KR20020027350A

KR20020027350A - 디티에피노[6,5-ｂ]피리딘 및 관련된 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20020027350A
Application number: KR1020017016128A
Authority: KR
Inventors: 불링톤제임스엘.; 도드존에이취.; 홀다니엘에이.
Original assignee: 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date: 1999-06-14
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2002-04-13
Also published as: DE60005349T2; DE60005349D1; EP1192163A1; CN1370175A; US20020026051A1; CN1160359C; US20020103376A1; PT1192163E; MY128062A; US6291454B1; ATE250067T1; AU5447300A; US20020032332A1; CA2375878A1; WO2000077009A1; AR029755A1; JP2003502335A; HK1049485B; HUP0201566A2; DK1192163T3

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 및 (II)의 신규한 디티에피노[6,5-b]피리딘을 제공하는 것이다. 상기 화합물들은 심혈관, 항천식 및 항기관지 수축 활성을 갖는 칼슘 채널 길항제로서 유용하다. 이와 같이, 본 발명은 또한 과민증, 알레르기, 천식, 기관지경련, 월경불순, 식도 경련, 녹내장, 조발성 분만, 요도 질환, 위장 운동 질환 및 심혈관 질환과 같은 질환의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물뿐만 아니라 방법도 제공한다.

화학식 (I)

Description

디티에피노[6,5-ｂ]피리딘 및 관련된 조성물 및 방법{Dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods}

티아사이클로알케노[3,2-b]피리딘은 평활근 조직으로의 칼슘 이온 흡수의 저해제이다. 이들은 칼슘 메카니즘에 의해 매개되는 수축을 이완시키거나 방지하도록 작용한다(Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997 15:135-48). 이들 화합물은 활성적 항고혈압제 및 기관지 활성제이다.

티아사이클로알케노[3,2-b]피리딘은 또한 고혈압, 빈혈, 협심증, 울혈성 심부전, 편두통, 심근경색 및 졸증을 포함하는 심혈관 질병의 치료에 유용하다. 이러한 화합물은 또한 과민증, 알레르기, 천식, 월경불순, 식도 경련, 위장 운동 질환, 녹내장, 조발성 분만, 요도 질환과 같은 다른 질환을 치료하는 데에 유용하다.

Dodd 등은 5 내지 9원의 설폰환 크기 범위의 일련의 티아사이클로알케노[3,2-b]피리딘을 칼슘 길항제 활성에 대해 평가하였다. 5 내지8원 크기의 설폰환을 증가시키는 것은 2차원 규모로 시험관내 효능을 증가시키는 것이 밝혀졌다. 대동맥 효과에 비해 기관(tracheal) 효과에 유리한 방향족 치환 패턴은 2-NO₂및 2-Cl, 6-F인 것이 밝혀졌다. 생체내 활성을 최대화 하는 것으로 밝혀진 에스테르 측쇄는 N-벤질-N-메틸 아미노에틸 부위이다(Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48 및 Drug Des. Discov. 1993, 10;65-75)

티아사이클로알케노[3,2-b]피리딘에 관련된 수많은 화합물이 하기 공보물에서 예시된 바와 같이 알려져 있다. Sraub에게 허여된 U.S. Pat. No. 5,708,177에는 반대 에난티오머로부터 산화 및 이어서 환원에 의한 광학적으로 활성인 오르토-치환된 4-아릴- 또는 헤테로아릴-1,4-디하이드로피리딘의 제조 과정이 개시되어 있다. Wustrow 등에 허여된 U.S. Pat. No. 5,075,440에는 심혈관, 항천식 및 항기관지수축 활성을 갖는 칼슘 채널 길항제로서 유용한 피리도[2,3-f][1,4]티아제핀 및 피리도[3,2-b][1,5]벤조티아제핀이 개시되어 있다. Schwender 및 Dodd에게 허여된 U.S. Pat. Nos. 4,879,384 및 4,845,225에는 심혈관, 항천식 및 항기관지 수축 활성을 갖는 칼슘 채널 길항제로서 유용한 치환된 티아사이클로알케노[3,2-b] 피리딘이 개시되어 있다. U.S. Pat. Nos. 4,285,955 및 4,483,985에는 칼슘 채널 길항제 활성을 갖는 간단한 디하이드로피리딘상의 아사이클릭 설폰 치환이 개시되어 있다. U.S. Pat. No. 4,532,248에는 디하이드로피리딘 핵에 융합된 사이클릭 설폰을 포함하는 디하이드로피리딘의 넓은 속(genus)이 개시되어 있다. 전 속에 대한 강심제 활성이 개시되어 있다. 마지막으로, 10-페닐-2H-티오피라놀[3,2-b]퀴놀린이 Pagani, G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392(1974)에 개시되어있다. 그러나, 이들 화합물은 칼슘 채널 길항제는 아니다.

"소프트 드럭"(또한 "안테드럭(antedrug)이라고 알려짐)은 원하는 작용부위에서 치료 역할을 달성한후, 대사적으로 불활성화되는 생물학적으로 활성인 약물이다. 비불활성 유사체 대신에 소프트 드럭을 사용하는 것은 원하지 않는 부작용을 피한다. 소프트 드럭은 일반적으로 알려져 있다(참조, 예를 들어, Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem. 43:19-21; Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 1:235-44). 그러나, 어떤 디하이드로피리딘 소프트 드럭도 알려져 있지 않다.

본 발명은 칼슘 채널 블로커로서 유용한 신규의 디티에피노[6,5-b]피리딘에 관한 것이다. 이들 화합물, 및 관련된 약제학적 조성물은 과민증, 알레르기, 천식, 기관지경련, 월경불순, 식도 경련, 녹내장, 조발성 분만, 요도 질병, 위장 운동 질환 및 심혈관 질환과 같은 다수의 질환을 치료 및 예방하는 데에 유용하다.

본 발명의 요약

본 발명은 하기에서 정의되는 신규한 디티에피노[6,5-b]피리딘 및 그를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 치료학적 유효량의 상기 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환에 의해 기여하는 작용인 세포내로의 칼슘 이온 유입을 감소시킴으로써 경감이 매개되는, 질환으로 고생하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 예방적 유효량의 상기 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환에 의해 기여하는 작용인 세포내로의 칼슘 이온 유입을 감소시킴으로써 경감이 매개되는, 대상에서 질환의 시작을 저해하는 방법을 제공한다.

