d, J=9,9 Hz, 1H), 6,56(d, J=9,9 Hz, 1H), 7,00(s, 1H), 7,64(s, 1H), 7,70(s, 1H), 8,54(d, J=8,5 Hz, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 226 [M+l]<+>

3-Brom-2,2,8-trimetvl-3,4-dihvdro-2W-Dvranor2,3-alkinolin-4-ol

(Utbytte: 54%)

MS(ESI<+>)m/z; 322, 324 [M+l]<+>

(Utbytte: 20%)

Hvitt krystallinsk stoff

<1>H-NMR(DMS0-d6) 5; l,15(s, 3H), l,49(s, 3H), 2,45(s, 3H), 2,97-3,39(m, 4H), 4,09(dd, J=6,l Hz, 9,4 Hz, 1H), 4,71(d, J=9,l Hz, 1H), 6,15(s, 4H), 6,32(d, J=6,3 Hz, 1H), 7,19-7,36(m, 5H), 7,97(s, 1H), 8,39(s, 1H), 8,67(s, 1H)

Synteseeksempel 6

7-Klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

Til en løsning av 2,2,9-trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin (1,56 g, 6,92 mmol) i kloroform (15,6 ml) ble en løsning av m-klorperbenzosyre (2,61 g, 15,2 mmol) i kloroform (6,4 ml)-metanol (1,6 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Ved slutten av reaksjonen ble reaksjonsløsningen ekstrahert med natriumtiosulfat, vandig løsning, og den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet, kloroform (33 ml) ble p-toluensulfonsyreklorid (1,32 g, 6,92 mmol) og kalsiumhydroksid (0,954 g, 6,92 mmol) tilsatt resten ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 70°C i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble vann tilsatt reaksjonsløsningen, og den ble ekstrahert med kloroform. Den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=2/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 67%).

Blekt, gult faststoff

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,42(s, 6H), 2,48(d, J=0,8 Hz, 3H), 5,83(d, J=9,9 Hz, 1H),

6,47(d, J=9,9 Hz, 1H), 7,03(d, J=3,6 Hz, 1H), 7,ll(s, 1H), 7,50(s, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 260 [M+l]<+>

3-Brom-7-klor-2,2,9-trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-4-ol

I det følgende ble målforbindelsen fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 1.

(Utbytte: 44%)

MS(ESI<+>)m/z; 356, 358 [M+l]<+>

7-Klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

(Utbytte: 58%)

Hvitt krystallinsk stoff

Smp: 221-226 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,17(s, 3H), l,49(s, 3H), 2,60(s, 3H), 2,93-3,32(m, 4H), 4,05(m, 1H), 4,65(d, J=9,4 Hz, 1H), 6,05(s, 2H), 6,28(br s, 1H), 7,22-7,34(m, 5H), 7,43(s, 2H), 8,32(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 397 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 441 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 7

3-Hydroksy-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-karbonitril 1 maleat

2,2,9-Trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-karbonitril

Til en løsning av 2,2,9-trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin (4,36 g, 19,3 mmol) i kloroform (43,6 ml) ble en løsning av m-klorperbenzosyre (7,35 g, 42,6 mmol) i kloroform (17,4 ml)-metanol (4,36 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble reaksjonsløsningen ekstrahert med natriumtiosulfat, vandig løsning, og den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble acetonitril (19,3 ml), trimetyl-silylnitril (7,27 ml, 57,9 mmol) og trietylamin (5,38 ml, 38,6 mmol) tilsatt resten ved romtemperatur, og den resulterende løsningen ble omrørt ved 70 °C i 3,5 timer. Ved slutten av reaksjonen ble natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt reaksjonsløsningen, og den ble ekstrahert med kloroform og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=2/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 55%).

Blekt, gult faststoff

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,52(s, 6H), 2,62(d, 7=0,6 Hz, 3H), 5,97(d, 7=9,9 Hz, 1H), 6,58(d, 7=9,9 Hz, 1H), 7,23(s, 1H), 7,40(s, 1H), 7,71(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 251 [M+l]<+>

3-Brom-4-hydroksy-2,2,9-trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-karbonitril

(Utbytte: 36%)

MS(ESI<+>)m/z; 349 [M+l]<+>

3-Hydroksy-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-7-karbonitril 1 maleat

Hvitt krystallinsk stoff

Smp: 218-220 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,20(s, 3H), l,51(s, 3H), 2,65(s, 3H), 2,96-3,33(m, 4H), 4,04-4,06(m, 1H), 4,64(br s, 1H), 6,05(s, 2H), 6,29 (br s, 1H), 7,25-7,31(m, 5H), 7,50(s, 1H), 7,85(s, 1H), 8,49(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 388 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 432 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 8

3,3-Dimetyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-lW-pyrano[3,2-f]kinolin-2-ol

6-[(l,l-dimetyl-2-propynyl)oksy]kinolin

En løsning av 2-metyl-3-butyn-2-ol (2,45 ml, 25,1 mmol) og 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecen (4,25 ml, 28,4 mmol) i acetonitril (15,5 ml) ble omrørt ved 0 °C

i 30 minutter, og vannfri trifluoroeddiksyre (3,55 ml, 25,1 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble tilsatt dråpevis til en blandet løsning av 6-hydroksykinolin (2,43 g, 16,7 mmol), kobber(I)klorid (8,3 mg, 0,0835 mmol), acetonitril (15,5 ml) og l,8-diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecen (4,25 ml, 28,4 mmol) ved 0 °C, og omrørt ved 0 °C i 3 timer. Den resulterende løsningen ble acidifisert med 1 mol/l HCI og ekstrahert med etylacetat, og den resulterende vannfasen ble nøytrali-sert med natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, ekstrahert med etylacetat, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=l/l til 1/3) og målproduktet ble oppnådd.

Blekt, gult faststoff

Smp: 65-67 °C

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,86(s, 6H), 2,70(s, 1H), 7,69-7,71(2H), 7,80(s, 1H), 8,33(d,

J=8,3 Hz, 1H), 8,45(d, J=8,3 Hz 1H), 9,01(br s, 1H)

MS(GC)m/z; 211 [M]<+>

3,3-Dimetyl-3W-pyrano[3,2-f]kinolin

En løsning av 6-[(l,l-dimetyl-2-propynyl)oksy]kinolin (16,7 mmol) i 1,2-diklorbenzen (10 ml) ble omrørt ved 180 °C i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble løsemiddelet destillert av, og resten ble rekrystallisert med heksan-etylacetat for å oppnå målforbindelsen (2-steg, kvant.).

Grønt krystallinsk stoff

Smp: 104-107 °C

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,54(s, 6H), 5,89(d, 7=10,2 Hz, 1H), 6,93(d, J=10,2 Hz, 1H), 7,50(d, J=9,l Hz, 1H), 7,73(br s, 1H), 8,31(d, J=9,l Hz, 1H), 8,74(d, J=8,5 Hz, 1H), 9,03(br s, 1H)

MS(GC)m/z; 211[M]<+>

3,3-dimetyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-2,3-dihydro-lW-pyrano[3,2-f]kinolin-2-ol

Smp: 180-182 °C

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,32(s, 3H), l,44(s, 3H), l,63(br s, 1H), 2,43(br s, 1H), 2,69-2,84(m, 3H), 2,92-2,97(m, 1H), 3,83(d, .7=5,0 Hz, 1H), 4,09(d, .7=5,5 Hz, 1H), 7,10-7,29(m, 6H), 7,86(d, J=9,l Hz, 1H), 8,13(d, J=7,7 Hz, 1H), 8,71(dd, J=l,7 Hz, 4,1 Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 349 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 393 [M+45]<+>

Synteseeksempel 9

8-Klor-3,3-dimetyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-2,3-dihydro-lW-pyrano[3,2-f] kinolin-2-ol

Ved anvendelse av 3,3-dimetyl-3A<y->pyrano[3,2-f]kinolin ble målforbindelsen fremstilt på lignende måte som i fremgangsmåten i synteseeksempel 6.

8-Klor-3,3-dimetyl-3W-pyrano[3,2-f]kinolin

(Utbytte: 82%)

Rød-brunt, oljeaktig produkt

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,49(s, 6H), 5,77(d, 7=9,9 Hz, 1H), 6,87(d, 7=9,9 Hz, 1H), 7,27(d, J=9,l Hz, 1H), 7,34(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,80(d, J=9,l Hz, 1H), 8,19(d, J=8, 8 Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 246 [M+l]<+>

2-Brom-8-klor-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-lW-pyrano[3,2-f]kinolin-l-ol

(Utbytte: 45%)

8-Klor-3,3-dimetyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-2,3-dihydro-lAy-pyrano[3,2-f] kinolin-2-ol

(Utbytte: 60%)

Hvitt krystallinsk stoff

Smp: 141-143 °C

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,28(s, 3H), l,44(s, 3H), l,64(br s, 2H), 2,65-2,78(m, 3H), 2,86-2,96(m, 1H), 3,84(d, J=6,l Hz, 1H), 4,06(d, J=5,8 Hz, 1H), 7,08-7,30(m, 7H), 7,98(d, J=9,l Hz, 1H), 8,22(d, J=8,8 Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 383 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 427 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 10

2-Hydroksy-3,3-dimetyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-2,3-dihydro-lW-pyrano[3,2-f] kinolin-8-karbonitril

Ved anvendelse av 3,3-dimetyl-3W-pyrano[3,2-f]kinolin ble målforbindelsen fremstilt på lignende måte som i fremgangsmåten i synteseeksempel 7.

3,3-Dimetyl-3W-pyrano[3,2-f]kinolin-8-karbonitril

(Utbytte: kvant.)

Gult faststoff

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,52(s, 6H), 5,80(d, J=9,9 Hz, 1H), 6,89(d, J=10,2 Hz, 1H), 7,37(d, J=9,4 Hz, 1H), 7,65(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,95(d, J=9,4 Hz, 1H), 8,64(d, J=8,8 Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 237 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 235 [M-l]<+>

2-Brom-l-hydroksy-3,3-dimetyl-2,3-dihydro-lW-pyrano[3,2-f]kinolin-8-karbonitril

(Utbytte: 49%)

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,50(s, 3H), l,69(s, 3H), 2,72(d, J=4,l Hz, 1H), 4,35(d, 3=1, 2 Hz, 1H), 5,43(dd, J=3,9 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,36(d, J=9,l Hz, 1H), 7,70(d, J=8,8 Hz, 1H), 8,03(d, J=9,4 Hz, 1H), 8,72(d, J=8,5 Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 333, 335 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 379 [M+45]<+>

2-Hydroksy-3,3-dimetyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-2,3-dihydro-lW-pyrano[3,2-

f] kinolin-8-karbonitril

(Utbytte: 72%)

Hvitt krystallinsk stoff

Smp: 93-96 °C

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,30(s, 3H), l,46(s, 3H), l,60(br s, 3H), 2,13(brs, 1H), 2,66-2,79(m, 3H), 2,88-2,98(m, 1H), 3,87(d, .7=5,8 Hz, 1H), 4,08(d, .7=6,1 Hz, 1H), 7,09(d, .7=6,3 Hz, 1H), 7,10(d, .7=7,4 Hz, 1H), 7,23-7,27(m, 3H), 7,30(d, .7=9,1 Hz, 1H), 7,41(d, .7=8,8 Hz, 1H), 7,92(d, .7=9,1 Hz, 1H), 8,38(d, .7=8,5 Hz, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 374 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 418 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 11

( 3R*, 4S*)-2,2,7,9-tetrametyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g] kinolin-3-ol 1 maleat

(3/?<*>,4/?<*>)-3,4-epoksy-2,2,7,9-tetrametyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin

Til en løsning av 2,2,7,9-tetrametyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin (4,64 g, 19,4 mmol) i etylacetat (70 ml) ble N-metyl imidazol (0,303 ml, 3,88 mmol) og Ph, Ph-sa len-mangankompleks (201 mg, 0,194 mmol) tilsatt ved romtemperatur og natriumhypokloritt, vandig løsning, (25,6 g, 1,513 mol/kg, 38,8 mmol) ble tilsatt dråpevis i vannbad, og den resulterende blandingen ble omrørt i vannbad 1 time. Videre ble, i vannbad, natriumhypokloritt, vandig løsning, (25,6 g, 1,513 mol/kg, 38,8 mmol) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt i vannbad 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble natriumtiosulfat, vandig løsning, tilsatt reaksjonsløsningen, den resulterende blandingen ble filtrert gjennom celite og ekstrahert. Den organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med natriumklorid, vandig løsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat= 1/3) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 68%).

