CZ20014518A3

CZ20014518A3 - Dithiepino[6,5-b]pyridiny, kompozice obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ20014518A3
Application number: CZ20014518A
Authority: CZ
Inventors: James L. Bullington; John H. Dodd; Daniel A. Hall
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1999-06-14
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2003-02-12
Also published as: CN1370175A; US20020032332A1; KR20020027350A; HUP0201566A3; ES2207523T3; CN1160359C; IL147128A0; HK1049485A1; DK1192163T3; AU5447300A; WO2000077009A1; PT1192163E; EP1192163A1; HK1049485B; EP1192163B1; BR0012215A; MXPA01013008A; DE60005349T2; US6291454B1; ATE250067T1

Description

Tento vynález se týká nových dithiepino[6,5-b]pyridinových sloučenin použitelných jako blokátory kalciového kanálu. Tyto sloučeniny a příbuzné farmaceutický přípravky jsou použitelné pro léčbu a prevenci celé řady chorobných stavů, jako je například hypersenzitivita, alergie, astma, bronchospazmus, dysmenorea, spasmus jícnu, glaukom, předčasný porod, onemocnění močové soustavy, poruchy gastrointestinální motility a kardiovaskulární choroby.

Dosavadní stav techniky

Thiacykloalkeno[3,2-b]pyridinové sloučeniny jsou inhibitory vychytávání iontu kalcia do tkáně hladkého svalstva. Působí tak, že relaxují tkáň nebo zabraňují kontrakci tkáně zprostředkované kalciovými mechanismy (Dodd et al., Drug Des. Discov., 1997, 15:135-48). Tyto sloučeniny jsou účinná antihypertenziva a bronchodilatancia.

Thiacykloalkeno[3,2-b]pyridinové sloučeniny jsou také použitelné pro léčení kardiovaskulárních chorob, včetně hypertenze, ischémie, angíny pectoris, městnavého srdečního selhání, migrény, infarktu myokardu a mozkové mrtvice. Tyto sloučeniny jsou také použitelné pro léčení dalších chorobných stavů, jako je například hypersenzitivita, alergie, astma,

dysmenorea,	spasmus	j ícnu,	poruchy	gastrointestinální
motility,	glaukom,	předčasný	porod a	onemocnění močové
soustavy. Dodd	et	al.	zkoumali	u řady

thiacykloalkeno[3,2-b]pyridinových sloučenin majících velikost • · · · · • · · · · ·

9 · · · · · « ······· · • * 9 9 · sulfonového kruhu od pěti do devíti členů, zda mají aktivitu antagonisty kalcia. sulfonového kruhu z

Bylo zjištěno, že zvětšení velikosti 5 na 8 členů má za následek zvýšení účinnosti in vitro o dva řády. Bylo zjištěno, že aromatické substituční profily, které upřednostňují účinky na tracheu před účinky na aortu, jsou 2-NO₂ a 2-Cl, 6-F. Esterový postranní řetězec, u kterého byla zjištěna maximalizace in vivo aktivity, byla N-benzyl-N-methylaminoethylová skupina (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48 a Drug Des. Discov. 1993, 10:65-75).

Jsou známy četné sloučeniny příbuzné thiacykloalkeno[3,2-b]pyridinům, jak doloženo příklady v následujících publikacích. Patent Spojených Států č. 5 708 177, Straub, popisuje způsob přípravy opticky aktivních ortho-substituovaná skupina-4-aryl- nebo heteroaryl-1,4-dihydropyridinů oxidací a následnou redukcí z jejich opačných enantiomerů. Patent

Spojených Států č.

075 440, Wustrow et al., popisuje pyrido[2,3-f][1,4]thiazepiny a pyrido[3,2-b][1,5]benzothiazepiny, které jsou použitelné jako antagonisté kalciového kanálu s kardiovaskulární, antiastmatickou a antibronchokonstrikční aktivitou. Patenty Spojených Států č. 4 879 384 a 4 845 225, oba původců Schwender a Dodd, popisují substituované thiacykloalkeno[3,2-b]pyridiny, které jsou také použitelné jako antagonisté kalciového kanálu s kardiovaskulární, antiastmatickou a antibronchokonstrikční aktivitou. Patenty Spojených Států č. 4 285 955 a 4 483 985 popisují acyklickou substituci sulfonu na jednoduchých dihydropyridinech, která propůjčuje antagonistickou aktivitu kalciového kanálu. Patent Spojených Států č. 4 532 248 popisuje rozsáhlou třídu dihydropyridinů, včetně cyklických sulfonů fúzovaných k dihydropyridinovému jádru. Kardiotonická aktivita byla popsána pro celou skupinu. Nakonec byly popsány 10-fenyl-2H-thiopyranol[3,2-b]chinoliny v práci Pagani, • · • · ···· ···· · · · • ······· · ····· · · •» fc ·· ·· ······

G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392 (1974). Ale tyto sloučeniny nejsou antagonisté kalciového kanálu.

Měkká léčiva („soft drugs, také označovaná někdy jako antefarmaka) jsou biologicky účinné látky, které jsou metabolicky inaktívovány poté, co dosáhnou své terapeutické úlohy v určeném místě působení. Použití měkkých léčiv, namísto jejich analogů, které nelze inaktivovat, předchází nežádoucím vedlejším účinkům. Měkká léčiva jsou již obecně známa (viz například Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem. 43:19-21, Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 1: 235-44). Ale aučud nejsou známa dihydropyridinová měkká léčiva.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje nové dithiepino[6,5-b]pyridinové sloučeniny, jak je definováno dále v textu, a také způsoby jejich výroby. Tento vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující předkládanou sloučeninu a farmaceuticky přijatelný nosič.

Tento vynález se dále týká léčení pacienta trpícího chorobným stavem, jehož zmírnění je zprostředkováno redukcí influxu iontu kalcia do buněk, jejichž činnost přispívá k onemocnění, a toto léčení spočívá v podávání terapeuticky účinné dávky předkládaného farmaceutického přípravku pacientovi.

Tento vynález se ještě dále týká inhibice propuknutí chorobného stavu u pacienta, jehož zmírnění je zprostředkováno redukcí influxu iontu kalcia do buněk, jejichž činnost přispívá k onemocnění, a tato inhibice spočívá v podávání profylakticky účinné dávky předkládaného farmaceutického přípravku pacientovi.

Nakonec tento vynález poskytuje zařízení pro podávání předkládaného farmaceutického přípravku pacientovi, obsahující • · • · • ······· · ····· · · ··· ·· · ··· ·· · ·· · · ······ nádobku a v ní farmaceutický přípravek, přičemž nádobka má vybavení pro aplikaci terapeutické a/nebo profylaktické dávky farmaceutického přípravku pacientovi.

Detailní popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce I,

(I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde (a) Ri, R₂, R3, R₄ a R₅ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, skupina OH, atom halogenu, kyanoskupina, skupina N0₂, alkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, difluormethoxyskupina, difluormethylthioskupina, trifluormethylová skupina a oxadiazolová skupina (tvořená Ri a R₂) , (b) Ré je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, arylová skupina, 3-piperidylová skupina, N-substituovaná 3piperidylová skupina, N-substituovaná 2-pyrolidinylmethylenová skupina a substituovaná alkylová skupina, kde ·· ·« • · · · · · · • ····· · · ·· · · ·· ····

N-substituovaná 3-piperidylová skupina pyrolidinylmethylenová skupina může alkylovou skupinou s přímým nebo a N-substituovaná 2být substituovaná rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinou a substituovaná alkylová skupina může být alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 alkanoyloxyskupinou obsahující 2 až 8 fenylacetyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, atomem halogenu, p-tosyloxyskupinou, substituovaná atomů uhlíku, atomů uhlíku, hydroxyskupinou, mesyloxyskupinou, vybraný ze pyrolidinový aminoskupinou, karboalkoxyskupinou nebo skupinou NR'R, kde (; ) F/ a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina a fenethylová skupina nebo (ii) R' a R společně tvoří heterocyklický kruh skupiny, kterou tvoří piperidinový kruh, kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, piperazinový kruh, 2-thienový kruh, 3-thienový kruh a Nsubstituovaný derivát heterocyklických kruhů, N-substituovaný derivát je substituován atomem H, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, benzylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, fenylovou skupinou a/nebo substituovanou fenylovou skupinou (substituovanou skupinou N0₂, atomem halogenu, alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a/nebo trifluormethylovou skupinou), (c) R₇ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, aminoskupina, alkylová skupina, arylová skupina, trifluormethylová skupina, alkoxymethylová skupina, 2-thienová skupina a 3-thienová skupina, (d) Rg je připojen k bis-sulfonovému kruhu prostřednictvím jednoduché nebo dvojné vazby, dle použití, a je vybrán ze • · • ·· · · · · ·· • · · ···· ···· ···· ···· · · · • ······· · ····· · · ·· * ·· ·· ······ skupiny, kterou tvoří atom H, alkylhydroxyskupina, alkenylová skupina, aminoskupina, fenylová skupina, benzylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, alkoxymethylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, substituovaná benzylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, t-butyloxykarbonylová skupina, propionylová skupina, substituovaná alkylová skupina a skupina R'CH₂C=O, kde (i) substituovaná benzylová skupina je substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, přímou a/nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (ii) substituovaná alkylová skupina je substituovaná aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyskupinou a/nebo atomem halogenu a (iii) R' je aminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyskupina nebo atom halogenu, a (e) každé z čísel m, n a jejich součet je celé číslo 0 až 4.