마지막으로, 본 발명은 상기 약제학적 조성물의 치료 및/또는 예방량을 대상에게 전달하는 수단을 갖는 컨테이너 및 상기 약제학적 조성물을 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 장치를 제공한다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

화학식 (I)

여기서,

(a) R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 시아노, NO₂, 알킬, C_1-8알콕시, C_1-8알킬설포닐, C_1-4카보알콕시, C_1-8알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸 및 옥사디아졸(R₁및 R₂에 의해 형성됨)로 구성된 그룹에서 선택되고;

(b) R₆은 H, C_1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 3-피페리딜, N-치환된 3-피페리딜, N-치환된 2-피롤리디닐 메틸렌 및 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, N-치환된 3-피페리딜 및 상기 N-치환된 2-피롤리디닐 메틸렌은 C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질로 치환될 수 있고, 상기 치환된 알킬은 C_1-8알콕시, C_2-8알카노일옥시, 페닐아세틸옥시, 벤조일옥시, 하이드록시, 할로겐, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 카보알콕시 또는 NR'R"로 치환될 수 있으며(여기서, (i) R' 및 R"는 독립적으로 H, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 벤질 및 페네틸로 구성된 군에서 선택되고, 또는 (ii) R' 및 R"는 함께 피페리디노, 피롤리디노, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 피페라지노, 2-티에노, 3-티에노로 구성된 군에서 선택되는 헤테로 사이클 환 및 상기 헤테로사이클 환의 N-치환 유도체를 형성하고, 상기 N-치환 유도체는 H, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질, 벤즈하이드릴, 페닐 및/또는 치환된 페닐(NO₂, 할로겐, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_1-8알콕시 및/또는 트리플루오로메틸로 치환됨)로 치환됨);

(c) R₇은 H, 아미노, 알킬, 아릴, 트리플루오로메틸, 알콕시메틸, 2-티에노 및 3-티에노로 구성된 군에서 선택되고;

(d) R₈은 적용가능할 때, 단일 또는 이중 결합을 통해 비스-설폰 환에 연결되고, H, 알킬하이드록시, 알케닐, 아미노, 페닐, 벤질, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시메틸, C_3-7사이클로알킬, 치환된 벤질, 포밀, 아세틸, t-부틸옥시 카보닐, 프로피오닐, 치환된 알킬 및 R"'CH₂C=O로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 (i) 상기 치환된 벤질은 할로겐, 트리플루오로메틸, C_1-8직쇄 및/또는 분지쇄 알킬 또는 C_1-8알콕시로 치환되고, (ii) 상기 치환된 알킬은 아미노, 디알킬 아미노, C_1-8알콕시, 하이드록시 및/또는 할로겐으로 치환되며, (iii) R"'은 아미노, 디알킬아미노, C_1-8알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되며;

(e) m, n 및 그들의 합은 각각 0 내지 4의 정수이다.

본 화합물의 한 구체예에서, R₆는 (CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH이다. 또다른 구체예에서, R₆는 메틸이고, 바람직하게는, (a) R₄는 CF₃이고, R₅는 F이며; R₇은 메틸이고. R₈은 메틸렌이고, m은 0 이며, n은 1이거나, (b) R₄는 CF₃이고, R₅는 F이며, R₇은 메틸이고, R₈은 알킬하이드록시이며, m은 0이며, n은 1이다. 추가의 구체예에서, R₇은 메틸이고, 바람직하게는 (a) R₆는 -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH이고, (b) R₄는 CF₃이며, R₅는 F이고, (c) R₅는 Cl이거나, (d) R₁이 F이고, R₅가 Cl이다.

하기 화합물이 본 발명의 바람직한 구체예이다.

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-[메틸(2-티에닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드, (9R);

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드, (9S);

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-하이드록시페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-5-니트로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(펜타플루오로페닐)-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-플루오로페닐)- 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2,3-디플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(2-니트로페닐)-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-3-메틸렌-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-3-메틸렌-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드;

2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-10-(3-니트로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드;

2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 10-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드;

2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-10-(펜타플루오로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드;

2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 10-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드;

2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 10-(2-클로로페닐)-3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드;

2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-10-(2-니트로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드;

4H-1,3-디티이노[5,4-b]피리딘-7-카복실산, 8-[2-플루오로-3-(트리플루오로)페닐]-5,8-디하이드로-6-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,3,3-테트라옥사이드;

4H-1,3-디티이노[5,4-b]피리딘-7-카복실산, 8-(2-클로로페닐)-5,8-디하이드로-6-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,3,3-테트라옥사이드;

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 소프트 드럭 유사체를 제공한다. 이들 소프트 드럭은 에스테르 그룹에 결합하고, 이어서 디하이드로피리딘 환 구조에 결합된 화학적으로 불안정한 부위에 의해 특징지워진다. 소프트 드럭은 드럭이 국소적으로 그들의 효과를 발휘하고, 이어서 혈류에서 대사되는 것을 가능케하여 원하지 않는 전신 효과(예를 들어, 저혈압)를 감소시킨다. 이러한 소프트 드럭 유사체의 사용은 대상이 원하지 않는 전신 효과의 견딜 수 없는 수준을 겪지 않게 하면서 주장된 디하이드로피리딘 화합물의 더 많은 투여량을 투여하는 것을 가능케한다.

특히, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

화학식 (II)

여기서,

(b) R₇은 H, 아미노, 알킬, 아릴, 트리플루오로메틸, 알콕시메틸, 2-티에노 및 3-티에노로 구성된 군에서 선택되며;

(C) R₈은 적용가능할 때, 단일 또는 이중 결합을 통해 비스-설폰 환에 연결되고, H, 알킬하이드록시, 알케닐, 아미노, 페닐, 벤질, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시메틸, C_3-7사이클로알킬, 치환된 벤질, 포밀, 아세틸, t-부틸옥시 카보닐, 프로피오닐, 치환된 알킬 및 R"'CH₂C=O로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 (i) 상기 치환된 벤질은 할로겐, 트리플루오로메틸, C_1-8직쇄 및/또는 분지쇄 알킬 또는 C_1-8알콕시로 치환되고, (ii) 상기 치환된 알킬은 아미노, 디알킬 아미노, C_1-8알콕시, 하이드록시 및/또는 할로겐으로 치환되며, (iii) R"'은 아미노, 디알킬아미노, C_1-8알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되고;

(d) R₉는 -알킬-OH, 알킬아민, 락톤, 사이클릭 카보네이트, 알킬-치환된 사이클릭 카보네이트, 아릴-치환된 사이클릭 카보네이트, -아릴-C(O)OR', -알킬-아릴-C(O)OR', -알킬-OC(O)R', -알킬-C(O)R', -알킬-C(O)OR', -알킬-N(R")C(O)R', 및 -알킬-N(R")C(O)OR'에서 선택되고, 여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 아릴, 아릴-융합된 사이클로알킬 및 헤테로사이크릴로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아미노, 알킬, 아릴, 아릴-융합된 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, NO₂, 락톤, 아미노, 알킬아미노, 아릴-치환 알킬아미노, 아마이드, 카바메이트, 카바모일, 사이클릭 카보네이트, 알킬, 할로겐-치환 알킬, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴 및/또는 아릴(아릴은 OH, 할로겐, 시아노, NO₂, 알킬, 아미노, 디메틸아미노, 알콕시, 알킬설포닐, C_1-4카보알콕시, 알킬티오 및/또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되며;

(e) m, n 및 그들의 합은 각각 0 내지 4의 정수이고;

(f) p는 0 내지 4의 정수이다.