> 99,9% ee; CHIRALPAK AD-RH 20 mM fosfatbuffer (pH 8,0)/acetonitril=60/40, Retensjonstid: 5,7 min.

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,30(s, 3H), l,64(s, 3H), 2,56(s, 3H), 2,66(s, 3H), 3,59(d, J=4,4Hz, 1H), 4,14(d, J=4,4Hz, 1H), 7,08(s, 1H), 7,29(s, 1H), 8,04(s, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 256 [M+l]<+>

(3/?<*>4S<*>)-2,2,7,9-tetrametyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2/V-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

Til en løsning av (3/?<*>,4S<*>)-3,4-epoksy-2,2,7,9-tetrametyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin (0,80 g, 3,14 mmol) i 1,4-dioksan (1,6 ml) ble litium perklorat (334 mg, 3,14 mmol) og 2-fenyletylamin (0,473 ml, 3,77 mmol) tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved 70°C i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt reaksjons-løsningen, og den ble ekstrahert med etylacetat og den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med natriumklorid, vandig løsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (etylacetat). Videre ble, etter avdestillering av løsemiddelet, etylacetat (2 ml) tilsatt og en løsning av maleinsyre (376 mg, 3,23 mmol) i etylacetat (8 ml_) ble tilsatt dråpevis. Det resulterende utfelte faste stoffet ble filtrert for å oppnå målproduktet (utbytte: 86%).

Hvitt krystallinsk stoff

Smp: 215-219 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,16(s, 3H), l,49(s, 3H), 2,55(s, 3H), 2,58(s, 3H), 2,93-3,39 (m, 4H), 4,07(dd, J=6,4 Hz, 9,4 Hz, 1H), 4,64(d, J=9,4 Hz, 1H), 6,05(s, 2H), 6,27(d, J=5,8 Hz, 1H), 7,24-7,26(m, 4H), 7,30(s, 1H), 7,33(s, 1H), 7,36(s, 1H), 8,31(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 377 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 421 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 12

(3/?^4S<*>)-2,2,7-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 11.

(3/?<*>,4/?<*>)-3,4-epoksy-2,2,7-trimetyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin

99,3% ee; CHIRALPAK AD-RH 20 mM fosfatbuffer (pH 8,0)/acetonitril=60/40, Retensjonstid: 6,2 min.

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,28(s, 3H), l,64(s, 3H), 2,71(s, 3H), 3,59(d, J=4,4 Hz, 1H), 4,15(d, J=4,4 Hz, 1H), 7,13(s, 1H), 7,23(d, 7=8,5 Hz, 1H), 7,91(d, 7=8,5 Hz, 1H), 8,05(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 242 [M+l]<+>

(3/?<*>,4S<*>)-2,2,7-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

Hvitt krystallinsk stoff

Smp: 214-217 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,15(s, 3H), l,48(s, 3H), 2,62(s, 3H), 2,93-3,14 (m, 4H), 4,03-4,07(m, 1H), 4,61(br s, 1H), 6,04(s, 2H), 6,23(br s, 1H), 7,23-7,39(m, 7H), 8,09(d, J=8,5 Hz, 1H), 8,31(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 363 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 407 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 13

(3/?^4/?*)-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-karbonitril 1 maleat

(3/?<*>,4/?<*>)-3,4-epoksy-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-karbonitril

(Utbytte: 33%)

99,1% ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitril/metanol/0,01 M natriumklorid, vandig løs-ning^ 1/3/3, retensjonstid: 18,6 min.

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,33(s, 3H), l,66(s, 3H), 2,65(s, 3H), 3,64(d, J=4,l Hz, 1H), 4,17(d, J=4,4 Hz, 1H), 7,33(s, 1H), 7,47(s, 1H), 8,18(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 267 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 265 [M-l]<+>

(3/?<*>,4S<*>)-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-karbonitril 1 maleat

(Utbytte: 23%)

Lyst brunt krystallinsk stoff

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,20(s, 3H), l,52(s, 3H), 2,66(s, 3H), 2,98-3,33(m, 4H), 4,09(m, 1H), 4,71(br s, 1H), 6,09(s, 2H), 6,33(br s, 1H), 7,23-7,34(m, 5H), 7,51(s, 1H), 7,86(s, 1H), 8,51(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 388 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 432 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 14

{ IR*, 2/?*)-3,3-dimetyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-2,3-dihydro-lW-pyrano[3,2-f]kinolin-2-ol

(Utbytte: 2-step, 4%)

Hvitt krystallinsk stoff

Smp: 170-171 °C

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,31(s, 3H), l,45(s, 3H), l,61(br s, 6H), 2,71-2,84(m, 3H), 2,91-2,97(m, 1H), 3,83(d, .7=5,5 Hz, 1H), 4,ll(d, .7=5,5 Hz, 1H), 7,12(d, .7=7,98 Hz, 1H), 7,18-7,25(m, 5H), 7,90(d, .7=9,1 Hz, 1H), 8,15(d, .7=8,5 Hz, 1H), 8,73(dd,

.7=1,4 Hz, 4,1 Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 349 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 393 [M+45]<+>

Epoksyform, 97,1% ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitril/metanol/0,01 M natriumklorid, vandig løsning. = 1/3/3, retensjonstid: 7,0 min.

Svnteseeksempel 15

(3/?<*>,4S<*>)-7-hydroksymetyl-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

(2,2,9-trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-yl)-metylacetat

Til en løsning av 2,2,7,9-tetrametyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin (3,0 g, 12,5 mmol) i kloroform (30,0 ml) ble en løsning av m-klorperbenzosyre (4,76 g, 27,6 mmol) i kloroform (12 ml)-metanol (3 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av reaksjonen ble natriumtiosulfat, vandig løsning, tilsatt reaksjonsløsningen og den ble ekstrahert. Den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat og deretter med natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble eddiksyreanhydrid (12 ml) tilsatt resten, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 150°C i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble eddiksyreanhydrid destillert av, resten ble nøytrali-sert med natriumkarbonat, vandig løsning, ekstrahert med kloroform, og den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved medium trykk kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=2/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 64%).

Sort oljeaktig produkt

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,50(s, 6H), 2,17(s, 3H), 2,61(s, 3H), 5,30(s, 2H), 5,90(d,

.7=9,91Hz, 1H), 6,57(d, J=9,9 Hz, 1H), 7,19(s, 1H), 7,24(s, 1H), 7,70(s, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 298 [M+l]<+>

(3/?<*>,4/?<*>)-(3,4-epoksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-yl)-metylacetat

> 99,9% ee; CHIRALPAK AD-RH 20 mM fosfatbuffer (pH 8,0)/acetonitril=60/40, retensjonstid: 5,4 min. MS(ESI<+>)m/z; 314 [M+l]<+>(3/?<*>,4S<*>)-7-hydroksymetyl-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

Til en løsning av (3/?*,4/?*)-(3,4-epoksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-yl)-metylacetat (403 mg, 1,29 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble litium perklorat (137 mg, 1,29 mmol) og fenyletylamin (0,195 ml, 1,55 mmol) tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved 70°C i 1,5 time. Ved slutten av reaksjonen ble natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt reak-sjonsløsningen, og den ble ekstrahert med etylacetat. Den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved medium trykk kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=l/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 32%).<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,24(s, 3H), l,55(s, 3H), 2,58(s, 3H), 2,87-3,08(m, 5H), 3,63(d, J=10,2 Hz, 1H), 3,81(d, 7=10,5 Hz, 1H), 4,82(s, 2H), 7,02(s, 1H), 7,23-7,36(m, 6H), 7,75(s, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 393 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 437 [M+45]<+>

(3/?<*>,4S<*>)-7-hydroksymetyl-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

Til en løsning av (3/?<*>,4S<*>)-7-hydroksymetyl-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol (157 mg, 0,407 mmol) i etylacetat (4 ml) ble en løsning av maleinsyre (52 mg, 0,448 mmol) i etylacetat (2 ml_) tilsatt dråpevis, og det utfelte faste stoffet ble filtrert for å oppnå målforbindelsen (utbytte: 80%).

Lyst gult krystallinsk stoff

Smp: 216-221 °C

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,17(s, 3H), l,50(s, 3H), 2,60(s, 3H), 2,98-3,40(m, 4H), 4,06-4,ll(m, 1H), 3,81(d, J=10,5 Hz, 1H), 4,66-4,69(3H), 5,50(br s, 1H), 6,06(s, 2H), 6,30(brs, 1H), 7,23-7,35(m, 5H), 7,40(s, 1H), 7,47(s, 1H), 8,35(s, 1H)

Synteseeksempel 16

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

(3/?<*>,4/?<*>)-7-klor-3,4-epoksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin

(Utbytte: 78%)

97,1% ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitril/metanol/0,01 M natriumklorid, vandig løs-ning^ 1/3/3, retensjonstid: 18,9 min.

Gult, amorft produkt

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,28(s, 3H), l,65(s, 3H), 2,59(d, J=0,8 Hz, 3H), 3,60(d, J=4,4 Hz, 1H), 4,13(d, J=4,4Hz, 1H), 7,19(s, 1H), 7,29(d, 1H), 8,02(s, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 276 [M+l]<+>

(2-steg, utbytte: 34%)

Svnteseeksempler 17- 34

Synteseeksempler 17-34 ble utført på lignende måte som fremgangsmåten i synteseeksempel 16.

Synteseeksempel 17

(3/?<*>,4S<*>)-4-(benzylamino)-7-klor-2,2,9-trimetyl-3,4-diriydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 81%)

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,60 (br s, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,12 (s, 1H), 3,72 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,91 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,85-4,00 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 6H), 8,08 (s, 1H).

MS (ESI+) m/ z; 383 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 427[M+45] +

Svnteseeksempel 18

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-4-{[(2-(l,3-benzodioksol-5-yl)metyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 92%)

Lyst, gult, amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,70 (d, 7=10,3 Hz, 1H), 3,82 (Abq, .7=12,8 Hz, 2H), 3,97 (dd, J= 10,3, 1,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,77 (d, .7=8,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, -7=8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, .7=1,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,04 (s, 1H)

MS (ESI<+>) m / z; 427 [M+l] +

Svnteseeksempel 19

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(3-fenylpropyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 72%)

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,65-2,85 (m, 5H), 3,24 (s, 1H), 3,61 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,94 (s, 1H).

MS (ESI<+>) m / z; 411 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 455 [M+45]<+>

Synteseeksempel 20

(3/?<*>/4S<*>)-7-klor-4-{[2-(4-fluorofenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 96%)

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,57 (br s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,80 (t, .7=6,9 Hz, 2H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,58 (d, .7=10,4Hz, 1H), 3,86 (d, .7=10,4Hz, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).

MS (ESI<+>) m / z; 415 [M+l] +

Svnteseeksempel 21

(3/?<*>/4S<*>)-7-klor-4-{[2-(2-fluorofenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 79%)

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,61 (br s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,86 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,56 (d, 7=10,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,00-7,25 (m, 6H), 7,90 (s, 1H).

MS (ESI+) m/ z; 415 [M+l] +

Svnteseeksempel 22

( 3R*, 4S*)-7-klor-4-{[2-(4-klorfenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2/V-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 78%)

Fargeløst amorft produkt

Svnteseeksempel 23

(3/?<*>4S<*>)-7-klor-4-{[2-(4-aminofenyl)etyl]amino}-7-klor-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 40%)

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,23 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,58 (br s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,71 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,11 (br s, 1H), 3,57 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J=10,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).