V jednom provedení předkládané sloučeniny, Rg je skupina - (CH₂) ₂N (CH₃) CH₂PH, V dalším provedení R6 je methylová skupina a výhodně (a) R₄ je CF₃, R₅ je F, R₇ je methylová skupina, Rg je methylenová skupina, m je 0 a n je 1 nebo (b) R₄ je CF₃, R5 je F, R₇ je methylová skupina, Rg je alkylhydroxyskupina, m je 0 a n je 1. V dalším provedení R₇ je methylová skupina a výhodně (a) R₆ je skupina - (CH₂) ₂N (CH₃) CH₂PH, (b) R₄ je CF₃ a R₅ je F, (c) R₅ je Cl nebo (d) Ri je F a R5 je Cl.

• · • · proveden

Následující sloučeniny jsou předkládaného vynálezu:

výhodná

9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

2.3.6.9- tetrahydro-7-methyl-9-(3,4,5-trifluorfenyl)-2[methyl(2-thienylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H

1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6, 9-tetrahydro-7methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4 tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny, (9R),

9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny, (9S),

9-(2-chlor-6-hydroxyfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-(2-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl) amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino [6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6, 9-tetrahydro-7methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4 tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

2.3.6.9- tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrofenyl)-2-[methyl(fenylmethyl) amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino [6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

2.3.6.9- tetrahydro-7-methyl-9-(3,4,5-trifluorfenyl)-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny, • · · · • ·

* * · · · · · ······

9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6, 5-b]pyridin-8 karboxylové kyseliny,

9-(2-chlor-5-nitrofenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8 karboxylové kyseliny,

2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(pentafluorfenyl)methylester

1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-(2,6-difluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester

1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9- (2-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester

1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-(2-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester

1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7methylmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b] pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-(2,3-difluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester

1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

2,3,6, 9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrofenyl)methylester

1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7methyl-3-methylen-methylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3, 6, 9-tetrahydro-7methyl-3-methylen-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester

1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-3(hydroxymethyl)-7-methylmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

Μ · ·« · · ······

9- [2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6, 9-tetrahydro-3(hydroxymethyl)-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylové kyseliny,

2.3.6.9- tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7-methyl-9-(3-nitrofenyl)-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

3.4.7.10- tetrahydro-8-methyl-10-(3-nitrofenyl)-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny,

19-[2-fluor-C-(trifluormethyl)feny]]-3,4,7,10-tetrahydro-8methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5tetraoxy-2H, 6H-1,5-dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny,

3.4.7.10- tetrahydro-8-methyl-10-(pentafluorfenyl)-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny,

10- [2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,7,10-tetrahydro-8methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5tetraoxy-2H,6H-1,5-dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny,

10-(2-chlorfenyl)-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny,

3.4.7.10- tetrahydro-8-methyl-10-(2-nitrofenyl)-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny,

8-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-dihydro-6-methyl-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,3,3-tetraoxy-4H-l,3dithiino[5,4-b]pyridin-7-karboxylové kyseliny, a

8-(2-chlorfenyl)-5,8-dihydro-6-methyl-2-[methyl(fenylmethyl) amino]ethylester 1,1,3,3-tetraoxy-4H-l,3-dithiino[5,4b]pyridin-7-karboxylové kyseliny.

Tento vynález také poskytuje měkká léčiva („soft drugs), která jsou analogy sloučenin vzorce I. Tato měkká léčiva jsou ·· · ·

I · · · » · ♦ • · ♦ ♦ « · • · · · · · · • · · • · · · charakterizována chemicky labilní skupinou vázanou k esterové skupině, která je dále navázána ke struktuře dihydropyridinového kruhu. Tato měkká léčiva umožňují předkládaným léčivům projevovat svůj účinek lokálně a být následně metabolizovány v krevním oběhu, a tím redukovat nežádoucí systémové účinky (např. nízký krevní tlak). Použití těchto měkkých léčiv umožňuje podávání větších dávek dihydropyridinových sloučenin podle vynálezu, aniž by pacient byl vystaven netolerovatelnému stupni nežádoucích systémových účinků.

Konkrétně předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce

II,

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, kde (a) Ri, R₂, R3, R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, skupina OH, atom halogenu, kyanoskupina, skupina NO₂, alkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, difluormethoxyskupina, difluormethylthioskupina, trifluormethylová skupina a oxadiazolová skupina (tvořená R_x a R₂), • · • · • · · ···· ·«·· ···· ···· ·· · • ······· · · · · · · · · • · · · » · · ······ (b) R₇ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, aminoskupina, alkylová skupina, arylová skupina, trifluormethylová skupina, alkoxymethylová skupina, 2-thienová skupina a 3-thienová skupina, (c) R₈ je připojen k bis-sulfonovému kruhu prostřednictvím jednoduché nebo dvojné vazby, dle použití, a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, alkylhydroxyskupina, alkenylová skupina, aminoskupina, fenylová skupina, benzylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, alkoxymethylová skupina, cykleTlkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, substituovaná benzylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, t-butyloxykarbonylová skupina, propionylová skupina, substituovaná alkylová skupina a skupina R'CH₂C=O, kde (i) substituovaná benzylová skupina je substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, přímou a/nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (ii) substituovaná alkylová skupina je substituovaná aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyskupinou a/nebo atomem halogenu a (iii) R' je aminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyskupina nebo atom halogenu, (d) Rg je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl-OH, alkylaminová skupina, lakton, cyklický karbonát, alkylovou skupinou substituovaný cyklický karbonát, arylovou skupinou substituovaný cyklický karbonát, skupina -aryl-C(0)OR', skupina -alkylaryl-C(0)OR', skupina -alkyl-OC(0)R', skupina -alkyl-C(0)R', skupina -alkyl-C(0)OR', skupina -alkylN(R”)C(O)R' a skupina -alkyl-N(R)C(0)OR', kde R' a R jsou nezávisle vybrány ·ζθ skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, alkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina kondenzovaná s arylovou skupinou a • · heterocyklylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina kondenzovaná s arylovou skupinou a heterocyklylová skupina, která je volitelně substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, skupinou N0₂, laktonem, aminoskupinou, alkylaminoxyskupinou, alkylaminoxyskupinou substituovanou arylovou skupinou, amidoskupinou, karbamátovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cyklickým karbonátem, alkylovou skupinou, alkylovou skupinou substituovanou halogenem, arylalkylovou skupinou, alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou a/nebo arylovou skupinou (arylová skupina je volitelně substituovaná skupinou OH, atomem halogenu, kyanoskupinou, skupinou N0₂, alkylovou skupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, karboalkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou), (e) každé z čísel m, n a jejich součet je celé číslo 0 až 4, a (f) p je celé číslo 0 až 4.

Každé z výhodných provedení sloučenin vzorce I uvedených výše je také zamýšleno jako provedení sloučenin vzorce II. Kromě toho ve výhodných provedeních sloučenin vzorce II, Rg je skupina -arylalkyl-OC(0)R', skupina -alkyl-N(R)C(0)R' nebo skupina -alkyl-OC (0) R', kde R' a R jsou, jak bylo popsáno výše.

Následující sloučeniny předkládaného vynálezu:

jsou další výhodná provedení

9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[[(1,1dimethylethoxy)karbonyl]amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2[[(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)karbonyl]oxy]ethylester • · • ·

1,1,4,4-tetraoxy-5H-[1,4]dithiepino[6, 5-b]pyridin-8karboxylové kyseliny,

9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2[(cykloheptylkarbonyl)oxy]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[ [4— (1 — methylethoxy)benzoyl]oxy]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H[1.4] dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny,

9- (2,3-dichlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-(2-methyl1-oxopropoxy)ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny, a

10- (2-chlor-6-fluorfenyl)-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[[4(1-methylethoxy)benzoyl]oxy]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H[1.5] dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny.

Není-li uvedeno jinak, týká se termín alkylová skupina přímého, rozvětveného nebo cyklického substituentu, který tvoří pouze atomy uhlíku a atomy H bez výskytu nesaturované vazby. Termín alkoxyskupina se týká O-alkylové skupiny, kde je alkylová skupina podle definice. Substituční - arylové skupiny tvoří například fenylová skupina, naftylová skupina, difenylová skupina, fluorfenylová skupina, difluorfenylová skupina, benzoyloxyfenylová skupina, skupina, benzylová karboethoxyfenylová ethoxyfenylová hydroxyfenylová acetylfenylová fenoxyfenylová karboxyfenylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, trifluormethylfenylová skupina, methoxyethylfenylová skupina, acetamidofenylová skupina, tolylová skupina, xylylová skupina, dimethylkarbamylfenylová skupina, skupina -(CH₂) ₂N (CH₃)CH₂PH, skupina -CH₂CH₂-N (Me)-CH₂~, heteroarylová skupina apod. Termín halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Symbol Ph znamená fenylovou skupinu, nezávisle znamená, že když se vyskytuje více než jeden substituent, mohou být substituenty odlišné. Dehydratační činidla použitá při • · · ·· *· ·· * « • · ♦ ···· ···« • ••· ···· « · « » ······· · «···· · * •· · ·> ·· ·· ···· tohoto vynálezu. Antipody odborníkům známými, jako je derivovány

Příklady ani jinak nežádoucí, z anorganických nebo přípravě sloučenin vzorce I, kde R₈ je alkenylová skupina (např. H₂C=) zahrnují, ale bez omezení, kyselinu sírovou a acetanhydrid.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou asymetrické v dihydropyridinovém kruhu v poloze 4, a tedy existují jako optické antipody. Jako takové, všechny možné optické izomery, antipody, enantiomery a diastereomery vyplývající z dalších asymetrických center, které mohou existovat jako optické antipody, jejich racemáty a racemické směsi jsou také částí mohou být odděleny metodami například frakční rekrystalizace diastereomerních solí enantiomerně čistých kyselin. Alternativně mohou být antipody odděleny chromatografií na koloně Pirklova typu.