상기 언급된 화학식(I)의 화합물의 바람직한 구체예의 각각은 또한 화학식(II)의 화합물의 구체예로서 또한 고려된다. 또한, 화학식(II)의 화합물의 구체예에서 R₉는 -아릴-알킬-O-C(O)R', -알킬-N(R")C(O)R', 또는 -알킬-OC(O)R'(여기에서, R' 및 R"는 상기된 바와 같다)이다.

하기 화합물은 또한 본 발명의 바람직한 구체예이다:

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-[[(1,2,3,4-테르라하이드로-2-나프탈레닐)카보닐]옥시]에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-[[(사이클로헵틸카보닐)옥시]에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-[[4-(1-메틸에톡시)벤조일]옥시]에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드;

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2,3-디클로로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-(2-메틸-1-옥소프로폭시)에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드;

2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 10-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-, 2-[[4-(1-메틸에톡시)벤조일]옥시]에틸 에스테르, 1,1,5,5-테트라옥사이드.

달리 특정화되지 않는다면, 용어 "알킬"은 불포화를 갖지 않으면서 단지 탄소와 H로 구성된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 치환체를 언급한다. 용어 "알콕시"는 알킬이 정의된 바와 같은 O-알킬이다. 아릴 치환체는 예를 들어 페닐, 나프틸, 디페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 벤질, 벤질옥시페닐, 카보에톡시페닐, 아세틸페닐, 에톡시페닐, 페녹시페닐, 하이드록시페닐, 카복시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시에틸페닐, 아세트아미도페닐, 톨릴, 크실릴, 디메틸카바밀페닐, -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH, -CH₂CH₂-N(Me)-CH₂- 헤테로아릴등을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 심볼 "Ph"는 페닐을 언급한다. "독립적으로"란 하나 초과의 치환체가 있을 때, 치환체가 상이할 수 있음을 의미한다. R₈이 알케닐(예를 들어, H₂C=)인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데에 사용되는 탈수제는 제한되는 것은 아니지만, 황산 및 아세트산 무수물이다.

본 발명의 화합물은 디하이드로피리딘 환에서 4-위치에서 비대칭성이어서 광학적 대장체(antipodes)로서 존재한다. 이와 같이, 광학적 대장체, 라세메이트 및 그들의 라세미 혼합물중에 존재할 수 있는 추가의 비대칭성 중심으로부터 생겨나는 모든 가능한 광학적 이성체, 대장체, 에난티오머, 및 디아스테레오머는 또한 본 발명의 일부이다. 대장체는 본 분야에 숙련된자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어 에난티오머적으로 순수한 산의 디아스테레오머 염의 분획적 재결정화에 의해 분리될 수 있다. 다르게는, 대장체는 Pirkle 형 칼럼에 의해 분리될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바, 구 "약제학적으로 허용되는 염"은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 소유하고, 생물학적으로도 또는 다르게도 비바람직하지 않은 유리 염기의 염을 의미한다. 이들 염은 무기 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 질산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산이다. 유기산의 예는 아세트산, 프로피온산, 글리콜 산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸 설폰산, 살리실산등이다.

본 화합물은 쉽게 이용될 수 있는 출발 물질 및 본 분야에 잘 알려진 반응 단계를 사용하여 제조할 수 있다(Edema et al., J. Org. Chem. 58:5624-7, 1993; Howard et al., J. Amer. Chem. Soc, 82-158-64, 1960).

본 발명은 또한 본 화합물의 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

약제학적 담체와 밀접한 혼합물로 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 기술에 따라 제조할 수 있다.

담체는 제한되는 것은 아니지만 정맥내, 경구, 비강 또는 비경구를 포함하는 전신적 투여와 같은 투여시 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물 제조시, 경구 액체 제제(예를 들어, 현탁제, 엘릭서르, 및 용액제)의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제, 시럽등, 및 경구 고체 제제(예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제)경우에 전분, 슈가, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 보통의 약제학적 담체가 이용될 수 있다.

한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 투여된다. 흡입 투여 경우, 화합물은 측량된 투여 흡입기에 의해 투여가 의도되는 용액, 또는 건조 분말 흡입기 또는 인서플레이터용으로 의도된 형태일 수 있다. 보다 특히는, 본 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적절한 가스를 사용하여 가압 용기로부터 에어로졸 분무, 팩 또는 네불리저(nebuliser) 형태로 손쉽게 전달 될 수 있다. 투여량 유니트는 측량된 양을 전달하는 밸브를 제조하여 결정될 수있다. 흡입기 또는 인서플레이터에서 사용하기 위한 젤라틴과 같은 약제학적으로 허용되는 물질로 만들어지는 캡슐 및 카트리지는 제형화되어 화합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유할 수 있다.

투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 고체 약제학적 담체가 이용되는 유리한 경구 투여 유니트 형태를 나타낸다. 원한다면, 정제는 표준 기술에 의해 슈가-코팅되거나 장용제피될 수 있다. 비경구제 경우, 용해도를 돕거나 방부제로 작용하는 다른 성분이 포함될 수있지만, 담체는 보통 멸균수를 포함한다. 주사가능한 현탁제가 또한 제조될 수 있으며, 여기에서, 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 이용된다.

본 화합물은 또한 상기된 바와 같이 에어로졸 형태로 투여될 수 있다.

한 구체예에서, 본 약제학적 조성물은 투여 단위당(예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 티스푼양등) 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 및 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg/kg의 본 화합물을 함유한다.

본 발명의 화합물은 평활근 세포로 칼슘 이온의 유입을 억제하고, 따라서 평활근 조직의 칼슘 이온 매개된 수축을 이완 또는 방지한다.

