MXPA01013008A - Ditiepino[6,5-b]piridinas y composiciones y metodos relacionados. - Google Patents

Ditiepino[6,5-b]piridinas y composiciones y metodos relacionados.

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Abstract

Esta invencion proporciona ditiepino[6,5-b]piridinas novedosas de las formulas (I) y (II): (Ver formula I, II) estos compuestos son °tiles como antagonistas del canal de calcio con actividad cardiovascular, antiasmática, y antibroncocontriccion; de esta manera esta invencion también provee composiciones farmacéuticas, así como métodos para prevenir y tratar trastornos, tales como hipersensibilidad, alergias, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo del esofago, glaucoma, labor de parto prematuro, trastornos de vías urinarias, trastornos de motilidad gastrointestinal y trastornos cardiovasculares.

Description

DITIEPlN0rß.5-b1PIRIDINAS Y COMPOSICIONES Y MÉTODOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ditiepino[6,5-b]pi dinas útiles como bloqueadores del canal de calcio. Estos compuestos y composiciones relacionadas, son útiles para el tratamiento y prevención de un número de trastornos tales como hipersensibilidad, alergias, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo del esófago, glaucoma, labor de parto prematuro, trastornos de vías urinarias, trastornos de motilidad gastrointestinal, y trastornos cardiovasculares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas son inhibidores de absorción de ion de calcio en el tejido de músculo liso. Actúan para relajar o prevenir la contracción de tejido mediada por mecanismos de calcio (Dodd y otros, Drug.
Des. Discov.1997 15:135148). Estos compuestos son antihipertensores y broncodilatadores. Las tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas también son útiles para tratamiento de trastornos cardiovasculares, incluyendo hipertensión, isquemia, angina, falla cardiaca congestiva, migrañas, infarto al miocardio y choque.
Tales compuestos también son útiles para el tratamiento de otros trastornos tales como hipersensibilidad, alergias, asma, dismenorrea, espasmo del esófago, trastornos de motilidad gastrointestinal, glaucoma, labor de parto prematuro, y trastornos de vías urinarias. Dodd y otros, evaluaron una serie de tiacicloalqueno[3,2-bjpiridinas variando en el tamaño de anillo de sulfona de 5 a 9 miembros para la actividad antagonista de calcio. Se encontró que incrementando el tamaño del anillo de sulfona de 5 a 8 miembros da como resultado un incremento de la potencia in vitro de dos órdenes de magnitud. Se encontró que los patrones de substitución aromáticos que favorecen efectos de tráquea sobre efectos aórticos están en 2-NO2 y 2-Cl, 6-F. La cadena lateral del éster se encontró que incrementa al máximo la actividad in vitro 10 la porción mayúscula N-bencil-N-metil aminoetilo (Dodd y otros, drug. Des. Discov. 1997, 15:135-48 y Drug Des. Discov. 1993, 10:65-75). Se conocen numerosos compuestos relacionados con tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas, y se ilustran las siguientes publicaciones. La patente de E. U. A. No. 5,708,177 de Straub, describe un procedimiento para la preparación 4-aril- o heteroaril-1 ,4-dihidropiridinas ópticamente activas, orto-sustituidas, a través de la oxidación y subsecuente reducción a partir de sus enantiómeros opuestos. La patente de E. U. A. No. 5,075,440 de Wustrow y otros, describe pirido[2,3-f]tiazepinas y pirido[3,2-b]benzotiazepinas, las cuales son útiles como antagonistas de canal de calcio con actividad cardiovascular, antiasmática y antibroncoconstricción. Las patentes de E.U.A.
Nos. 4, 879,384 y 4,845,225 ambas de Schwender y Dodd, describen tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas substituidas, las cuales también son útiles como antagonistas de canal de calcio con actividad cardiovascular, antiasmática y antibronquioconstrictora. Las patentes de un nos. 4,285,955 y 4,483,985 describen la substitución de sulfona acíclica sobre dihidro piridinas simples, que posee actividad antagonista de canal de calcio. La patente de E.U.A. 4,532,248 describe un amplio género de dihidro piridinas, incluyendo sulfonas cíclicas fusionadas a un núcleo de dihidro piridina. La actividad cardiotónica se describe para todo el género. Finalmente, las 10-fenil-2H-tiopirano[3,2-bjquinolinas se describen en Pagani, G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1932 (1974). Sin embargo, estos compuestos no son antagonistas de canal de calcio. Los "fármacos suaves" (también conocidos como "antefármacos") son fármacos biológicamente activos que son metabólicamente inactivados después de que logran su papel terapéutico en el sitio designado de acción. El uso de fármacos suaves, en lugar de sus análogos no inactivables, evita efectos laterales no deseados. Los fármacos suaves son generalmente conocidos (ver, por ejemplo, Biggadike y otros, 2000, J. Med. Chem. 43:19-21 ; lee y otros, 1998, Curr. Opin. Drug. Disc. Dev. 1 :235-44). Sin embargo, no se conoce ningún fármaco suave de dihidropiridina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona ditiepino[6, 5-b]piridinas numerosos, como se define más adelante, así como métodos para hacerlas. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente de un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención proporciona un método para tratar o un paciente que sufre de un trastorno cuyo alivio es mediado por la reducción del influjo de ion de calcio hacia las células, cuyas acciones contribuyen al trastorno, dicho método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la presente. Esta invención además comprende un método para inhibir, en un sujeto, el inicio de un trastorno cuyo alivio es mediado por la introducción de influjo de ion de calcio hacia las células, cuyas acciones contribuyen al trastorno, el método comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica de la presente. Finalmente, esta invención proporciona un aparato para administrar a un sujeto la composición farmacéutica de la presente, que comprende un recipiente y una composición farmacéutica en el mismo, por lo que el recipiente tiene un medio para suministrar al sujeto una dosis terapéutica y/o profiláctica composición farmacéutica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto de la fórmula I: Fórmula I 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, (a) R-i, R2, R3, R y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, halógeno, ciano, NO2, alquilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formada a través de Ri y R2); (b) R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, 3-piperidilo, 3-piperidilo N-substituido, 2-pirrolidinil metileno, n-substituido, y alquilo substituido, en donde, el 3-piperidilo N-substituido y el 2-pirrolidinil metileno n-substituido pueden estar substituidos con alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono o bencilo, el alquilo substituido puede estar substituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 8 átomos de carbono, fenilacetiloxi, benciloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, meciloxi, amino, carboalcoxi, o NR'R", en donde: (i) R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, bencilo, y fenetilo; o (ii) R' y R" juntos forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de piperidino, pirrolidinlo, morfolino, tíomorfolino, piperazino, 2-tieno, 3-tieno, y un derivado en N-substituido de dichos anillos heterocíclicos, el derivado N-substituido siendo substituido con H, alquilo de cadena acerca o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, benzhidrilo, fenilo y/o fenilo substituido (substituido con NO2, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono y/o trifluorometilo); (c) R7 se selecciona del grupo que consiste de H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno; (d) Rß está conectado anillo bis-sulfona a través de un enlace individual o doble, según sea aplicable, y se selecciona del grupo que consiste de H, alquilhidroxi, alquenilo, amino, fenilo, bencilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoximetilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, bencilo substituido, formilo, acetilo, t-butiloxi, carbonilo, propionilo, alquilo substituido y R'"CH2C=O, en donde (i) dicho bencilo substituido está substituido con halógeno, trifluorometilo, alquilo de cadena recta y/o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, (ii) dicho alquilo substituido está substituido con amino, dialquilamino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y/o halógeno, y (iii) R"' es amino, dialquilamino, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi o halógeno; y (e) m, n y su suma son cada uno un entero de 0 a 4. En una modalidad de la presente invención, R6 es -(CH2)2N(CH3)CH2PH. En otra modalidad r6 es metilo, y preferiblemente, (a) R es CF3, R5 es F, R7 es metilo, R8 es metileno, m es o y n es 1 , o (b) R es CF3, R5 es F, R7 es metilo, Rß es alquilhidroxi, m es 0 y n es 1. En otra modalidad, R7 es metilo, y preferiblemente (a) R6 es (CH2)2N(CH3)CH2PH, (B) R4 es CF3 Y R5 es F, (c) R5 es Cl o (d) Ri es F y R5 es Cl. Los siguientes compuestos son modalidades preferidas de la presente invención. Ácido SH-l ^-Ditiepino .d-bjpiridin-S-carboxílico, 1 J ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]pi din-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(2-tienilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 , 1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-6-trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2- [metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etil