DE60005349T2

DE60005349T2 - Dithiepino[6,5-b]pyridine und diese verwendete zusamensetzungen und methode

Info

Publication number: DE60005349T2
Application number: DE60005349T
Authority: DE
Inventors: L. James BULLINGTON; H. John DODD; A. Daniel HALL
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-06-14
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2004-12-30
Anticipated expiration: 2020-05-31
Also published as: AU771033B2; ATE250067T1; RU2230746C2; PL352909A1; CN1160359C; PT1192163E; CZ20014518A3; WO2000077009A1; MY128062A; CN1370175A; DK1192163T3; MXPA01013008A; DE60005349D1; US20020032332A1; HK1049485A1; AR029755A1; US20020026051A1; KR20020027350A; AU5447300A; US20020103376A1

Description

Bereich der Erfindung
Diese Erfindung betrifft neue Dithiepino[6,5-b]pyridine, die als Kalzium-Kanalblocker brauchbar sind. Diese Verbindungen und damit zusammenhängende pharmazeutische Zusammensetzungen sind zur Behandlung und Vorbeugung einer Zahl von Erkrankungen brauchbar, wie zum Beispiel Hypersensitivität, Allergie, Asthma, Bronchiospasmen, Dysmenorrhoe, Spasmen des Ösophagus, Glaukome, vorgezogene Wehen, Erkrankungen des Harntrakts, Erkrankungen der gastrointestinalen Motilität und kardiovaskulären Erkrankungen.
Hintergrund der Erfindung
Thiazykloalkeno[3,2-b]pyridine sind Inhibitoren der Kalzium-Innenaufnahme in glattes Muskelgewebe. Sie wirken, um die Kontraktion von Gewebe zu entspannen oder dieser vorzubeugen, die durch Kalziummechanismen vermittelt wird (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997 15:135-48). Diese Verbindungen sind aktive Antihypertensiva und Bronchiodilatoren.
Thiazykloalkeno[3,2-b]pyridine sind auch zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen brauchbar, einschließlich Hochdruck, Ischämie, Angina, kongestiven Herzversagen, Migräne, Myocardinfarkt und Schlaganfall. Solche Verbindungen sind auch zur Behandlung von anderen Erkrankungen, wie zum Beispiel Hypersensitivität, Allergie, Asthma, Dysmenorrhoe, Spasmen des Ösophagus, Erkrankungen der gastrointestinalen Motilität, Glaukom, vorgezogene Wehen und Erkrankungen des Harntraktes brauchbar.
Dodd et al. untersuchten eine Serie von Thiazykloalkeno[3,2-b]pyridinen, die in ihrer Sulfonringgröße von fünf bis neun Mitgliedern reichten, auf eine Kalzium-Antagonistaktivität. Es wurde gefunden, daß ein Erhöhen der Sulfonringgröße von 5 auf 8 Mitglieder zu einem in vitro-Potenzanstieg von zwei Größenordnungen führt. Aromatische Substitutionsmuster, die tracheale Effekte über Aortaeffekte hinweg bevorzugen, wurden als 2-NO₂ und 2-Cl, 6-F gefunden. Die Esterseitenkette, von der gefunden wurde, daß sie die in vivo-Aktivität maximiert, war die N-Benzyl-N-methylaminoethylgruppe (Dodd et al., Drug Dres. Discov. 1997, 15:135-48 und Drug Des. Discov. 1993, 10:65-75).
Zahlreiche mit Thiozykloalkeno[3,2-b]pyridinen verwandte Verbindungen sind bekannt, wie durch die folgenden Publikationen beispielhaft dargestellt. U.S.-Patent Nr. 5,708,177 von Straub beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl- oder Heteroaryl-1,4-dihydropyridinen durch Oxidation und die anschließende Reduktion aus ihren gegenüberliegenden Enantiomeren. U.S.-Patent Nr. 5,075,440 von Wustrow et al. beschreibt Pyrido[2,3-f][1,4]thiazepine und Pyrido[3,2-b][1,5]benzothiazepine, die als Kalziumkanal-Antagonisten mit kardiovaskulärer, antiasthmatischer und antibronchio-Konstriktionsaktivität brauchbar sind. U.S.