따라서, 본 발명은 추가로 치료학적 유효량의 본 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 작용이 질환에 기여하는 세포내로의 칼슘 이온 유입을 감소시킴으로써 경감이 매개되는, 질환으로 고생하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 예로써, 천식을 앓는 대상경우, 대상의 기도는 기도 평활근 세포("SMC"s)의 염증에 의해 수축된다. 작용(즉, 염증)이 질환에 기여하는 SMC로 칼슘의 유입을 감소시킴으로써 경감이 매개되는 것으로 기대된다.

본 발명은 또한 예방적 유효량의 본 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는것을 포함하는, 작용이 질환에 기여하는 세포내로의 칼슘 이온 유입을 감소시킴으로써 질환의 경감이 매개되는 대상에서 질환의 시작을 저해하는 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 질환은 과민증, 알레르기, 천식, 기관지경련, 월경불순, 식도 경련, 녹내장, 조발성 분만, 요도 질환, 위장 운동 질환 및 심혈관 질환으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 구체예에서 질환은 천식이다. 심혈관 질환은 고혈압, 빈혈, 협심증, 울혈성 심부전증, 심근 경색 또는 졸중일 수있다.

본 명세서에서 질환을 "치료하는 것"은 그의 원인 및/또는 효과를 제거하거나 다르게는 개선하는 것을 의미한다. 질환의 개시의 "억제"는 이러한 개시의 방지, 지연, 또는 감소시키는 것등을 의미한다.

용어 "대상"은 제한없이 어떤 동물 또는 임위적으로 개질된 동물을 포함한다. 바람직한 구체예에서 대상은 인간이다.

본 약제학적 조성물경우 치료적 및 예방적 유효량의 결정 방법은 본 분야에 알려져 있다. 예를 들어 인간에게 약제학적 조성물을 투여하기 위한 유효량은 예를 들어 동물 연구의 결과로부터 수학적으로 결정될 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적 조성물의 치료 및/또는 예방 투여량을 환자에게 전달하기 위한 수단을 갖는 콘테이너, 및 약제학적 조성물을 포함하는 대상에게 본 약제학적 조성물을 투여하는 장치를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 장치는 국소적인 호흡 투여를 통해 천식을 치료 및/또는 예방하기 위한 에어로졸 분무 장치이다.

본 발명은 추가로 화학식(I)의 화합물(여기에서, m, n 및 그들의 합은 1 내지 4의 정수이다)을 제조하는 방법을 제공하고,

화학식 (I)

이 방법은

(a) 화학식 (1a)의 화합물을 화학식 (1b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1c)의 화합물을 형성하고;

(b) 화학식 (1c)의 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 화학식 (1d)의 화합물을 형성하고;

(c) 화학식 (1d)의 화합물을 화학식 (1e) 및 (1f)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:

본 방법의 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 R₈은 탈수화제를 사용하여 메틸올 그룹으로부터 형성된 메틸렌 그룹이다.

마지막으로, 본 발명은 화학식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고,

화학식 (II)

이 방법은

(a) 화학식 (3a')의 화합물을 포름산과 반응시켜 화학식 (3b')을 형성하고;

(b) 화학식 (3b')의 화합물을 R₉Br 또는 R₉Cl과 반응시켜 화학식(II)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.

이 방법의 한 구체예에서, 화학식(II)의 화합물의 R₇은 메틸이다.

본 발명은 하기 실험적 상세한 사항을 참고로 하여 보다 잘 이해될 것이나, 본 분야에 숙련된자는 이들이 하기의 청구 범위에서 보다 완전히 기술되는 바와 같이 본 발명을 단지 예시하는 것이라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 또한, 본 출원을 통해 다양한 공보가 인용되었다. 이들 공보의 개시는 본 발명이 속하는 기술의 상태를 보다 완전히 기술하기 위하여 본 출원에 참고로 인용된다.

A. 도식 및 합성법

도식 I은 n+m이 0이 아닌 일반식 I의 합성에서 중요한 중간체 1c의 제조를 나타낸다. 하워드(Howard) 등은 n+m이 0인 중간체 1c를 제조하는 방법을 상세히 기재한다(J. Amer. Chem. Soc. 82, 158-164, 1960).

도식 I

여기에서, R₈은 상기 기재된 바와 같다.

일반식 I의 화합물은 도식 II에서 설명되는 하기의 통상법에 따라 제조될 수 있다:

도식 II

여기에서, R_1,R_2,R_3,R_4,R_5,R_6,R_7,및 R₈은 상기 기재된 바와 같다.

디하이드로피리딘의 제조 방법은 에이스터트 등(Eistert et al.,)(Chem. Ber. 110, 1069-1085, 1977), G.A. 파가니(G.A.Pagani)(J.Chem.Soc., Perkin Trans.2,1392-7, 1974), 매슨 등(Mason et al.,)(J.Chem.Soc.(C) 2171-76, 1967), E.A.페넬(E.A. Fehnel(J.Amer.Chem. Soc. 74, 1569-74, 1952), 및 M. 세이야쿠(M. Seiyaku)(Japan Patent Application No. 58201764, 1984)에 나타낸 바와 같이, 본분야에 잘 기록되어 있다.

일반식 II의 화합물을 도식 III 및 IV에 따라 제조할 수 있고, 여기에서 화합물 IIb 및 IIe는 화합물 IIa의 상이한 서브세트(subset)이다:

도식 III

여기에서, R_1-8은 상기 기재된 바와 같다.

도식 IV

하기 실시예는 본 발명의 대표 화합물의 화학적 합성법을 더욱 상세히 설명한다. 본 명세서에 기재된 나머지 화합물은 하나 이상의 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다. 본 합성에서 수득된 수득율을 최적화하기 위하여 시도한 바 없고, 다양한 반응 시간, 온도, 용매, 및/또는 시약을 사용하여 수득율을 증가시킬 수 있다는 것을 본 분야의 기술자는 명확하게 이해할 것이다.

표 1 내지 5는 일반식 I의 선별된 화합물들에 대한 질량 스펙트럼 데이타, 니트렌디핀 결합 억제 및 칼슘-의존 평활근 수축의 억제를 설명한다.