éster 1 ,1 ,4,4-tetraóxido, (9R); Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6>9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico, (9S); Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-D¡tiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2- [metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 , 1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 J ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6, 9-tetrahidro-7-metil-9-(3-nitrofenil)-2- [metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4- tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]pihdin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-5-nitrofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(pentafluorofenil) -metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2,6-difluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 , 1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil])-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2,3-difluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-7-metil -9-(2-nitrofenil)-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-3-metilen-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-{2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil- 3-metilen-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-metílico; Ácido 5H-1 ,4-Dit¡epino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 J ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxíl¡co, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-9-(3-(nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 2H,6H-1 ,5-Ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 3,4,7, 10-tetrahidro-8-metil-10-(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 2H,6H-1 ,5-Ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílíco, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 10-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 2H,6H-1 ,5-Ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 3,4,7, 10-tetrahidro-8-metil-10-(pentafluorofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 2H,6H-1 ,5-Ditiepino[3,2-b]pir¡din-9-carboxílico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 10-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,7J0-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 2H,6H-1 ,5-Ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1 ,1 ,5,5- tetraóxido de éster 10-(2-clorofenil)-3,4,7J0-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 2H.6H-1 ,5-Ditiepino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(2-nitrofenil)-2-[metil-(fenilmetil)amino]etílico; Ácido 4H-1 ,3-Ditiepino[5,4-b]piridin-7-carboxílico, 1 ,1 ,3,3-tetraóxido de éster 8-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5,8-dihidro-6-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; y Ácido 4H-1 ,3-Ditiepino[5,4-b]pihdin-7-carboxílico, 1 ,1 ,3,3-tetraóxido de éster 8-(2-clorometil)-5,8-dihidro-6-metil-2- [metil(fenilmetil)amino]etílico. Esta invención también proporciona análogos de fármaco suave de los compuestos de la fórmula I. Estos fármacos suaves son caracterizados por una porción químicamente lábil unida al grupo éster a su vez unido a la estructura de anillo dihidropiridina. Los fármacos suaves permiten que los fármacos de la presente ejerzan su efecto localmente, y subsecuentemente sean metabolizados en la corriente sanguínea, reduciendo así los efectos sistémicos no deseados (por ejemplo, baja presión sanguínea). El uso de dichos análogos de fármacos suave permite la administración de dosis más grandes de los compuestos de dihidropiridina reclamados sin someter al sujeto a niveles intolerables de efectos sistémicos no deseados. Específicamente, esta invención proporcionar compuesto de la fórmula II: II 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) Ri, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, halógeno, ciano, NO2, alquilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R-, y R2); (b) R7 se selecciona del grupo que consiste de H, amino, alquilo, arilo, tifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno; (d) Rß está conectado anillo bis-sulfona a través de un enlace individual o doble, según sea aplicable, y se selecciona del grupo que consiste de H, alquilhidroxi, alquenilo, amino, fenilo, bencilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoximetilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, bencilo substituido, formilo, acetilo, t-butiloxicarbonilo, propionilo, alquilo substituido y R'"CH2C=O, en donde (i) dicho bencilo substituido está substituido con halógeno, trifluorometilo, alquilo de cadena recta y/o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, (ii) el alquilo substituido esta substituido con amino, dialquilamino, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidrógeno y/o halógeno, y (iii) R'" es amino, dialquilamino, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi o halógeno; (d) Rg se selecciona de -alquil-OH-, alquilamina, lactona, carbonato cíclico, carbonato cíclico alquilo-substituido, carbonato cíclico arilo-substituido, arilo-C(O)OR', -alquil-arilo-C(O)OR', -alquilo-OC(O)R', -alquilo-C(O)R\ -alquilo-C(O)OR', -alquilo-N(R")C(O)OR' y -alquilo-NÍR-JCÍO R', en donde: R' y R' se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilo-fusionado y heterociclilo, el amino, alquilo, arilo, cicloalquilo, arilo-fusionado y heterociclilo estando opcionalmente substituidos con halógeno, ciano, NO2j lactona, amino, alquilamino, alquilamino arilo-substituido, amida, carbamato, carbamoilo, carbonato cíclico, alquilo, alquilo halógeno-substituido, alquilalquilo, alcoxi, heterociclilo y/o arilo (el arilo estando opcionalmente substituido con OH, halógeno, ciano, NO2, alquilo, amino, dimetilamino, alcoxi, alquilsulfonilo, carboalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio, y/o trifluorometilo); (e) m, n y su suma son cada uno son un entero de 0 a 4; y (f) p es un entero de 0 a 4. Cada una de las modalidades preferidas de los compuestos e la fórmula I presentadas anteriormente también quedan contempladas como una modalidad de los compuestos de la fórmula II. Además, en una modalidad preferida de los compuesto de la fórmula II Rg es -aril-alqu¡lo-OC(O)R\ -alquilo-N(R"=C(O)R\ o -alquilo-OC(O)R' en donde R' Y R" son como se describieron anteriormente. Los siguientes compuestos también son modalidades preferidas de la presente invención: Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-, 2[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-, 2[[(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)carbonil]oxi]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]pihdin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-, 2[(cicloheptilcarbonil)oxi]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-, 2[[4-(1-metiletoxi)benzoil]oxi]etílico; Ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2,3-diclorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-, 2-(2-metil-1-oxopropoxi) etílico; y Ácido 2H,6H-[1 ,5]Ditiocino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de 10-(2-cloro-6-fluorofenil)-3,4,7J0-tetrahidro-8-metil-, 2-[[4-(1-metiletoxi)benzoil]oxi] etílico. A menos que se especifique otra cosa, el término "alquilo" se refiere a un substituyente recto, ramificado o cíclico que consiste solamente de carbono y H sin ninguna instauración. El término "alcoxi" se refiere al o-alquilo en donde el alquilo es como se definió. Los substituyentes arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, difenilo, fluorofenilo, difluorofenilo bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trofluorometilfenilo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, sililo, dimetilcarbamilfenilo, -(CH2)2N(CH3)CH2PH, -CH2CH2-N(Me)-CH2- heteroarilo y similares. El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo y yodo. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo. "independientemente" significa que cuando existe más de un substituyente, los substituyentes pueden ser diferentes. Los agentes de deshidratación utilizados para preparar los compuestos de la fórmula I, en donde Re es alquenilo (por ejemplo, H2C=) incluyen, pero no se limitan a, ácido sulfúrico y anhídrido acético. Los compuestos de la presente invención son asimétricos en el anillo de dihidropiridina en la posición 4 y de esta manera existen como antípodos ópticos. Como tales, todos los posibles isómeros ópticos, antípodos, enantiómeros y diastereómeros que resultan centro asimétricos adicionales que pueden existir en antípodos ópticos, racematos y mezclas racémicas de los mismos, también son parte de la invención. Los antípodos pueden ser separados a través de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, recristalización fraccional de sales estereoméricas de ácidos enantioméricamente puros. Alternativamente, los antípodos pueden ser separados a través de cromatografía en una columna de tipo Pirkle. Como se utiliza en la presente, la frase "sal farmacéuticamente aceptable" representa una sal de la base libre que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre y que ni es biológicamente ni de otra manera indeseable. Estas sales pueden ser derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, ejemplos de sales de ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos son ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilsulfónico, ácido salicíclico y similares. Los compuestos de la presente pueden ser preparados utilizando materiales de partida fácilmente disponibles y pasos de reacción bien conocidos en la técnica (Edema y otros, J. Org. Chem. 58:5624-7, 1993; Howard y otros, J. Amer. Chem. Soc. 82:158-64, 1960). Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno de los compuestos de la presente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico, pueden ser preparadas de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tener una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, tal como administración sistémica, incluyendo, pero no limitándose a, intravenosa, oral, nasal, o parenteral. Al preparar las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualesquiera de los vehículos farmacéuticos usuales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, jarabes y similares, en el caso de preparaciones líquidas (por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones), y vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares, en el caso de preparaciones sólidas orales (por ejemplo, polvos, cápsulas, y tabletas). En una modalidad, los compuestos de la presente invención se administran a través de inhalación. Para administración por inhalación, los compuestos pueden estar en una solución destinada para la administración a través de inhaladores de dosificación medida, o en una forma destinada para un inhalador o insuflador de polvo. Más particularmente, los compuestos de la presente pueden ser convenientemente suministrados en la forma de una aspersión en aerosol a partir de un contenedor presurizado, un paquete o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. La unidad de dosis puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos hechos de un material farmacéuticamente aceptable tal como gelatina para usarse en un inhalador o insuflador, pueden ser formulados para contener una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuado tal como lactosa o almidón. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan una forma de dosis oral ventajosa en donde se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden estar cubiertas con azúcar o cubiertas con una capa entérica a través de técnicas estándares. Para administración parenteral, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes para ayudar a la solubilidad o actuar como conservadores. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en donde se emplean vehículos líquidos apropiados, agentes suspensión, y similares. Los compuestos de la presente también pueden ser administrados en la forma de un aerosol, como se discutió anteriormente. En una modalidad, la composición de la presente contiene una unidad de dosis (por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvo, infección, cucharadita, y similares) de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 en mg/kg, y de preferencia alrededor de 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de la presente. Los compuestos de la presente invención inhiben la absorción de células de calcio hacia células del músculo liso y, por lo tanto, actúan para relajar o prevenir contracción del tejido del músculo liso mediada por iones de calcio. De esta manera, la invención además proporciona un método para tratar un sujeto que padece un trastorno cuyo alivio es mediano por la reducción del influjo de ion de calcio hacia células, cuyas acciones contribuyen al trastorno, el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la presente. A manera ejemplo, en un sujeto que presenta asma, las vías respiratorias del sujeto se encogen debido a la inflamación de la células del músculo liso de las vía respiratoria ("SMC's"). Al reducir el influjo de calcio hacia células del músculo liso de la vía respiratoria, SMC's cuya acción (es decir, inflamación) contribuye al trastorno, se puede esperar que se alivie el trastorno. Esta invención además proporciona un método para inhibir, en un sujeto, el inicio de un trastorno cuyo alivio es mediado por la reducción del influjo de ion de calcio hacia las células, cuyas acciones contribuyen al trastorno, el método comprende administrar un sujeto una dosis profilácticamente efectiva la composición farmacéutica de la presente. En una modalidad, el trastorno se selecciona del grupo que consiste de hipersensibilidad, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo del esófago, glaucoma, labor del parto prematuro, trastornos en las vías urinarias, trastornos de motilídad gastrointestinal, y trastornos cardiovasculares. En la modalidad preferida, el trastorno es asma. El trastorno cardiovascular puede ser, por ejemplo, hipertensión, isquemia, angina, falla cardiaca congestiva, infarto al miocardio o choque.
Como se utiliza en la presente, "tratar" un trastorno representa eliminar o de otra manera mitigar la causa y/o sus efectos, "inhibir" el inicio de un trastorno significa prevenir, retrasar o reducir la probabilidad de dicho inicio. El término "sujeto" incluye, sin limitación, cualquier animal o animal artificialmente modificado. En la modalidad preferida, el sujeto es un ser humano. Se conocen métodos en la técnica para determinar dosis terapéutica y profilácticamente efectivas para la composición farmacéutica de la presente. La dosis efectiva para administrar la composición farmacéutica a un ser humano, por ejemplo, puede ser determinada matemáticamente a partir de los resultados de estudios con animales. La invención además proporciona un aparato para administrar un sujeto la composición farmacéutica de la presente, que comprende un recipiente y la composición farmacéutica en el mismo, por lo que el recipiente tiene un medio para suministrar al sujeto una dosis terapéutica y/o profiláctica de la composición farmacéutica. En la modalidad preferida, el aparato es un dispositivo de aspersión en aerosol para tratar y/o prevenir asma a través del administración tópica respiratoria. Esta invención además proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I: en donde en m, n y la suma son cada una un entero de 1 a 4, dicho procedimiento comprende los pasos de: (a) hace reaccionar el compuesto de la fórmula 1a con el compuesto de la fórmula 1 b: 1a para formar el compuesto de la fórmula 1c; 1C (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 1c con ácido en m-cloroperoxibenzoico para formar el compuesto de la fórmula 1d; y (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 1d con los compuestos de las fórmulas 1e y 1f Para formar el compuesto de la fórmula I. En una modalidad de este procedimiento, Rß del compuesto de la fórmula I es un grupo metileno formado a partir de un grupo metilol utilizando un agente de deshidratación. Finalmente, esta invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula II.
II dicho procedimiento comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 3a' con ácido fórmico para formar el compuesto de la fórmula 3b'; y 17 (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 3b con RgBR o Cl para formar el compuesto de la fórmula II. En una modalidad de este procedimiento, R7 del compuesto de la fórmula II es metilo. Esta invención se entenderá mejor haciendo referencia a los detalles experimentales que siguen, pero aquellos expertos en técnica fácilmente apreciarán que éstos son solamente ilustrativos de la invención como se describen más completamente en las reivindicaciones que siguen. Además, a través de esta solicitud, se citan varias publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones incorporan aquí por referencia en esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica a la cual pertenece esta invención.
DETALLES EXPERIMENTALES A. Esquemas y síntesis El esquema I, en donde R8 es como se describió anteriormente, muestra la preparación de intermediario clave 1c es síntesis de la fórmula I en donde n + m = 0 (Howard y otros (J. Amer. Chem. Soc. 82, 158-164, 1960) describen en detalle como preparar el intermediario 1c, en donde n + m = 0.
ESQUEMA I Los compuestos de la fórmula I pueden hacerse de acuerdo con los siguientes procedimientos generales presentados en el esquema II, en donde Ri, R2, R3, R4, R5, Rß, R7 y Rß son como se describieron anteriormente: ESQUEMA II Los procedimientos para hacer dihidropiridinas están bien documentados en la técnica como se muestra por Eistert y otros (Chem. Ver, 110, 1069-1085, 1977), g. A. Pagani (J. Chem., Soc, Perkin Trans. 2, 1392-7, 1974), Masón y otros (J. Chem. Soc. (c) 2171-76, 1967), e. A. Fehnel (J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569,74, 1952), y M. Seiyaku (solicitud de patente Japonesa No, 58201764, 1984). Los compuestos de la fórmula II pueden hacerse de acuerdo con los esquemas lll y IV, en donde los compuestos de llb y Me son diferentes subgrupos de los compuestos Ha, y Ri-ß son como se describieron anteriormente: ESQUEMA lll ESQUEMA IV Los ejemplos mostrados a continuación describen con mayor detalle las síntesis químicas de los compuestos representativos de la presente invención. El resto de los compuestos aquí descritos pueden ser preparados similarmente de acuerdo con uno o más de estos métodos. No se ha hecho ningún intento para optimizar las producciones obtenidas en estas síntesis, y podría ser evidente para algún experto en la técnica que se pueden utilizar variaciones en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes, y/o reactivos para incrementar dichas producciones o rendimientos.
Los cuadros 1-5 establecidos más adelante, muestran los datos de espectros de masas, la inhibición de la unión de nitrendipina y la inhibición de contracción de músculo liso dependiente de calcio para los compuestos seleccionados de la fórmula I.