-Patente Nrn. 4,879,384 und 4,845,225, beide von Schwender und Dodd, beschreiben substituierte Thiazykloalkeno[3,2-b]pyridine, die auch als Kalziumkanal-Antagonisten mit kardiovaskulärer, antiasthmatischer und antibronchio-Konstriktionsaktivität brauchbar sind. U.S.-Patente Nrn. 4,285,955 und 4,483,985 beschreiben die azyklische Sulfonsubstitution von einfachen Dihydropyridinen, die eine Kalziumkanal-Antagonistaktivität aufweisen. U.S.-Patent Nr. 4,532,248 beschreibt einen breiten Genus von Dihydropyridinen, einschließlich zyklischer Sulfone, die an einen Dihydropyridin-Nukleus fusioniert sind. Eine kardiotonische Aktivität wird für den gesamten Genus beschrieben. Zuletzt werden 10-Phenyl-2H-thiopyranol[3,2-b]chinolone in Pagani, G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392 (1974) beschrieben. Jedoch sind diese Verbindungen keine Kalziumkanal-Antagonisten.
"Soft Drugs" (auch als "Antedrugs" bekannt) sind biologisch aktive Wirkstoffe, die metabolisch inaktiviert werden, nachdem sie ihre therapeutische Rolle an der zugeordneten Wirkstelle erreicht haben. Die Verwendung von Soft-Drugs anstelle von ihren nicht inaktivierbaren Analoga vermeidet unerwünschte Nebenwirkungen. Soft-Drugs sind allgemein bekannt (siehe zum Beispiel, Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem. 43:19-21; Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 1:235-44). Jedoch sind keine Dihydropyridin-Soft-Drugs bekannt.
GB-A-2178738 beschreibt 1,4-Dihydropyridinsulfonderivate, die eine vasodilatatorische und hypotensive Aktivität aufweisen.
U.S. 4,889,866 beschreibt Arylsulfonyldihydropyridinderivate, die als Kalzium-Einstrom-Blocker kardiovaskuläre Mittel brauchbar sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung stellt neue Dithiepino[6,5-b]pyridine, wie hier im folgenden definiert, zur Verfügung, sowie Verfahren zur Herstellung derselben. Diese Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die vorliegende Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verfügung.
Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts zur Verfügung, das an einer Erkrankung leidet, dessen Besserung durch die Verringerung des Kalzium-Ioneneinstroms in Zellen vermittelt wird, dessen Wirkungen zu der Erkrankung beitragen, wobei das Verfahren die Verabreichung an das Subjekt einer therapeutisch effektiven Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt.
Diese Erfindung stellt noch weiter ein Verfahren zur Inhibierung des Ausbruchs einer Erkrankung in einem Subjekt zur Verfügung, deren Besserung durch die Verringerung des Kalzium-Ioneneinstroms in Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Erkrankung beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer prophylaktisch effektiven Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an das Subjekt umfaßt.
Zuletzt stellt diese Erfindung eine Vorrichtung zur Verabreichung der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an ein Subjekt zur Verfügung, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zur Zuführung einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an das Subjekt aufweist.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I
Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Verfügung, worin