Jak se v tomto textu používá, fráze farmaceuticky přijatelná sůl znamená sůl volné báze, která má požadovanou farmakologickou aktivitu volné báze a která není biologicky Tyto soli mohou být organických kyselin, anorganických kyselin jsou chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina a fosforečná kyselina. Příklady organických kyselin jsou octová kyselina, propionová kyselina, glykolová kyselina, mléčná kyselina, pyrohroznová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, jablečná kyselina, maleinové kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, benzoová kyselina, skořicová kyselina, mandlová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, methylsulfonová kyselina, salicylová kyselina apod.

Předkládané sloučeniny mohou být připraveny s použitím snadno dostupných výchozích látek a reakčních kroků v oboru dobře známých (Edema et al., J. Org. Chem. 58: 5624-7, 1993,

Howard et al., J. Amer. Chem. Soc. 82:158-64, 1960).

Tento vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující jednu z předkládaných sloučenin a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutický přípravky obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako účinnou složku v těsné směsi s farmaceutickým nosičem mohou být připraveny podle obvyklých farmaceutických technik. Nosič může mít celou řadu forem podle závislosti na formě preparátu požadovaného pro podávání, jako je například systémové podávání, ale bez omezení, včetně intravenózního, perorálního, nazálního nebo parenterálního. Pii přípravě přípravků v perorální lékové formě může být použit jakýkoliv obvyklý farmaceutický nosič, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy, aromatizační činidla, konzervační činidla, barviva, sirup apod. V případě perorálních tekutých přípravků (například suspenze, elixíry a roztoky) a nosiče, jako jsou například škroby, sacharidy, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, rozvolňovadla apod. V případě perorálních tuhých přípravků (například prášky, tobolky a tablety).

V jednom provedení jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány inhalací. Pro podávání inhalací mohou být sloučeniny v roztoku zamýšleném pro podávání inhalátory s odměřenými dávkami nebo ve formě zamýšlené pro inhalátor se suchým práškem nebo insuflátor. Konkrétněji předkládané sloučeniny pohodlně spreje z tlakové s použitím vhodného propelentu, dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. Léková jednotka může být zajištěna poskytnutím ventilu pro aplikaci odměřeného množství. Tobolky a zásobníky vytvořené z farmaceuticky přijatelné látky, jako je například želatina, pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být mohou být ve formě nebo např., aplikovány nádobky, balení aerosolového nebulizátoru • * • · · · formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny a vhodného základu pro prášky, jako je například laktóza nebo škrob.

Kvůli snadnosti podávání představují tablety a tobolky výhodnou perorální formu lékové jednotky, kde jsou použity tuhé farmaceutické nosiče. Je-li žádoucí, tablety mohou být potažené sacharidy nebo enterosolventním obalem standardními technikami. U parenterálních přípravků nosič obvykle obsahuje sterilní vodu, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky přispívající k rozpustnosti nebo působící jako konzervační činidla. Mohou také být připraveny suspenze pro injekce, kde jsou použity vhodné tekuté nosiče, suspendující činidla apod.

Předkládané sloučeniny mohou také být podávány ve formě aerosolu, jak diskutováno výše.

V jednom provedení předkládaný farmaceutický přípravek obsahuje v lékové jednotce (např. tablety, tobolka, prášek, injekce, čajová lžička apod.) od přibližně 0,001 do přibližně 100 mg/kg a výhodně od přibližně 0,01 do přibližně 20 mg/kg předkládané sloučeniny. .

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují vychytávání iontů kalcia do buněk tkáně hladkého svalstva, a tudíž působí tak, že relaxují tkáň nebo zabraňují kontrakci hladkého svalstva zprostředkované kalciovými ionty.

Tento vynález tedy dále poskytuje léčení pacienta trpícího chorobným stavem, jehož zmírnění je zprostředkováno redukcí influxu iontu kalcia do buněk, jejichž činnost přispívá k onemocnění, tento způsob obsahuje podávání terapeuticky účinné dávky předkládaného farmaceutického přípravku pacientovi. Jako příklad, u pacienta trpícího astmatem, jsou pacientovy dýchací cesty zúženy díky zánětu buněk hladkého svalstva (SMC) dýchacích cest. Očekává se, že redukce influxu kalcia do SMC, jejichž činnost (tj. zánět) přispívá k onemocnění, zmírní onemocnění.

···· ···· · · · • ·····»· · ····· · · ·· · · · ·· ·*····

Tento vynález ještě dále poskytuje způsob inhibice propuknutí chorobného stavu u pacienta, jehož zmírnění je zprostředkováno redukcí influxu iontu kalcia do buněk, jejichž činnost přispívá k onemocnění, tento způsob obsahuje podávání profylakticky účinné dávky předkládaného farmaceutického přípravku pacientovi.

V jednom provedení je chorobný stav vybrán ze skupiny, kterou tvoří hypersenzitivita, alergie, astma, bronchospazmus, dysmenorea, spasmus jícnu, glaukom, předčasný porod, onemocnění močové soustavy, poruchy gastrointestinální ility a kardiovaskulární choroby. Ve výhodném provedení je onemocnění astma. Kardiovaskulární choroba může být například hypertenze, ischémie, angína pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu nebo mozková mrtvice.

Jak se v tomto textu používá, termín léčba chorobného stavu znamená eliminaci nebo jiné zmírnění příčiny a/nebo jejích účinků. Inhibice propuknutí chorobného stavu znamená prevenci, oddálení nebo snížení pravděpodobnosti tohoto propuknutí.

Termín pacient zahrnuje, bez omezení, každého živočicha nebo arteficiálně modifikovaného živočicha. Ve výhodném provedení pacientem je člověk.

V oboru jsou známy metody zjišťování terapeuticky a profylakticky účinných dávek pro předkládaný farmaceutický přípravek, účinná dávka farmaceutického přípravku pro podávání člověku může být například určena matematicky z výsledků studie na zvířatech.

Tento vynález dále poskytuje zařízení pro podávání předkládaného farmaceutického přípravku pacientovi, obsahující nádobku a v ní farmaceutický přípravek, přičemž nádobka má vybavení pro aplikaci terapeutické a/nebo profylaktické dávky farmaceutického přípravku pacientovi. Ve výhodném provedení zařízení je tlaková nádobka pro rozprašování aerosolu (sprej) fc · · fcfc ·· fcfc ·» • · · · · · · · · · · • · · · · · · · fc · fc • »*·*··* · ····· · · •fc · · · *· · · ···· pro léčbu a/nebo prevenci astmatu prostřednictvím topického respiračního podávání.

Tento vynález ještě dále poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce I, *3

kde každé z čísel m, n a jejich součet je celé číslo 1 až 4, tento způsob obsahuje kroky (a) reakce sloučeniny vzorce la se sloučeninou vzorce lb

HS—(CH₂)_m /“Re HS—(CH₂)n

1a

O cix^A^ci

1b za vzniku sloučeniny vzorce lc,

O

1c (b) reakce sloučeniny vzorce lc s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce ld, a «· • ♦ • · · • 99»·

(c) reakce sloučeniny vzorce ld se sloučeninami vzorců le a lf

za vzniku sloučeniny vzorce I. V jednom provedení tohoto způsobu, Rs sloučeniny vzorce I je methylenová skupina vytvořená z methylolové skupiny s použitím dehydratačního činidla.

Nakonec tento vynález poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce II,

(II)

Tento způsob obsahuje kroky (a) reakce sloučeniny vzorce 3a' s mravenčí kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce 3b' , a • fc • fc • · · · « · Μ • · * · · fc • ····· · · • · · · fc ·

(b) reakce sloučeniny vzorce 3b s RgBr nebo RgCl za vzniku sloučeniny vzorce II.

V jednom provedení tohoto způsobu je R7 sloučeniny vzorce II methylová skupina.

Tomuto vynálezu bude lépe porozuměno pomocí odkazů na experimentální detaily, které následují, ale odborníci snadno poznají, že tyto jsou pouze ilustrací vynálezu, jak je popsán úplněji v patentových nárocích, které poté následují. Kromě toho jsou v textu této přihlášky citovány různé publikace. Popisy těchto publikací jsou zahrnuty formou odkazu do této přihlášky, aby plněji popsaly dosavadní stav techniky, kterého se tento vynález týká.

Experimentální detaily

A. Schémata a syntézy

Schéma I, kde R₈ je, jak bylo popsáno výše, ukazuje příprav klíčového meziproduktu lc v syntéze vzorce I, kde n + m * 0. Howard et al. (J. Amer. Chem. Soc. 82, 158-164, 1960) detailně popisuje, jak připravit meziprodukt lc, kde n + m = 0.