MS (ESI+) m/ z; 412 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 456 [M+45]<+>

Svnteseeksempel 24

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-4-{[2-(l,3-benzodioksol-5-yl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 62%)

Lyst brunt amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,66 (br, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,74 (t, .7=6,9 Hz, 2H), 2,89-3,00 (m, 2H), 3,1 (br, 1H), 3,60 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, .7=10,4Hz, 1H), 5,95 (Abq, 2H), 6,66-6,77 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,83 (s, 1H)

MS (ESI<+>) m / z; 441 [M+l] +

Synteseeksempel 26

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-{[2-(3-tienyl)etyl]amino}-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 57%)

Lyst gult amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,24 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,84 (t, .7=6,8 Hz, 2H), 2,90-3,09 (m, 2H), 3,60 (d, .7=10,5 Hz, 1H), 3,86 (d, .7=10,5 Hz, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,89 (s, 1H)

MS (ESI<+>) m / z; 404 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 447 [M+45]<+>

Synteseeksempel 27

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-4-[2-(l-pyrazolyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 59%)

Lyst gult amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,86 (br), 2,57 (s, 3H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,63 (d, .7=10,1Hz, 1H), 3,87 (d, .7=10,1Hz, 1H), 4,24-4,32 (m, 2H), 5,0 (br), 6,32 (dd, -7=1,7, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (d, .7=1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, .7=1,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H)

MS (ESI<+>) m/ z; 387 [M+l] +

Synteseeksempel 28

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-4-{[2-(4-metylpyrazol-l-yl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 70%)

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,0 (br), 2,10 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,16-3,31 (m, 2H), 3,64 (d, .7=10,2 Hz, 1H), 3,87 (d, .7=10,2 Hz, 1H), 4,11-4,30 (m, 2H), 5,2 (br), 7,13 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,98 (s,

1H)

MS (ESI+) m/ z; 401 [M+l] +

Synteseeksempel 29

(3/<?>*4S<*>)-7-klor-4-{[2-(4-klorpyrazol-l-yl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 89%)

Lyst gult amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,84 (br), 2,58 (s, 3H), 3,26-3,29 (m, 2H), 3,61 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,16-4,29 (m, 2H), 4,51 (br, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,97 (s, 1H) MS (ESI+) m/ z; 421 [M+l] +

Svnteseeksempel 30

(3/?*4S*)-7-klor-4-[2-(2-pyridyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2/V-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 83%)

Gult amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,32 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,82 (br), 2,57 (s, 3H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,26-3,30 (m, 2H), 3,74 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,92 (d, 7=10,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,17-7,27 (m, 3H), 7,64-7,70 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,56 (d, J=5,0Hz, 1H)

MS (ESI+) m/ z; 398 [M+l] +

Synteseeksempel 31

(3/?<*>4S<*>)-7-klor-4-[2-(3-pyridyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2/V-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 61%)

Brunt amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,73 (br), 2,58 (s, 3H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,92-3,07 (m, 2H), 3,23 (br), 3,61 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,55 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,47-8,48 (m, 2H)

MS (ESI+) m/ z; 398 [M+l] +

Svnteseeksempel 32

(3/?<*>/4S<*>)-7-klor-4-[2-(4-pyridyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 47%)

Lyst brunt amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,89 (br), 2,58 (s, 3H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,94-3,11 (m, 2H), 3,6 (br), 3,63 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,90 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 7,15 (d, .7=5,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,47 (d,

.7=5,7Hz, 2H)

MS (ESI+) m/ z; 398 [M+l] +

Svnteseeksempel 33

(3/?<*>/4S<*>)-7-klor-4-isoamylamino-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 64%)

Lyst gult amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,90 (d, 6H), 1,29 (s, 3H), 1,39-1,46 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,62-1,74 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,64-2,85 (m, 2H), 3,64 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,87 (d, .7=10,4Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,93 (s, 1H)

MS (ESI+) m/ z; 363 [M+l] +

Svnteseeksempel 34

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-4-[2-(cyklopentyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 78%)

Lyst gult faststoff

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,08-1,11 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,49-1,62 (m, 6H), 1,54 (s, 3H), 1,71-1,83 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,67-2,82 (m, 2H), 3,63 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,93 (s, 1H)

MS (ESI+) m/ z; 389 [M+l] +

Svnteseeksempel 35

(3/?<*>/4S<*>)-7-klor-4-[2-(l-cyklopentenyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 70%)

Lyst brunt amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,86-1,94 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 7H), 2,58 (s, 3H), 2,79-2,96 (m, 2H), 3,63 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=10,5, 1,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,92 (s, 1H)

MS (ESI+) m/ z; 387 [M+l] +

Svnteseeksempel 36

( 3R*, 4/?*)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2/V-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

Denne forbindelse ble fremstilt ved anvendelse av enantiomeren av Ph,Ph salenmangankompleks (XX) (i det følgende referert til som ent-Ph,Ph salenmangankompleks).

(3S<*>,4S<*>)-7-klor-3,4-epoksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin

Til en løsning av 7-klor-2,2,9-trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin (200 mg, 0,77 mmol) i etylacetat (3,0 ml) ble N-metylimidazol (0,012 ml, 0,154 mmol) og ent-Ph,Ph salenmangankompleks (8,0 mg, 0,0077 mmol) tilsatt ved romtemperatur og natriumhypokloritt, vandig løsning, (1,0 g, 1,513 mol/kg, 1,54 mmol) tilsatt dråpevis i vannbad, og den resulterende blandingen ble omrørt i vannbad i 40 minutter. I vannbad ble natriumhypokloritt, vandig løsning, (1,0 g, 1,513 mol/kg, 1,54 mmol) tilsatt dråpevis, og den resulterende blandingen ble videre omrørt i vannbad i 30 minutter. Ved slutten av reaksjonen ble natriumtiosulfat, vandig løsning, tilsatt re-aksjonsløsningen, den resulterende løsningen ble filtrert gjennom celite og ekstrahert. Den organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vandig løs-ning, og deretter med natriumklorid, vandig løsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=10/l) for å oppnå (3S<*>,4S<*>)-7-klor-3,4-epoksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin (utbytte: 94%).

> 99,9% ee; CHIRALCEL OJ-R acetonitril/metanol/0,01 M natriumklorid, vandig løsning,=1/3/3, retensjonstid: 44,3 min.

(3S<*>4/?<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

Til en løsning av (3S<*>,4S<*>)-7-klor-3,4-epoksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin (199 mg, 0,72 mmol) i 1,4-dioksan (0,4 ml) ble litiumperklorat (77,0 mg, 0,72 mmol) og fenetylamin (0,11 ml, 0,87 mmol) tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved 70°C i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt reaksjons-løsningen, og den ble ekstrahert med etylacetat og den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumklorid, vandig løsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved medium trykk kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=3/l). Videre ble, etter avdestillering av løsemiddelet, etylacetat (2 ml) tilsatt og en løsning av maleinsyre (50,3 mg, 0,43 mmol) i etylacetat (2 ml_) tilsatt dråpevis. Det utfelte faste stoffet ble filtrert for å oppnå (3S<*>,4Æ<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat (utbytte: 41%).

Hvitt krystallinsk stoff

Smp: 240-242 °C

<1>H-NMR(DMSO-d6): l,18(s, 3H), l,50(s, 3H), 2,60(s, 3H), 2,97-3,32(m, 4H), 4,04-4,09(m, 1H), 4,65(d, J=9,6 Hz, 1H), 6,05(s, 2H), 6,29(br s, 1H), 7,23-7,35(m, 5H), 7,44(s, 2H), 8,32(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 397 [M+l]<+>

MS(ESI-)m/z; 441 [M+45]<+>

Synteseeksempel 37

(3/?<*>4/?<*>)-2,2,7,9-tetrametyl-4-[(2-pentyletyl)amino]-3,4-dihydro-2/V-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

HN^Ph

YnyY*Y°H /C02H

xC02H

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 36.

(2-steg utbytte: 25%)

epoksy 99,1% ee CHIRALPAK AD-RH 20 mM fosfatbuffer (pH 8,0)/acetonitril=60/40, retensjonstid: 10,3 min.

Hvitt krystallinsk stoff

Smp: 215-216 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6); l,16(s, 3H), l,49(s, 3H), 2,55(s, 3H), 2,58(s, 3H), 2,97-3,32 (m, 4H), 4,02-4,04(m, 1H), 4,62(br s, 1H), 6,04(s, 2H), 6,25(br s, 1H), 7,24-7,36(m, 7H), 8,31(s, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 377 [M+l]<+>

Synteseeksempel 38

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

Cl ~^Ji^^A^OH

[^J^J^ JL^HC1

(3/?<*>,4S<*>)-4-amino-7-klor-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

NH2

CI^N^^^A^OH

Til en løsning av (3/?<*>,4/?<*>)-7-klor-3,4-epoksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin (2,0 g, 7,25 mmol) i etanol (20 ml) ble ammoniakkvann (10 ml) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt i et forseglet rør ved 90 °C i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble reaksjonsløsningen oppkonsentrert, og etylacetat ble tilsatt dertil. Den resulterende løsningen ble vasket med vann og deretter med mettet natriumkloridløsning, og tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=l/2) for å oppnå målproduktet (utbytte: 86%).

Hvitt krystallinsk stoff

<1>H-NMR(CDCI3) 5; 1,30 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,67 (br s, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,28 (br s, 1H), 3,45 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H).

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

CI^N^^^A^OH

Til en løsning av (3/?<*>,4S<*>)-4-amino-7-klor-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol (60 mg, 0,205 mmol) i metanol (1,2 ml) ble butylaldehyd (35 mg, 0,041 mmol) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Natriumcyanborhydrid (52 mg, 0,82 mmol) ble tilsatt dertil, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt dertil, og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, og tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=3/l) for å oppnå målproduktet (utbytte: 41%).

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,90 (t, .7=6,9 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,20-1,45 (m, 4H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,60-2,82 (m, 2H), 3,63 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).

MS (ESI+) m/ z; 363 [M+l] +

MS (ESI ) m z; 407 [M+45]<+>

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

Til en løsning av (3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol (28 mg, 0,77 mmol) i eter (560^L) ble 4 M hydrogenklo-ridløsning i eter (56^L) tilsatt dråpevis, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Fast produkt ble filtrert av, vasket med eter og tørket for å oppnå målproduktet (utbytte: 88%).

Fargeløst krystallinsk stoff

Smp: 291-294 °C (dekomposisjon)

Svnteseeksempler 39- 42

Forbindelsene av synteseeksempler 53-57 ble syntetisert i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 52.

Svnteseeksempel 40

(3/?<*>/4S<*>)-7-klor-4-[(2-cykloheksyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

Fri form

(3/?*4S*)-7-klor-4-[(2-cykloheksyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2/V-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 31%)

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,90-1,00 (m, 2H), 1,05-1,25 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 1,58 (s, 31-1)1,60-1,70 (m, 7H), 2,58 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,63 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,86 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,93 (s, 1H)

Hydroklorid

( 3R*, 4S*)-7-klor-4-[(2-cykloheksyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2/V-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

(Utbytte: 76%)

Fargeløst krystallinsk stoff

Smp: 294-295 °C (dekomposisjon)

MS (ESI+) m / z; 403 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 447 [M+45]<+>

Synteseeksempel 41

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-tetrahydro-2W-pyran-4-yletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

Fri form

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-tetrahydro-2W-pyran-4-yletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 65%)

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,29 (s, 3H), 1,20-1,40 (m, 4H), 1,58 (s, 3H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,65-2,90 (s, 2H), 3,20-3,40 (m, 3H), 3,64 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,85 (d, .7=10,4Hz, 1H), 3,80-4,00 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

MS (ESI<+>) m / z; 405 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 449 [M+45]<+>

Hydroklorid

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-tetrahydro-2W-pyran-4-yletyl)amino]-3,4-

dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

(Utbytte: 72%)

Fargeløst krystallinsk stoff

Smp: 318-320 °C (dekomposisjon)

Synteseeksempel 42

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-tetrahydro-2W-tiopyran-4-yletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 63%)

Fargeløst amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (s, 3H), 1,40-1,60 (m, 5H), 1,56 (s, 1H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50-2,85 (m, 6H), 3,23 (s, 1H), 3,63 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,87 (d, .7=10,4Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).

