ES2207523T3 - DITIEPINO (6,5-b)PIRIDINA Y COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS ASOCIADOS. - Google Patents
DITIEPINO (6,5-b)PIRIDINA Y COMPOSICIONES Y PROCEDIMIENTOS ASOCIADOS.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que (a) R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo con-sistente en H, OH, halógenos, ciano, NO2, alquilo, alcoxi C1-8, alquiltio C1-8, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometil y oxadiazol (formado por R1 y R2); (b) R6 se selecciona del grupo consistente en H, alquilo lineal o ramificado C1-5, arilo, 3- piperidilo, 3-piperidilo N-sustituido, 2- pirrolidinilmetileno N-sustituido, y alquilo sustituido, en el que dicho 3-piperidilo N-sustituido y dicho 2- pirrolidinilmetileno N-sustituido puede sustituirse por un alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada o bencilo, y dicho alquilo sustituido puede ser sustituido con alcoxi C1-8, alcanoloxi C2-8, fenilacetiloxi, benzoloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, carboalcoxi o NR¿R¿¿, en el que (i) R¿ y R¿¿ se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, C3-7 cicloalquilo, fenilo, bencilo y fenetilo, o (ii) R¿ y R¿¿ conjuntamente forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo consistente en piperidino, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperacino, 2-tieno, 3- tieno, y un derivado N-sustituido de dichos anillos heterocíclicos, dicho derivado N- sustituido es sustituido con H, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, bencilo, bencidrilo, fenilo y/o fenilo sustituido (sustituido con NO2, halógenos, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, alcoxi C1-8 y/o trifluorometilo; (c) R7 se selecciona del grupo consistente en H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno; (d) R8 se conecta al anillo bis-sulfona por medio de un enlace único o doble, de forma que sea pertinente, y se selecciona del grupo consistente en H, alquilhidroxi, alquenilo, amino, fenilo, bencilo, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, trifluorometilo, alcoximetilo, C3-7 cicloalquilo, bencilo sustituido, formilo, acetilo, t-butiloxicarbonilo,propionilo, alquilo sustituido y R¿¿¿CH2C=O, en el que (i) dicho bencilo sustituido se sustituye con un halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada o alcoxi C1-8, (ii) dicho alquilo sustituido se sustituye con amino, dialquilamino, alcoxi C1-8, hidroxi y/o halógeno, y (iii) R¿¿¿ es amino, dialquilamino, alcoxi C1-8, hidroxi y/o halógeno; y (e) m, n, y su suma son cada uno de ellos un número entero de 0 a 4; en el que: "alquilo" se refiere a un sustituyente lineal, ramificado o cíclico que consta únicamente de carbono e hidrógeno sin insaturaciones; y "arilo" se refiere a fenilo, naftilo, difenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometoxifenilo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo, dimetilcarbamilfenilo, -(CH2)2N(CH3)CH2Ph, -CH2CH2-N(Me)- CH2- o heteroarilo.
Description
Ditiepino[6,5-b]piridinas
y composiciones y procedimientos asociados.
Esta invención se refiere a nuevas
ditiepino[6,5-b]piridinas útiles como
bloqueadores de canales de calcio. Estos componentes, y
composiciones farmacéuticas relacionadas, son útiles para tratar y
prevenir un número de trastornos, tales como hipersensibilidad,
alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico,
glaucoma, parto prematuro, trastornos del tracto urinario,
trastornos de motilidad gastrointestinal y trastornos
cardiovasculares.
Las
tiacilcicloalqueno[3,2-b]piridinas son
inhibidores de aceptación de ión calcio en el tejido muscular liso.
Ellas actúan relajando o previniendo la contracción del tejido
mediada por mecanismos dependientes de calcio (Dodd et al.,
Drug. Des. Discov. 1997 15:135-48). Estos
compuestos son antihipertensivos y broncodilatadores activos.
Las
tiacilcicloalqueno[3,2-b]piridinas
también son útiles para el tratamiento de trastornos
cardiovasculares, incluyendo hipertensión, isquemia, angina de
pecho, fallo cardiaco congestivo, migrañas, infarto de miocardio y
apoplejía. Tales componentes también son útiles para el tratamiento
de otros trastornos tales como hipersensibilidad, alergia, asma,
dismenorrea, espasmo esofágico, trastornos de motilidad
gastrointestinal, glaucoma, parto prematuro y trastornos del tracto
urinario.
Dodd et al. evaluaron una serie de
tiacilcicloalqueno[3,2-b]piridinas
variando en el tamaño del anillo sulfona de cinco a nueve miembros
para la actividad antagonista de calcio. Se ha hallado que aumentar
el tamaño del anillo sulfona de 5 a 8 miembros da como resultado
una eficacia de incremento in vitro de dos órdenes de
magnitud. Los patrones de sustitución aromática que favorecen los
efectos traqueales sobre los efectos aórticos se halló que son
2-NO_{2} y 2-Cl,
6-F. La cadena lateral del éster que se halló que
maximizaba la actividad in vivo fue el residuo
N-bencil-N-metil
aminoetil (Dodd et al., Drug Des. Discov., 1.997, 15;
135-4B, y Drug Des. Discov. 1993,
10:65-75).
Se conocen numerosos compuestos relativos a las
tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas, como
se ejemplifica por las siguientes publicaciones. La patente de los
Estados Unidos Nº 5.708.177 de Straub describe un procedimiento
para la preparación de 4-arilo o heteroarilo
1,4-dihidroxipiridinas ortosustituidas ópticamente
activas mediante la oxidación y subsiguiente reducción de sus
enantiómeros opuestos. La patente de los Estados Unidos Nº
5.075.440 de Wustrow et al., describa las
pirido[2,3-f][1,4]tiacepinas y
pirido[3,2-b][1,5]benzotiacepinas las
cuales se usan como antagonistas de los canales de calcio con
actividad cardiovascular, antiasmática y antibroncoconstrictora. Las
patentes de los Estados Unidos números 4.879.384 y 4.845.225, ambas
de Schwender y Dodd, describen las tiacicloalqueno
[3,2-b]piridinas las cuales también son
útiles como antagonistas de los canales de calcio con actividad
cardiovascular, antiasmática y antibroncoconstrictora. Las patentes
de los Estados Unidos números 4,285.956 y 4.483.985 describen la
sustitución acíclica de sulfona sobre dihidropiridinas simples las
cuales poseen actividad antagonista de los canales de calcio. La
patente de los Estados Unidos Nº 4.532.248 describe un amplio
género de dihidropiridinas, incluyendo sulfonas cíclicas fusionadas
a un núcleo de dihidropiridina.. La actividad cardiotónica se
describe para el género entero. Finalmente, las
10-fenil-2H-tiopropanol[3,2-b]quinolinas
se describen el Pagani, G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392
(1974). Sin embargo, estos compuestos no son antagonistas de los
canales de calcio.