표 1

화합물 1 내지 19에 대한 질량 스텍트럼 데이터 및 칼슘 채널 길항작용

실시예 1

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플로오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드, 그의 에난티오머, 및 인산염

화합물 1

1,1,4,4-테트라옥사이드-1,4-디티에판-6-온(5.0g, 0.0236mol), 2-클로로-6-플루오로벤즈알데하이드(3.7g, 0.0236mol), 2-(N-메틸-N-메틸페닐)아미노에틸 3-아미노크로토네이트(5.9g, 0.0236mol) 및 에탄올(50㎖)을 24시간동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 오일을 에틸 아세테이트중 50% 헥산으로 용출시키면서 SiO₂상에서 정제하였다. 산물(화합물 1)을 고체(3.9g, 수득율 28%)로서 분리하였다.

화합물 2 화합물 3

화합물 1(5.0g, 0.0085mol)을 에탄올중 0.05% 디에틸아민으로 용출시키면서,키랄 크로마토그래피를 사용하여 그의 에난티오머(>97ee) 두개로 분리하였다.에틸 아세테이트(15㎖)중에 각각(2.1g, 0.0036mol)을 용해시켜 각각의 인산염을 제조하고, 에테르(100㎖)중 85% 인산 용액(0.41g, 0.0036mol)을 적가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응물을 200㎖로 희석시켰다. 4.5시간후 생성된 침전물을 여과하고 에테르로 세척하고 건조시켜 2.3g의 인산염(화합물 2 및 3, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드, (9R), 및 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)- 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드, (9S))를 수득하였다. 화합물 2 및 3과 관련하여 R 및 S 입체화학의 관련성은 입증된 바 없다:

실시예 2

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-[메틸(2-티에닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드

화합물 10

1,1,4,4-테트라옥사이드-1,4-디티에판-6-온(0.3g, 0.0014mol), 3,4,5-트리플루오로벤즈알데하이드(0.22g, 0.0014mol), 2-N-메틸-(N-메틸-2-티오펜)아미노에틸 크로토네이트(0.36g, 0.0014mol), 암모늄 아세테이트(0.21g), 트리에틸아민(2.0㎖) 및 디옥산(7㎖)을 48시간동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 오일을 헥산중 40% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 SiO₂상에서 정제하였다. 산물을 에테르중에 용해시키고 염산 기체를 용액을 통해 버블링(bubbling)하였다. 생성된 침전물(화합물 10)을 여과하여 백색 고체(0.118g, 수득율 13%)를 수득하였다.

표 2

화합물 20 내지 21에 대한 질량 스텍트럼 데이터 및 칼슘 채널 길항작용

실시예 3

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플로오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-3-메틸렌-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드

화합물 20

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플로오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드(화합물 22, 0.33g, 0.643mM), 토실 클로라이드(0.24g, 0.643mM) 및 트리에틸아민(0.13g, 1.29mM)을 16시간동안 CHCl₃(50㎖)에서 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 물(2 X 20㎖)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 생성된 오일을 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 SiO₂상에서 정제하였다. 무색의 고체로서 산물(화합물 20)(0.158g, 수득율 49%)을 수득하였다.

표 3

화합물 22 내지 24에 대한 질량 스텍트럼 데이터 및 칼슘 채널 길항작용

실시예 4

5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플로오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드

2-하이드록시메틸-1,4-디티에판-6-온

하이드록시메틸에탄디티올(20.0g, 0.161mol)을 에탄올중 120㎖의 21% 소듐 에톡사이드중에 용해시킨 후, 메탄올을 사용하여 250㎖로 희석시켰다. 디클로로아세톤(20.4g, 0.161mol)을 에테르중에 용해시키고 총 부피 250㎖로 희석시켰다. 메탄올(100㎖) 및 에테르(100㎖) 용액을 0℃에 얼음 배쓰에서 교반하였다. 2.5시간의 과정동안 두 개의 반응 용액을 동시에 적가하였다. 반응물을 추가로 30분동안 교반하고 1N NaOH(20㎖)를 포함하는 빙수에 부었다. 산물을 에테르(3x200㎖)로 추출하고 여과하여 일부의 불용성 물질을 제거하였다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 오일을 증발시켰다. 생성된 오일을 핵산중 30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 SiO₂상에서 정제하였다. 산물 2-하이드록시메틸-1,4-디티에판-6-온을 무색의 오일(10.7g, 수득율 37%)로서 분리하였다.

2-하이드록시메틸-1,1,4,4-테트라옥사이드-1,4-디티에판-6-온

2-하이드록시메틸-1,4-디티에판-6-온(9.5g, 0.532mol)을 클로로포름(750㎖)중에 용해시키고 5℃에서 교반하였다. 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 MCPBA(m-클로로퍼옥시벤조산; 45.6g, 0.213mol)을 소량씩 가하였다. 혼합물을 25℃로 가온시키고 24시간동안 계속하여 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 CH₂Cl₂로 2회 세척하였다. 다음, 고체를 메탄올로 세척하여 백색 고체로서 2-하이드록시메틸-1,1,4,4-테트라옥사이드-1,4-디티에판-6-온(9.7g, 수득율 75%)을 수득하였다.

화합물 22

2-하이드록시메틸-1,1,4,4-테트라옥사이드-1,4-디티에판-6-온(0.6g, 0.0025mol), 2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드(0.5g, 0.0025mol), 및 메틸 3-아미노크로토네이트(0.3g, 0.0025mol) 및 디옥산(30㎖)을 40시간동안 110℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 오일을 에틸 아세테이트중 40% 헥산으로 용출시키면서 SiO₂상에서 정제하였다. 산물(화합물 22)을 백색 고체(0.37g, 수득율 28%)로서 수득하였다:

표 4

화합물 25 내지 30에 대한 질량 스텍트럼 데이터 및 칼슘 채널 길항작용

실시예 5

2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-10-(3-니트로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드

화합물 25

1,1,5,5-테트라옥사이드-1,5-디티오칸-3-온(0.3g, 0.0013mol), 3-니트로벤즈알데하이드(0.2g, 0.0013mol), 2-(N-메틸-N-메틸페닐)아미노에틸 3-아미노크로토네이트(0.33g, 0.0013mol) 및 디옥산(15㎖)을 24시간동안 101℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 오일을 에틸 아세테이트중 50% 헥산으로 용출시키면서 SiO₂상에서 정제하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에테르로 세척하였다. 산물은 화합물25(0.11g, 수득율 13%)이었다:

표 5

화합물 31, 32에 대한 질량 스텍트럼 데이터 및 칼슘 채널 길항작용

실시예 6

4H-1,3-디티이노[5,4-b]피리딘-7-카복실산, 8-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐-5,8-디하이드로-6-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,3,3-테트라옥사이드

화합물 31

1,1,3,3-테트라옥사이드-1,3-디티이안-5-온(0.3g, 0.0015mol), 2-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데하이드(0.29g, 0.0015mol), 2-(N-메틸-N-메틸페닐)아미노에틸 3-아미노크로토네이트(0.38g, 0.0015) 및 디옥산(15㎖)을 48시간동안 101℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 오일을 에틸 아세테이트중 50% 헥산으로 용출시키면서 SiO₂상에서 정제하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 염화수소 기체를 통해 버블링하였다. 생선된 침전물을 여과하고 에테르(0.14g, 수득률 26%)로 세척하였다:

실시예 7

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(11.8g, 0.024mol)를 96% 포름산(70㎖)중에 현탁시키고 16시간동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 무색의 고체를 60℃에 진공하에서 건조시켜 8.4g(수득율 81%)의 7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산을 수득하였다.