· »*·* <9 9 9·· · · · * » 9 * 9« 9 9·9

9· · ·· »9 999999

τη

HS—(CH₂)_m/-Re

HS (CH₂)n 1a

Sloučeniny vzorce I mohou být vytvořeny podle následujících obecných postupů ukázaných ve schématu II, kde Ri, R₂, R3, R4, R5, Re, R7 a Re jsou, jak bylo popsáno výše:

Schéma II

\ (CH₂)_m(CH₂)_n-Z

Re

1c

MCPBA

CHCI3 °4 (CH₂)_nRe

1d

lg' (lg, když R₈ je hydroxymethylová skupina) »9 · · #* • · * ·

9 1999

9 9

9

9 ·» »·

9 » · « 1 9 · « · 9 9

9 »

1 99

1 9

9 9 « • · · • · 9 991

Postupy pro přípravu dihydropyridinů jsou v oboru dobře doloženy, jak ukázáno v pracích Eistert et al. (Chem. Ber. 110, 1069-1085, 1977), G. A. Pagani (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7, 1974), Mason et al. (J. Chem. Soc. (C) 217176, 1967), E. A. Fehnel (J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569-74, 1952) a M. Seiyaku (japonská patentová přihláška č. 58201764, 1984).

Sloučeniny vzorce II mohou být vytvořeny podle schémat III a IV, kde sloučeniny lib a Ile jsou odlišné podskupiny sloučenin Ha, a Ri_g jsou, jak bylo popsáno výše:

• · • *

Α· ···· • · ·· ·· • · · · · · · • « * * · ·· * • · ···· « · · ··· • · » · · · ·· · ·« ··

• ·

(CH₂)p

Ile

Příklady uvedené níže detailněji popisují chemické syntézy reprezentativních sloučenin podle předkládaného vynálezu. Zbylé sloučeniny popsané v tomto textu mohou být připraveny podobně podle jedné nebo více těchto metod. Nebyl učiněn žádný pokus optimalizovat výtěžky získané v těchto syntézách a odborníkovi je jasné, že mohou být použity variance reakčních časů, teplot, rozpouštědel a/nebo reagencií pro zvýšení těchto výtěžků.

Tabulky 1-5 uvádějí hmotová spektra, inhibici vazby nitrendipinu a inhibici kontrakce hladkého svalstva závislé na kalciu pro vybrané sloučeniny vzorce I.

• · · · · ·

Tabulka 1

Hmotová spektra a antagonistická aktivita pro kalciový kanál sloučenin 1-19

Slouč.

č.

Vazebný

MS ci test T_ra.

nitrendipinu chea

	R,	r₂	r₃	R<	R«	R«	(M + 1)	IQjQpM
1	Cl'	H	H	H	F	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	583,2	0,074
2	Cl	H	H	H	F	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	583,2	0,043
3	Cl	H	H	H	F	(CH₂)/(CH₃)CH₂PH	583,2	160
4	Cl	H	K	H	OH	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	581,1	0,39
5	F	H	H	H	cf₃	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	617,4	0,012
6	H	H	H	H	C!	. (CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	565,2	0,045
7	H	H	H	cf₃	F	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	617,3	0,018
8	H	H	H	NOj	H	(ch₂)₂n(ch₃)ch₂ph	576,1	0,043
9	H	F	F	F	H	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	585,1	0,013
10	H	F	• F	F	H	(CH₂)₂N(CH₃X:H₂thiofen	591,2	0,024
11	Cl	H	H	H	F	Me	450,0	0,091
12	Cl	H	H	NOj	H	Me	499	0,261
							(M+23)
13	F	F	F	F	F	Me	488,0	0,027
14	F	H	H	H	F	Me .	433,9	0,259
15	H	H	H	H	Cl	Me	432,0	0,061
16	H	H	H	H	F	Me	416,0	0,265
17	H	H	H	CF_S	F	Me	484,0	0,02
18	H	H	H	F	F	Me	434,0	0,068
19	H	H	H	H	NOj	Me	465	0,21
							(M+23)

0,65

0,66 • · • · « «

Příklad 1

9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2, 3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny, jeho enantiomery a fosfátové soli

5,0 g (0,0236 mol) 1,1,4,4-tetraoxy-l,4-dithiepan-6-onu, 3,7 g (0,0236 mol) 2-chlor-6-fluorbenzaldehydu, 5,9 g (0,0236 mol) 2-(N-methyl-N-methylfenyl)aminoethyl-3-aminokrotonátu a 50 ml ethanolu byly zahřívány na 80 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný olej purifikován na SÍO2 za eluce 50% hexanem v ethylacetátu. 3,9 g (28% výtěžek) produktu (sloučenina 1) bylo izolováno jako bílá pevná látka.

Sloučenina 2 a

Sloučenina 3

5,0 g (0,0085 mol) sloučeniny 1 bylo rozštěpeno na dva enantiomery (>97 ee) s použitím chirální chromatografie, za eluce 0,05% diethylaminem v ethanolu. Příslušné fosfátové soli • · · • · byly připraveny rozpuštěním 2,1 g (0,0036 mol) každého enantiomerů v 15 ml ethylacetátu a po kapkách byl přidán roztok 0,41 g (0,0036 mol) 85% fosforečné kyseliny ve 100 ml etheru. Po míchání po dobu 1 hodiny byla reakce naředěna na objem 200 ml. Po 4,5 hodinách byl výsledný precipitát filtrován, promyt etherem a usušen za vzniku 2,3 g fosfátové soli (sloučeniny 2 a 3, což jsou 9-(2-chlor-6-fluorfenyl)2,3,6, 9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H~l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylové kyseliny, (9R), a 9-(2-chlor-6-fluorfenyl)2,3,6, 9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylové kyseliny, (9S)). Korelace R a S stereochemie, co se týče sloučenin 2 a 3, nebyla zjišťována. Vrchol 1 vypočten pro C26H28CIFN2O6S2.H2O.H3O4P: C, 44,67, H, 4,76, N, 4,01, P, 4,43. Změřeno: C, 44,44, H, 4,55, N, 3,78, P, 4,30. Vrchol 2 vypočten pro C₂₆H28C1FN2O₆S2. H₂O. H3O4P: C, 44,67, H, 4,76, N, 4,01, P, 4,43. Změřeno: C, 44,68, H, 4,49, N, 3,85, P, 4,58.

Příklad 2

2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3,4,5-trifluorfenyl)-2-[methyl(2-thienylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny

Sloučenina 10 • · · · · ·

0,3 g (0,0014 mol) 1,1,4,4-tetraoxy-l,4-dithiepan-6-onu, 0,22 g (0,0014 mol) 3,4,5-trifluorbenzaldehydu, 0,36 g (0,0014 mol) 2-N-methyl-(N-methyl-2-thiofen)aminoethylkrotonátu, 0,21 g acetátu amonného, 2,0 ml triethylaminu a 7 ml dioxanu byly zahřívány na 100 °C po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný olej purifikován na SiO₂ za eluce 40% ethylacetátem v hexanu. Produkt byl rozpuštěn v etheru a plynná kyselina chlorovodíková byla probublávána roztokem. Výsledný precipitát (sloučenina 10) byl filtrován za vzniku 0,118 g (13% výtěžek) bílé pevné látky.

Tabulka 2

Hmotová spektra a antagonistická aktivita pro kalciový kanál sloučenin 20 a 21

Slouč.		MSci	Vazebný test nitrendipinu
Č. . R, R₂ R₃ R< Rs	Re	(M + 1)	ICsogM

Η Η H CF₃ F Me 496,3

Η Η H CF₃ F (CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH 629,0

0,021

0,038 • ·

Příklad 3

9-[2-fluor-3-trifluormethyl)fenyl)-2,3,6, 9-tetrahydro-7methyl-3-methylen-methylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny

Sloučenina 20

0,33 g (0,643 mM) 9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]2,3,6, 9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7-methylmethylesteru 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny, (sloučenina 22), 0,24 g (0,643 mM) tosylchloridu a

0,13 g (1,29 mM) triethylaminu byly zahřívány k varu pod zpětným chladičem v 50 ml CHCI3 po dobu 16 hodin. Ochlazená směs byla promyta 2 x 20 ml vody a usušena nad MgSO₄. Po evaporaci rozpouštědla ve vakuu byl výsledný olej purifikován na SiO₂ za eluce 50% ethylacetátem v hexanu. Produkt (sloučenina 20) byl získán jako 0,158 g (49% výtěžek) bezbarvé pevné látky.

Tabulka 3

Hmotová spektra a antagonistická aktivita pro kalciový kanál sloučenin 22-24

MS cl Vazebný test

Slouč. nitrendipinu

č. R, R₂ R₃ R, R_s Rg (M + 1) ΙΟ_ΜμΜ

22	H	H	H	CF_S	F	Me	514,2	0,193
23	H	H	H	CF,	F	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	647,3	0,215
24	H	H	H	no₂	H	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	606,4	0,337

Příklad 4

9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,3, 6, 9-tetrahydro-3(hydroxymethyl)-7-methylmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny

2-hydroxymethyl-l,4-dithiepan-6-on • »· · • · · # » ·

20,0 g (0,161 mol) hydroxymethylethandithiolu bylo rozpuštěno ve 120 ml 21% ethoxidu sodného v ethanolu, pak naředěno na 250 ml methanolem. 20,4 g (0,161 mol) dichloracetonu bylo rozpuštěno v etheru a naředěno na celkový objem 250 ml. Roztok 100 ml methanolu a 100 ml etheru byl míchán při teplotě 0 °C v ledové lázni. Tyto dva roztoky reagencií byly po kapkách současně přidávány během 2,5 hodiny. Reakce byla míchána dalších 30 minut a nalita do ledové vody obsahující 20 ml IN NaOH. Produkt byl 3x extrahován do 200 ml etheru a filtrován, aby se odstranila nerozpustná látka. Ro’tck byl usušen nad sulfátem hořečnatým a evaporován na olej. Výsledný olej byl purif ikován na SiO₂ za eluce 30% ethylacetátem v hexanu. Produkt 2-hydroxymethyl-l,4-dithiepan6-on byl izolován jako 10,7 g (37% výtěžek) bezbarvého oleje.