MS (ESI<+>) m / z; 421 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 465 [M+45]<+>

Synteseeksempel 43

(8/?<*>,9S<*>)-7,7-dimetyl-9-[(2-fenyletyl)amino]-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol 1 maleat

( 3R*, 4S*)-6,7-dimetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2'-fenyletylamino)-2/V-l-benzopyran-3-ol

Under en strøm av hydrogen ved 1 atm ble en løsning av (3/?<*>,4S<*>)-6-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-4-(2'-fenyletylamino)-2A<y->benzopyran-3-ol (10,0 g, 28,0 mmol) og 5% palladiumkarbon (AERtype, 1 g) i etanol (200 ml) omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Ved slutten av reaksjonen ble reaksjonsløsningen filtrert gjennom celite og oppkonsentrert for å oppnå målproduktet (utbytte: 98%). Svart amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,13 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,60-3,0 (m, 4H), 2,5-3,5 (br 6H), 3,47 (d, .7=9,6 Hz, 1H), 3,51 (d, .7=9,6 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,15-7,50 (m, 5H)

MS (ESI) m / z; 400[M+1]<+>, 327 (kp).

(8/?<*>,9S<*>)-7,7-dimetyl-9-[(2-fenyletyl)amino]-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol

Til en løsning av (3/?*,4S*)-6,7-diamino-3,4-diriydro-2,2-dimetyl-4-(2'-fenyletylamino)-2W-benzopyran-3-ol (1,5 g, 4,58 mmol) i etanol (30 ml) ble 40% glyoksal, vandig løsning, (997 mg, 6,87 mmol) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av reaksjonen ble etylacetat tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med mettet natriumkloridløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=l/l) for å oppnå målproduktet (utbytte: 74%).

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,60 (br s, 1H), 2,86 (t, .7=6,9 Hz, 1H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,62 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,90 (d, 7=10,4Hz, 1H), 7,24-7,40 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,05 (d, .7=1,7 Hz, 1H), 8,72 (d, .7=1,7 Hz, 1H)

MS (ESI<+>) m/ z; 350 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 349 [M-l] +

Til en løsning av (8/?*,9S*)-7,7-dimetyl-9-[(2-fenyletyl)amino]-8,9-dihydro-7Ay-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol (1,18 g, 3,38 mmol) i etylacetat (22 ml) ble maleinsyre (471 mg, 4,06 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Ved slutten av reaksjonen ble fast produkt filtrert av, vasket med etylacetat og tørket for å oppnå målproduktet (utbytte: 61%).

Lyst grått krystallinsk stoff

Smp: 176-179 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,20 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,90-3,70 (m, 6H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,71 (d, J=9,l Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 6,34 (br s, 1H), 7,15-7,45 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).

Svnteseeksempel 44

(8/?<*>,9S<*>)-{[2-(2-fluorofenyl)etyl]amino}-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7A<y->pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol hydroklorid

Synteseeksempel 44 ble utført på lignende måte som fremgangsmåten i synteseeksempel 43.

(3/?<*>,4S<*>)-6,7-diamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2'-(2-fluorofenyl)etylamino)-2W-l-benzopyran-3-ol

(Utbytte: 87%)

Svart amorft produkt

MS (ESI+) m / z; 346 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 380 [M+45]<+>

(8/?<*>9S<*>)-{[2-(2-fluorofenyl)etyl]amino}-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7/V-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol

(Utbytte: 25%)

Grått amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,74 (br s, 2H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,15-7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,66 (d, J = l,7 Hz, 1H), 8,72 (d, J = l,7 Hz, 1H).

MS (ESI+) m/ z; 368 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 412 [M+45]<+>

(8/?<*>,9S<*>)-{[2-(2-fluorofenyl)etyl]amino}-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol hydroklorid

(Utbytte: 95%)

Fargeløst krystallinsk stoff

Smp: 265-268 °C (dekomposisjon)

Synteseeksempel 45

(8/?<*>,9S<*>)-{[2-(4-fluorofenyl)etyl]amino}-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol hydroklorid

Synteseeksempel 45 ble utført på lignende måte som fremgangsmåten i synteseeksempel 43.

(3/?<*>,4S<*>)-6,7-diamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2'-(4-fluorofenyl)etylamino)-2W-l-benzopyran-3-ol

(Utbytte: 87%)

Svart amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,13 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,90 (br s, 4H), 2,75-3,00 (m, 6H), 3,50-3,70 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,02 (t, .7=8,5 Hz, 2H), 7,17 (t,

.7=8,5 Hz, 2H). (8/?<*>,9S<*>)-{[2-(4-fluorofenyl)etyl]amino}-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol

(Utbytte: 23%)

Rosa oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,27 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,69 (br s, 2H), 2,83 (t, .7=6,9 Hz, 2H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,64 (d, .7=10,4Hz, 1H), 3,92 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,66 (d, .7=1,7 Hz, 1H), 8,73 (d, .7=1,7 Hz, 1H).

( 8R*, 9S*)-{[2-(4-fluorofenyl)etyl]amino}-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7/V-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol hydroklorid

(Utbytte: 95%)

Brunt krystallinsk stoff

Smp: 191-197 °C (dekomposisjon)

Svnteseeksempel 46

(8/?<*>,9S<*>)-7,7-dimetyl-9-(pentylamino)-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol hydroklorid

Synteseeksempel 46 ble utført på lignende måte som fremgangsmåten i synteseeksempel 43.

(3/?<*>,4S<*>)-6,7-diamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-pentylamino-2A<y->l-benzopyran-3-ol

(Utbytte: 98%)

Brunt amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,80-0,90 (m, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,30-1,50 (m, 5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 4H), 3,30-3,60 (m, 4H), 3,90 (br s, 2H), 4,34 (br s, 2H), 4,93 (d, J=4,4 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,59 (s, 1H).

(8/?<*>,9S<*>)-7,7-dimetyl-9-(pentylamino)-8,9-dihydro-7A<y->pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol

(Utbytte: 36%)

Oransje amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,90 (t, J =7,4 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,20-1,40 (m, 3H), 1,60-1,70 (m, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,81 (br s, 2H), 2,60-2,90 (m, 2H), 3,68 (d, _7=10,2Hz, 1H), 3,93 (d, .7=10,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,66 (d, .7=1,9 Hz, 1H), 8,74 (d, .7=1,9 Hz, 1H).

(Utbytte: 96%)

Lyst gult krystallinsk stoff

Smp: 209-212 °C (dekomposisjon)

MS (ESI+) m / z; 316 [M+l] +

Svnteseeksempel 47

(8/?<*>,9S<*>)-2,3,7,7-tetrametyl-9-[(2-fenyletyl)amino]-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol maleat

Synteseeksempel 47 ble utført på lignende måte som fremgangsmåten i synteseeksempel 43.

(8/?<*>,9S<*>)-2,3,7,7-tetrametyl-9-[(2-fenyletyl)amino]-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]-kinoksalin-8-ol

(Utbytte: 80%)

Hvitt amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,24 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 2,84 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,59 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H), 7,82 (s, 1H).

MS (ESI+) m / z; 378 [M+l] +

MS (ESI ) m / z; 380 [M+45]<+>

Synteseeksempel 48

(8/?<*>,9S<*>)-2,3-dietyl-7,7-dimetyl-9-[(2-fenyletyl)amino]-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol

Synteseeksempel 48 ble utført på lignende måte som fremgangsmåten i synteseeksempel 43.

(Utbytte: 79%)

Hvitt faststoff

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,23 (s, 3H), 1,39 (q, J=6,6 Hz, 6H), 1,54 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 10H), 3,60 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m,6H), 7,81 (s, 1H).

MS (ESI+) m/ z; 406 [M+l] +

Svnteseeksempel 49

(8/?<*>9S<*>)-3,7,7-trimetyl-9-[(2-fenyletyl)amino]-8,9-dihydro-7/V-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol 1 maleat

Synteseeksempel 49 ble utført på lignende måte som fremgangsmåten i synteseeksempel 43.

(8/?<*>,9S<*>)-3,7,7-trimetyl-[(2-fenyletyl)amino]-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol

(Utbytte: 52%)

Hvitt amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,84 (t, 7=6,9 Hz, 2H),

2,90-3,10 (m, 4H), 3,61 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,87 (d, 7=10,4 Hz, 1H), 7,15-7,40 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).

(3/?<*>/4S<*>)-7-metyl-kinoksalino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2'-fenyletylamino)-2H-l-benzopyran-3-ol 1 maleat

Fargeløst krystallinsk stoff

Smp: 189-192 °C (dekomposisjon)

Svnteseeksempel 50

(8/?<*>,9S<*>)-9-[(2-cykloheksyletyl)amino)]-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol hydroklorid

(8/?<*>,9S<*>)-9-amino-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7A<y->pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol

Til en løsning av (3/?<*>,4S<*>)-6,7-diamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-amino-2W-l-benzopyran-3-ol (280 mg, 1,25 mmol) i etanol (5,6 ml) ble 40% glyoksal, vandig løsning, (226 mg, 1,56 mmol) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble 1 mol/l saltsyre tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble vasket med etylacetat og den resulterende vannfasen ble justert til pH 14 med 1 mol/l natriumhydroksid, vandig løsning. Deretter ble den resulterende løsningen ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, og tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (etylacetat/metanol=10/l) for å oppnå målproduktet (utbytte: 35%).

Lyst brunt amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,17 (br s, 3H), 3,49 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,72 (s,

1H).

MS (ESI+) m/ z: 246 [M+l] +

(8/?<*>/9S<*>)-9-amino-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol

Til en løsning av (8Æ<*>,9S<*>)-9-amino-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7A<y->pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol (100 mg, 0,408 mmol) i metanol (2 ml) ble cykloheksylmetylalde-hyd (103 mg, 0,816 mmol) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Natriumcyanborhydrid (51 mg, 0,816 mmol) ble tilsatt dertil, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, og tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=2/l) for å oppnå målproduktet (utbytte: 48%).

Gult oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,80-1,00 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 4H), 1,31 (s, 3H), 1,44 (t, .7=7,1Hz, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 6H), 2,65-2,90 (m, 2H), 3,68 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,93 (d, .7=10,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,67 (d, .7=1,9 Hz, 1H), 8,73 (d, .7=1,9 Hz, 1H).

(8/?<*>,9S<*>)-9-amino-7,7-dimetyl-8,9-dihydro-7A<y->pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol hydroklorid

(Utbytte: 89%)

Gult krystallinsk stoff

Smp: 258-259 °C (dekomposisjon)

MS (ESI<+>) m/ z; 356 [M+l] +

MS (ESI ) m z; 400[M+45] +

Synteseeksempel 51

(7/?<*>,8S<*>)-7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-(2-fenyletyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-en

4-(l,l-dimetyl-2-propenyloksy)anisol

Til en løsning av 4-metoksyfenol (15,0 g, 121 mmol) i acetonitril (75 ml) ble 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undecen (23,9 g, 157 mmol) tilsatt under avkjøling med is og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter (løsning 1). Til en løsning av 2-metyl-3-buten-2-ol (11,7 g, 139 mmol) i acetonitril (75 ml) ble 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undecen (23,9 g, 157 mmol) tilsatt under avkjøling med is, den resulterende blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, deretter ble trifluoroed-diksyreanhydrid (25,4 g, 121 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble om-rørt ved 0 °C i 30 minutter (løsning 2). Kobber(I)klorid (36 mg, 0,36 mmol) ble tilsatt løsning 1, og deretter ble løsning 2 tilsatt dråpevis dertil i løpet av 15 minutter. Ved slutten av den dråpevise tilsetningen ble temperaturen hevet til romtemperatur, og blandingen ble omrørt natten over. Ved slutten av reaksjonen ble en vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt reaksjonsløsningen, og løsemiddelet ble destillert av under redusert trykk. En vandig løsning av 1 mol/l saltsyre ble tilsatt resten, den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket en gang med en vandig løsning av 1 mol/l saltsyre, to ganger med en vandig løsning av mettet natriumhydrogenkarbonat og en gang med mettet natriumkloridløsning. Deretter ble den organiske fasen tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten direkte anvendt for den påfølgende reaksjonen.

6-metoksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran

En løsning av 4-(l,l-dimetyl-2-propenyloksy)anisol i 1,2-diklorbenzen (50 ml) ble omrørt ved 190 °C i 2 timer. Ved slutten av reaksjonen ble løsemiddelet destillert av under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/kloroform=3/l) og målproduktet ble oppnådd som rød oljeaktig substans (2-steg, utbytte: 61%).