하기 표 6 및 7은 일반식 II의 선별된 화합물의 질량 스펙트럼 데이터 및 니트렌디핀 결합 억제 데이터를 설명한다.

표 6

*는 에난티오머/키랄 원자

실시예 8

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 2-(1,1-디메틸에틸옥시)-2-옥소에틸 에스테르(화합물 69)

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산(1.0g, 2.29mmol)을 DMF(2㎖)중에 용해시키고 탄산칼륨(0.6g, 4.34mmol)을 가하였다. 15분동안 교반한 후, 브로모 t-부틸 아세테이트(0.34㎖, 2.29mmol)을 가하였다. 1시간후, 반응물을 50㎖물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하기 전에 혼합물을 15분동안 교반하였다. 이 고체를 35㎖ 에틸 아세테이트중에 용해시키고 실리카겔(75㎖)의 베드상에서 정제하여 무색의 고체로서 분리된 순수한 7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드-5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 2-(1,1-디메틸에틸옥시)-2-옥소에틸 에스테르(0.81g, 수득율 64%)를 수득하였다.

실시예 9

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 카복시메틸 에스테르(화합물 98)

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 2-(1,1-디메틸에틸옥시)-2-옥소에틸 에스테르(0.7g, 1.273mmol)를 96% 포름산(6㎖)중에 현탁시키고 16시간동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 무색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 1N NaOH중에 용해시키고 반응하지 않은 출발 물질을 제거하였다. 수층을 1N HCl로 산성화하고 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 고체를 60℃에 진공하에서 건조시켜 0.35g(수득율 56%)의 7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 카복시메틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 10

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 카복시-2-(1-N-메틸벤질아민)에틸 에스테르(화합물 74)

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 카복시메틸 에스테르(0.278g, 0.563mmol)를 DMF(2ml)에 녹이고, 포타슘 카보네이트(0.4g, 2.894mmol)을 첨가하였다. 15분간 교반한 후에, N-(2-클로로에틸)-N-메틸벤질아민 하이드로클로라이드(0.124g, 0.563mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 70℃에서 60분간 가열한 후에, 반응물을 냉각하고, 50ml의 물로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 ×50mL)로 추출하기 전에 15분간 교반하였다. 유기층을 물(3 ×20mL)로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공중에서 증발하여 오일을 얻고, 에틸 아세테이트/헥산(70/30)로 유출하면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 에테르로 분쇄하여 순수한 7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 카복시-2-(1-N-메틸벤질아민)에틸 에스테르를 무색의 고체로서 분리하였다(0.077g, 21% 수율).

실시예 11

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 3-벤조일옥시프로필 에스테르(화합물 41)

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 3-하이드록시프로필 에스테르(0.179g, 0.362mmol), 벤조일 클로라이드(42μL, 0.362mmol) 및트리에틸아민(0.10mL)을 메틸렌 클로라이드(50mL)에서 16시간동안 교반하였다. 반응을 종료하기 위해 벤조일 클로라이드의 제2 부분을 첨가하였다. 1시간후에 상기 반응물을 메틸렌 클로라이드(50mL)로 희석하고, 3N HCl(2 ×30mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트상에서 건조하고, 진공중에서 증발하여 오일을 얻었다. 생성된 오일을 과잉의 벤조일 클로라이드를 제거하기 위해 메틸렌 클로라이드로 유출하면서 실리카 겔의 베드(40mL)를 통해 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 유출하여 수집하여 0.12g(55% 수율)의 7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 3-벤조일옥시프로필 에스테르를 무색의 고체로서 분리하였다.

실시예 12

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 2-[1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토일]옥시에틸 에스테르(화합물 42)

7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 2-하이드록시에틸 에스테르(0.3g, 0.627mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토산(0.177g, 1.00mmol)을6mL의 2:1의 디클로로메탄/테트라하이드로퓨란에 현탁하였다. 상기 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.36g, 1.88mmol) 및 디메틸 아미노피리딘(0.04g)을 첨가하고, 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 물(1 ×15mL)로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공중에서 증발하여 오일을 얻고, 에틸 아세테이트/헥산(50/50)으로 유출하면서 실리카 겔상에서 정제하여 7-메틸-9-[2-플루오로-6-클로로페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-1,1,4,4-테트라옥사이드 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산 2-[1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토일]옥시에틸 에스테르를 연한 황색의 고체로서 얻었다(0.101g, 26% 수율).

실시예 13

N-벤질-N-메틸 글리신 2-브로모에틸 에스테르

N-벤질-N-메틸 글리신 포타슘 염(2.00g, 11.16mmol) 및 2-브로모 에타놀(2.48g, 17.86mmol)을 20mL의 디클로로메탄에 현탁하였다. 상기 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(6.40g, 33.5mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(1.00g)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 40mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 물(1 ×60mL), 포화 소듐바이카보네이트 용액(2 ×60mL) 및 염수(1 ×60mL)로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공중에서 증발하여 오일을 얻고, 에틸 아세테이트로 유출하면서 실리카 겔상에서 정제하여 N-벤질-N-메틸 글리신 2-브로모에틸 에스테르를 오일로서 얻었다(0.70g, 27% 수율).