2-hydroxymethyl-l,1,4,4-tetraoxy-l,4-dithiepan-6-on

9,5 g (0, 532 mol) 2-hydroxymethyl-l, 4-dithiepan-6-onu bylo rozpuštěno v 750 ml chloroformu a mícháno v 5 °C. Po částech bylo přidáno 45,6 g (0,213 mol) MCPBA (m-chlorperoxybenzoová kyselina) za udržování teploty pod 10 °C. Směs byla ponechána ohřát se na 25 °C a míchání pokračovalo po dobu 24 hodin. Výsledný precipitát byl filtrován a promyt dvakrát s CH₂C1₂. Pak byla pevná látka promyta methanolem za vzniku 9,7 g (75% výtěžek) 2-hydroxymethyl-l,1,4,4-tetraoxy-l,4-dithiepan-6-onu jako bílé pevné látky.

Sloučenina 22

0,6 g (0,0025 mol) 2-hydroxymethyl-l,1,4,4-tetraoxy-l,4dithiepan-6-on, 0,5 g (0,0025 mol) 2-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu a 0,3 g (0,0025 mol) methyl-3-aminokrotonátu a 30 ml dioxanu byly zahřívány na 110 °C po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný olej purifikován na SÍO2 za eluce 40% hexanem v ethylacetátu. Produkt (sloučenina 22) byl izolován jako 0,37 g (28% výtěžek) bílé pevné látky. Anal. výpočet pro C₁₉Hi9F4NO₇S2: C, 44,44, H, 3,73, N, 2,73. Změřeno: C, 44,32, H, 3,78, N, 2,52.

Tabulka 4

Hmotová spektra a antagonistická aktivita pro kalciový kanál sloučenin 25-30

	• · * • « « • · ···· < « « · • fc · 33	♦ · · » 9 ♦ 9 · » · · ·· • · · '9	• w » · • · « fc • * · • · · · • · · fcfc ····
Slouč.							MSci	Vazebný test nitrendipinu	Trachea
č.	Ri	r₂	Rj	R«	Rs	R«	(M + 1)	ICjogM	ICmmM
25	H	H	H	no₂	H	(CH₂)₂N(ČH₃)CH₂PH	590,3	0,010
26	F	H	H	H	cf₃	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	631,3	0,028
27	F	F	F	F	F	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	635,2	0,049	6,2
28	H	H	H	cf₃	F	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	631,3	0,053
29	H	H	H	H	Cl	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	579,3	0,057
30	H	H	H	H	no₂	(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	647,3	0,716
říkla	d 5

3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-10-(3-nitrofenyl)-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny,

0,3 g (0,0013 mol) 1,1,5,5-tetraoxy-l,5-dithiocan-3-onu, 0,2 g (0,0013 mol) 3-nitrobenzaldehydu, 0,33 g (0,0013 mol) 2-(N-methyl-N-methylfenyl)aminoethyl-3-aminokrotonátu a 15 ml dioxanu byly zahřívány na 101°C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný olej purifikován na SiO₂ za eluce 50% hexanem v ethylacetátu. Výsledný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztokem byl probubláván plynný chlorovodík.

• · · · · · · • · · ·

Výsledný precipitát byl filtrován a promyt etherem. Produkt byl 0,11 g (13% výtěžek) sloučeniny 25. Anal. výpočet pro C27H31N3O8S2. 0,5 H₂O. HC1: C, 51,06, H, 5,24, N, 6,62. Změřeno: C, 50,76, H, 5,15, N, 6,44.

Tabulka 5 antagonistická aktivita pro kalciový kanál

Hmotová spektra a

Slouč.

č.

Rj R_a R₃ R4 Rj ' . Re

MS ci

Vazebný test nitrendipinu (M + 1) ICjogM

Η Η H CFj F (CH_S)₂N(CH₃)CH₂PH 603,3 0,028

Η Η Η H Cl (CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH 551,3 0,039

Příklad 6

8- [2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-5,8-dihydro-6-methyl-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,3,3-tetraoxy-4H-l,3dithiino[5,4-b]pyridin-7-karboxylové kyseliny • · • ······· · ····· ·· · ·· · · ······

0,3 g (0,0015 mol) 1,1,3,3-tetraoxy-l, 3-dithian-5-onu, 0,29 g (0,0015 mol) 2-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu, 0,38 g (0,0015 mol) 2-(N-methyl-N-methylferyl)aminoethyl-3aminokrotonátu a 15 ml dioxanu byly zahřívány na 101°C po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný olej purifikován na SÍO2 za eluce 50% hexanem v ethylacetátu. Výsledný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztokem byl probubláván plynný chlorovodík. Výsledný precipitát byl filtrován a promyt etherem za vzniku 0,14 g (26% výtěžek) sloučeniny. Anal. výpočet pro C26H26F4N2O6S2. HCI: C, 48,86, H, 4,26, N, 4,38, Změřeno: C, 49,45, H, 4,62, N, 4,34.

Příklad 7

7-methyl-9-[2-fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina

O

11,8 g (0,024 mol) 1,1-dimethylethylesteru 7-methyl-9-[2fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4-tetraoxy-5H1.4- dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny bylo suspendováno v 70 ml 96% mravenčí kyseliny a mícháno ve 25°C po dobu 16 hodin. Výsledná pevná látka byla filtrována a promyta vodou, pak následovalo promyti etherem. Bezbarvá pevná látka byla usušena ve vakuu v 60°C za vzniku 8,4 g (81% výtěžek) 7-methyl-9-[2-fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro1.1.4.4- tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

Tabulky 6 a 7 níže uvádějí hmotová spektra a data inhibice vazby nitrendipinu pro vybrané sloučeniny vzorce II.

Tabulka 6

Hmotová spektra a antagonistická aktivita pro kalciový kanál sloučenin 33-98

• · • ······· · ····· · · ·· · · · ·· · · · · · ·

Slouč. č.	Rt	• R₂	Ra	R(	Rs	P	r₉	M+23 nebo M+1	Vazebný test nitrendipinu IC^nM
33	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH(CHjCH₃)₂	600	13
34	Cl	Cl	H	H	H	1	CH₂OC(O)CH(CH₃)₂	588	15
35	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)-PH-OCH(CH₃)₂	664	20
36	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O) (CHjJjCHÍCH,),	600	20
37	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH(CH₃)CH₂-PH	648	33
38	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH₂CH(CH₃)₂	586	35
39	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH(CH₂)e	626	38
40	F	H	H	H	Cl	1	CK₂OC(O)-PH-3-CCH₃	636	41
⁴¹	F	H	H	H	Cl	2	CH₂OC(O)-PH	620	43
42	F	H	H	H	Cl	1	jTD CH,OC(O)-^^	660	44
43	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)-PH«CF₃	674	48
44	F	H	H	H	Cl	1	CHjOCfOXCHPjPH	634	48
45	F	H	H	H	Cl	1	-PH-C(O)OCH₃	606	48
46	F	H	H	H	Cl	1		656	50
47	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH₂N(CH₃)CH₂PH	663	50
48	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)-PH-4-CN	631	55
49	F	H	H	H	Cl	3	CH₂ÓC(O)-PH	634	57
50	F	H	H	H	Cl	1	CHjOC(O)-PH-3-CN	631	61

• · • · • · · · · · · · • · · · to··· ·

51	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)-PH	606	62
52	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(0)-PH-4-OCH₃	636	69
53	H	H	H	Cl	Cl	1	0 A 0 0 X	586	72
54	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH₂-PH-N(CH₃)2	663	80
55	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH(CH₂)_s	612	100
56	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH₂-PH-N(CH₃)₂	649	118
57	F	H	H	H	Cl	1	C^OCÍOJCHíCHjIj	572	143
58	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH₂N(CH₃)C(O)PH	677	153
59	F	H	H	H	Cl	1	C(O)O(CH₂)₂PH	620	154
60	F	H	H	H	Cl	0	0	542	174
61	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH(NHC(O)OC(CH₃)3) (CHjhNHCíOJOCHjPH	-	175
62	F	H	H	H	Cl	2	CH₂OC(O)CH(CH₃)₂	586	176
63	Cl	Cl	H	H	H	2		586	194
64	F	H	H	H	Cl	1	CHjOCfCOCHÍCH^	572	220
65*	Cl	H	H	H	F	2	C(O)OPH	620	> 276
66	F	H	H	H	Cl	1	C(O)OCH₂PH	606	279
67	Cl	H	H	H	F	1	C(O)OPH	592	336
68	Cl	H	H	H	F	2	CH₂OC(O)CH_}	558	340
69	F	H	H	H	Cl	1	C(O)OC(CH₃>3	572	356
70	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH(NHCOPH)CH₂PH	753	358
'71	F	H	H	H	Cl	1	„„Chi	703	358
72	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH (NHC(O)OC(CH₃)3)CH(CH₃)₂	701	405
73	F	H	H	H	Cl	1	o A o o X	570	417
74	Cl	H	H	H	F	1	C(O)O(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH	663	420
75	H	H	H	Cl	Cl	0	0 “Č?	558	456
76	F	H	H	H	Cl	1	X) CH₂0C(0)7*^7	585	505
77	F	H	H	Ή	Cl	1	CH₂OC(O)CH(N(CH₃)2)CH₂PH	677	541
78	F	H	H	H	Cl	1	CHjOCCÓJ^O	607	760
79	F	H	H	H	Cl	1	CH₂NHC(O)OC(CH₃)3	601	768
80	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH₃	544	898