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,41 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 5,64 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,64-6,73 (m, 2H)

LC/MS (ESI<+>): 191[M<+>+1]

6-metoksy-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyran

En blandet løsning av eddiksyre (6,2 ml) og eddiksyreanhydrid (6,2 ml) inneholdende 6-metoksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran (3,1 g, 16,4 mmol) ble avkjølt med is, salpetersyre (1,37 ml, 18,0 mmol) ble tilsatt dråpevis og deretter ble blandingen omrørt ved 0 °C i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble en vandig løsning av 1 mol/l natriumhydroksid tilsatt reaksjonsløsningen, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat (150 ml). Den organiske fasen ble vasket to ganger med 1 mol/l natriumhydroksid, vandig løsning, og en gang med mettet natriumkloridløs-ning. Deretter ble den organiske fasen tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=6/l) og målproduktet oppnådd som gult krystallinsk stoff (utbytte: 79%).

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 5,85 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,34 (s, 1H)

LC/MS (ESI<+>): 236 [M<+>+l]

( 3R*, 4/?<*>)-3,4-epoksy-6-metoksy-2, 2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning (300 ml) av acetonitril inneholdende 6-metoksy-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyran (10,0 g, 42,5 mmol) ble N-metyl imidazol (0,678 ml, 8,50 mmol), (R,R,S,S)-Ph,Ph salenmangankompleks (XX) (880 mg, 0,850 mmol) og iodosoben-zen (18,7 mg, 85,0 mmol) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 2 timer. Ved slutten av reaksjonen ble en vandig løsning av natriumtiosulfat tilsatt reaksjonsløsningen og den resulterende løsningen ble filtrert gjennom celite. Det resulterende filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og natriumkloridløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=4/l) og målproduktet ble oppnådd som gult krystallinsk stoff (utbytte: 75%, optisk renhet: 99,7% ee).

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,53 (d, .7=4,3 Hz, 1H), 3,90 (d,

.7=4,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,33 (s, 1H)

MS (EI): 251 [M<+>]

HPLC: 18,6 min (enantiomer 24,1 min)

HPLC tilstand: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/0,01 M NaCI aq. = 1/3/5, 1,0 ml/min, 40°C, 256 nm

( 3R*, 4S<*>)-6-metoksy-2, 2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol

Til en løsning av ( 3R*, 4S<*>)-3,4-epoksy-6-metoksy-2, 2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (2,50 g, 9,95 mmol) i 1,4-dioksan (5,0 ml) ble litiumperklorat (1,06 g, 9,95 mmol) og 4-(fenyletyl)amin (1,50 ml, 11,9 mmol) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble en vandig løsning av mettet ammoniumklorid tilsatt reaksjonsløsningen, og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=6/4) og målproduktet ble oppnådd som oransje amorf substans (kvantitativt utbytte).

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,15 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,73-2,95 (m, 4H), 3,60 (d, .7=10,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 6H) MS (EI): 372[M<+>]

t-Butyl (2-fenyletyl) (3/?*, 4S<*>)-3-hydroksy-6-metoksy-2, 2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl karbamat

Til en løsning av ( 3R*, 4S<*>)-6-metoksy-2, 2-dimetyl-7-nitro-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ol (407 mg, 1,09 mmol) og di-t-butylkarbonat (477 mg, 2,19 mmol) i tetrahydrofuran (6,0 ml) ble trietylamin (305 ml, 2,19 mmol) tilsatt ved 0 °C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Ved slutten av reaksjonen ble en vandig løsning av mettet natriumkarbonat tilsatt reaksjonsløsningen, og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med 1 mol/l saltsyre, vandig løsning, og mettet natriumkloridløsning, og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=4/l) og målproduktet ble oppnådd som gul amorf substans (utbytte: 88%).

MS (EI): 473 [M<+>+l]

t-Butyl (2-fenyletyl) (3/?*, 4S<*>)-7-amino-3-hydroksy-6-metoksy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l- benzopyran-4-yl karbamat

En løsning av t-butyl (2-fenyletyl) ( 3R*, 4S<*>)-3-hydroksy-6-metoksy-2, 2-dimetyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl karbamat (1,32 g, 2,80 mmol) og 5%

palladium-karbon (132 mg) i metanol (26 ml) ble omrørt under hydrogen atmosfæ-re ved romtemperatur natten over. Ved slutten av reaksjonen ble reaksjonsløsning-en filtrert gjennom celite. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=4/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 94%).

Fargeløst faststoff

LC/MS (ESI<+>): 443[M<+>+1]

t-Butyl (2-fenyletyl) (3/?*, 4S<*>)-[7-(2-klor-kloracetamid)-3-hydroksy-6-metoksy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl] karbamat

Til en løsning av t-butyl (2-fenyletyl) ( 3R*, 4S<*>)-7-amino-3-hydroksy-6-metoksy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl karbamat (270 mg, 0,61 mmol) i tetrahydrofuran ble trietylamin (128^L, 0,92 mmol) og kloracetylklorid (73^L, 0,92 mmol) tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Ved slutten av reaksjonen ble etanol (1 ml) og mettet ammoniumklorid, vandig løsning, tilsatt reaksjonsløsningen, og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløs-ning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=5/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 91%).

Fargeløst oljeaktig produkt

2-Klor-N-[(3Æ* 4S<*>)-3,6-dihydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2W-l-benzopyran-7-yl]-acetamid

Til en løsning av t-butyl (2-fenyletyl) ( 3R*, 4S<*>)-[7-(2-klor-acetamid)-3-hydroksy-6-metoksy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2W-l-benzopyran-4-yl karbamat (251 mg, 0,48 mmol) i metylen klorid (5 ml) ble borantriklorid (1 M løsning i metylenklorid, 2,42 ml, 2,42 mmol) tilsatt ved 0 °C, og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer. Ved slutten av reaksjonen ble vann tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=2/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 70%).

Lyst rosa amorft produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,33 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,50 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,60 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 8,47 (s, 1H).

MS (ESI+) m/ z: 405 [M+l] +

MS (ESI ) m / z: 403 [M-l] +

Til en løsning av 2-klor-N-[(3Æ<*>, 4S<*>)-3,6-dihydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2W-l-benzopyran-7-yl]-acetamid (120 mg, 0,30 mmol) i metanol (1,2 ml) ble natriumhydroksid, vandig løsning, (1 mol/l, 1,5 ml) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 4 timer. Ved slutten av reaksjonen ble mettet ammoniumklorid, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumhydroksid, vandig løsning, (1 mol/l) og deretter med mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=l/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 72%).

Fargeløst faststoff

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,14 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,47 (d, J=9,9Hz, 1H), 3,56 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J=15,4Hz, 1H), 4,55 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,74 (s, 1H).

MS (ESI<+>) m/ z: 369 [M+l] +

MS (ESI ) m / z: 367 [M-l] +

Svnteseeksempel 52

(7/?<*>/8S<*>)-6,6-dimetyl-8-(2-fenyletyl)amino]-2,3,4,6,7,8-heksahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-7-ol maleat

Til en løsning av (7/?<*>,8S<*>)-7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-(2-fenyletylamino)-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-en (42 mg, 0,11 mmol) i tetrahydrofuran (1,2 ml) ble litiumaluminumhydrid (1 M løsning i tetra hyd rof uran, 570^L, 0,57 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 90°C i 1,5 time. Ved slutten av reaksjonen ble mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Maleinsyre (13 mg, 0,11 mmol) og heksan (1 ml) ble tilsatt løs-ningen av den resulterende blandingen i etylacetat (600^L) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Det resulterende krystallinske stoffer ble filtrert av og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 60%).

Lyst brunt faststoff

<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,04 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,85-3,30 (m, 6H), 3,80-3,85 (m, 1H), 4,11 (d, J=4,2 Hz, 2H), 4,15-4,20 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H).

Synteseeksempel 53

( JR<*>, 8S<*>)-7-hydroksy-4,6,6-trimetyl-8-(2-fenyletylamino)-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-en hydroklorid

t-Butyl (2-fenyletyl) ( JR*, 8S<*>)-[7-hydroksy-6,6-dimetyl-3-okso-2,3,4,6,7,8-heksahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-8-yl] karbamat

Til en løsning av (7Æ<*>,8S<*>)-7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-(2-fenyletyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-en (150 mg, 0,41 mmol) i tet ra hyd rof uran (3 ml) ble trietylamin (85^L, 0,61 mmol) og di-t-butylkarbonat (178 mg, 0,81 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved

90°C i 1,5 time. Ved slutten av reaksjonen ble mettet ammoniumklorid, vandig løs-ning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=3/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 85%).

MS (ESI<+>) m z: 469 [M+l] +

MS (ESI ) m z: 467 [M-l] +

t-Butyl (2-fenyletyl) ( JR*, 8S<*>)-[7-hydroksy-4,6,6-trimetyl-3-okso-2,3,4,6,7,8-heksahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-8-yl] karbamat

Til en løsning av t-butyl (2-fenyletyl) (7R<*>,8S<*>)-[7-hydroksy-6,6-dimetyl-3-okso-2,3, 4,6,7,8-heksahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-8-yl] karbamat (106 mg, 0,23 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ble kalsiumhydroksid (79 mg, 0,57 mmol) og me-tyljodid (28^L, 0,46 mmol) tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved slutten av reaksjonen ble mettet ammoniumklorid, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=2/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 100%).

MS (ESI<+>) m / z: 505 [M+23] +

MS (ESI ) m / z: 527 [M+45]<+>

(7/<?>*8S<*>)-7-hydroksy-4,6,6-trimetyl-8-(2-fenyletyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-en

Til en løsning av t-butyl (2-fenyletyl) ( 7R*, 8S<*>)-[7-hydroksy-4,6,6-trimetyl-3-okso-2,3,4,6,7,8-heksahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-8-yl] karbamat (115 mg, 0,24 mmol) i eter (2,2 ml) ble 4 mol/l hydrogenklorid-dioksan (500^L) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter ved 50°C i 30 minutter. Ved slutten av reaksjonen ble mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=l/2) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 76%).

Fargeløst oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,17 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,49 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,58 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 15,l Hz, 1H), 4,58 (d, J=15,l Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H).

MS (ESI+) m/ z: 383 [M+l] +

MS (ESI ) m / z: 427 [M+45]<+>

( JR*, 8S<*>)-7-hydroksy-4,6,6-trimetyl-8-(2-fenyletylamino)-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-en hydroklorid

Til en løsning av (7/?<*>,8S<*>)-7-hydroksy-4,6,6-trimetyl-8-(2-fenyletyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-en (65 mg, 0,17 mmol) i eter (2,2 ml) ble 4 mol/l hydrogenklorid-eten (200^L) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Ved slutten av reaksjonen ble det resulterende krystallinske stoffet filtrert av og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 93%).

Lyst rosa faststoff

Svnteseeksempel 54

7-Hydroksy-6,6-dimetyl-8-(2-fenyletylamino)-7,8-dihydro-lH,6H-4,5-dioksa-l-aza-antracen-2-en

4-(l,l-dimetyl-2-propionyloksy)-2-metoksymetoksy-l-nitro-benzen

Til en løsning av 2-nitro-4-fluorofenol (1,6 g, 10,2 mmol) i tetra hyd rof uran (32 ml) ble klormetyl metyleter (1,23 g, 15,3 mmol) og di-isopropyl etylamin (2,66 ml, 15,3 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble mettet ammoniumklorid, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Natriumhydrid (553 mg, 12,3 mmol) og l-metyl-2-butyn-l-ol (1,23 ml, 12,7 mmol) ble tilsatt løsningen av den resulterende blandingen i dimetylacetamid (17 ml) ved 0°C, og den resulterende blandingen ble omrørt i 7 timer. Ved slutten av reaksjonen ble mettet ammoniumklorid, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsning ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=5/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 94%).

Gult oljeaktig produkt

7-Metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyran

En løsning av 4-(l,l-dimetyl-2-propionyloksy)-2-metoksymetoksy-l-nitro-benzen (2,1 g, 7,92 mmol) i diklorbenzen (21 ml) ble omrørt ved 20°C i 0,5 time. Ved slutten av reaksjonen ble den resulterende blandingen oppkonsentrert og renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=5/l). Derved ble en blanding (1:1) av målproduktet og posisjonsisomeren oppnådd (utbytte: 77%).