(a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet durch R₁ und R₂);
(b) R₆ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, geradem oder verzweigtem Alkyl, Aryl, 3-Piperidyl, N-substituiertem 3-Piperidyl, N-substituiertem 2-Pyrrolidinylmethylen und substituiertem Alkyl, worin das N-substituierte 3-Piperidyl und das N-substituierte 2-Pyrrolidinylmethylen mit C_1-8 geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, und das substituierte Alkyl mit C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkanoyloxy, Phenylacetyloxy, Benzoyloxy, Hydroxy, Halogen, p-Tosyloxy, Mesyloxy, Amino, Carboalkoxy oder NR'R" substituiert sein kann, worin (i) R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-8 geradem oder verzweigtem Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl, oder (ii) R' und R"' zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 2-Thieno, 3-Thieno und ein N-substituiertes Derivat der heterozyklischen Ringe, wobei das N-substituierte Derivat mit H, C_1-8 geradem oder verzweigtem Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, Phenyl und/oder substituiertem Phenyl (substituiert mit NO₂, Halogen, C_1-8 geradkettigem oder verzweigtkettigem Alkyl, C₁_₈-Alkoxy und/oder Trifluormethyl) substituiert ist;
(c) R₇ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno;
(d) R₈ über eine Einzel- oder Doppelbindung an den bis-Sulfonring gebunden ist, wie anwendbar, und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkylhydroxy, Alkenyl, Amino, Phenyl, Benzyl, C_1-8 geradem oder verzweigtem Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, C_3-7-Cycloalkyl, substituiertem Benzyl, Formyl, Acetyl, t-Butyloxycarboxylyl, Propionyl, substituiertem Alkyl und R"'CH₂C=O, worin (i) das substituierte Benzyl mit Halogen, Trifluomethyl, C_1-8 geradem und/oder verzweigtem C_1-8-Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, (ii) das substituierte Alkyl mit Amino, Dialkylamino, C_1-8-Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist und (iii) R"' Amino, Dialkylamino, C_1-8-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen ist; und (e) m, n und ihre Summe jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R₆ -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH. In einer anderen Ausführungsform ist R₆ Methyl und bevorzugterweise ist (a) R₄ CF₃, R_S ist F, R₇ ist Methyl, R₈ ist Methylen, m ist 0 und n ist 1 oder ist (b) R₄ CF₃, R_S ist F, R₇ ist Methyl, R₈ ist Alkylhydroxy, m ist 0 und n ist 1. In einer weiteren Ausführungsform ist R₇ Methyl und bevorzugterweise ist (a) R₆ -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH, (b) R₄ ist CF₃ und R₅ ist F, (c) ist Cl oder (d) R₁ ist F und R₅ ist Cl.
Die folgenden Verbindungen sind bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.

5H-1,4-Dithiepino [6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3,4,5-trifluorphenyl)-2-[methyl(2-thienylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino] ethylester1,1,4,4-tetraoxid,(9R); 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid,(9S); 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-hydroxyphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrophenyl)-2-[methyl(phenylmethyl)amino] ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3,4,5-trifluorphenyl)-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-5-nitrophenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(pentafluorphenyl)-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2,6-difluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2,3-difluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrophenyl)-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-[2-fluor-3-(trifluromethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-3-methylen-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-3-methylen-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2, 3,6,9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,2,3,6,9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7-methyl-9-(3-nitrophenyl)-2[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carboxylsäure,3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-10-(3-nitrophenyl)-2-[methyl(phenylmethyl)amino] ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carboxylsäure,10-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carboxylsäure,3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-10-(pentafluorphenyl)-2-(methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carboxylsäure,10-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carboxylsäure,10-(2-chlorphenyl)-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carboxylsäure,3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-10-(2-nitrophenyl)-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 4H-1,3-Dithiino[5,4-b]pyridin-7-carboxylsäure,8-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-5, 8-dihydro-6-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,l,3,3-tetraoxid; oder 4H-1,3-Dithiino[5,4-b]pyridin-7-carboxylsäure,8-(2-chlorphenyl)-5,8-dihydro-6-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,3,3-tetraoxid.

Diese Erfindung stellt auch Soft-Drug-Analoga der Verbindungen der Formel I zur Verfügung. Diese Soft-Drugs sind durch eine chemisch labile Gruppe gekennzeichnet, die an die Estergruppe gebunden sind, die umgekehrt an die Dihydropyridin-Ringstruktur gebunden ist. Die Soft-Drugs ermöglichen es den vorliegenden Wirkstoffen, ihren Effekt lokal hervorzurufen und anschließend im Blutstrom metabolisiert zu werden, wodurch unerwünschte systemische Effekte vermieden werden (z. B. niedriger Blutdruck). Die Verwendung von solchen Soft-Drug-Analoga ermöglicht die Verabreichung von höheren Dosen der beanspruchten Dihydropyridin-Verbindungen, ohne das Subjekt gegenüber nicht tolerierbaren Spiegeln von unerwünschten systemischen Effekten auszusetzen.
Spezifisch stellt diese Erfindung Verbindungen von der Formel II
oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Verfügung, worin