CUADRO 1 Datos De Espectros De Masa Y Actividad Antagonista Del Canal De Calcio Para Los Compuestos 1-19 Ensayo de Unión de No. de MS ci Nitredipina Traquea Compuesto i R2 R3 R4 Rs Re (M+1 ) ICsoµM ICsoµM 1 Cl H H H F (CH2)2N(CH3)CH2PH 5832 0.074 0.65 2 Cl H H H F (CH2)2N(CH3)CH2PH 583.2 0.043 0.66 3 Cl H H H F (CH2)2N(CH3)CH2PH 5332 160 4 Cl H H H OH (CH2)2N(CH3)CH2PH 581.1 0.39 5 F H H H CF3 (CH2)2N(CH3)CH2PH 617.4 0.012 6 H H H H Cl (CH2)2N(CH3)CH2PH 5652 0.045 7 H H H CF3 F (CH2)2N(CH3)CH2PH 617.3 0.018 8 H H H N02 H (CH2)2N(CH3)CH2PH 576.1 0.043 9 H F F F H (CH2)2N(CH3)CH2PH 585.1 0.013 10 H F F F H (CH2)2N(CH3)CH2Tiofeno 591.2 0.024 P 11 Cl H H H F Me 450.0 0.091 12 Cl H H N02 H Me 499 0261 (M+23) 13 F F F F F Me 488.0 0.027 14 F H H H F Me 433.9 0.2669 15 H H H H Cl Me 432.0 0.061 16 H H H H F Me 416.0 0.265 17 H H H CF3 F Me 484.0 0.02 18 H H H F F Me 434.0 0.068 19 H H H H N02 Me 465 021 (M+23) Eiemplo 1 Ácido 5H-1,4-DitiepinoF6.5-b1piridina-8-carboxílico. 1.1.4.4. -tetraóxido de éster 9-(2-cloro-ß-fluorofenil.-2.3.6.9-tetrahidro-7-metil-2- rmetiUfenilmetil.aminoletílico. sus enantiómeros. y sus sales de fosfato Compuesto 1 1 ,1 ,4,4-tetraóxido-1 ,4-Ditiepan-6-ona (5.0 g, 0.0236 moles), 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (3.7 g, 0.0236 moles) 3-aminocrotonato de 2-(n-metil-n- metilfenil)aminoetilo (5.9 g, 0.0.236 moles) y 50 ml de etanol se calentaron a 80°C durante 24 horas. El solvente se removió al vacío y el aceite resultante se purificó sobre SiO2 eluyendo con 50% de hexanos en acetato de etilo. El producto (compuesto 1 ) fue aislado como un sólido blanco (3.9 g, 28% de rendimiento).
Compuesto 2 y Compuesto 3 El compuesto 1 (5.0 g, 0.0085 moles) se separó en sus dos enantiómeros (>97ee) utilizando cromatografía quiral, eluyendo con 0.05% de dietilamina en etanol. Se prepararon las sales de fosfato respectivas disolviendo cada una (2J g, 0.0036 mmoles) en 15 ml de acetato de etilo, y se agregó gota a gota una solución de ácido fosfórico al 85% (0.41 g, 0.0036 moles) en 100 ml de éter. Después de agitar una hora, la reacción se diluyó a volumen de 200 ml. Después de 4.5 horas, el precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para dar 2.3 g de la sal de fosfato (compuestos 2 y 3, los cuales son ácido y ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico, 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etil éster 1 ,1 ,4,4,-tetraóxido, (9R), y ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico, 1 ,1 ,4, 4, -tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico, (9S)). La correlación de la estereoquímica de R y S con respecto a los compuestos 2 y 3 no ha sido establecida. Pico 1 Cale. Para C26H26CIFN2O6S2.H2O.H3O4P; C, 44.67; H, 4.76; N, 4.01 ; P, 4.43. Se encontró C, 44.44; H, 4.55; N, 3.78; P, 4.30. Pico 2 cale. Para C26H26CIFN2?6S2.H2?.H3O4P: C, 44.67; H, 4.76; N, 4.01 ; P, 4.43. Se encontró: C, 44.68; H, 4.49; N, 3.85; P, 4.58.
Ejemplo 2 Ácido 5H-1 ,4-D¡tiepinor6,5-b1pir¡dina-8-carboxíl¡co, 1.1,4.4.-tetraóxido de éster 2.3.6.9-tetrahidro-7-metil-9-(3.4.5-trifluorofenil.-2-.metil(2- tienilmetil.aminoletílico Compuesto 10 1 J ,4,4-tetraóxido-1 ,4-ditiepan-6-ona (0.3, 0.0014 moles), 3,4,5-trifluorobenzaldehído (0.22 g, 0.0014 moles), crotonato de 2-N-metil-(N-metil-2-tiofen)aminoetilo (0.36 g, 0.0014 moles) a 0.21 g de acetato de amonio, 2.0 ml de trietilamina y 7 ml de dioxano se calentaron a 100°C durante 48 horas. El solvente se removió al vacío y el aceite resultante se purificó sobre sio2 eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexanos. El producto se disolvió en éter y se hizo burbujear gas de ácido clorhídrico a través de la solución. El precipitado resultante (compuesto 10) se filtró para dar un sólido blanco (0J 18 g, rendimiento del 13%).
CUADRO 2 Datos De Espectros De Masa Y Actividad Antagonista Del Canal De Calcio Para Los Compuestos 20 Y 21 Ensayo de Unión de No. de MS ci Nitredipina Compuesto Ri R2 R3 F?4 Rs Rß (M+1 ) ICsoµM 20 H H H CF3 F Me 496.3 0.021 21 H H H CF3 F (CH2)2N(CH3)CH3PH 629.0 0.038 Ejemplo 3 Ácido 5H-1,4-Ditiepinoí6,5-b1piridina-8-carboxílico, 1,1, 4.4, -tetraóxido de éster 9-f2-fluoro-3-ftrifluorometil)fenip- 2.3.6.9-tetrahidro-7-metil-3- metilen-metílico Compuesto 20 Se llevaron a reflujo ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-metílico (compuesto 22, 0.33 g, 0.643 mm) cloruro de tosilo (0.24 g, 0.643 mm) y trietilamina (0J3 g, 1.29 mm) en 50 ml de CHCI3 durante 16 horas. La mezcla enfriada se lavó dos veces con 20 ml de agua y se seco sobre MgSO4. Después de la evaporación del solvente al vacío el aceite resultante se purificó sobre SiO2 eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexanos. El producto (compuesto 20) fue obtenido como un sólido incoloro (0J58 g, rendimiento del 49%).