Gult oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (s, 6H), 3,53 (s, 1,5 H), 3,58 (s, 1,5H), 5,10 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,64 (d, J = 10,4 Hz, 0,5H), 5,74 (d, J = 10,4 Hz, 0,5H), 6,27 (d, J = 10,4 Hz, 0,5H), 6,60-6,70 (m, 1,5H), 7,67 (s, 0,5H), 7,77 (d, J=9,l Hz, 0,5H).

3-Brom-7-metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-nitro-l-benzopyran-4-ol

Til en vandig løsning av en blanding av 7-metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-1-benzopyran og posisjonsisomeren (1,5 g, 5,65 mmol) i dimetylsulfoksid (17 ml) ble N-bromsuccinimid (1,21 g, 6,78 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble mettet ammoniumklorid, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=7/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 27%).

Gult faststoff

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,73 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,08 (d, J=9,4Hz, 1H), 4,88 (dd, J=9,4, 4,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).

3,4-Epoksy-7-metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av 3-brom-7-metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-nitro-l-benzopyran-4-ol (550 mg, 1,52 mmol) i dioksan (5,5 ml) ble 1 mol/l natriumhydroksid, vandig løs-ning, (1,82 ml, 1,82 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer. Ved slutten av reaksjonen ble vann tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumtiosulfat, vandig løsning, og deretter med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=4/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 78%).

Gult oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,32 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,52 (d. J=3,9 Hz, 1H), 3,91 (d, J=3,9 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).

7-Metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-nitro-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av 3,4-epoksy-7-metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (332 mg, 1,18 mmol) i dioksan (1,3 ml) ble litiumperklorat (126 mg, 1,18 mmol) og fenyletylamin (214 mg, 1,77 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer. Ved slutten av reaksjonen ble mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=3/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 73%).

Gult oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,19 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,15-7,40 (m, 5H), 7,72 (s, 1H)

7-Metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-amino-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av 7-metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-nitro-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (265 mg, 0,66 mmol) i etanol (5 ml) ble 5% palladium-karbon (AER-type, 13 mg) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt under en strøm av hydrogen natten over. Ved slutten av reaksjonen ble den resulterende løsningen filtrert gjennom celite, oppkonsentrert, og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 98%).

Brunt oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,13 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,70-3,05 (m, 8H), 3,51 (s, 3H), 3,52-3,60 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 5H).

2-Klor-N-[3-hydroksy-7-metoksymetoksy-2,2-dimetyl-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl]-acetamid

Til 7-metoksymetoksy-2,2-dimetyl-6-amino-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (242 mg, 0,65 mmol) i etylacetat-dimetylformamid-blandet løsning (5 ml) ble 4 M hydrogenklorid-dioksanløsning (194^L, 0,78 mmol) tilsatt ved 0°C, og den resulterende blandingen ble omrørt i 5 minutter. Kloracetylklorid (88 mg,

0,78 mmol) ble tilsatt dertil, og den resulterende blandingen ble omrørt i 15 minutter. Ved slutten av reaksjonen ble etanol og mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat=l/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 79%).

Lyst rosa oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,17 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,43 (d, J=9,9Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,59 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H), 8,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).

MS (ESI<+>) m / z: 449 [M+l] +

MS (ESI ) m / z: 447 [M-l] +

2-Klor-N-[3,7-dihydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl]-acetamid

Til en løsning av 2-klor-N-[3-hydroksy-7-metoksymetoksy-2,2-dimetyl-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl]-acetamid (228 mg, 0,51 mmol) i metylenklorid (6 ml) ble bortribromid (1 M løsning i metylenklorid, 2,42 ml, 2,42 mmol) tilsatt ved 0°C, og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer. Ved slutten av reaksjonen ble metanol og mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt dertil, og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert for å oppnå målproduktet (utbytte: 100%).

Fargeløst amorft produkt

MS (ESI<+>) m z: 405 [M+l] +

MS (ESI ) m / z: 403 [M-l] +

7-Hydroksy-6,6-dimetyl-8-(2-fenyletyl)amino]-7,8-dihydro-lH,6H-4,5-dioksa-l-aza-antracen-2-en

Til en løsning av 2-klor-N-[3,7-dihydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-fenyletylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl]-acetamid (187 mg, 0,46 mmol) i metanol (2 ml) ble natriumhydroksid, vandig løsning, (1 mol/l, 1,8 ml) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble mettet ammoniumklorid, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med 1 mol/l natriumhydroksid, vandig løs-ning, og deretter med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (heksan/etylacetat= 1/3) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 61%).

Fargeløst oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,14 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,65-3,00 (m, 4H), 3,53 (d. J=9,9 Hz, 1H), 3,57 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J=15,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,15-7,40 (m, 5H).

MS (ESI+) m/ z: 369 [M+l] +

Svnteseeksempel 55

6,6-Dimetyl-8-(2-fenyletyl)amino]-2,3,7,8-tetrahydro-lH,6H-4,5-dioksa-l-aza-antracen-7-ol maleat

6,6-dimetyl-8-(2-fenyletylamino)-2,3,7,8-tetrahydro-lH,6H-4,5-dioksa-l-aza-antracen-7-ol

Til 7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-(2-fenyletylamino)-7,8-dihydro-lH,6H-4,5-dioksa-l-aza-antracen-2-en (67 mg, 0,18 mmol) ble litiumaluminumhydrid(l M løsning i

tetrahydrofuran, 910^L, 0,91 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 90°C i 0,5 time. Ved slutten av reaksjonen ble mettet natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, tilsatt dertil, den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat, og oppkonsentrert. Den resulterende blandingen ble renset ved silikagelkolonne (etylacetat) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 59%). Fargeløst oljeaktig produkt

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,13 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 6,12 (s, 1H). 6,25 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H).

MS (ESI<+>) m/ z: 355 [M+l] +

MS (ESI ) m / z: 389 [M+45]<+>

6,6-dimetyl-8-(2-fenyletylamino)-2,3,7,8-tetrahydro-lH,6H-4,5-dioksa-l-aza-antracen-7-ol maleat

Til en løsning av 6,6-dimetyl-8-(2-fenyletylamino)-2,3,7,8-tetrahydro-lH,6H-4,5-dioksa-l-aza-antracen-7-ol i etylacetat (800^L) ble maleinsyre (14 mg, 0,12 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 10 minutter. Heksan (1 ml) ble tilsatt dertil, og den resulterende blandingen ble om-rørt ved 0°C i 30 minutter. Det resulterende krystallinske stoffet ble filtrert av og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 73%).

Lyst grått krystallinsk stoff

mp; 162-162 °C (dekomposisjon)

Synteseeksempel 56

(3/?<*>,4S<*>)-4-{[2-(4-fluorofenyl)etyl]amino}-7-hydroksymetyl-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 18. (Utbytte: 42%)

Hvitt krystallinsk stoff

Smp; 147-152 °C

<1>H-NMR(CDCI3); l,26(s, 3H), l,56(s, 3H), 2,59(s, 3H), 2,84-2,86(m, 2H), 2,92-3,09(m, 2H), 3,64(d, .7=10,5Hz, 1H), 3,89(d, .7=10,2Hz, 1H), 4,83(s, 2H), 6,99-

7,05(m, 3H), 7,12-7,23(m, 2H), 7,29(s, 1H), 7,81(s, 1H)

MS(ESI+)m/z; 411 [M+l] +

MS(ESI-)m/z; 455 [M+45] +

Svnteseeksempel 57

(3/?<*>/4S<*>)-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

2,2-dimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin

Under nitrogenatmosfære ble en løsning av 6-amino-2,2-dimetylkromen (3,88 g, 22,1 mmol) og ruteniumtriklorid (55,0 mg, 0,265 mmol) i dimetylenglykoldimetyle-ter (8 ml) tilsatt 1,3-propandiol (0,639 ml, 8,84 mmol) og tri-n-butylfosfin (0,132 ml, 0,530 mmol) ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 180°C i 5 timer. Ved slutten av reaksjonen ble ruteniumkomplekset fjernet ved florisilkolonne, og løsemiddelet ble destillert av. Resten ble renset ved medium trykk kolonnekromatografi (heksan/etylacetat =5/1) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 59%).

Grått amorft produkt

<1>H-NMR(CDCI3); l,49(s, 6H), 5,91(d, J=9,9 Hz, 1H), 6,59(d, J=9,9 Hz, 1H), 7,08(s, 1H), 7,24-7,28(m, 1H), 7,67(s, 1H), 7,93(d, J=8,0 Hz, 1H), 8,70(dd, J=4,l Hz, 1,7Hz, 1H)

MS(ESI+)m/z; 212 [M+l] +

(3/?<*>,4S<*>)-3,4-epoksy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 12.

(Utbytte: 65%)

CHIRALPAK AD-RH 20 mM fosfatbuffer (pH 8,0)/acetonitril=60/40, retensjonstid: 7,3 min.

Brunt faststoff

<1>H-NMR(CDCI3); l,30(s, 3H), l,65(s, 3H), 3,61(d, .7=4,4 Hz, 1H), 4,18(d, .7=4,4 Hz, 1H), 7,17(s, 1H), 7,34 (dd, .7=8,5 Hz, 4,4 Hz, lH),8,01(d, 7=7,7Hz, 1H), 8,12(s, 1H), 8,79(dd, .7=4,1 Hz, 1,7Hz, 1H)

MS(ESI+)m/z; 228 [M+l] +

(3/?<*>,4S<*>)-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 58%)

MS(ESI+)m/z; 349 [M+l] +

MS(ESI-)m/z; 393 [M+45] +

(3/?<*>,4S<*>)-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

(Utbytte: 79%)

Hvitt krystallinsk stoff

Smp; 187-192 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6); l,16(s, 3H), l,50(s, 3H), 2,94-3,00(m, 1H), 3,09-3,20(m, 2H), 3,34-3,37(m, 1H), 4,07-4,ll(m, 1H), 4,69(d, J=9,4 Hz, 1H), 6,05(s, 2H), 6,32(br s, 1H), 7,23-7,39(m, 6H), 7,49(dd, _7=8,3Hz, 4,1 Hz, 1H), 8,22(d, J=8,3 Hz, 1H), 8,44(s, 1H), 8,80(d, .7=3,9 Hz, 1H)

Svnteseeksempel 58

(3/?<*>/4S<*>)-7-klor-4-[2-(l-triazolyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 16.

(Utbytte: 32%)

Blekt gult faststoff

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,00 (br), 2,58 (s, 3H), 3,23-3,35 (m, 2H), 3,63 (d, .7=10,2 Hz, 1H), 3,90 (d, .7=10,2 Hz, 1H), 4,29-4,38 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,18 (s, 1H)

MS (ESI+) m / z; 388 [M+l] +

Svnteseeksempel 57

(3/?<*>,4S<*>)-7-hydroksymetyl-4-(n-pentylamino)-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 15.

(Utbytte: 38%)

Lyst gult krystallinsk stoff

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,88-0,93 (m, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,33-1,37 (m, 4H), 1,59 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,66-2,84 (m, 2H), 3,68 (d, .7=10,5 Hz, 1H), 3,94 (d, .7=10,5 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,99 (s, 1H)

MS (ESI<+>) m / z; 359[M+1]<+>

Svnteseeksempel 60

(8/?<*>,9S<*>)-7,7-dimetyl-9-[(2-cyklopentyl)amino)-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 43.

(3/?<*>,4S<*>)-6,7-diamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-cyklopentylamino)-2W-l-benzopyran-3-ol

Svart amorft produkt (8/?<*>,9S<*>)-7,7-dimetyl-9-[(2-cyklopentyl)amino)-8,9-dihydro-7W-pyrano[2,3-g]kinoksalin-8-ol<1>H-NMR (CDCI3) 5: l,05(m, 2H), l,31(s, 3H), l,50-l,90(m, 9H), l,59(s, 3H), 2,60-2,90(m, 2H), 3,37(brs, 1H), 3,68(d, .7=10,4 Hz, 1H), 3,93 (d, .7=10,4Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (d, .7=1,7 Hz, 1H), 8,74 (d, .7=1,7 Hz, 1H). Svnteseeksempel 61 (3/?<*>,4S<*>)-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-7-karboksylsyre

Til en løsning av (3/?<*>,4/?<*>)-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-7-karbonitril beskrevet i synteseeksempel 13 (465 mg, 1,20 mmol) i etanol (5 ml) ble natriumhydroksid, vandig løsning, (3 mol/l, 5 ml) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer med refluks under oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur ble den resulterende løsningen nøytralisert med 1 mol/l saltsyre, utfelt brunt faststoff ble filtrert av og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 90%).