Los "fármacos suaves" (también conocidos
como "pre-fármacos") son fármacos
biológicamente activos que se inactivan metabólicamente cuando
cumplen su papel terapéutico en su lugar de acción designado. El uso
de fármacos suaves, en lugar de sus análogos no inactivables, evita
la aparición de efectos secundarios no deseados. Las drogas suaves
se conocen generalmente (véase, por ejemplo, Biggadlke et
al., 2.000, J. Med. Chem. 43: 19-21; Lee et
al., 1988, Curr. Opin. Drug Disc. Dev.
1:235-44). Sin embargo, no se conocen
dihidropiridinas que sean fármacos suaves.
El documento GB-A 178.738
describe un derivado de 1,4-dihidropiridina sulfona
que tiene actividad vasodilatadora e hipotensora. El documento US
4.889.866 describe derivados arilsulfonildihidropiridina, los
cuales son útiles como agentes cardiovasculares bloqueantes de la
entrada de calcio.
Esta invención proporciona nuevas
ditiepino[6,5-b]piridinas como se
definen más adelante en este documento, del mismo modo que
procedimientos para fabricar las mismas. Esta invención proporciona
también una composición farmacéutica que incluye el compuesto
inmediato y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un procedimiento
para tratar a un sujeto que sufra de un trastorno cuyo alivio sea
mediado por la reducción del flujo de entrada de ion calcio en las
células cuyas actividades contribuyen al trastorno, procedimiento
el cual incluye administrar al sujeto una dosis terapéuticamente
efectiva de la composición farmacéutica inmediata.
Esta invención todavía proporciona también un
procedimiento para inhibir en un sujeto la aparición de un
trastorno cuyo alivio sea mediado por la reducción del flujo de
entrada de ion calcio en las células cuyas actividades contribuyen
al trastorno, procedimiento el cual incluye administrar al sujeto
una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica
inmediata.
Finalmente, esta invención proporciona un aparato
para administrar a un sujeto la composición farmacéutica
instantánea, incluyendo un recipiente y la composición farmacéutica
en él, por medio de lo cual el recipiente tiene un medio para
administrar al sujeto una dosis terapéutica y/o profiláctica de la
composición farmacéutica.
Esta invención proporciona un compuesto de
fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el
cual
- (a)
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, OH, halógenos, ciano, NO_{2}, alquilo, alcoxi C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R_{1} y R_{2});
- (b)
- R_{6} se selecciona del grupo consistente en H, alquilo lineal o ramificado C_{1-5}, arilo, 3-piperidilo, 3-piperidilo N-sustituido, 2-pirrolidinilmetileno N-sustituido, y alquilo sustituido, en el que
- dicho 3-piperidilo N-sustituido y dicho 2-pirrolidinilmetileno N-sustituido puede sustituirse por un alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada o bencilo, y dicho alquilo sustituido puede ser sustituido con alcoxi C_{1-8}, alcanoloxi C_{2-8}, fenilacetiloxi, benzoloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, carboalcoxi o NR'R'', en el que
- (i) R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, C_{3-7} cicloalquilo, fenilo, bencilo y fenetil, o (ii) R' y R'' conjuntamente forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo consistente en piperidino, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperacino, 2-tieno, 3-tieno, y un derivado N-sustituido de dichos anillos heterocíclicos, dicho derivado N-sustituido es sustituido con H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, bencilo, bencidrilo, fenilo y/o fenilo sustituido (sustituido con NO_{2}, halógenos, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alcoxi C_{1-8} y/o trifluorometilo;
- (c)
- R_{7} se selecciona del grupo consistente en H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno;
- (d)
- R_{8} se conecta al anillo bis-sulfona por medio de un enlace único o doble, de forma que sea pertinente, y se selecciona del grupo consistente en H, alquilhidroxi, alquenilo, amino, fenilo, bencilo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, trifluorometilo, alcoximetilo, C_{3-7} cicloalquilo, bencilo sustituido, formilo, acetilo, t-butiloxicarbonilo, propionilo, alquilo sustituido y R'''CH_{2}C=O, en el que (i) dicho bencilo sustituido se sustituye con un halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada o alcoxi C_{1-8}, (ii) dicho alquilo sustituido se sustituye con amino, dialquilamino, alcoxi C_{1-8}, hidroxi y/o halógeno, y (iii) R''' es amino, dialquilamino, alcoxi C_{1-8}, hidroxi y/o halógeno; y
- (e)
- m, n, y su suma son cada uno de ellos un número entero de 0 a 4.
En una realización del presente compuesto,
R_{6} es
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})CH_{2}PH. En otra
realización, R_{6} es metilo, y preferiblemente, (a) R_{4} es
CF_{3}, R_{5} es F, R_{7} es metilo, R_{8} es metileno, m
es 0 y n es 1, o (b) R_{4} es CF_{3}, R_{5} es F, R_{7} es
metilo, R_{8} es hidroxialquilo, m es 0 y n es 1. En otra
realización, R_{7} es metilo, y preferiblemente (a) R_{6} es
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})CH_{2}PH, (b)
R_{4} es CF_{3} y R_{5} es F, (c) R_{5} es Cl, o (d)
R_{1} es F y R_{5} es Cl.
Los siguientes compuestos son realizaciones
preferidas de la presente invención.
Ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(2-tienilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(2-fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido
de9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo,
(9R);
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo,
(9S);
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-[(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-5-nitrofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(pen-
tafluorofenil)-metilo;
tafluorofenil)-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2,6-difluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-(3-trifluorometil)fenil]-
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2,3-difluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(2-nitrofenil)-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-3-metileno-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-3-metileno-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster, 1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-9-(3-nitrofenil)-2-
[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
10-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(pentafluorofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
10-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
10-(2-clorofenil]-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
4H-1,3-ditiino[5,4-b]piridin-7-carboxílico,
éster 1,1,3,3,-tetraóxido
8-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5,8-dihidro-6-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo
; y
ácido
4H-1,3-ditiino[5,4-b]piridin-7-carboxílico,
éster 1,1,3,3,-tetraóxido
8-(2-clorofenil)-5,8-dihidro-6-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo.
Esta invención proporciona también análogos de
fármacos suaves de los compuestos de fórmula I. Estos fármacos
suaves se caracterizan por un residuo químicamente lábil unido a un
grupo éster unido a su vez a la estructura de anillo
dihidropiridina. Los fármacos suaves permiten a los fármacos
instantáneos ejercer su efecto localmente, y subsiguientemente ser
metabolizados en el torrente sanguíneo, reduciendo así efectos
indeseados que afecten a todo el cuerpo (por ejemplo, baja presión
sanguínea). El uso de tales análogos fármacos suaves permite la
administración de dosis mayores de los compuestos dihidropiridina
reclamados sin someter al sujeto a niveles intolerables de efectos
indeseados que afecten a todo el cuerpo.