• · • ·

81	F	H	H	H	Cl	1	CHjOCÍOCHjNHCÍOJOCÍCH^)	659	946
82	F	H	. H	H	Cl	1	ch₂oh	502	1000
83	F	H	H	H	Cl	2	CHjOH	516	1208
84	F	H	K	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH₂N(CH₃)j	587	1233
85	Cl	H	H	H	F	2	o	570	1688
86	F	H	H	H	Cl	2	CH₂OC(O)CH₃	558	2122
87	F	H	H	H	Cl	1	CH₂NHC(O)PH	605	2264
88*	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH(CH₃)₂	572	2323
89	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)C(CH₃)₃	586	3700
90	F	H	H	H	Cl	1	C(O)N(CH₂CH₃)₂	571	4238
91	F	H	H	H	Cl	1	ch₂nh₂	501	4841
92*	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH(N*H₂)(CH_j)₂	601	5800
93	F	H	H	H	Cl	1	C(O)NH₂	515	6986
94	F	H	H	H	Cl	1	Vo CH₂OC(O)<^	614	19370
95	F	' H	H	H	Cl	1	n CHjOCÍOXCH^-'”^	641	49000
96*	F	H	H	H	Cl	1	CH₂OC(O)CH(N*H₂)(CH₂)<NH₂	608	51000
97	F	H	H	H	Cl	1	CHjOCÍOJCHjNHj	559	150000
98	Cl	H	H	H	F	1	COOH	516	316000

*enantiomer/chirální atom

Příklad 8

2-(1,1-dimethylethyloxy)-2-oxoethylester 7-methyl-9-[2-fluor6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny (sloučenina 69)

• · ··· · · · · ···· • · · · ···· ·· · • ······· · ··· · · · ·

1,0 g (2,29 mmol) 7-methyl-9-[2-fluor-6-chlorfenyl)2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny byl rozpuštěn ve 2 ml DMF a bylo přidáno 0,6 g (4,34 mmol) uhličitanu draselného. Po míchání po dobu 15 minut bylo přidáno 0,34 ml (2,29 mmol) brom-t-butylacetátu. Po 1 hodině byla reakce naředěna 50 ml vody. Tato směs byla míchána po dobu 15 minut před filtrací výsledného precipitátu. Tato pevná látka byla rozpuštěna ve 35 ml ethylacetátu a purifikována na sloupci 75 ml silikagelu za vzniku čistého 2-(1,1-dimethylethyloxy)-2-oxoethylesteru 7-mat'.iyl-9- [2-fluor~6-chlorfenyi] -2,3,6, 9-tetrahydro-l, 1, 4,4tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny izolovaného jako 0,81 g (64% výtěžek) bezbarvé pevné látky.

Příklad 9

Karboxymethylester 7-methyl-9-[2-fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6, 5-b]pyridin-8karboxylové kyseliny (sloučenina 98)

0,7 g (1,273 mmol) 2-(1,1-dimethylethyloxy)-2oxoethylesteru 7-methyl-9-[2-fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylové kyseliny bylo suspendováno v 6 ml 96% mravenčí kyseliny a mícháno ve 25°C po dobu 16 hodin. Výsledná pevná látka byla filtrována a promyta vodou za vzniku bezbarvé pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v IN NaOH a promyta ··· ·» · · · · · · ··· ···· «··· • ······· · ····· ethylacetátem, aby se odstranila nezreagovaná výchozí látka. Vodná vrstva byla acidifikována IN HCl a výsledná pevná látka byla filtrována a promyta vodou a usušena. Pevná látka byla usušena ve vakuu v 60 °C za vzniku 0,35 g (56% výtěžek) karboxymethylesteru 7-methyl-9-[2-fluor-6-chlorfenyl]-2,3, 6, 9tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylové kyseliny.

Příklad 10

Kartoxy-2-(1-N-methylbenzylamin)ethylester 7-methyl-9-[2fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4-tetraoxy-5H1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny (sloučenina 74)

0,278 g (0,563 mmol) karboxymethylesteru 7-methyl-9-[2fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4-tetraoxy-5H1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno ve 2 ml DMF a bylo přidáno 0,4 g (2,894 mmol) uhličitanu draselného. Po míchání po dobu 15 minut bylo přidáno 0,124 g (0,563 mmol) hydrochloridu N-(2-chlorethyl)-Nmethylbenzylaminu. Po zahřívání reakce na 70 °C po dobu 60 minut byla reakce ochlazena a naředěna 50 ml vody. Tato směs byla míchána po dobu 15 minut před 2x extrakcí do 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla 3x promyta 20 ml vody a usušena nad sulfátem sodným. Evaporace rozpouštědla ve vakuu • · poskytla olej, který byl purifikován na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (70/30) . Triturace etherem poskytla čistý karboxy-2-(1-N-methylbenzylamin)ethylester 7-methyl-9-[2-fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny izolovaný jako 0,077 g (21% výtěžek) bezbarvé pevné látky.

Příklad 11

3-benzoyloxypropylester 7-methyl-9-[2-fluor-6-chlorfenyl]2, ,C,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny (sloučenina 41)

0,179 g (0,362 mmol) 3-hydroxypropylesteru 7-methyl-9-[2fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4-tetraoxy-5H1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny, 42 μΐ (0,362 mmol) benzoylchloridu a 0,10 ml triethylaminu byly míchány v 50 ml methylenchloridu po dobu 16 hodin. Byla přidána druhá dávka 42 μΐ (0,362 mmol) benzoylchloridu, aby byla reakce ukončena. Po 1 hodině byla reakce naředěna 50 ml methylenchloridu a promyta 2x 30 ml 3N HCl. Organická vrstva byla usušena nad sulfátem sodným a evaporována ve vakuu za vzniku oleje. Tento výsledný olej byl purifikován přes sloupec 40 ml silikagelu za eluce methylenchloridem, aby byl odstraněn nadbytek benzoylchloridu. Produkt byl sbírán eluci ··· · · * · ·· · 9 ··· » · · · ···· • ····*·· · ···«· · · ·· · · · ·· »*···· ethylacetátem za vzniku 0,12 g (55% výtěžek) 3-benzoyloxypropylesteru 7-methyl-9-[2-fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylové kyseliny izolovaného jako bezbarvá pevná látka.

Přiklad 12

2-[1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl]oxyethylester 7-methyl-9-[2fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4-tetraoxy-5H1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny (sloučenina 42)

0,3 g (0,627 mmol) 2-hydroxyethylesteru 7-methyl-9-[2fluor-6-chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4-tetraoxy-5H1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny a (0,177 g (1,00 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoové kyseliny bylo suspendováno v 6 ml směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu 2:1. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,36 g (1,88 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,04 g dimethylaminopyridinu, za míchání ve 25° C po dobu 4 hodin. Směs byla naředěna 10 ml dichlormethanu a byla promyta lx 15 ml vody, 2x 15 ml saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného a lx 15 ml solanky. Organická fáze pak byla usušena nad sulfátem hořečnatým a filtrována přes sloupec celitu. Evaporace rozpouštědla ve vakuu poskytla olej, který byl purifikován na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (50/50), za vzniku 0,101 g (26% výtěžek) 2-[l,2,3,4tetrahydro-2-naftoyl]oxyethylesteru 7-methyl-9-[2-fluor-6»9 9 *9 ·· 99 • 9» ···· 9 • ····»·· 9 9 9··· 9 0

9 9 99 09 99 9999 chlorfenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-l,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny jako bledě žluté pevné látky

Příklad 13

2-bromethylester N-benzyl-N-methylglycinu

2,00 g (11,16 mmol) draselné soli N-benzyl-N-methylglycinu a 2,48 g (17,86 mmol) 2-bromethanolu byly suspendovány ve 20 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku bylo přidáno 6,40 g (33,5 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu a 1,00 g 4-(dimethylamino)pyridinu a reakce byla míchána ve 25° C přes noc. Směs byla naředěna 40 ml dichlormethanu a byla promyta lx 60 ml vody, 2x 60 ml saturovaného roztoku hydrouhličitanu sodného a lx 60 ml solanky. Organická fáze pak byla usušena nad sulfátem hořečnatým a filtrována přes sloupec celitu. Evaporace rozpouštědla ve vakuu poskytla olej, který byl purifikován na silikagelu za eluce ethylacetátem za vzniku 0,70 g (27% výtěžek) 2-bromethylesteru N-benzyl-N-methylglycinu jako oleje.