CUADRO 3 Datos De Espectros De Masas Y Actividad Antagonista Del Canal De Calcio Para Los Compuestos 22 Y 24 Ensayo de Unión de No. de MS ci Nitredipina Compuesto Ri R2 R3 R Rs Rß (M+1 ) ICsoµM 22 H H H CF3 F Me 514.2 0.193 23 H H H CF3 F (CH2)2N(CH3)CH3PH 647.3 0.215 24 H H H N02 H (CH2)2N(CH3)CH3PH 606.4 0.337 Ejemplo 4 Ácido 5H-1 ,4-Ditiepinor6,5-b1piridin-8-carboxílico, 1 J ,4,4, -tetraóxido de éster 9-f2-fluoro-3-(trifluorometil)fenill- 2.3.6, 9-tetrahidro-3-(hidroximet¡n- 7-metil-metílico 2-hidroxime Jtil-1,4-ditiepan-6-ona Se disolvió hidroximetiletanditiol (20.0 g, 0J61 moles) en 120 ml de 21% de etóxido de sodio en etanol, después diluyó a 250 ml con metanol. Se disolvió dicloroacetona (20. 4 g, 0J61 moles) en éter y se diluyó a un volumen total de 250 ml. Se agitó una solución de 100 ml de metanol y 100 ml de éter a 0°C en un baño de hielo. Las dos soluciones de los reactivos se agregaron simultáneamente gota a gota durante el curso de 2.5 horas. La reacción se agitó durante 30 minutos más y se vació en agua de hielo conteniendo 20 ml de 1 N de NaOH. El producto se extrajo en éter (3 x 200 ml) y se filtró para remover algo de material insoluble. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a un aceite. El aceite resultante se purificó sobre SiO2 eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos. El producto 2-hidroximetil-1 ,4-Ditiepan-6-ona se aisló como un aceite incoloro (10.7 g, 37% de rendimiento). 2-hidroximetil-1 ,1 ,4,4-tetraóxido-1 ,4-ditiepan-6-ona Se disolvió 2-hidroximetil-1 ,4-Ditiepan-6-ona (9.5 g, 0.532 moles) de 750 ml de cloroformo y se agitó a 5°C. Se agregó en porciones MCPBA (ácido m-cloroperoxibenzoico; 45.6 g, 0.213 mmoles) manteniendo la temperatura por abajo de 10°C. La mezcla se dejó calentar 25°C y se continuó agitación durante 24 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó dos veces con CH2CI2. Después, el sólido se lavó con metanol para dar 2-hidroximetil-1 J ,4,4-tetraóxido-1 ,4-ditiepan-6-ona (9.7 g, rendimiento del 75%) como un sólido blanco.
Compuesto 22 Se calentaron a 110°C durante 40 horas 2-hidroximetil-1 ,1 ,4,4- tetraóxido-1 ,4-Ditiepan-6-ona (0.6 g, 0.0025 moles), 2-fluoro-3-trifluometilbenzaldehído (0.5 g, 0.0025 moles), y 3-aminocrotonato de metilo (0.3 g, 0.0025 moles) y 30 ml de dioxanos. El solvente se removió al vacío y el aceite resultante se purificó sobre SiO2 eluyendo con 40% de hexanos en acetato de etilo. El producto (compuesto 22) se aisló como un sólido blanco (0.37 g, rendimiento del 28%). Anal. Cale. Para C19H19F4NO7S; C, 44.44; H, 3.73; N, 2.73. Se encontró C, 44.32; H, 3.78; N, 2.52.
CUADRO 4 Datos De Espectros De Masas Y Actividad Antagonista Del Canal De Calcio Para Los Compuestos 25-30 Ensayo de Unión de No. de MS ci Nitredipina Traquea Compuesto Ri R2 R3 R4 Rs Re (M+1) ICsoµ ICsoµM 25 H H H N02 H (CH2)2N(CH3)CH3PH 590.3 0.010 26 H H H H CF3 (CH2)2N(CH3)CH3PH 631.3 0.028 27 F F F F F (CH2)2N(CH3)CH3PH 635.2 0.049 6.2 28 H H H CF3 F (CH2)2N(CH3)CH3PH 631.3 0.053 29 H H H H Cl (CH2)2N(CH3)CH3PH 579.3 0.057 30 H H H H N02 (CH2)2N(CH3)CH3PH 347.3 0.716 Ejemplo 5 Ácido 2H.6H-1 ,5-Ditiocinof3,2-b1piridina-9-carboxílico, 1.1.5,5, -tetraóxido de éster 3.4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-f 3-nitrofenil.-2- ímetil(fenilmetil)amino1etílico Compuesto 25 Se calentaron a 101 °C durante 24 horas 1 ,1 ,5,5-tetraóxido-1 ,5-ditiiocan-3-ona (0.3 g, 0.0013 moles), 3-nitrobenzaldehido (0.2 g, 0.0013 moles), 3-aminocrotonato de 1-(N-metil-N-metilfenil)aminoetilo (0.33 g, 0.0013 moles) y 15 ml de dioxano. El solvente se removió al vacío y el aceite resultante se purificó sobre SiO2 eluyendo con 50% de hexanos en acetato de etilo. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo y se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de la solución. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter. El producto fue el compuesto 25 (0J 1 g, rendimiento del 13%). Anal. Cale. Para C27H31F4N3O5S2. 0.5 H2O- HCl; C, 51.06; H, 5.24; N, 6.62. Se encontró C, 50.76; H, 5.15; N, 6.44.
Cuadro 5 Datos De Espectros De Masas y Actividad Antagonista Del Canal De Calcio Para Los Compuestos 31. 32 Ensayo de Unión de No. de MS ci Nitredipina Compuesto Ri R2 R3 R4 Rs Rß (M+1 ) ICsoµ 31 H H H CF3 F (CH2)2N(CH3)CH3PH 603.3 0.028 32 H H H H Cl (CH2)2N(CH3)CH3PH 551.3 0.039 Ejemplo 6 Ácido 4H-1,3-Ditiinor5,4-b1piridina-7 -carboxílico, 1,1, 3,3, -tetraóxido de éster 8-(2-fluoro-3-(trifluorometil.fen¡l1- 5.8-dihidro-6-metil-2- fmetil.fenilmetiOaminoletílico Compuesto 31 Se calentaron a 101 °C durante 48 horas 1 ,1 ,3,3-tetraóxido-1 ,3-ditina-5-ona (0.3 g, 0.0015 moles), 2-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (0.29 g, 0.0015 moles), 3-aminocrotonato de 2-(N-metil-N-metilfenil)aminoetilo (0.38 g, 0.0015 moles) y 15 ml de dioxano. El solvente se removió al vacío y el aceite resultante se purificó sobre SiO2 eluyendo don 50% de hexanos en acetato de etilo. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo y se hizo burbujear a través de la solución gas cloruro de hidrógeno. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter (0.14 g, rendimiento del 26%). Anal. Cale. Para C25H26F4N2?6S2. HCl: ; C, 48.86; H, 4.26; N, 4.38. Se encontró C, 49.45; H, 4.62; N, 4.34.
Ejemplo 7 Ácido 7-metil-9-r2-fluoro-ß-clorofenill- 2.3.6.9-tetrahidro-1 J.4.4.- tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepinorß,5-b1piridina-8-carboxílico Se suspendieron en 96% de ácido fórmico (70 ml) ácido 7-metil- 9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4- Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico 1 ,1 -dimetiletil éster (11.8 g, 0.024 moles) y se agitó a 25°C durante 16 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua seguido por un lavado de éter. El sólido incoloro se secó bajo vació a 60°C para dar 8.4 g (rendimiento de 81 %) de ácido 7-metil-9-[2-fluoro-6- clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico. Los cuadros 6 y 7 que se presentan a continuación ilustran los datos de espectros de masas y la inhibición de los datos de unión de niterdipina para los compuestos seleccionados de la fórmula II.