Específicamente, la invención proporciona
componentes de Fórmula II.
O una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en la que
- (a)
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, OH, halógenos, ciano, NO_{2}, alquilo, alcoxi C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R_{1} y R_{2});
- (b)
- R_{7} se selecciona del grupo consistente en H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno;
- (c)
- R_{8} se conecta al anillo bis-sulfona por medio de un enlace único o doble, de forma que sea pertinente, y se selecciona del grupo consistente en H, alquilhidroxi, alquenilo, amino, fenilo, bencilo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, trifluorometilo, alcoximetilo, C_{3-7} cicloalquilo, bencilo sustituido, formilo, acetilo, t-butiloxicarbonilo, propionilo, alquilo sustituido y R'''CH_{2}C=O, en el que (i) dicho bencilo sustituido se sustituye con un halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada o alcoxi C_{1-8}, (ii) dicho alquilo sustituido se sustituye con amino, dialquilamino, alcoxi C_{1-8}, hidroxi y/o halógeno, y (iii) R''' es amino, dialquilamino, alcoxi C_{1-8}, hidroxi y/o halógeno;
- (d)
- R_{9} se selecciona de -alquil-OH, alquilamina, lactona, carbonato cíclico, carbonato cíclico alquilsustituido, carbonato cíclico arilsustituido, -aril-C(O)OR', -alquilaril-C(O)OR', -alquil-OC(O)R', -alquil-C(O)R', -alquil-C(O)OR', -alquilo-N(R'')C(O)R', y -alquil-N(R'')C(O)OR', en donde
- R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, amino, alquilo, arilo, arilo fusionado con cicloalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituido con halógenos, ciano, NO_{2}, lactona, amino, alquilamino, alquilamino aril-sustituido, amida, carbamato, carbamoilo, carbonato cíclico, alquilo, alquilo sustituido con halógenos, alquilarilo, alcoxi, heterociclilo y/o arilo (estando el arilo opcionalmente sustituido con OH, halógenos, ciano, NO_{2}, alquilo, amino, dimetilamino, alcoxi, alquilsulfonilo, carboalcoxi C_{1-4}, alquiltio y/o trifluorometilo);
- (e)
- m, n, y su suma son cada uno de ellos un número entero de 0 a 4.
- (f)
- p es un número entero de 0 a 4.
Cada una de las realizaciones preferidas de los
compuestos de fórmula I establecida en adelante como se dijo
anteriormente en este documento también es contemplada como una
realización de los componentes de fórmula II. Además, en una
realización preferida de los compuestos de fórmula II, R_{9} es
-aril-alquil-OC(O)R',
-alquil-N(R'')C(O)R', o
alquil-OC(O)R' en los que R' y R'' son
como se ha descrito anteriormente en este documento.
Los siguientes compuestos también son
realizaciones preferidas de la presente invención:
ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster
2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster
2-[[(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftafenil)carbonil]oxi]etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster 2-[(cicloheptilcarbonil)oxi]etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster
2-[[4-(1-metiletoxi)benzoil]oxi]etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster
2-(2-metil-1-oxopropoxi)etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
2H,6H-[1,5]ditiozino[3,2-b]piridina-6-carboxílico,
10-(2-cloro-6-fluorofenil)-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-,
éster 2-[[4-(l-metiletoxi)benzoil]oxi]etilo, 1,1,5,3-tetraóxido.
éster 2-[[4-(l-metiletoxi)benzoil]oxi]etilo, 1,1,5,3-tetraóxido.
A no ser que se especifique otra cosa, el término
"alquilo" se refiere a un sustituyente lineal, ramificado o
cíclico que consta únicamente de carbono e hidrógeno sin ninguna
insaturación. El término "alcoxi" se refiere a un
O-alquilo donde el alquilo es como se ha definido.
Los sustituyentes arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo,
difenilofluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo,
carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilfenoxifenilo,
hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo,
metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo,
dimetilcarbamilfenilo,
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})CH_{2}PH,
-CH_{2}CH_{2}- N(Me)- CH_{2}- heteroarilo, y compuestos
relacionados. El término "halo" significa flúor, cloro, bromo
y yodo. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo.
"Independientemente" significa que cuando hay más de un
sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes. Los agentes
deshidratantes usados en la preparación de los compuestos de
fórmula I en los cuales R_{8} es alquenilo (por ejemplo,
H_{2}C=) incluyen, pero no están limitados a, ácido sulfúrico y
anhídrido acético.
Estos compuestos de la presente invención son
asimétricos en el anillo dihidropiridina en la posición 4, y así
existen como antípodas ópticos. De tal forma, todos los posibles
isómeros ópticos, antípodas, enantiómeros y diestereoisómeros
resultan de los centros asimétricos existentes que pueden existir
en los antípodas ópticos, racematos y mezclas racémicas de los
mismos son también parte de esta invención. Los antípodas pueden
separarse por procedimientos conocidos para aquellos expertos en la
técnica, tales como, por ejemplo, recristalización fraccional de
sales diestereoisómeras o ácidos enantioméricamente puros.
Alternativamente, las antípodas pueden separarse mediante
cromatografía en una columna de tipo Pirkle.
De la forma en que se usa en este documento, la
frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa la sal de
una base libre la cual posee la actividad farmacológica deseada de
la base libre y la cual no es ni biológicamente ni de ninguna otra
manera indeseable. Estas sales puede derivarse de ácidos
inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de los ácidos inorgánicos son
el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido bromhídrico, el
ácido sulfúrico y el ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos
son el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el
ácido láctico, el ácido pirúvico, el ácido malónico, el ácido
succínico, el ácido málico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el
ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido
cinnámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido
etanosulfónico, el ácido toluenosulfónico, el ácido metilsulfónico,
el ácido salicílico y relacionados.
Los compuestos instantáneos pueden prepararse
usando materiales de partida fácilmente disponibles y etapas de
reacción bien conocidas en la técnica (Edema et al., J. Org.
Chem. 58: 5624-7, 1993; Howard et al., J.
Amer. Chem. Soc. 82: 158-64, 1960).
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende uno de los actuales
compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la presente invención como el ingrediente activo en la
mezcla íntima con un vehículo farmacéutico puede prepararse de
acuerdo a las técnicas farmacéuticas convencionales.
El vehículo puede tomar una amplia variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación diseñada para su
administración, tal como administración sistémica, incluyendo, pero
no limitada a, intravenosa, oral, nasal o parenteral. En la
preparación de las composiciones como una forma de dosis oral, puede
emplearse cualquiera de los vehículos farmacéuticos usuales, tales
como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromáticos,
conservantes, jarabe y similares en el caso de preparaciones orales
líquidas (por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones), y
vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes
granulados, lubricantes, agentes de unión, agentes de
desintegración y similares en el caso de preparaciones orales
sólidas (por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos).