♦ ·

Tabulka 7

Hmotová spektra a sloučenin 99-109	antagonistická aktivita	pro kalciový
F—L	)-c,
ί Γ	0 Jk « ⁰
k Jk . —y n 0* \\ H O	II
Slouč.	M +	Vazebný test nitrendipinu
č. p	Re 23	IC_MnM

99	1	CH₂OC(O)-PH-OCH(CH₃)₂	678	40
100	1	CH₂OC(O)-PH-CN	645	49
101	1	CH₂OC(O)CH₂-PH-N(CH₃)₂	677	55
102	1	CH₂OC(O)CH(CH₂)_s	626	65
103	1	CHjOCCOJ-PH-CFj	688	85
104	1	CH₂OC(O)C(CH₃)₃	600	108
105	1	CH₂OC(O)CH(CH₃)₂	586	203
106*	1	CH₂OC(0)CH(N*HC(0)0C(CH₃)₃)CH(CH_s)₂	7Í5	299
107	1	CH₂OC(O)CH(NHC(O)PH)CH₂PH	767	706
108	1	CH₂OC(O)CH₃	558	754
109	1	CHjOH	516	1337

B. Testy

Přiklad 14

Test inhibice vazby nitrendipinu

Samice novozélandských bílých králíků (1-2 kg) byly utraceny cervikální dislokací a srdce bylo okamžitě • *··· · odstraněno, vyčištěno a nasekáno na malé kousky. Tkáň byla homogenizována v 5-násobku objemu 0,05M Hepes pufru, pH 7,4. Homogenát byl stočen ve 4000 g po dobu 10 minut a supernatant byl opět centrifugován ve 42 000 x g po dobu 90 minut. Výsledný membránový pelet byl resuspendován (0,7 ml/g hmotnosti) v 0,05M Hepes, pH 7,4, a uložen v 70 °C až do doby použití. Každá zkumavka vazebného testu obsahovala ³H-nitrendipin (0, 05-0, 50 nM), pufr, 0,10 ml membrán a testovanou sloučeninu v celkovém objemu 1,0 ml. Po 90 minutách ve 4 °C byl navázaný nitrendipin oddělen od nenavázaného filtrací na filtry Whatman GF/C. Po propláchnutí byly filtry usušeny a počítány v kapalinovém scintilačním počítači.

Nespecifická vazba ³H-nitrendipinu (množství navázané nadbytku neznačeného nitrendipinu) byla celkového vázaného nitrendipinu za zisku radioaktivně značeného nitrendipinu. navázaného nitrendipinu v přítomnosti bylo srovnáno s množstvím navázaným v nepřítomnosti sloučeniny. Může pak být vypočteno procento nahrazení (nebo inhibice).

v přítomnosti subtrahována od specificky vázaného Množství specificky testované sloučeniny

Příklad 15

Test inhibice kontrakce hladkého svalstva závislé na kalciu

Trachea a aorta psů utracených injekcí nadbytku KC1 byly uloženy přes noc ve 4 °C v oxygenovaném Krebs-Henseleitově pufru. Byly nařezány tracheální kroužky, široké jeden chrupavkový segment (5 až 10 mm), počínaje od bronchiálního konce. Byly také připraveny kroužky tkáně aorty o stejné šíři. Po nařezání chrupavky byla tkáň tracheálního svalstva a tkáň aort suspendována v oxygenovaném Krebs-Henseleitově pufru ve 37 °C ve 25 ml tkáňového pufru. Po 60 minut ekvilibračního • · • · • · · · doby byly tkáně stimulovány 10 μΜ karbacholem. Po 5 minutách byly tkáně promyty a ponechány v klidu 50 minut. Tkáně pak byly stimulovány mM

KC1 a po 30 minutách byly opět kvantifikovány kontrakce. Tkáně pak byly promyty £ ekvilibrovány po dobu 50 minut. Po dobu 10 minut pak byly přidávány testované sloučeniny a tkáň byla opět stimulována 50 mM KC1. Po 30 minutách byla zaznamenávána kontrakce. Pak bylo vypočteno procento inhibice kontrakce hladkého svalstva.

Claims

1. Sloučenina vzorce I, obsahuj ící obsahuj ící obsahující (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde (a) Ri, R₂, R₃, R₄ a R5 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, skupina OH, atom halogenu, kyanoskupina, skupina N0₂, alkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina

1 až 8 atomů uhlíku, karboalkoxyskupina 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina 1 až 8 atomů uhlíku, difluormethoxyskupina, difluormethylthioskupina, trifluormethylová skupina a oxadiazolová skupina (tvořená R_x a R₂), (b) R₆ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, arylová skupina, 3-piperidylová skupina, N-substituovaná 3-piperidylová skupina, N-substituovaná 2-pyrolidinylmethylenová skupina a substituovaná alkylová skupina, přičemž

N-substituovaná 3-piperidylová skupina a N-substituovaná 2-pyrolidinylmethylenová skupina může být substituovaná alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinou a • · • · substituovaná alkylová skupina může být substituovaná alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupinou obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, fenylacetyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, p-tosyloxyskupinou, mesyloxyskupinou, aminoskupinou, karboalkoxyskupinou nebo skupinou NR'R, kde pyrolidinový kruh, kruh, piperazinový (i) R' a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina a fenethylová skupina nebo (ii) R' a R společně tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří piperidinový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, 2-thienový kruh, 3-thienový kruh a N-substituovaný derivát heterocyklických kruhů, N-substituovaný derivát je substituován atomem H, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, benzylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, fenylovou skupinou a/nebo substituovanou fenylovou skupinou (substituovanou skupinou NO2, atomem halogenu, alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a/nebo trifluormethylovou skupinou), (c)

R₇ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, alkylová skupina, arylová trifluormethylová skupina, alkoxymethylová 2-thienová skupina a 3-thienová skupina, atom H, skupina, skupina, (d) R₈ je připojen k bis-sulfonovému kruhu prostřednictvím jednoduché nebo dvojné vazby, podle vhodnosti, a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, ······· · ····· · ·

I· · ·· · · ······ alkylhydroxyskupina, fenylová skupina, substituovaná acetylová propionylová uhlíku, skupina, skupina, skupina alkenylová skupina, aminoskupina, benzylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, alkoxymethylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů benzylová skupina, formylová skupina, t-butyloxykarbonylová skupina, substituovaná alkylová a skupina R'CH₂C=O, kde (i) substituovaná benzylová skupina je substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, přímou a/nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (ii) substituovaná alkylová skupina je substituovaná aminoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyskupinou a/nebo atomem halogenu a (iii) R’ je aminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyskupina nebo atom halogenu, a (e) každé z čísel m, n a jejich součet je celé číslo 0 až 4.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde Rg je skupina - (CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde Rg je methylová skupina.

4. Sloučenina podle nároku 3, kde R₄ je CF₃, R₅ je F, R₇ je methylová skupina, R₈ je methylenová skupina, m je 0 a n je 1.

5. Sloučenina podle nároku 3, kde R₄ je CF₃, R₅ je F, R₇ je methylová skupina, R₈ je alkylhydroxyskupina, m je 0 a n je 1.

• · · ·· · · ······

6. Sloučenina podle nároku 1, kde R₇ je methylová skupina.

7. Sloučenina podle nároku 6, kde R6 je skupina -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH.

8. Sloučenina podle nároku 6, kde R₄ je CF₃ a R₅ je F.

9. Sloučenina podle nároku 6, kde R5 je Cl.

10. Sloučenina podle nároku 6, kde Ri je F a R5 je Cl.

11. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2-chlor-6fluorfenyl-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

12. Sloučenina podle nároku 1, což je: 2,3,6,9-tetrahydro-7methyl-9-(3,4,5-trifluorfenyl)-2[methyl(2-thienylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

13. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-[2-fluor-6(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

14. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2-chlor-6fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl) amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny, (9R) .

15. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2-chlor-6fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenyl•· · ·· ·· ···*·· methyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny, (9S).

16. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2-chlor-6hydroxyfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

17. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2-chlorfenyl)2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylové kyseliny.

18. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-[2—fluor-3(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

19. Sloučenina podle nároku 1, což je: 2,3,6,9-tetrahydro-7methyl-9-(3-nitrofenyl)-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester

1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

20. Sloučenina podle nároku 1, což je: 2,3,6,9-tetrahydro-7methyl-9-(3,4,5-trifluorfenyl)-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

21. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2-chlor-6fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester 1,1,4,4tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

• · · ·· ·· ······

22. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2-chlor-5nitrofenyl)-2,3, 6,9-tetrahydro-7-methylmethylester 1,1,4,4tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

23. Sloučenina podle nároku 1, což je: 2,3,6,9-tetrahydro-7methyl-9-(pentafluorfenyl)methylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

24. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2,6-difluorfenyl2.3.5.9- tetrahydro-7-methylmethylester ’ 1,1,4,4-tetraoxy-5H1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

25. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2-chlorfenyl)2.3.6.9- tetrahydro-7-methylmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

26. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2-fluorfenyl)2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H1.4- dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

27. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-[2-fluor-3(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester

1.1.4.4- tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

28. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-(2,3-difluorfenyl)2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H1.4- dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

29. Sloučenina podle nároku 1, což je: 2,3,6,9-tetrahydro-7methyl-9-(2-nitrofenyl)methylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

• · · ·

30. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-[2-fluor-3(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-3-methylenmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin8-karboxylové kyseliny.

31. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-[2-fluor-3(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-3-methylen2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

32. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-[2-fluor-3(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7methylmethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

33. Sloučenina podle nároku 1, což je: 9-[2-fluor-3(trifluormethyl)fenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7methyl-2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy5H-1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

34. Sloučenina podle nároku 1, což je: 2,3,6,9-tetrahydro-3(hydroxymethyl)-7-methyl-9-(3-nitrofenyl)-2-[methyl(fenylmethyl) amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-l,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

35. Sloučenina podle nároku 1, což je: 3,4,7,10-tetrahydro-8methyl-10-(3-nitrofeny1-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5-dithiocino[3,2-b]pyridin-9karboxylové kyseliny.

36. Sloučenina podle nároku 1, což je: 10-[2-fluor-6(trifluormethyl)fenyl]3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[methyl··« ··*· ···· • ······· * »···· · * • fc · fcfc fcfc ·*··«· (fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny.

37. Sloučenina podle nároku 1, což je: 3,4,7,10-tetrahydro-8methyl-10-(pentafluorfenyl-2-[methyl(fenylmethyl) amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny.

38. Sloučenina podle nároku 1, což je: 10-[2-fluor-3(trifluormethyl)fenyl]3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny.

39. Sloučenina podle nároku 1, což je: 10-(2-chlorfenyl)3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5-dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny.

40. Sloučenina podle nároku 1, což je: 3,4,7,10-tetrahydro-8methyl-10-(2-nitrofenyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H-1,5-dithiocino[3,2-b]pyridin-9karboxylové kyseliny.

41. Sloučenina podle nároku 1, což je: 8-[2-fluor-3(trifluormethyl)fenyl]-5,8-dihydro-6-methyl-2-[methyl(fenylmethyl) amino]ethylester 1,1,3,3-tetraoxy-4H-l,3-dithiino[5,4b]pyridin-7-karboxylové kyseliny.

42. Sloučenina podle nároku 1, což je: 8-(2-chlorfenyl-5,8dihydro-6-methyl-2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester 1,1,3,3-tetraoxy-4H-l,3-dithiino[5,4—b]pyridin-7-karboxylové kyseliny.

• » « «·**··· · ·«··· · * • · · « « » ««· • · · * · · · fc·····

43.

Sloučenina vzorce (II) , (II) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde (a) Ri, R₂, R₃, R₄ a R₅ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom H, skupina OH, atom halogenu, kyanoskupina, skupina NO₂, alkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, karboalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, difluormethoxyskupina, difluormethylthioskupina, trifluormethylová skupina a oxadiazolová skupina (tvořená R_x a R₂) , (b)

R₇ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, alkylová skupina, arylová trifluormethylová skupina, alkoxymethylová 2-thienová skupina a 3-thienová skupina, atom H, skupina, skupina, (c) Rg je připojen k bis-sulfonovému kruhu prostřednictvím jednoduché nebo dvojné vazby, dle použití, a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom H, alkylhydroxyskupina, alkenylová skupina, aminoskupina, fenylová skupina, benzylová skupina, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, alkoxymethylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, substituovaná benzylová * » ·· ··♦ skupina, skupina, (d) skupina, formylová t-butyloxykarbonylová substituovaná alkoxyskupinou acetylová propionylová alkylová skupina je dialkylaminoskupinou, až 8 atomů uhlíku, a (iii) R' je alkoxyskupina alkylovou arylovou skupina cyklický karbonát, karbonát,

-alkylaryl-C(0)OR' , skupina, skupina, substituovaná alkylová skupina a skupina R'CH2C=O, kde (i) substituovaná benzylová skupina je substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, přímou a/nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (ii) substituovaná aminoskupinou, obsahující 1 hydroxyskupinou a/nebo atcmem halogenu, aminoskupina, dialkylaminoskupina, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyskupina nebo atom halogenu,

R₉ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl-OH, alkylaminová skupina, lakton, cyklický karbonát, skupinou substituovaný cyklický skupinou substituovaný -aryl-C(0)OR', skupina skupina -alkyl-OC(0)R', skupina -alkyl-C(0)R', skupina alkyl-C(0)OR', skupina -alkyl-N(R)C(0)R' a skupina alkyl-N(R)C(0)OR', přičemž

R' a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, alkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina kondenzovaná s arylovou skupinou a heterocyklylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina kondenzovaná s arylovou skupinou a heterocyklylová skupina, která je volitelně substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, skupinou NO2, laktonem, aminoskupinou, alkylaminoxyskupinou, alkylaminoxyskupinou substituovanou arylovou skupinou, amidoskupinou, • · • · • · · · · · (θ) karbamátovou skupinou, karbamoylovou skupinou, cyklickým karbonátem, alkylovou skupinou, alkylovou skupinou substituovanou atomem halogenu, arylalkylovou skupinou, alkoxyskupinou, heterocyklylovou skupinou a/nebo arylovou skupinou (arylová skupina je volitelně substituovaná skupinou OH, atomem halogenu, kyanoskupinou, skupinou N0₂, alkylovou skupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, karboalkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou), každé z čísel m, n a jejich součet je celé číslo 0 až 4, a (f) p je celé číslo 0 až 4.

44. Sloučenina podle nároku 43, kde R9 je skupina -arylalkylOC(O)R' .

45. Sloučenina podle nároku 43, kde Rg je skupina -alkylN (R) C (0) R' .

46. Sloučenina podle nároku 45, což je: 9-(2-chlor-6fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

47. Sloučenina podle nároku 43, kde Rg je skupina -alkylOC (0)R^ř .

48. Sloučenina podle nároku 47, což je: 9-(2-chlor-6fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[[(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)karbonyl]oxy]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy5H-[1,4]dithiepino [6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

• ·

49. Sloučenina podle nároku 47, což je: 9-(2-chlor-6fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[(cykloheptylkarbonyl)oxy]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

50. Sloučenina podle nároku 47, což je: 9-(2-chlor-6fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[[4-(1-methylethoxy)benzoyl]oxy]ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H[1.4] dithiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylové kyseliny.

51. Sloučenina podle nároku 47, což je: 9-(2,3-dichlorfenyl2,3,6, 9-tetrahydro-7-methyl-2-(2-methyl-l-oxopropoxy)ethylester 1,1,4,4-tetraoxy-5H-[1,4]dithiepino[6,5-b]pyridin8-karboxylové kyseliny.

52. Sloučenina podle nároku 47, což je: 10- (2-chlor-6fluorfenyl)-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[[4-(1-methylethoxy)benzoyl]oxy]ethylester 1,1,5,5-tetraoxy-2H,6H[1.5] dithiocino[3,2-b]pyridin-9-karboxylové kyseliny.

53. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 43 a farmaceuticky přijatelný nosič.

54. Způsob léčení pacienta trpícího chorobným stavem, jehož zmírnění je zprostředkováno redukcí influxu iontu kalcia do buněk, jejichž činnost přispívá k onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje podávání pacientovi terapeuticky účinné dávky farmaceutického přípravku podle nároku 53.

• · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · ·' • · • · * • · • · • ·

55. Způsob inhibice propuknutí chorobného stavu u pacienta, jehož zmírnění je zprostředkováno redukcí influxu iontu kalcia do buněk, jejichž činnost přispívá k onemocnění, vyznačující se tím, pacientovi profylakticky účinné přípravku podle nároku 53.

že obsahuje podávání dávky farmaceutického

56. Způsob podle nároku 54 nebo 55, vyznačuj ící se tím, že chorobný stav je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hypersenzitivita, alergie, astma, bronchospazmus, aysmencrea, spasmus jícnu, glaukom, předčasný porod, onemocnění močové soustavy, porucha gastrointestinální motility a kardiovaskulární choroba.

57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že chorobný stav je astma.

58. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že kardiovaskulární choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří hypertenze, ischémie, angína pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu a mozková mrtvice.

59. Zařízení pro podávání farmaceutického přípravku podle nároku 53 pacientovi, vyznačující se tím, že obsahuje nádobku a v ní farmaceutický přípravek, přičemž nádobka má vybavení pro aplikaci terapeutické a/nebo profylaktické dávky farmaceutického přípravku pacientovi.

• · • · · · • · • · · · · ·

60. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, kde každé z čísel m, n a jejich součet je celé číslo 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky (a) reakce sloučeniny vzorce 1 se sloučeninou vzorce lb

HS—(CH₂)_m /~^Re O

HS-(CH₂)_n CIx_X^C|

1a 1b za vzniku sloučeniny vzorce lc, (b) reakce sloučeniny vzorce lc s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce ld, a (c) reakce sloučeniny vzorce ld se sloučeninami vzorců le a lf v Re r₇ nh₂

1e

H^O

Ri.<

1-5 za vzniku sloučeniny podle nároku 1.

61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že R₈ sloučeniny vzorce I je methylenová skupina vytvořená z methylolové skupiny s použitím dehydratačního činidla.

62. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 43,

O • · · vyznačující se tím, že zahrnuje kroky (a) reakce sloučeniny vzorce 3a' s kyselinou mravenčí za vzniku sloučeniny vzorce 3b', a (b) reakce sloučeniny vzorce 3b s RgBr nebo R₉C1 za vzniku sloučeniny podle nároku 43.

63. Způsob podle nároku 62 vyznačující se tím, že R₇ je methylová skupina.