Brunt faststoff

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,07 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,89-3,08 (br, 2H), 3,10-3,28 (br, 2H), 4,03-4,22 (br, 1H), 4,30-4,44 (br, 1H), 7,01-7,54 (m, 7H), 7,86 (s, 1H), 8,51-8,73(br, 1H)

MS (EI<+>) m / z; 407 [M+l] +

Svnteseeksempel 62

(3/?<*>,4S<*>)-9-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino)]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

Denne forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i synteseeksempel 15.

(2,2-Dimetyl-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-9-yl)-metylacetat

Til en løsning av 2,2,9-trimetyl-2W-pyrano[2,3-g]kinolin beskrevet i synteseeksempel 1 (3,30 mg, 14,6 mmol) i kloroform (33 ml) ble en løsning av m-klorperbenzosyre (5,54 g, 19,5 mmol) i kloroform (13,2 ml)-metanol (3,3 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble natriumtiosulfat, vandig løs- ning, tilsatt dertil og den resulterende løsningen ble ekstrahert dermed. Den resulterende organiske fase ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble eddiksyreanhydrid (46 ml) tilsatt resten ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 150°C i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble eddiksyreanhydrid destillert av, resten ble nøy-tralisert med natriumkarbonat, vandig løsning, ekstrahert med kloroform, og den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumklorid, vandig løsning, og tør-ket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved medium trykk kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=l/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 34%).

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,41(s, 6H), 2,09(s, 3H), 5,37(s, 2H), 5,84(d, J=9,9 Hz, 1H), 6,49(d, .7=9,9 Hz, 1H), 7,09(s, 1H), 7,24(d, J=4,4Hz, 1H), 7,66(s, 1H), 8,61(d,

.7=4,4Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 284 [M+l] +

(3/?<*>,4S<*>)-(3,4-epoksy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-9-yl)-metylacetat

(Utbytte: 58%)

99,5% ee; CHIRALPAK AD-RH 20 mM fosfatbuffer (pH 8,0)/acetonitril=60/40, retensjonstid: 9,5 min.

Blekt, gult faststoff

<1>H-NMR(CDCI3) 5 l,31(s, 3H), l,66(s, 3H), 2,18(s, 3H), 3,62(d, .7=4,4Hz, 1H), 4,18(d, J=4,4 Hz, 1H), 5,47(d, J=2,2 Hz, 2H), 7,28(s, 1H), 7,38(d, J=4,l Hz, 1H), 8,16(s, 1H), 8,78(d, J=4,4 Hz, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 300 [M+l] +

(3/?<*>,4S<*>)-9-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino)]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol

(Utbytte: 80%)

Brunt amorft produkt

<1>H-NMR(CDCI3) 5; l,23(s, 3H), l,52(s, 3H), 2,77-2,81(m, 2H), 2,90-3,04(m, 2H), 3,58(d, J=10,5 Hz, 1H), 3,83(d, J=10,4 Hz, 1H), 5,08(s, 2H), 7,17-7,21(m, 4H), 7,26-7,31(m, 2H), 7,44(d, J=4,4 Hz, 1H), 7,98(s, 1H), 8,65(t, 7=4,7 Hz, 1H) MS(ESI<+>)m/z; 379 [M+l] +

MS(ESI")m/z; 423 [M+45]<+>

(3/?<*>/4S<*>)-9-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino)]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol 1 maleat

(Utbytte: 88%)

Hvitt krystallinsk stoff

Smp; 163-169 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,17(s, 3H), l,50(s, 3H), 2,94-3,01(m, 1H), 3,09-3,21(m, 2H), 3,35-3,38(m, 2H), 4,09(dd, J=9,6Hz, 6,3 Hz, 1H), 4,72(d, J=9,4Hz, 1H), 4,91(s, 2H), 5,57(brs, 1H), 6,08(s, 2H), 6,34(d, 7=5,5 Hz, 1H), 7,23-7,39(m, 6H), 7,52(d, J=4,4 Hz, 1H), 8,45(s, 1H), 8,77(d, 7=4,4 Hz, 1H)

Svnteseeksempel 63

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-6-oksy-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

(3/?<*>,4S<*>)-t-butyl-7-klor-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-4-yl (2-fenyletyl)karbamat

Til en løsning av (3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol beskrevet i synteseeksempel 19 (391 mg, 0,99 mmol) og di-t-butyldikarbonat (430 mg, 1,97 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble trietyletylamin (600^L, 4,29 mmol) tilsatt dråpevis, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Videre ble di-t-butyldikarbonat (430 mg, 1,97 mmol) tilsatt dertil ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt natten over. Ved slutten av reaksjonen ble natriumkarbonat, vandig løsning, tilsatt dertil og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumklorid, vandig løs-ning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved medium trykk kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=10/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 87%).

MS(ESI<+>)m/z; 497 [M+l] +

MS(ESF)m/z; 541 [M+45]<+>

(3/?<*>,4S<*>)-t-butyl-7-klor-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-6-oksy-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-4-yl (2-fenyletyl)karbamat

Til en løsning av ((3/?*,4S*)-t-butyl-7-klor-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-4-yl (2-fenyletyl)karbamat (100 mg, 0,20 mmol) i kloroform (1 ml) ble en løsning av m-klorperbenzosyre (75,9 mg, 0,44 mmol) i kloroform (0,4 ml)-metanol (0,1 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved romtemperatur ble en løsning av m-klorperbenzosyre (75,9 mg, 0,44 mmol) i kloroform (0,4 ml) videre tilsatt dertil og den resulterende blandingen ble omrørt natten over. Ved slutten av reaksjonen ble natriumtiosulfat, vandig løsning, tilsatt dertil og den resulterende løsningen ble ekstrahert dermed. Den resulterende organiske fasen ble vasket med natriumhydrogenkarbonat, vandig løsning, og deretter med natriumklo rid, vandig løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsemiddelet ble resten renset ved medium trykk kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=3/l til 1/1) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 41%).

MS(ESI<+>)m/z; 513 [M+l] +

MS(ESF)m/z; 557 [M+45]<+>

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-6-oksy-4-[(2-fenyletyl)amino)]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

Til en løsning av (3/?*,4S*)-t-butyl-7-klor-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-6-oksy-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-4-yl (2-fenyletyl)karbamat (41,7 mg, 0,081 mmol) i 1,4-dioksan (0,2 ml) ble 4 mol/l saltsyre-dioksanløsning (0,42 ml) tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble det utfelte faste stoffet filtrert av og vasket med di-isopropyleter for å oppnå målproduktet (utbytte: 72%).

Hvitt krystallinsk stoff

Smp; 174-179 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,14(s, 3H), l,49(s, 3H), 2,53(s, 3H), 3,00-3,55(m, 4H), 4,21(d, J=9,l Hz, 1H), 4,76(brs, 1H), 7,23-7,31(m, 6H), 7,45(s, 1H), 7,65(s, 1H), 9,08(s, 1H), 9,37(brs, 1H), 10,16(brs, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 413, 415 [M+l]<+>

MS(ESI")m/z; 457, 459 [M+45] +

Svnteseeksempel 64

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-4-{[2-(4-fluorofenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-6-oksy3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

Denne forbindelse ble fremstilt ved anvendelse av forbindelsen av synteseeksempel 23 på lignende måte som i fremgangsmåten i synteseeksempel 63.

(3/<?>^4S<*>)-t-butyl-7-klor-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-4-yl [2-(4-fluorofenyl)etyl]karbamat

MS(ESI<+>)m/z; 515, 517 [M+l]<+>

MS(ESI")m/z; 559, 561 [M+45] +

(3/?<*>,4S<*>)-t-butyl-7-klor-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-6-oksy-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-4-yl [2-(4-fluorofenyl)etyl]karbamat

(2-stegs utbytte: 30%).

MS(ESI<+>)m/z; 531, 533 [M+l]<+>

MS(ESF)m/z; 575, 577 [M+45] +

(3/?<*>4S<*>)-7-klor-4-{[2-(4-fluorofenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-6-oksy-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

(utbytte: 71%).

Lyst gult krystallinsk stoff

Smp; 193-198 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; l,14(s, 3H), l,49(s, 3H), 2,53(s, 3H), 2,96-3,06(m, 1H), 3,16-3,18(m, 2H), 3,36(brs, 1H), 4,19-4,22(m, 1H), 4,75-4,78(m, 1H), 7,13(t, J=9,08 Hz, 2H), 7,26-7,31(m, 2H), 7,45(s, 1H), 7,65(s, 1H), 9,06(s, 1H), 9,37(brs, 1H), 10,16(brs, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 431, 433 [M+l]<+>

MS(ESI")m/z; 475, 477 [M+45] +

Svnteseeksempel 65

(3/?<*>,4S<*>)-7-klor-2,2,9-trimetyl-6-oksy-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol hydroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av forbindelsen av synteseeksempel 52 på lignende måte som i fremgangsmåten i synteseeksempel 63.

(3/?<*>,4S<*>)-t-butyl-7-klor-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-4-yl pentyl karbamat

MS(ESI<+>)m/z; 463, 465 [M+l]<+>

MS(ESF)m/z; 507, 509 [M+45] +

( 3R*, 4S*)-t-butyl-7-klor-3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-6-oksy-3,4-dihydro-2/V-pyrano[2,3-g]kinolin-4-yl pentyl karbamat

(2-steg utbytte: 23%).

MS(ESI<+>)m/z; 479, 481 [M+l]<+>

MS(ESF)m/z; 523, 525 [M+45] +

(utbytte: 60%).

Lyst gult krystallinsk stoff

Smp; 226-230 °C (dekomposisjon)

<1>H-NMR(DMSO-d6) 5; 0,86(t, J=6,3 Hz, 3H), l,16(s, 3H), l,27-l,29(m, 4H), l,50(s, 3H), l,60-l,72(m, 2H), 2,54(s, 3H), 2,86(brs, 1H), 3,07(brs, 1H), 4,07-4,10(m, 1H), 4,71(d, J=8,5Hz, 1H), 6,51(d, J=4,7 Hz, 1H), 7,47(s, 1H), 7,67(s, 1H), 9,04(s, 1H), 9,19(brs, 1H), 9,74(brs, 1H)

MS(ESI<+>)m/z; 379, 381 [M+l]<+>

MS(ESI )m/z; 423, 425 [M+45] +

Svnteseeksempel 66

8,8-Dimetyl-6-[(2-fenyletyl)amino)]-l,6,7,8-tetrahydrokromeno[7,6-e][l,3,4]oksatiazin-7-ol 2,2-dioksid

t-Butyl (3/?<*>,4S<*>)-7-{[(klormetyl)sulfonyl]amino}-3-hydroksy-6-metoksy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2W-l-benzopyran-4-yl (2-fenyletyl)karbamat

Til en løsning av t-butyl (2-fenyletyl) (3/?*,4S*)-7-amino-3-hydroksy-6-metoksy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2W-l-benzopyran-4-yl karbamat beskrevet i synteseeksempel 71 (1,04 g, 2,35 mmol) i pyridin (1,90 ml, 23,5 mmol) ble klormetansul-fonylklorid (0,31 ml, 3,52 mmol) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Ved slutten av reaksjonen ble 1 mol/l saltsyre, vandig løsning, (ca. 30 ml) tilsatt dertil for å justere pH til omtrent 7, og deretter ble

den resulterende løsningen ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet natriumklorid, vandig løsning, og tørket over vannfri natriumsulfat og oppkonsentrert. Den

resulterende blandingen ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/etylacetat=3/l) og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 81%).