En una realización, los compuestos de la
invención actual se administraron por inhalación. Para la
administración por inhalación, los compuestos pueden estar en una
disolución deseada para administración en inhaladores de
dosificaciones medidas, o en una forma deseada para un inhalador de
polvo seco o insuflador. Más particularmente, los compuestos
actuales pueden administrarse convenientemente en la forma de un
pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, un envase o
un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. La unidad de dosificación puede determinarse
proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las
cápsulas y los recambios fabricados en un material
farmacéuticamente aceptable tales como gelatina para usar en un
inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla de
polvo del compuesto y una base de polvo adecuados tal como de
lactosa o almidón.
Debido a su fácil administración, los comprimidos
y las cápsulas representan una unidad de dosificación oral
ventajosa en la que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si
se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o
recubiertos para que alcancen el intestino mediante técnicas
estándar. Para administraciones parenterales, el vehículo
usualmente incluirá agua estéril, aunque pueden incluirse otros
ingredientes para contribuir a la solubilidad o para actuar como
conservantes. Las suspensiones inyectables pueden prepararse
también, en vehículos líquidos apropiados, empleándose agentes de
exclusión y similares. Los compuestos actuales pueden administrarse
también en la forma de un aerosol, como se discutió anteriormente
en este documento.
En una realización, la actual composición
farmacéutica contiene por una unidad de dosificación (por ejemplo,
comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similares) desde
aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100 mg/kg, y
preferiblemente desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 20
mg/kg de la composición actual.
Los compuestos de la presente invención inhiben
el consumo de los iones de calcio dentro de las células musculares
lisas, y por lo tanto actúa para relajar o prevenir la contracción
mediada por ion calcio del tejido muscular liso.
Así, esta invención proporcionó también un
procedimiento de tratamiento de un sujeto que sufra de un trastorno
cuyo alivio se medie mediante la reducción del flujo de ion calcio
dentro de las células cuyas acciones contribuyen al trastorno,
procedimiento el cual incluye la administración al sujeto de una
dosis terapéuticamente activa de la actual composición farmacéutica.
A modo de ejemplo, en un sujeto que sufre de asma, las vías
respiratorias del sujeto se constriñen debido a la inflamación de
las células musculares lisas de las vías respiratorias
(abreviadamente en inglés "SMC's"). Reduciendo el flujo de
calcio en las SMC, cuya acción (es decir, inflamación) contribuye al
trastorno, se esperaría aliviar el trastorno.
Esta invención proporciona aún además un
procedimiento para inhibir en un sujeto la aparición de un
trastorno, cuyo alivio se media por la reducción del flujo de ion
calcio dentro de las células cuyas acciones contribuyen al
trastorno, procedimiento el cual incluye la administración al
sujeto de una dosis profiláctica efectiva de la composición
farmacéutica actual.
En una realización, el trastorno se selecciona
del grupo consistente en hipersensibilidad, alergia, asma,
broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico, glaucoma, parto
prematuro, un trastorno del tracto urinario, un trastorno de
motilidad intestinal y un trastorno cardiovascular. En la
realización preferida, el trastorno es asma. El trastorno
cardiovascular puede ser, por ejemplo, hipertensión, isquemia,
angina, fallo cardiaco congestivo, infarto de miocardio o
apoplejía.
De la forma en que se usa aquí, "tratar" un
trastorno significa eliminar o, de otro modo, aliviar la causa o
los efectos del mismo. "Inhibir" la aparición de un trastorno
significa prevenir, impedir o reducir la probabilidad de tal
aparición.
El término "sujeto" incluye, sin limitación,
cualquier animal o animal artificialmente modificado. En la
realización preferida, el sujeto es un humano.
Se conocen procedimientos en la técnica para
determinar terapéuticamente y profilácticamente dosis efectivas para
la composición farmacéutica actual. La dosis efectiva para
administrar la composición farmacéutica a un humano, por ejemplo,
puede determinarse matemáticamente de los resultados de estudios en
animales.
Esta invención proporciona además un aparato para
administrar a un sujeto la composición farmacéutica actual,
incluyendo un recipiente y la composición farmacéutica en él, por el
cual el recipiente tiene un medio para administrar una dosis
terapéutica y/o profiláctica de la composición farmacéutica al
sujeto. En una realización preferida, el aparato es un dispositivo
pulverizador de aerosol para tratar y/o prevenir el asma vía
administración respiratoria tópica.
Esta invención aún proporciona además un
procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I,
en el que m, n, y su suma son cada uno de ellos
un número entero de 1 a 4, procedimiento el cual incluye las etapas
de
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1a
con el compuesto de fórmula 1b
para formar un compuesto de fórmula
1c:
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1c
con ácido m-cloroperoxibenzoico para formar el
compuesto de fórmula 1d; y
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1d
con los compuestos de fórmula 1e y 1f
para formar el compuesto de fórmula I. En una
realización de este proceso, el R_{8} del compuesto de fórmula 1
es un grupo metileno formado a partir de un grupo metiol usando un
agente
deshidratante.
Finalmente, esta invención proporciona un
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula II,
procedimiento el cual incluye las etapas
de
- (a)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3a' con ácido fórmico para formar el compuesto de fórmula 3b'; y
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3b con R_{9}Cl o R_{9}Br para formar el compuesto de fórmula II.
En una realización de este procedimiento, el
R_{7} del compuesto de fórmula II es metilo.
Esta invención se entenderá mejor mediante
referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero aquellos
expertos en la técnica podrán apreciar fácilmente que estos son
sólo ejemplos ilustrativos de la invención tal como se describe más
completamente en las reivindicaciones, las cuales seguirán a
continuación. Adicionalmente, del principio al fin de esta
solicitud, se citan varias publicaciones. La descripción de estas
publicaciones se incorpora en este documento mediante referencia en
esta solicitud para describir más completamente el estado de la
técnica con la cual está relacionada la invención.
El esquema I, en el que el R_{8} es como se
describió anteriormente en este documento, muestra la preparación
de la clave intermedia 1c en la síntesis de fórmula I donde n + m
\neq 0. Howard et al. (J. Amer. Chem. Soc. 82,
158-164, 1960) describe en detalle como preparar el
intermediario 1c donde n + m = 0.
Esquema
I
Los compuestos de fórmula I pueden elaborarse de
acuerdo con los siguientes procedimientos generales esbozados en el
esquema II en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se describió anteriormente en
este documento:
Esquema
II
Procedimientos para fabricar dihidropiridinas
están bien documentados en la técnica como se muestra en Eistert
et al. (Chem. Ver. 110, 1069-1085, 1977),
G.A. Pagani (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392-7,
1974), Mason et al. (J. Chem. Soc. (C)
2171-76, 1967), E. A. Fehnel (J. Amer. Chem. Soc.
74, 1569-74, 1952), y M. Seiyaku (solicitud de
patente japonesa Nº 58201764, 1984).