CUADRO 6 Datos De Espectros De Masas y Actividad Antagonista Del Canal De Calcio Para Los Compuestos 33-98 Ensayo de M+23 Unión de No. de 0 Nitredipina Compuesto Ri 2 R3 R4 Rs P Rß (M+1 ) ICsonM 33 F H H H Cl 1 CH 2OC(O)CH(CH2CH3)2 600 13 34 Cl Cl H H H 1 CH2OC(O)CH(CH3)2 588 15 35 F H H H Cl 1 CH2OC(O)PH-OCH(CH)2 664 20 F H H H Cl 1 CH 2OC(O) (CH2)2CH(CH3)2 600 20 F H H H Cl 1 CH 2OC(O)CH(CH3)CH2-PH 648 33 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH2CH(CH3)2 586 35 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH(CH2)6 626 36 F H H H Cl 1 CH2OC(O)-PH-3-OCH3 636 41 F H H H Cl 2 CH 2OC(O)-PH 620 43 F H H H Cl 1 660 44 CH20C(0)'*J -~*' F H H H Cl 1 CH2OC(O)-PH-CF3 674 48 F H H H Cl 1 CH2OC(O)(CH2)2PH 634 43 F H H H Cl 1 -PH-C(O)OCH3 606 48 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH 663 50 F H H H Cl 1 CH2OC(O)-PH-4-CN 631 55 F H H H Cl 3 CH2OC(O)-PH 634 57 F H H H Cl 1 CH2OC(O)-PH-3-CN 631 61 F H H H Cl 1 CH2OC(O)-PH 606 62 F H H H Cl 1 CH20C(O)PH-4-OCH3 636 69 H H H Cl 1 CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2663 80 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH(CH2)6 612 100 F H H H Cl 1 CH 2OC(0)CH2-PH-N(CH,1 649 118 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH(CH3)2 572 143 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH2N(CH3)C(O) 677 153 F H H H Cl 1 C(O)O(CH2)2PH 620 154 H H H Cl 1 CH2OC(O)CH(NHC(O)OC(C _ 175 (CH2)4NHC(O)OCH2PH F H H H Cl 2 CH 2OC(O)CH(CH3)2 586 176 Cl Cl H H H 2 0 686 194 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH(CH3)2 572 220 " Cl H H H F 2 C(O)OPH 620 276 F H H H Cl 1 C(O)OCH2PH 606 279 Cl H H H F 1 C(O)OPH 592 336 Cl H H H F 2 CH2OC(O)CH3 558 340 F H H H Cl 1 C(O)OC(CH3)3 572 356 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH(NHCOPH)CH 753 358 F H H H Cl 1 703 358 CHJ0C(0)'^J O F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH 701 405* C H H H F 1 C(O)O(CH2)2N(CH3)CH2PH 663 420 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH(N(CH3)2)CH2 677 541 F H H H Cl 1 ^H 607 760 CrijOCíO)^^ F H H H Cl 1 CH2NHC(O)OC(CH3)3 601 766 F H H H Cl 1 CH 2OC(O)CH3 544 898 F H H H Cl 1 CHz,OC(O)CH2NHC(O)OC(CH3 659 946 F H H H Cl 1 CH2OH 502 1000 F H H H Cl 2 CH QH 516 1208 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH2N(CH3)2 587 1 233 86 F H H H Cl 2 CH2OC(O)CH3 558 2122 87 F H H H Cl 1 CH2NHC(O)PH 605 2264 88" F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH(CH3)2 572 2323 69 F H H H Cl 1 CH2OC(O)C(CH3)2 586 3700 90 F H H H Cl 1 C(O)N(CH2CH3)2 571 4238 91 F H H H Cl 1 CH2NH2 501 4841 92" F H H H el 1 CH 2OC(O)CH(N?2)CH3)2 601 5800 93 F H H H Cl 1 C(O)NH2 515 6986 95 F H H H Cl 1 641 49000 CH1OC(0)(CHa)a^N• ^•, 96" F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH(N*H2)CH2)4NH 608 51000 97 F H H H Cl 1 CH2OC(O)CH2NH2 559 150000 98 Cl H H H F 1 COOH 516 316000 enantiómero/átomo quiral Eiemplo 8 Ácido 7-metil- 9-r2-fluoro-6-clorofenin- 2.3.6.9-tetrahidro-1.1.4,4,-tetraóxido 5H-1,4-Ditiepinor6,5-blpiridina-8-carboxílico de éster 2-(1,1- dimetiletiloxi.-2-oxoetílico (compuesto 69) Se disolvió ácido 7-metil- 9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico (1.0 g, 2.29 mmoles) en 2 ml de DMF y se agregó carbonato de potasio (0.6 g, 4.34 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó acetato de bromo t-butilo (0.34 ml, 2.29 mmoles). Después de una hora, la reacción se diluyó con 50 ml de agua. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de filtrar el precipitado resultante. Este sólido se disolvió en 35 ml de acetato de etilo y se purificó sobre un lecho de 75 ml de gel de sílice para dar el éster 2-(1 J-dimetiloxi)-2-oxietílico de ácido 7-metil- 9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico puro, aislado como un sólido incoloro (0.81 g, rendimiento del 64%).
Eiemplo 9 Éster carboximetílico de ácido 7-metil-9-f2-fluoro-6-clorofen¡p- 2.3.6.9-tetrah idro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepinorß,5-b1piridina-8-carboxílico (compuesto 98) Se suspendió éster 2-(1 J-dimetiletiloxi)-2-oxoetílico de ácido 7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]-2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4- Ditiepíno[6,5-b]pirid¡na-8-carboxílico (0.7 g, 1.273 mmoles) en 6 ml de ácido fórmico al 96% y se agitó a 25°C durante 16 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar un sólido incoloro. El sólido se disolvió en 1 n de NaOH y se lavó con acetato de etilo para remover el material de partida sin reaccionar. La capa acuosa se acidificó con 1 N de clorhidrato y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua y se secó. El sólido se secó bajo vacío a 60°C para dar 0.35 g (rendimiento del 56%) del éster carboximetílico de ácido 7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Dit¡epino[6,5-b]piridina-8-carboxílico.
Eiemplo 10 Éster carboxi-2-(1-n-metilbencilamina)etílico de ácido 7-metil-9-f2-fluoro- 6-clorofeniM- 2.3.6.9-tetrahidro-1.1 ,4.4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino.6,5- blpiridina-8-carboxílico (compuesto 74) Se disolvió éster carboximetílico de ácido 7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4, 4, -tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina- 8-carboxílico (0.278 g, 0.563 mmoles) en 2 ml de dimetilformamida y se agregó carbonato de potasio (0.4 g, 2.894 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó clorhidrato de N-(2-cloroetil)-n-metilbencilamina (0J24 g, 0.563 mmoles). Después de calentar la reacción a 70°C durante 60 minutos, la reacción se enfrió y se diluyó con 50 ml de agua. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos antes de extraer dos veces en 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con 20 ml de agua y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente al vacío proporcionó un aceite, el cual se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (70/30). La titulación con éter proporcionó éster carboxi-2-(1-N-metilbencilamina)etílico de ácido 7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico puro aislado como un sólido incoloro (0.077 g, 21% rendimiento).
Ejemplo 11 Ester 3-benzoiloxipropílico de ácido de 7-metil-9-r2-fluoro-6-clorofen¡p- 2.3.6, 9-tetrahidro-1.1.4.4. -tetraóxido 5H-1.4-Ditiepinof6,5-b1piridina-8- carboxílico (compuesto 41) Se agitaron en 50 ml de cloruro de metileno durante 16 horas, éster 3-hidroxipropílico de ácido 7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 , 1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico (0J79 g, 0.362 mmoles), cloruro de benzoilo (42 µl, 0.362 mmoles) y OJO ml de trietilamina. Se agregó una segunda porción de cloruro de benzoilo (42 µl, 0.362 mmoles) para permitir que la reacción llegara a término. Después de una hora, la reacción se diluyó con 50 ml de cloruro de metileno y se lavó dos veces con 30 ml de 3m de clorhidrato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar un aceite. Este aceite resultante se purificó a través de un lecho de 40 ml de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno para proporcionar una rejilla de cloruro de benzoilo en exceso. El producto se recogió a través de elusión con acetato de etilo para dar 0J2 g (rendimiento del 55%) de éster 3-benzoiloxi propílico de ácido 7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4, 4, -tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico aislado como un aceite incoloro.
Eiemplo 12 Éster 2-ri,2,3,4-tetrahidro -2-naftoil.oxietílico de ácido 7-metil-9-f2-fluoro- 6-clorofenin- 2.3.6.9-tetrahidro-1.1.4.4. -tetraóxido 5H-1.4-Ditiepinorß.5- blpiridina-8-carboxílico (compuesto 42) Se suspendieron éster 2-hidroxietílico de ácido 7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico (0.3 g, 0.627 mmoles) y ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftoico (0J 77 g, 1.00 mmoles) en 6 ml de 2:1 de diclorometano/tetrahidrofurano. A esta solución se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.36 g, 1.88 mmoles) y 0.04 g de dimetilaminopiridina, agitando a 25°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano, y se lavó con agua (1 x 15 ml), dos veces con una solución de 15 ml de bicarbonato de sodio saturado y una vez con 15 ml de salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de celite. La evaporación del solvente al vacío proporcionó un aceite, el cual se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (50/50), para dar éster 2-[1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftoiljoxietílico de ácido 7-metil-9-[2-fluoro-6-clorofenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-1 ,1 ,4,4,-tetraóxido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico como un sólido amarillo pálido ( 0J01 g, rendimiento del 26%).