Fargeløst oljeaktig produkt

LC/MS (ES<+>): 555[M+1] +

LC/MS (ES ): 553[M-1] +

l-Klor-N-{(3/?<*>,4S<*>)-3,6-dihydroksy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-l-benzopyran-7-yl} metansulfonamid

Til en løsning av (t-butyl (3/?<*>,4S<*>)-7-{[(klormetyl)sulfonyl]amino}-3-hydroksy-6-metoksy-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2A<y->l-benzopyran-4-yl (2-fenyletyl)karbamat (400 mg, 0,72 mmol) i diklormetan (4,0 ml) ble 1 mol/l løsning av bortribromid i diklormetan (3,61 ml, 3,61 mmol) tilsatt under frysepunktet, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Vann ble tilsatt og den resulterende blandingen ble videre omrørt i 30 minutter. Det resulterende faste stoffet ble filtrert av, vasket med vann og deretter med kloroform. Det faste stoffet ble tørket ved 60°C i 3 timer under redusert trykk, og målproduktet ble oppnådd kvantitativt.

LC/MS (ES<+>): 441[M+1] +

LC/MS (ES ): 439[M-1] +

8,8-Dimetyl-6-[(2-fenyletyl)amino]-l,6,7,8-tetrahydrokromeno[7,6-e][l,3,4]oksatiazin-7-ol 2,2-dioksid

Til en løsning av l-klor-N-{(3R<*>,4S<*>)-3,6-dihydroksy-2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-l-benzopyran-7-yl} metansulfonamid (220 mg,

0,50 mmol) i metanol (2,2 ml) ble 1 mol/l natriumhydroksid, vandig løsning, (1,00 ml, 1,00 mmol) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble temperaturen hevet til 50°C, og blandingen ble videre omrørt i 2 timer. Ved slutten av reaksjonen ble løsningen avkjølt ved henstand, nøytralisert med mettet ammoniumklorid, vandig løsning, ekstrahert 4 ganger med kloroform, og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemiddelet ble destillert av og målproduktet ble oppnådd (utbytte: 37%).

Gult faststoff

<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,13 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,54 (brs, 3H), 2,79-3,02 (m, 4H), 3,49 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,59 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 5H)

LC/MS (ES<+>): 405[M+1] +

LC/MS (ES ): 403[M-1] +

rPreparateksemplerl

Pre pa rate ksem pel 1

De tidligere nevnte ingredienser ble blandet ved en konvensjonell fremgangsmåte og deretter ble 10000 sukker-belagte tabletter, hver inneholdende 1 mg av den aktive ingrediens per tablett, fremstilt.

Pre pa rate ksem pel 2

De tidligere nevnte ingredienser ble blandet ved en konvensjonell fremgangsmåte og deretter fylt i gelatin kapsler for å fremstille 10000 kapsler, hver inneholdende 1 mg av den aktive ingrediens per kapsel.

Pre pa rate ksem pel 3

Myk kapsel:

De tidligere nevnte ingredienser ble blandet ved en konvensjonell fremgangsmåte og deretter fylt i nr. 3 myke gelatin kapsler for å fremstille 10 000 myke kapsler, hver inneholdende 1 mg av den aktive ingrediens per kapsel.

Pre pa rate ksem pel 4

Salve:

De tidligere nevnte ingredienser ble blandet ved en konvensjonell fremgangsmåte for å oppnå 1% salve.

Pre pa rate ksem pel 5

Suppositorie:

De tidligere nevnte ingredienser ble smelteblandet ved en konvensjonell fremgangsmåte, fylt i suppositoriebeholdere og avkjølt for å stivne, og 1000 suppositorier (1 g), hver inneholdende 1 mg av den aktive ingrediens per suppositorie, ble fremstilt.

Pre pa rate ksem pel 6

Injisering:

Det anvendes ved oppløsning når det appliseres.

[" Farmakologiske forsøkseksempell

Effekter på den effektive refraktoriske periode

Fremgangsmåte

Beagle-hunder ble bedøvd med pentobarbital natrium og thoraktomi ble utført langs medianlinjen under en respirator og innsnittet ble utført på pericardium for å eksponere hjertet. Et elektrokardiogram (ECG) ble registrert ved anvendelse av bipolarelektroder tilknyttet overflaten av den høyre atrialske frie vegg, høyre atrialsk aurikkel, og høyre ventrikulære frie vegg. De vågale nerver ble stimulert ved anvendelse av en elektrostimuleringsinnretning med Nichrome-ledninger satt inn i de vågale nerver i nakken bilateralt. Tilstandene for elektrostimulering til de vågale nerver ble satt slik at RR-intervallet på ECG ble forlenget med omtrent 100 msek sammenlignet med de før stimuleringen ble startet.

Atriale og ventrikulære effektive refraktoriske perioder ble bestemt ved S1-S2 ekstrastimulus-teknikken ved basissyklus lengder av 300 msek under bilateral vågal nervestimulering, ved anvendelse av programmerbar elektrisk stimulator. En rekke av 10 basisstimuli(Sl) ble etterfulgt av en prematur ekstrastimulus (S2) ved 2 ganger diastolisk terskel. Sl-S2-intervallet ble suksessivt senket med 2 msek, og den effektive refraktoriske periode ble definert som punktet ved hvilket S2 sviktet i å frembringe en propagatert respons.

For evaluering av legemiddeleffekt ble de atriale og ventrikulære effektive refraktoriske perioder bestemt før legemiddeladministrering, deretter ble respektive forbindelse administrert intravenøst ved en dose av 0,3 mg/kg eller 0,6 mg/kg, og de atriale og ventrikulære effektive refrektoriske perioder ble bestemt fra 5 minutter etter administreringen.

Resultatene ble vist som prolongeringstiden på de atriale og ventrikulære effektive refraktoriske perioder, dvs. [effektiv refraktorisk periode etter legemiddeladministrering] - [effektiv refraktorisk periode før legemiddeladministrering] (msek).

Resultater

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse utviste prolongasjonseffekt på effektiv refraktorisk periode selektivt for atrium som vist i tabell nedenfor.

Effekter av oppfinnelsen

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse utviser prolongasjonseffekt på den effektive refraktoriske periode selektivt for atrium, og kan således anvendes som anti-atrialske fibrillasjonsmidler og et supraventrikulær antiarytmisk middel, og er anvendbare som legemidler. Videre kan de, siden forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har liten innvirkning på ventrikkel, bidra til trygge behandlinger av tidligere nevnte arytmiske tilstander.

Claims

1. Benzopyranderivat med formel (I) eller (II), eller farmasøytisk akseptable salter derav,

hvori R<1>ogR<2>er metylgrupper; R<3>er hydroksygruppe; R<4>er et hydrogenatom; R<5>er et hydrogenatom; (CH2)m-V-(CH2)n-enheten er -CH2CH2.; R<6>er en C6_i4arylgruppe som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 R<10>, en C2_9heteroarylgruppe innbefattende C2.6-enkeltring heterocyklisk gruppe med 5-til 7-leddet ring og C5.9-fusjonert dobbeltring heterocyklisk gruppe med atomantall 8-10, hvilket kan inneholde 1-3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel alene eller i kombinasjon og som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 R<10>, en C2_4alkylgruppe, C3.8cykloalkylgruppe, C3.8cykloalkenylgruppe som kan være tilfeldig substituert med halogen, karboksygruppe eller hydroksygruppe; hvor R<10>er et halogenatom, en hydroksygruppe eller en aminogruppe; og hvor ringstrukturen A er

R<11>og R<12>er uavhengig av hverandre enten hydrogen eller en C^e alkylgruppe; R<1>3;R14 og R<15>er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, en cyano-gruppe eller en Ci_6alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksygruppe eller en karboksygruppe; X er O, S, SO eller S02.

2. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<6>er en C6-i4arylgruppe som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 halogenatomer eller aminogrupper.

3. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<6>er en 2-pyridylgruppe, 3-pyridylgruppe eller en 4-pyridylgruppe.

4. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<6>er en n-propylgruppe, i-propylgruppe, c-heksylgruppe, 1-c-pentenylgruppe, 2-c-pentenylgruppe, 3-c-pentenylgruppe, 1-c-heksenylgruppe, 2-c-heksenylgruppe eller 3-c-heksenylgruppe.

5. Benzopyran-derivat ifølge ethvert av kravene 1-4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor benzopyran-derivatet er representert av formel (I).

6. Benzopyran-derivat ifølge ethvert av kravene 1-2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<6>er en C6_i4arylgruppe som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 halogenatomer eller aminogrupper; ringstrukturen A er

hvor R<11>er et hydrogenatom; R<13>er et hydrogenatom, halogenatom, Ci_6alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksygruppe; R<14>er et hydrogenatom; og R<15>er et hydrogenatom, halogenatom, Ci_6alkylgruppe som kan være substituert med en hydroksygruppe.

7. Benzopyran-derivat ifølge et av kavene 1-2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<6>er an C6_i4arylgruppe som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 halogenatomer eller aminogrupper ringstrukturen A er

hvor R11, R12,R13ogR1<4>er hydrogen.

8. Benzopyran-derivat ifølge ethvert av kravene 1-2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<6>er en C6-i4arylgruppe som kan være tilfeldig substituert med 1 til 3 halogenatomer eller aminogrupper; ringstrukturen A er

hvor - R<11>er hydrogen eller en Ci-6alkylgruppe; - R<13>og R<14>er hydrogen; og - XerO.

9. Benzopyranderivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er 2,2,7,9-tetrametyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol, 2,2,7-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol, 3-hydroksy-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2A<y->pyrano[2,3-g]kinolin-7-karbonitril, 3,3-dimetyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-2,3-dihydro-lW-pyrano[3,2-f]kinolin-2-ol, 7-hydroksymetyl-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol, 7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3- ol, 7-klor-4-{[2-(l,3-benzodioksol-5-yl)metyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol, 7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(3-fenylpropyl)amino]-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol, 7-klor-4-{[2-(4-fluorofenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol, 7-klor-4-{[2-(2-fluorofenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol, 7-klor-4-{[2-(4-klorfenyl)etyl]amino}-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol,

4- {[2-(4-aminofenyl)etyl]amino}-7-klor-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2W-pyrano[2,3-g]kinolin-3-ol, 7-klor-2,2,9-trimetyl-4-{[2-(3-pyridyl)etyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-klor-4-[(2-cyklopentyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2x-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-klor-4-{[2-(l-cyklopentenyl)etyl]amino-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-klor-2,2,9-trimetyl-4-pentylamino-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol, 7-klor-4-[(2-cykloheksyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol, 2,2-dimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol, 4-{[2-(2-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol, 4-{[2-(4-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol, 2,2-dimetyl-4-(pentylamino)-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-8-ol, 4-[(2-cykloheksyletyl)amino]-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol, 7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-[(2-fenyletyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-on, 7-hydroksy-4,6,6-dimetyl-8-[(2-fenyletyl)amino]-4,6,7,8-tetrahydro-l,5-dioksa-4-aza-antracen-3-on, 7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-[(2-fenyletyl)amino]-l,6,7,8-tetrahydro-4,5-dioksa-l-aza-antracen-2-on, 2,2-dimetyl-4-[(fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol.

10. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 2,2,7-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amno]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol.

11. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-hydroksymetyl-2,2,9-trimetyl-4-[(2-fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol.

12. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-klor-2,2,9-trimetyl-4-[(2fenyletyl)amino]-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol.

13. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-klor-2,2,9-trimetyl-4-{[2-(3-pyridyl)etyl]amino}-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]-quinolin-3-ol.

14. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-klor-4-[2-cykloheksyletyl)amino]-2,2,9-trimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinolin-3-ol.

15. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 4-{[2-(2-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol.

16. Benzopyran-derivat ifølge karv 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 4-{[2-(2-fluorfenyl)etyl]amino}-2,2-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-g]quinoksalin-3-ol.

17. Benzopyran-derivat ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er 7-hydroksy-6,6-dimetyl-8-[(2-fenyletyl)amino]-l,6,7,8-tetrahydro-4,5-dioksa-l-aza-antracen-2-on.

18. Farmasøytikum omfattende benzopyran-derivatet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge ethvert av kravene 1 til 17 som en aktiv bestanddel.

19. Farmasøytikum ifølge krav 18 for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av arytmi.