Los compuestos de fórmula II pueden fabricarse de
acuerdo con los esquemas III y IV, en los que los compuestos de IIb
y los de IIe son diferentes subconjuntos de los compuestos de IIa,
y R_{1-8} son como se describió anteriormente en
este documento:
Esquema
III
Esquema
IV
Los ejemplos que aparecen posteriormente en este
documento describen con más detalle la síntesis química de los
compuestos representativos de la presente invención. El resto de
los compuestos descritos aquí pueden prepararse de forma similar de
acuerdo con uno o más de estos procedimientos. No se ha hecho ningún
intento para optimizar los rendimientos obtenidos en estas
síntesis, y estaría claro para cualquiera experto en la técnica que
variaciones en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes,
y/o reactivos podrían usarse para incrementar tales
rendimientos.
Las tablas 1-5 establecen en
adelante los datos del espectro de masas, la inhibición de la unión
de la nitrendipina y la inhibición de la contracción del músculo
liso dependiente de calcio por componentes seleccionados de fórmula
I.
Se calentaron
1,1,4,4-tetraóxido-1,4-ditiepan-6-ona
(5,0 g, 0,0236 mol),
2-cloro-6-fluorobenzaldehído
(3,7 g, 0,0236 mol), 3-aminocrotonato
2-(N-metil-N-metilfenil)aminoetilo
(5,9 g, 0,0236 mol) y etanol (50 ml) a 80ºC durante 24 horas. El
disolvente se removió al vacío y el aceite resultante purificado en
SiO_{2} eluye con hexanos al 50% en acetato de etilo. El
producto (compuesto 1) se aisló como un sólido blanco (3,9 g, 28%
de rendimiento).
El compuesto 1 (5,0 g, 0,0085 mol) se separó en
sus dos enantiómeros (>97ee) usando cromatografía quiral,
eluyendo con dietilamina al 0,05% en etanol. Las sales de fosfato
respectivas se prepararon disolviéndose cada una de ellas (2,1 g,
0,0036 mol) en acetato de etilo (15 ml), y una disolución de ácido
fosfórico al 85% (0,41 g, 0,0036 mol) en éter (100 ml) se añadió
gota a gota. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se
diluyó a un volumen de 200 ml. Después de 4,5 horas el precipitado
resultante se filtró se lavó con éter, y se secó para dar 2,3 g de
la sal fosfato (compuestos 2 y 3, los cuales son ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo,
(9R), y
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-terahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo,
(9S)). La correlación de la estereoquímica de R y S con respecto a
los compuestos 2 y 3 no ha sido bien establecida. Pico 1 calculado
para C_{26}H_{28}CIFN_{2}O_{6}S_{2}.H_{2}O.
H_{3}O_{4}P: C, 44,67; H, 4,76; N, 4,01; P, 4,43. Se encontró:
C, 44,44; H, 4,55; N, 3,78; P, 4,30. Pico 2 calculado para
C_{26}H_{28}CIFN_{2}O_{6}S_{2}.H_{2}O. H_{3}O_{4}P:
C, 44,67; H, 4,76; N, 4,01; P, 4,43. Se encontró: C, 44,68; H,
4,49; N, 3,85; P, 4,58.
Se calentaron
1,1,4,4-tetraóxido-1,4-ditiepan-6-ona
(0,3 g, 0,0014 mol), 3,4,5-trifluorobenzaldehído
(0,22 g, 0,0014 mol),
2-N.metil-(N-metil-2-tiofeno)aminoetil
crotonato (0,36 g, 0,0014 mol), acetato de amonio (0,21 g),
trietilamina (2,0 ml) y dioxano (7 ml) a 100ºC durante 48 horas. El
disolvente se removió al vacío y el aceite resultante purificado en
SiO_{2} eluye con acetato de etilo al 40% en hexanos. El producto
se disolvió en éter y se hizo burbujear a través de la disolución
gas de ácido clorhídrico. El precipitado resultante (compuesto 10)
se filtró para dar un sólido blanco (0,118 g, 13% de
rendimiento).
Se sometieron a reflujo ácido
5H-1,4-ditiepino
(6,5-b)piridina-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4-tetraóxido de
9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-metilo
(compuesto 22, 0,33 g, 0,643 mM), cloruro de tosilo (0,24 g, 0,643
mM) y trietilamina (0,13 g, 1,29 mM) en CHCl_{3} (50 ml) durante
16 horas. La mezcla enfriada se lavó con agua (2 X 20 ml) y se secó
sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente al
vacío, el aceite resultante se purificó en SiO_{2}, eluyéndose
con 50% de acetato en hexanos. El producto (compuesto 20) se obtuvo
la forma de un sólido incoloro (0,158 g, 49% de rendimiento).
El hidroximetiletanoditiol (20,0 g, 161 mol) se
disolvió en 120 ml de etóxido de sodio en etanol, después se diluyó
a 250 ml con metanol. La dicloroacetona (20,4 g, 0,161 mol) se
disolvió en éter y se diluyó a un volumen total de 250 ml. Una
disolución de metanol (100 ml) y éter (100 ml) se agitó a 0ºC en un
baño con hielo. Las dos disoluciones de reactivos se añadieron
simultáneamente gota a gota en el curso de 2,5 horas. La reacción
se agitó usos 30 minutos adicionales y se vertió sobre agua helada
conteniendo NaOH 1 N (20 ml). El producto se extrajo en éter (3 X
200 ml) y se filtró para eliminar algún material insoluble. La
solución se secó sobre sulfato de magnesio y se sometió a
evaporación hasta dejar un aceite. El aceite resultante se purificó
sobre SiO_{2} eluyéndose con acetato de etilo al 30% en hexanos.
El producto
2-hidroximetil-1,4-ditiepan-6-ona
se aisló en forma de un aceite incoloro (10,7 g, 37% de
rendimiento).
La
2-hidroximetil-1,4-ditiepan-6-ona
(9,5 g, 0,532 mol) se disolvió en cloroformo (750 ml) y se agitaron
a 5ºC. Se añadió MCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico;
45,6 g, 0,213 mol) a porciones conservando la temperatura por debajo
de 10ºC. Se permitió a la mezcla calentarse a 25ºC y se agitó
continuamente durante 24 horas. El precipitado resultante se filtró
y lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Después, el sólido se lavó
con metanol para dar
2-hidroximetil-1,1,4,4-tetraóxido-1,4-ditiepan-6-ona
(9,7 g, 75% de rendimiento) en la forma de un sólido blanco.