Ejemplo 13 Éster 2-bromoetílico de N-bencil-N-metilqlicina r~TQ Se suspendieron la sal de potasio de n-bencil-n-metil glicina (2.00 g, 11.16 mmoles) y 2-bromoetanol (2.48 g, 17.86 mmoles) en 20 ml de diclorometano. A esta solución se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (6.40 g, 33.5 mmoles) y 1.00 de 4-(dimetilamino)piridina y la reacción se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla se diluyó con 40 ml de diclorometano y se lavó una vez con 60 ml de agua, dos veces con 60 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturado y una vez con 60 ml de salmuera. La fase orgánica después se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de celite. La evaporación del solvente al vacío proporcionó un aceite, el cual se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar éster 2-bromoetílico de N-bencil-N-metil glicina como un aceite (0.70 g, rendimiento del 27%).
CUADRO 7 Datos De Espectros De Masas v Actividad Antagonista Del Canal De Calcio Para Los Compuestos 99-109 Ensayo de ' M Unión de No. de + Nitredipina Compuesto i 3 Rg 23 ICsoµM 99 CH20C(0PH-0CH(CH3)2 678 40 100 1 CH2OC(0)-PH-CN 645 49 101 CH2OC(0)CHrPH-N(CH3)2 677 55 102 CH20C(0)CH(CH2)5 626 65 103 CH2OC(0)-PH-CF3 688 85 104 CH20C(0)C(CH3)2 600 108 105 CH20C(0)CH(CH3).3 586 203 106* CH20C(0)CH(N?C(0)0C(CH3)3)CH(CH3)2 715 299 107 CH2OC(0)CH(NHC(0)PH)CH2PH 767 700 108 CH20C(0)CH3 558 754 109 CH?OH 516 1337 B. Ensayos Ejemplo 14 Ensayo para la inhibición de la unión de nitrendipina Se sacrificaron conejos flancos de Nueva Zelanda, en (con un peso de 1-2 kilogramos) a través del dislocación cervical, y se removió inmediatamente el corazón, se limpió y se desmenuzó en pequeñas piezas. Exigidos homogeneizó cinco veces en un volumen de 0.05m de regulador de pH de Hepes, pH 7.4. El homogenato se centrifugó a 4000 minutos, y el sobrenadante se volvió a centrifugar a 42,000 x g durante 90 minutos. La pella de membrana resultante se volvió a suspender (0.07 ml/g, peso) en 0.05m de Hepes, pH 7.4, y se almacenó a 70°C hasta usarse. Cada tubo del ensayo de unión contiene 3H-nittendipina (0.050.50 nM), regulador de pH, OJO ml de membranas y el compuesto de prueba en un volumen total 1.0 ml. Después de 90 minutos a 4°C, la nitrendipina se separó de lo no unido a través de filtración en filtros de Whatman GF/C. Después de enjuagar, los filtros se secaron y se contaron en un contador de cintilación de líquido. La unión no específica de 3N-nitrendipina (aquella cantidad unida en presencia de un exceso de nitrendipina no marcada) se substrajo a partir de la unión total para obtener nitrendipina radiomarcada, específicamente unida. La cantidad de nitrendipina específicamente unida en presencia de un compuesto de pruebas se comparó con aquella cantidad unida en ausencia de un compuesto. Después se calculó el porcentaje de desplazamiento (o inhibición).
Eiemplo 15 Prueba para la inhibición de contracción de músculo liso dependiente de calcio La tráquea y aorta de perros sacrificados a través de una inyección con un exceso de KCl se almacenaron durante la noche a 4°C en un regulador de pH de Krebs-Henseleit oxigenado. Se acordaron anillos de la traquea, con una anchura de segmento de cartílago (5-10 milímetros) empezando desde el extremo bronquial. También se prepararon anillos de tejido de aorta de la misma anchura. Después de cortar de cartílago, el tejido de músculo de la tráquea y el tejido de la aorta se suspendieron en un regulador de pH de Krebs-Henseleit oxigenado a 37°C en un baño de 25 ml de tejido. Después de un período de equilibrio de 60 minutos, los tejido se atacaron con 10 µM de carbacol. Después de cinco minutos, los tejido se enjuagaron se mejoran reposar durante 50 minutos. Los tejido después atacaron con 50 mM de KCl, y después de 30 minutos, se cuantificaron las contracciones. Los tejidos después se enjuagaron y se volvieron equilibrar durante 50 minutos. Después, los compuestos de prueba se agregaron durante 10 minutos, el tejido se volvió a atacar con 50 mM de KCl. Después de 30 minutos, se registró la contracción. Después se calculó un porcentaje de inhibición de contracción de músculo liso.

Claims (63)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: (a) R-i, R2, R3, R y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, halógeno, ciano, NO2, alquilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formada a través de R1 y R2); (b) Re se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, 3-piperidilo, 3-piperidilo N-substituido, 2-pirrolidinil metileno, N-subsituido, y alquilo substituido, en donde, el 3-piperidilo N-substituido y el 2-pirrolidinil metileno N- substituido pueden estar substituidos con alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono o bencilo, el alquilo substituido puede estar substituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 8 átomos de carbono, fenilacetiloxi, benciloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, carboalcoxi, o NR'R", en donde, (i) R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, bencilo, y fenetilo; o (ii) R' y R" juntos forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de piperidino, pirrolidinlo, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 2-tieno, 3-tieno, y un derivado en N-substituido de dichos anillos heterocíclicos, el derivado N-substituido siendo substituido con H, alquilo de cadena acerca o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, benzhidrilo, fenilo y/o fenilo substituido (substituido con NO2, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono y/o trifluorometilo); (c) R se selecciona del grupo que consiste de H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno; (d) Rß está conectado al anillo bis-sulfona a través de un enlace individual o doble, según sea aplicable, y se selecciona del grupo que consiste de H, alquilhidroxi, alquenilo, amino, fenilo, bencilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoximetilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, bencilo substituido, formilo, acetilo, t- butiloxi, carbonilo, propionilo, alquilo substituido y R"*CH2C=O, en donde (i) dicho bencilo substituido está substituido con halógeno, trifluorometilo, alquilo de cadena recta y/o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, (ii) dicho alquilo substituido está substituido con amino, dialquilamino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y/o halógeno, y (iii) R'" es amino, dialquilamino, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi o halógeno; y (e) m, n y su suma son cada uno un entero de 0 a 4.
2. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es -(CH2)2N(CH3)CH2PH.
3. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque R es metilo.
4. El compuesto de conformidad con al reivindicación 3, caracterizado además porque R es CF3, R5 es F, R7 es metilo, R8 es metileno, m es 0 y n es 1.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R» es CF3, R5 es F, R7 es metilo, Rs es alquilhidroxi , m es 0 y n es 1.
6. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es metilo.
7. El compuesto de conformidad con al reivindicación 6, caracterizado además porque Re es -(CH2)2N(CH3)CH2PH.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R4 es CF3, y R5 es F.
9. El compuesto de conformidad con al reivindicación 6, caracterizado además porque R5 es Cl.
10. El compuesto de conformidad con al reivindicación 6, caracterizado además porque R1 es F y R5 es Cl.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque es: ácido 5H-1 ,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
12. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(2-tienilmetil)am¡no]etílico.
13. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-6-trifluorometil)fenil]-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
14. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico, (9R).
15. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8- carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico, (9S).
16. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-hidroxifenil)-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
17. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
18. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
19. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico
20. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico
21. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico.
22. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-5-nitrofenil)-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico.
23. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(pentafluorofenil)-metílico.
24. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2,6-difluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico.
25. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico.
26. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metí 'co.
27. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil])-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico.
28. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2,3-difluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-metílico.
29. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6, 9-tetrahidro-7-metil-9-(2-nitrofenil)-metílico.
30. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-3-metilen-metílico.
31. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-{2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenil]-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-3-metilen-2-[metil(fenilmetil)amino]etílíco.
32. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-metílico.
33. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2,3,6, 9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
34. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 2,3,6,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-7-metil-9-(3-(nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico .
35. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 2H,6H-1 ,5-ditiocino[3,2-b]piridin-9-carboxíiico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 3,4,7, 10-tetrahidro-8-metil-10-(3-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
36. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 2H,6h-1 ,5-ditiocino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 10-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-3,4,7, 10-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
37. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 2H,6h-1 ,5-ditiocino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(pentafluorofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
38. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 2H,6h-1 ,5-ditiocino[3,2-b]piridin-9- carboxílico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 10-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4,7, 10-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
39. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 2H,6H-1 ,5-Ditiocino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 10-(2-clorofenil)-3,4,7J0-tetrahidro-8-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
40. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 2H,6Hh-1 ,5-Ditiocino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1 ,1 ,5,5-tetraóxido de éster 3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-10-(2-nitrofenil)-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
41. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 4H-1 ,3-Ditiino[5,4-b]piridin-7-carboxílico, 1 ,1 ,3,3-tetraóxido de éster 8-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-5,8-dihidro-6-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílico.
42. El compuesto de conformidad con al reivindicación 1 , caracterizado además porque es: ácido 4H-1 ,3-Ditiino[5,4-b]piridin-7-carboxílico, 1 ,1 ,3,3-tetraóxido de éster 8-(2-clorometil)-5,8-dihidro-6-metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etílíco.
43. Un compuesto de la fórmula (II), 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: (a) Ri, R2, R3, R4 y Rs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OG, halógeno, ciano, NO2, alquilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R1 y R2); (b) R se selecciona del grupo que consiste de H, amino, alquilo, arilo, tifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno; (c) Rß está conectado al anillo bis-sulfona a través de un enlace individual o doble, según sea aplicable, y se selecciona del grupo que consiste de H, alquilhidroxi, alquenilo, amino, fenilo, bencilo, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoximetilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, bencilo substituido, formilo, acetilo, t-butiloxicarbonilo, propionilo, alquilo substituido y R'"CH2C=O, en donde (i) dicho bencilo substituido está substituido con halógeno, trifluorometilo, alquilo de cadena recta y/o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, (ii) el alquilo substituido esta substituido con amino, dialquilamino, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidrógeno y/o halógeno, y (iii) R'" es amino, dialquilamino, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi o halógeno; (d) Rg se selecciona de -alquil-OH-, alquilamina, lactona, carbonato cíclico, carbonato cíclico alquilo-substituido, carbonato cíclico arilo-substituido, arilo-C(O)OR\ -alqu¡l-arilo-C(O)OR\ -alquilo-OC(O)R', -alquilo-C(O)R\ -alquilo-C(O)OR', -alquilo-N(R")C(O)OR' y -alquilo-NÍR-'MOJOR', en donde, R' y R" se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, amino, alquilo, arilo, cicloalquilo arilo-fusionado y heterociclilo, el amino, alquilo, arilo, cicloalquilo arilo-fusionado y heterociclilo estando opcionalmente substituidos con halógeno, ciano, NO2> lactona, amino, alquilamino, alquilamino arilo-substituido, amida, carbamato, carbamoilo, carbonato cíclico, alquilo, alquilo halógeno-substituido, alquilalquilo, alcoxi, heterociclilo y/o arilo (el arilo estando opcionalmente substituido con OH, halógeno, ciano, NO2, alquilo, amino, dimetilamino, alcoxi, alquilsulfonilo, carboalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio, y/o trifluorometilo); (e) m, n y su suma son cada uno son un entero de 0 a 4; y (f) p es un entero de 0 a 4.
44. El compuesto de conformidad con al reivindicación 43, caracterizado además porque Rg es -arii-alquilo-OC(O)R'.
45. El compuesto de conformidad con al reivindicación 43, caracterizado además porque Rges -alquilo-N(R")C(O)R'.
46. El compuesto de conformidad con reivindicación 45, caracterizado además porque es ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico, 1,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-2[[(1 , 1 -dimetiletoxi)carbonil]amino]etílico.
47. El compuesto de conformidad reivindicación 43, caracterizado además porque Rg es -alquilo-OC(O)R\
48. El compuesto de conformidad con reivindicación 47, caracterizado además porque es ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-2[[(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)carbonil]oxi]etílico.
49. El compuesto de conformidad con reivindicación 47, caracterizado además porque es ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil- 2[(cicloheptilcarbonil)oxi]etílico.
50. El compuesto de conformidad con reivindicación 47, caracterizado además porque es ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 , 1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2, 3,6,9-tetrahidro-7-metil-2[[4-(1-metiletoxi)benzoil]oxi]etílico.
51. El compuesto de conformidad con reivindicación 47, caracterizado además porque es ácido 5H-1 ,4-Ditiepino[6,5-b]piridin-8-carboxílico, 1 ,1 ,4,4-tetraóxido de éster 9-(2,3-diclorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-2-(2-metil-1 -oxopropoxi) etílico.
52. El compuesto de conformidad con reivindicación 47, caracterizado además porque es ácido 2H,6H-[1 ,5]ditiocino[3,2-b]piridin-9-carboxílico, 1,1 ,4,4-tetraóxido de éster 10-(2-cloro-6-fluorofenil)-3,4,7,10-tetrahidro-8-metil-2-[[4-(1-metiletoxi)benzoil]oxi]etílico.
53. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 43 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
54. Un método para el tratamiento de un sujeto que padece de un trastorno cuyo alivio es mediado por la reducción del influjo de ion de calcio hacia las células, cuyas acciones contribuyen al trastorno, el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 53.
55. Un método para inhibir en un sujeto el inicio de un trastorno cuyo alivio es mediado a través de la reducción del influjo de ion de calcio hacia las células, cuyas acciones contribuyen al trastorno, dicho método comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 53.
56. El método de conformidad con la reivindicación 54 o 55, caracterizado además porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de hipersensibilidad, alergias, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo del esófago, glaucoma, labor de parto prematuro, trastornos de vías urinarias, trastornos de motilidad gastrointestinal y trastornos cardiovasculares.
57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque trastorno es asma.
58. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste de hipertensión, isquemia, angina, falla cardiaca congestiva, infarto al miocardio y choque.
59. Un aparato para administrar un sujeto la composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 53, caracterizado porque comprende un recipiente y la composición farmacéutica en el mismo, por lo que el recipiente tiene un medio para suministrar una dosis terapéutica y/o profiláctica de la composición farmacéutica.
60. Un procedimiento para preparar el compuesto como se reclama en la reivindicación 1. en donde m, n y su suma son cada uno un entero de 1 a 4, el procedimiento comprende los pasos de: (a) hace reaccionar el compuesto de las fórmula 1a con el compuesto de la fórmula 1 b: 1a 1b para formar el compuesto de la fórmula 1c: 1C (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 1c con ácido m-cloroperoxibenzoico para formar el compuesto de la fórmula 1d: y (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 1d con los compuestos de las fórmulas 1e y 1f: para formar el compuesto de la reivindicación 1.
61. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque Rß del compuesto de la fórmula I es un grupo metileno formado partir de un grupo metilol utilizando un agente de deshidratación.
62. Un procedimiento para preparar el compuesto como se reclama en la reivindicación 43: el procedimiento comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 3a' con ácido fórmico para formar el compuesto de la fórmula 3b'; y (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 3b con RgBr o RgCI para formar el compuesto de la reivindicación 43.
63. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque R es metilo.
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