표 7

화합물 99∼109에 대한 메스 스펙트럼 데이터 및 칼슘 채널 길항 작용

B. 분석

실시예 14

니트렌디핀(Nitrendipine) 결합 저해에 대한 분석

암컷, 뉴질랜드 흰토끼(1∼2kg)을 경부 탈골에 의해 치사하고, 심장을 즉시 적출하고, 세척하고, 작은 조작으로 잘랐다. 상기 조직을 5배 용량의 pH 7.4의 0.05M의 헤페스 버퍼로 균질화하였다. 균질화물을 4,000g에서 10분간 원심분리하고, 상등액을 42,000g에서 90분간 다시 원심분리하였다. 생성된 막 펠렛을 pH 7.4의 0.05M의 헤페스내에 재현탁하고(0.7ml/g 무게), 사용할 때까지 70℃에서 저장하였다. 각각의 결합 분석 튜브에는 1.0ml의 전체 용량으로³H-니트렌디핀(0.05∼0.50nM), 버퍼, 막(0.10ml) 및 시험 화합물을 포함한다. 4℃에서 90분 후에, 결합된 니트렌디핀을 왓트만 GF/C 필터에서 비결합체로부터 분리하였다. 세척후, 여과물을 건조하고, 액체 신틸레이션 카운터로 계수하였다.

방사성 동위원소가 표지된 니트렌디핀의 특이적인 결합을 측정하기 위해,³H-니트렌디핀의 비특이적 결합(과량의 비표지된 니트렌디핀의 존재하에 결합되는 양)을 전체의 결합에서 뺏다. 시험 화합물의 존재하에 특이적으로 결합된 니트렌디핀의 양을 화합물의 비존재하에 결합된 양과 비교하였다. 그 다음 % 치환(또는 저해)을 계산할 수 있다.

실시예 15

칼슘 의존성 평활근 수축의 저해를 위한 시험

과량의 KCl을 주사하여 치사시킨 개로부터 얻은 기관(trachea) 및 대동액을 산소화 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 버퍼내에 4℃에서 밤새 저장하였다.기관륜(tracheal rings)을 기관지 끝에서부터 시작하여 하나의 카틸리지 절편 넓이(5∼10mm)로 잘랐다. 대동맥륜도 같은 넓이로 제조하였다. 카틸리지를 절단한 후에, 기관 근 조직과 대동액 조직을 산소화 크렙스-헨셀라이트 버퍼내에 37℃에서 25ml의 조직 용기에서 현탁하였다. 60분의 평형 기간후에, 조직에 10μM 카바콜을 적용하였다. 5분 후에, 조직을 세척하고, 50분간 방치하였다. 그후, 조직에 50mM KCl을 적용하고, 30분 후에 수축을 정량하였다. 그 후, 조직을 세척하고, 50분동안 다시 평형화하였다. 그 다음, 시험 화합물을 10분동안 첨가하고, 조직에 다시 50mM KCl을 적용하였다. 30분 후에, 수축을 기록하였다. 그 후 평활근 수축의 % 저해를 계산할 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

화학식 (I)

여기서,

(a) R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 시아노, NO₂, 알킬, C_1-8알콕시, C_1-8알킬설포닐, C_1-4카보알콕시, C_1-8알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸 및 옥사디아졸(R₁및 R₂에 의해 형성됨)로 구성된 그룹에서 선택되고;

(b) R₆은 H, C_1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 3-피페리딜, N-치환된 3-피페리딜, N-치환된 2-피롤리디닐 메틸렌 및 치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, N-치환된 3-피페리딜 및 상기 N-치환된 2-피롤리디닐 메틸렌은 C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질로 치환될 수 있고, 상기 치환된 알킬은 C_1-8알콕시, C_2-8알카노일옥시, 페닐아세틸옥시, 벤조일옥시, 하이드록시, 할로겐, p-토실옥시, 메실옥시, 아미노, 카보알콕시 또는 NR'R"로 치환될 수 있으며(여기서, (i) R' 및 R"는 독립적으로 H, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 벤질 및 페네틸로 구성된 군에서 선택되고, 또는 (ii) R' 및 R"는 함께 피페리디노, 피롤리디노, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 피페라지노, 2-티에노, 3-티에노로 구성된 군에서 선택되는 헤테로 사이클 환 및 상기 헤테로사이클 환의 N-치환 유도체를 형성하고, 상기 N-치환 유도체는 H, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질, 벤즈하이드릴, 페닐 및/또는 치환된 페닐(NO₂, 할로겐, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_1-8알콕시 및/또는 트리플루오로메틸로 치환됨)로 치환됨);

(c) R₇은 H, 아미노, 알킬, 아릴, 트리플루오로메틸, 알콕시메틸, 2-티에노 및 3-티에노로 구성된 군에서 선택되고;

(d) R₈은 적용가능할 때, 단일 또는 이중 결합을 통해 비스-설폰 환에 연결되고, H, 알킬하이드록시, 알케닐, 아미노, 페닐, 벤질, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시메틸, C_3-7사이클로알킬, 치환된 벤질, 포밀, 아세틸, t-부틸옥시 카보닐, 프로피오닐, 치환된 알킬 및 R"'CH₂C=O로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 (i) 상기 치환된 벤질은 할로겐, 트리플루오로메틸, C_1-8직쇄 및/또는 분지쇄 알킬 또는 C_1-8알콕시로 치환되고, (ii) 상기 치환된 알킬은 아미노, 디알킬 아미노, C_1-8알콕시, 하이드록시 및/또는 할로겐으로 치환되며, (iii) R"'은 아미노,디알킬아미노, C_1-8알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되며;

(e) m, n 및 그들의 합은 각각 0 내지 4의 정수이다.
제1항에 있어서, R₆은 -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH인 화합물.
제1항에 있어서, R₆은 메틸인 화합물.
제3항에 있어서, R₄는 CF₃이고, R₅는 F이며, R₇은 메틸이고, R₈은 메틸렌이며, m은 0이고, n은 1인 화합물.
제3항에 있어서, R₄는 CF₃이고, R₅는 F이며, R₇은 메틸이고, R₈은 알킬하이드록시이며, m은 0이고, n은 1인 화합물.
제1항에 있어서, R₇은 메틸인 화합물.
제6항에 있어서, R₆은 -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH인 화합물.
제6항에 있어서, R₄는 CF₃이고, R₅는 F인 화합물.
제6항에 있어서, R₅는 Cl인 화합물.
제6항에 있어서, R₁은 F이고, R₅는 Cl인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-[메틸(2-티에닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드, (9R)인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드, (9S)인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-하이드록시페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-5-니트로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(펜타플루오로페닐)-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2,3-디플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-9-(2-니트로페닐)-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-3-메틸렌-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-3-메틸렌-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-메틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,6,9-테트라하이드로-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 2,3,6,9-테트라하이드로-3-(하이드록시메틸)-7-메틸-9-(3-니트로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-10-(3-니트로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 10-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-10-(펜타플루오로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 10-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 10-(2-클로로페닐)-3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-10-(2-니트로페닐)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,5,5-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 4H-1,3-디티이노[5,4-b]피리딘-7-카복실산, 8-[2-플루오로-3-(트리플루오로)페닐]-5,8-디하이드로-6-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,3,3-테트라옥사이드인 화합물.
제1항에 있어서, 4H-1,3-디티이노[5,4-b]피리딘-7-카복실산, 8-(2-클로로페닐)-5,8-디하이드로-6-메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 1,1,3,3-테트라옥사이드인 화합물.
하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