Se calentaron
2-hidroximetil-1,1,4,4-tetraóxido-1,4-ditiepan-6-ona
(0,6 g, 0,0025 mol),
2-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído
(0,5 g, 0,0025 mol) y dioxano (30 ml) a 110ºC durante 40 horas. El
disolvente se removió al vacío y el aceite resultante se purificó
en SiO_{2} y se eluyó con hexanos al 40% en acetato de etilo. El
producto (compuesto 22) se aisló en la forma de un sólido blanco
(0,37 g, 28% de rendimiento). Anal. calcd. para
C_{19}H_{19}F_{4}NO_{7}S_{2}: C, 44,44; H, 3,73; N, 2,73.
Se halló: C, 44,32; H, 3,78; N, 2,52.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se calentaron
1,1,5,5-tetraóxido-1,5-ditiocan-3-ona
(0,3 g, 0,0013 mol), 3-nitrobenzaldehído (o,2 g,
0,0013 mol),
2-(N-metil-N-metilfenil)aminoetil-3-aminocrotonato
(0,33 g, 0,0013 mol) y dioxano (15 ml) a 101ºC durante 24 horas. El
disolvente se eliminó al vacío y el aceite resultante se purificó
en SiO_{2} y se eluyó con hexanos al 50% en acetato de etilo. El
aceite resultante se disolvió en acetato de etilo y se hizo
burbujear a través de la disolución gas de ácido clorhídrico. El
precipitado resultante se filtró y lavó con éter. El producto se
denominó compuesto 25 (0,11g, 13% de rendimiento). Anal. calcd.
para C_{27}H_{31}N_{3}O_{8}S_{2}. 0,5 H_{2}O. HCl: C,
51,06; H, 5,24; N, 6,62. Se halló: C, 50,76; H, 5,15; N, 6,44.
Se calentaron
1,1,3,3-tetraóxido-1,3-ditian-5-ona
(0,3 g, 0,0015 mol),
2-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído
(0,29 g, 0,0015 moles),
2-(N-metil-N-metilfenil)aminoetil
3-aminocrotonato (0,38 g, 0,0015) y dioxano (15 ml)
a 101ºC durante 48 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el
aceite resultante se purificó en SiO_{2} y se eluyó con hexanos
al 50% en acetato de etilo. El aceite resultante se disolvió en
acetato de etilo y se hizo burbujear a través de la disolución gas
de ácido clorhídrico. El precipitado resultante se filtró y lavó
con éter (0,14g, 26% de rendimiento). Anal. calcd. para
C_{26}H_{26}F_{4}N_{2}O_{6}S_{2}. HCl: C, 48,86; H,
4,62; N, 4,38. Se halló: C, 49,95; H, 4,62; N, 4,34.
Se suspendieron 1,1-éster dimetilo
7-metil-9-[2-dluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico
(11,8 g, 0,024 mol) en ácido fórmico al 96% (70 ml) y se agitaron a
25ºC durante 16 horas. El sólido resultante se filtró y lavó con
agua, seguido de un lavado con éter. El sólido incoloro se secó
bajo aspiración a 60ºC para dar 8,4 g (81% de rendimiento) de
7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
ácido
5H-1,4-ditie-pino[6,5-b]piridina-8-carboxílico.
Las tablas 6 y 7 que aparecen más adelante en
este documento establecen en adelante los datos de espectro de masas
y los datos de la inhibición de la unión a nitrendipina para
compuestos seleccionados de fórmula II.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se disolvió
7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetaóxido
del ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico
(1,0 g, 2,29 mmol) en DMF (2 ml) y se añadió carbonato de potasio
(0,6 g, 4,34 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos, se
añadió acetato de t-butil-bromo
(0,34 ml, 2,29 mmol). Después de 1 hora, la reacción se diluyó con
50 ml de agua. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos antes de
filtrar el precipitado resultante. Este sólido se disolvió en 35 ml
de acetato de etilo y se purificó sobre un lecho de gel de sílice
(75 ml) para dar éster
2-(1,1-dimetiletiloxi)-2-oxoetilo
del ácido
7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridino-8-carboxílico
puro aislado como un sólido incoloro (0,81 g, 64% de
rendimiento).
Se suspendió éter
2-(1,1-dimetiletiloxi)-2-oxoetilo
del ácido
7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridino-8-carboxílico
(0,7 g, 1.273 mmoles) en ácido fórmico al 96% (6 ml) y se agitó a
25ºC durante 16 horas. El sólido resultante se filtró y lavó con
agua para dar un sólido incoloro. Este sólido se disolvió en NaOH
1N y se lavaron con acetato de etilo para eliminar el material de
partida que no ha reaccionado. La fase acuosa se acidificó con HCl
1N y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua y se secó.
El sólido se secó bajo aspiración a 60ºC para dar 0,35 gr (56% de
producción) de éster carboximetilo del ácido
7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridino-8-carboxílico.
Se disolvió éster carboximetilo del ácido
7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico
(0,278 g, 0,563 mmol) en DMF (2 ml) y se añadió carbonato de
potasio (0,4 g, 2,894 mmol). Después de calentar la reacción a 70ºC
durante 60 minutos, la reacción se enfrió y diluyó con 50 ml de
agua. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos antes de su extracción
en acetato de etilo (2 X 50 ml). La fase orgánica se lavó con agua
(3 X 20 ml) y se lavó y se secó sobre sulfato de sodio. La
evaporación del disolvente al vacío proporcionó un aceite el cual
se purificó en gel de sílice que se eluye con acetato de
etilo/hexanos (70/30). La trituración con éter proporcionó éter
carboxi-2-(1-N-metilbencilamina)etilo
del ácido
7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico
puro, aislado como un sólido incoloro (0,077 g, 21% de
rendimiento).
Se agitaron en cloruro de metileno (50 ml)
durante 16 horas, éster 3-hidroxipropilo del ácido
7-metil-9[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico
(0,179 g, 0,362 mmol), cloruro de benzoilo (42 uL, 0,362 mmol) y
trietilamina (0,10 ml). Se añadió una segunda fracción de cloruro
de benzoilo (42 uL, 0,362 mmol) para permitir que la reacción vaya a
su término. Después de 1 hora, la reacción se diluyó con cloruro de
metileno (50 ml) y se lavaron con HCl 3N (2 X 30 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para
dar un aceite. Este aceite resultante se purificó a través de un
lecho de gel de sílice (40 ml), eluyéndose con cloruro de metileno
para conseguir eliminar el exceso de cloruro de benzoilo. El
producto se recogió por elución con acetato de etilo para dar 0,12
g (55% de rendimiento) de éster 3-benzoiloxipropilo
del ácido
7-metil-9[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico,
aislado como un sólido incoloro.
Se suspendieron éster
2-hidroxietilo del ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico
7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
(0,3 g, 0,627 mmol) y ácido
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoico
(0,177 g, 1,00 mmol) en 6 ml de 2:1 diclorometano/tetrahidrofurano.
A esta disolución se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbidiimida
(0,36 g, 1,88 mmol) y dimetilaminopiridina (0,04 g), agitada a 25ºC
durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano, y
se lavó con agua (1 x 15 ml), disolución saturada de bicarbonato
sódico (2 x 15 ml), y salmuera (1 x 15 ml). La fase orgánica se
secó entonces sobre sulfato de magnesio, y se filtró a través de un
lecho de Celite. La evaporación del disolvente al vacío proporcionó
un aceite el cual se purificó en gel de sílice mediante elución con
acetato de etilo/hexanos (50/50), para proporcionar éster
2-[1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoil]oxietil
de
7-metil-9-[2-fluoro-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1,1,4,4-tetraóxido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico
como un sólido amarillo pálido (0,101 g, 26% de rendimiento).
La sal de potasio de la
N-bencil-N-metilglicina
(2,00 g, 11,16 mmol) y 2-bromo etanol (2,48 g, 17,86
mmol) se suspendió en 20 ml de diclorometano. A esta solución se
añadieron clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilacarbodiimida
(6,40 g, 33,5 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1,00 g) y la
reacción se agitó a 25ºC durante toda la noche. La mezcla se diluyó
con 40 ml de diclorometano, y se lavó con agua (1 x 60 ml), una
disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 60 ml), y salmuera
(1 x 60 ml). La fase orgánica se secó después sobre sulfato de
magnesio, y se filtró a través de un lecho de Celite. La
evaporación del disolvente en el vacío proporcionó un aceite, el
cual se purificó en un gel de sílice mediante elución con acetato
de etilo para proporcionar éster 2-bromoetilo de
N-bencil-N-metil
glicina como un aceite (0,70 g, 27% de rendimiento).
\newpage
Se sacrifican mediante dislocación cervical
conejos hembra blancos de la variedad Nueva Zelanda
(1-2 kg), y el corazón inmediatamente se saca, se
lava y se trocea en pedazos pequeños. El tejido se homogeniza en
cinco veces su volumen de 0,05 M de tampón Hepes, pH 7,4. El
homogenado se centrifuga a 4000 g durante 10 minutos, y el
sobrenadante se recentrifuga a 42.000 durante 90 minutos. El
sedimento de membrana resultante se resuspende (0,7 ml/g de peso)
en 0,05 M de Hepes, pH 7,4, y se almacena a 70ºC hasta su uso. Cada
tubo del ensayo de unión contiene
^{3}H-nitrendipina (0,05-0,50
nM), tampón, membranas (0,10 ml), y el compuesto prueba en un
volumen total de 1,0 ml. Después de 90 minutos a 4ºC, la
nitrendipina unida se separa de la no unida mediante filtración con
filtros Whatman GF/C. Después de su aclarado, los filtros se secan
y se cuentan en un contador de centelleo líquido.
La unión no específica de
^{3}H-nitrendipina (esa cantidad se une en la
presencia de exceso de nitrendipina no unida) se sustrae del total
unido para obtener nitrendipina específicamente unida marcada
radiactivamente. La cantidad de nitrendipina específicamente unida
en la presencia de un compuesto prueba se compara con esa cantidad
unida en la ausencia de un compuesto. Un porcentaje de
desplazamiento (o inhibición) puede entonces calcularse.
La tráquea y la aorta de perros sacrificados
mediante inyección de exceso de KCl se almacenan durante toda una
noche a 4ºC en tampón de Krebs-Henseleit oxigenado.
Los anillos traqueales, un segmento de cartílago ancho
(5-10 mm), se cortaron empezando por el extremo
bronquial. Los anillos del tejido de la aorta de la misma anchura
se prepararon también. Después de cortar el cartílago, el tejido
muscular liso traqueal y el tejido de la aorta se resuspendieron en
tampón de Krebs-Henseleit oxigenado a 37ºC en un
baño de 25 ml de tejidos. Después de un periodo de equilibramiento
de 60 minutos, los tejidos se prueban con 10 \mul de carbacol.
Después de 5 minutos, los tejidos se aclaran y se les deja reposar
50 minutos. Los tejidos se prueban entonces con 50 mM de KCl y,
después de 30 minutos, las contracciones se cuantifican. Después,
los tejidos se aclaran y se reequilibran durante 50 minutos. Los
compuestos prueba se añaden después durante 10 minutos, y el tejido
se vuelve a probar con 50 mM de KCl. Después de 30 minutos, la
contracción se registra. Una inhibición porcentual de la contracción
del músculo liso puede calcularse después.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que
- (a)
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, OH, halógenos, ciano, NO_{2}, alquilo, alcoxi C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometil y oxadiazol (formado por R_{1} y R_{2});
- (b)
- R_{6} se selecciona del grupo consistente en H, alquilo lineal o ramificado C_{1-5}, arilo, 3-piperidilo, 3-piperidilo N-sustituido, 2-pirrolidinilmetileno N-sustituido, y alquilo sustituido, en el que
- dicho 3-piperidilo N-sustituido y dicho 2-pirrolidinilmetileno N-sustituido puede sustituirse por un alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada o bencilo, y dicho alquilo sustituido puede ser sustituido con alcoxi C_{1-8}, alcanoloxi C_{2-8}, fenilacetiloxi, benzoloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, carboalcoxi o NR'R'', en el que
- (i) R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, C_{3-7} cicloalquilo, fenilo, bencilo y fenetilo, o (ii) R' y R'' conjuntamente forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo consistente en piperidino, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperacino, 2-tieno, 3-tieno, y un derivado N-sustituido de dichos anillos heterocíclicos, dicho derivado N-sustituido es sustituido con H, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, bencilo, bencidrilo, fenilo y/o fenilo sustituido (sustituido con NO_{2}, halógenos, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alcoxi C_{1-8} y/o trifluorometilo;
- (c)
- R_{7} se selecciona del grupo consistente en H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno;
- (d)
- R_{8} se conecta al anillo bis-sulfona por medio de un enlace único o doble, de forma que sea pertinente, y se selecciona del grupo consistente en H, alquilhidroxi, alquenilo, amino, fenilo, bencilo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, trifluorometilo, alcoximetilo, C_{3-7} cicloalquilo, bencilo sustituido, formilo, acetilo, t-butiloxicarbonilo, propionilo, alquilo sustituido y R'''CH_{2}C=O, en el que (i) dicho bencilo sustituido se sustituye con un halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada o alcoxi C_{1-8}, (ii) dicho alquilo sustituido se sustituye con amino, dialquilamino, alcoxi C_{1-8}, hidroxi y/o halógeno, y (iii) R''' es amino, dialquilamino, alcoxi C_{1-8}, hidroxi y/o halógeno; y
- (e)
- m, n, y su suma son cada uno de ellos un número entero de 0 a 4;
en el que:
"alquilo" se refiere a un sustituyente
lineal, ramificado o cíclico que consta únicamente de carbono e
hidrógeno sin insaturaciones; y
"arilo" se refiere a fenilo, naftilo,
difenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo,
carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo,
hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometoxifenilo,
metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo,
dimetilcarbamilfenilo,
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})CH_{2}Ph,
-CH_{2}CH_{2}-N(Me)-CH_{2}-
o heteroarilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{6} es
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})CH_{2}Ph.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{6} es metilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
R_{4} es CF_{3}, R_{5} es F, R_{7} es metilo, R_{8} es
metileno, m es 0 y n es 1.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
R_{4} es CF_{3}, R_{5} es F, R_{7} es metilo, R_{8} es
alquilhidroxi, m es 0 y n es 1.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{7} es metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
R_{6} es
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})CH_{2}PH.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
R_{4} es CF_{3} y R_{5} es F.
9. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
R_{5} es Cl.
10. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
R_{1} es F y R_{5} es Cl.
11. El compuesto de la reivindicación 1, el cual
es:
Ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(2-tienilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(2-fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo,
(9R);
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo,
(9S);
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-[(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-cloro-5-nitrofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(pen-
tafluorofenil)-metilo;
tafluorofenil)-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2,6-difluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
\newpage
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-(3-trifluorometil)fenil]-
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-(2,3-difluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(2-nitrofenil)-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-3-metileno-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-3-metileno-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-metilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
5H-1,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico,
éster 1,1,4,4,-tetraóxido de
2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-9-(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
10-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(pentafluorofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
10-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
10-(2-clorofenil]-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
2H,6H-1,5-ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico,
éster 1,1,5,5,-tetraóxido de
3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo;
ácido
4H-1,3-ditiino[5,4-b]piridin-7-carboxílico,
éster 1,1,3,3,-tetraóxido
8-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5,8-dihidro-6-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo
; y
ácido
4H-1,3-ditiino[5,4-b]piridin-7-carboxílico,
éster 1,1,3,3,-tetraóxido
8-(2-clorofenil)-5,8-dihidro-6-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etilo.
12. Un compuesto de fórmula (II),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el
que
- (a)
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, OH, halógenos, ciano, NO_{2}, alquilo, alcoxi C_{1-8}, alquiltio C_{1-8}, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R_{1} y R_{2});
- (b)
- R_{7} se selecciona del grupo consistente en H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno;
- (c)
- R_{8} se conecta al anillo bis-sulfona por medio de un enlace único o doble, de forma que sea pertinente, y se selecciona del grupo consistente en H, alquilhidroxi, alquenilo, amino, fenilo, bencilo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, trifluorometilo, alcoximetilo, C_{3-7} cicloalquilo, bencilo sustituido, formilo, acetilo, t-butiloxicarbonilo, propionilo, alquilo sustituido y R'''CH_{2}C=O, en el que (i) dicho bencilo sustituido se sustituye con un halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada o alcoxi C_{1-8}, (ii) dicho alquilo sustituido se sustituye con amino, dialquilamino, alcoxi C_{1-8}, hidroxi y/o halógeno, y (iii) R''' es amino, dialquilamino, alcoxi C_{1-8}, hidroxi y/o halógeno;
- (d)
- R_{9} se selecciona de -alquil-OH, alquilamina, lactona, carbonato cíclico, carbonato cíclico alquilsustituido, carbonato cíclico arilsustituido, -aril-C(O)OR', -alquilaril-C(O)OR', -alquil-OC(O)R', -alquil-C(O)R', -alquil-C(O)OR', -alquilo-N(R'')C(O)R', y -alquil-N(R'')C(O)OR', en donde
- R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, amino, alquilo, arilo, arilo fusionado con cicloalquilo, y heterociclilo opcionalmente sustituido con halógenos, ciano, NO_{2}, lactona, amino, alquilamino, alquilamino aril-sustituido, amida, carbamato, carbamoilo, carbonato cíclico, alquilo, alquilo sustituido con halógenos, alquilarilo, alcoxi, heterociclilo y/o arilo (estando el arilo opcionalmente sustituido con OH, halógenos, ciano, NO_{2}, alquilo, amino, dimetilamino, alcoxi, alquilsulfonilo, carboalcoxi C_{1-4}, alquiltio y/o trifluorometilo);
- (e)
- m, n, y su suma son cada uno de ellos un número entero de 0 a 4; y
- (f)
- p es un número entero de 0 a 4.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que R_{9} es
-aril-alquil-OC(O)R'.
14. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que R_{9} es
-alquil-N(R'')C(O)R'.
15. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que R_{9} es -alquil-CO(O)R'.
16. El compuesto de la reivindicación 12, el cual
es: ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster
2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster
2-[[(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftafenil)carbonil]oxi]etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster 2-[(cicloheptilcarbonil)oxi]etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster
2-[[4-(1-metiletoxi)benzoil]oxi]etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
5H-[1,4]ditiepino[6,5-b]piridina-6-carboxílico,
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
éster
2-(2-metil-1-oxopropoxi)etilo,
1,1,4,4-tetraóxido;
ácido
2H,6H-[1,5]ditiozino[3,2-b]piridina-6-carboxílico,
10-(2-cloro-6-fluorofenil)-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-,
éster 2-[[4-(l-metiletoxi)benzoil]oxi]etilo, 1,1,5,3-tetraóxido.
éster 2-[[4-(l-metiletoxi)benzoil]oxi]etilo, 1,1,5,3-tetraóxido.
17. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 o una composición de la reivindicación 17,
para su uso en:
tratar un sujeto que sufre un trastorno, tal como
una hipersensibilidad, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea,
espasmo esofágico, glaucoma, parto prematuro, trastornos del tracto
urinario, trastornos de motilidad gastrointestinal o un trastorno
cardiovascular, tal como hipertensión, isquemia, angina de pecho,
fallo cardiaco congestivo, infarto de miocardio o apoplejía, cuyo
alivio se media por una reducción del flujo del ión calcio dentro
de las células cuyas acciones contribuyen al trastorno;
inhibición en un sujeto de la aparición de tal
trastorno.
19. Un procedimiento para preparar el compuesto
de la reivindicación 1
en la que m, n y se suma son cada uno de ellos un
número entero de 1 a 4, procedimiento el cual incluye las etapas
de
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1a
con el compuesto de fórmula 1b
para formar el compuesto de fórmula
1c;
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1c
con ácido m-cloroperoxibenzoico para formar el
compuesto de fórmula 1d; y
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1d
con los compuestos de fórmulas 1e y 1f
para formar el compuesto de la reivindicación
1.
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que R_{8} del compuesto de fórmula I es un grupo metileno
formado por un grupo metilol usando un agente deshidratante.
21. Un procedimiento de preparación del compuesto
de la reivindicación 12,
Procedimiento que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3a'
con ácido fórmico para formar el compuesto de fórmula 3b; y
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3b
con R_{9}Br de R_{9}Cl para formar el compuesto de la
reivindicación 12.
22. El procedimiento de la reivindicación 21, en
el que R_{7} es metilo.
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