화학식 (II)

여기서,

(a) R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 시아노, NO₂, 알킬, C_1-8알콕시, C_1-8알킬설포닐, C_1-4카보알콕시, C_1-8알킬티오, 디플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸 및 옥사디아졸(R₁및 R₂에 의해 형성됨)로 구성된 그룹에서 선택되고;

(b) R₇은 H, 아미노, 알킬, 아릴, 트리플루오로메틸, 알콕시메틸, 2-티에노 및 3-티에노로 구성된 군에서 선택되며;

(C) R₈은 적용가능할 때, 단일 또는 이중 결합을 통해 비스-설폰 환에 연결되고, H, 알킬하이드록시, 알케닐, 아미노, 페닐, 벤질, C_1-8직쇄 또는 분지쇄 알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시메틸, C_3-7사이클로알킬, 치환된 벤질, 포밀, 아세틸, t-부틸옥시 카보닐, 프로피오닐, 치환된 알킬 및 R"'CH₂C=O로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 (i) 상기 치환된 벤질은 할로겐, 트리플루오로메틸, C_1-8직쇄 및/또는 분지쇄 알킬 또는 C_1-8알콕시로 치환되고, (ii) 상기 치환된 알킬은 아미노, 디알킬 아미노, C_1-8알콕시, 하이드록시 및/또는 할로겐으로 치환되며, (iii) R"'은 아미노, 디알킬아미노, C_1-8알콕시, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되고;

(d) R₉는 -알킬-OH, 알킬아민, 락톤, 사이클릭 카보네이트, 알킬-치환된 사이클릭 카보네이트, 아릴-치환된 사이클릭 카보네이트, -아릴-C(O)OR', -알킬-아릴-C(O)OR', -알킬-OC(O)R', -알킬-C(O)R', -알킬-C(O)OR', -알킬-N(R")C(O)R', 및 -알킬-N(R")C(O)OR'에서 선택되고, 여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 아릴, 아릴-융합된 사이클로알킬 및 헤테로사이크릴로 구성된 군에서 선택되며, 상기 아미노, 알킬, 아릴, 아릴-융합된 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 시아노, NO₂, 락톤, 아미노, 알킬아미노, 아릴-치환 알킬아미노, 아마이드, 카바메이트, 카바모일, 사이클릭 카보네이트, 알킬, 할로겐-치환 알킬, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴 및/또는 아릴(아릴은 OH, 할로겐, 시아노, NO₂, 알킬, 아미노, 디메틸아미노, 알콕시, 알킬설포닐, C_1-4카보알콕시, 알킬티오 및/또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되며;

(e) m, n 및 그들의 합은 각각 0 내지 4의 정수이고;

(f) p는 0 내지 4의 정수이다.
제43에 있어서, R₉가 -아릴-알킬-OC(O)R'인 화합물.
제43에 있어서, R₉가 -알킬-N(R")C(O)R'인 화합물.
제45항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제43에 있어서, R₉가 -알킬-OC(O)R'인 화합물.
제47항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-[[(1,2,3,4-테르라하이드로-2-나프탈레닐)카보닐]옥시]에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제47항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-[[(사이클로헵틸카보닐)옥시]에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제47항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-[[4-(1-메틸에톡시)벤조일]옥시]에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제47항에 있어서, 5H-1,4-디티에피노[6,5-b]피리딘-8-카복실산, 9-(2,3-디클로로페닐)-2,3,6,9-테트라하이드로-7-메틸-, 2-(2-메틸-1-옥소프로폭시)에틸 에스테르, 1,1,4,4-테트라옥사이드인 화합물.
제47항에 있어서, 2H,6H-1,5-디티오시노[3,2-b]피리딘-9-카복실산, 10-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3,4,7,10-테트라하이드로-8-메틸-, 2-[[4-(1-메틸에톡시)벤조일]옥시]에틸 에스테르, 1,1,5,5-테트라옥사이드인 화합물.
제1항 또는 제43항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제53항의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환에 의해 기인되는 작용인 세포내로의 칼슘 이온 유입을 감소시킴으로써 경감이 매개되는, 질환으로 고생하는 대상을 치료하는 방법.
예방적 유효량의 제53항의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환에 의해 기인되는 작용인 세포내로의 칼슘 이온 유입을 감소시킴으로써 경감이 매개되는, 대상에서 질환의 시작을 저해하는 방법.
제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 질환은 과민증, 알레르기, 천식, 기관지경련, 월경불순, 식도 경련, 녹내장, 조발성 분만, 요도 질환, 위장 운동 질환 및 심혈관 질환으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
제56항에 있어서, 상기 질환이 천식인 방법
제56항에 있어서, 심혈관 질환은 고혈압, 빈혈, 협심증, 울혈성 심부전증, 심근 경색 및 졸중으로 구성된 군에서 선택된 방법.
치료 및/또는 예방 용량의 약제학적 조성물을 대상에게 전달하는 수단을 갖는 컨테이너 및 그 안의 약제학적 조성물을 포함하는, 제53항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 장치.
(a) 화학식 (1a)의 화합물을 화학식 (1b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1c)의 화합물을 형성하고;

(b) 화학식 (1c)의 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 화학식 (1d)의 화합물을 형성하고;

(c) 화학식 (1d)의 화합물을 화학식 (1e) 및 (1f)의 화합물과 반응시켜 제1항의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법:

화학식 (I)

(여기서, m, n 및 그들의 합은 각각 0 내지 4의 정수이다)

(a)

(b)

(c)
제60항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 R₈은 탈수화제를 사용하여 메틸올 그룹으로부터 형성된 메틸렌 그룹인 방법.
(a) 화학식 (3a')의 화합물을 포름산과 반응시켜 화학식 (3b')을 형성하고;

(b) 화학식 (3b')의 화합물을 R₉Br 또는 R₉Cl과 반응시켜 제43항의 화합물을형성하는 단계를 포함하는 제43항의 화합물의 제조방법:

화학식 (II)

(a)
제62항에 있어서, R₇이 메틸인 방법.