(a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C₁_₈-Alkylsulfonyl, C₁_₄-Carboalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet durch R₁ und R₂);
(b) R₇ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno;
(c) R₈ über eine Einzel- oder Doppelbindung an den bis-Sulfonring gebunden ist, wie anwendbar, und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkylhyldroxy, Alkenyl, Amino, Phenyl, Benzyl, geradem oder verzweigtem C_1-8-Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, C_3-7-Cycloalkyl, substituiertem Benzyl, Formyl, Acetyl, t-Butyloxycarbonyl, Propionyl, substituiertem Alkyl und R"'CH₂C=O, worin (i) das substituierte Benzyl mit Halogen, Trifluormethyl, geradem und/oder verzweigtem C_1-8-Alkyl oder C_1-8-Alkoxy substituiert ist, (ii) das substituierte Alkyl mit Amino, Dialkylamino, C_1-8-Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist und (iii) R"' Amino, Dialkylamino, C₁_₈-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen ist;
(d) R₉ ausgewählt ist aus -Alky-OH, Alkylamin, Lacton, zyklischem Carboxylat, Alkylsubstituiertem zyklischem Carboxylat, Aryl-substituiertem zyklischem Carboxylat, -Aryl-C(O)OR', -Alkyl-aryl-C(O)OR', -Alkyl-OC(O)R', -Alkyl-C(O)R', -Alkyl-C(O)OR', -Alkyl-N(R")C(O)R' und -Alkyl-N(R")C(O)OR', worin R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-fusioniertem Zykloalkyl und Heterocyclyl, wobei das Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-fusionierte Zykloalkyl und Heterocyclyl wahlweise mit Halogen, Cyano, NO₂, Lacton, Amino, Alkylamino, Aryl-substituiertem Alkylamino, Amid, Carbamat, Carbamoyl, zyklischem Carboxylat, Alkyl, Halogensubstituiertem Alkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Heterozyklyl und/oder Aryl substituiert ist (wobei das Aryl wahlweise mit OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, Amino, Dimethylamino, Alkoxy, Alkylsulfonyl, C₁_₄-Carboalkoxy, Alkylthio und/oder Trifluormethyl substituiert ist);
(e) m, n und ihre Summe jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind, und
(f) p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.

Jede der bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der oben angegebenen Formel I ist auch als eine Ausführungsform der Verbindungen der Formel II vorgesehen. Zusätzlich ist in einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel II R₉-Aryl-Alkyl-OC(O)R', -Alkyl-N(R")C(O)R' oder -Alkyl-OC(O)R', worin R' und R" wie oben beschrieben sind.
Die folgenden Verbindungen sind auch bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung:
5H-[1,4]Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-,2[[1,1-dimethylethoxy)carboxylyl]amino]ethylester,1,1,4,4-tetraoxid;
5H-[1,4]Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-,2[[(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl)carboxylyl]oxy] ethylester,1,1,4,4-tetraoxid;
5H-[1,4]Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-,2[(cycloheptylcarboxylyl)oxy]ethylester,1,1,4,4-tetraoxid;
5H-[1,4]Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-,2-[[4-(1-methylethoxy)benzoyl]oxy]ethylester,1,1,4,4-tetraoxid;
5H-[1,4] Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2,3-dichlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-(2-methyl-1-oxopropoxy)ethylester,1,1,4,4-tetraoxid; und
2H,6H-[1,5][Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carboxylsäure,10-(2-chlor-6-fluorphenyl)-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-,2[[4-(1-methylethoxy)benzoyl]oxy]ethylester,1,1,5,5-tetraoxid.
Falls nicht anders angegeben, betrifft der Ausdruck "Akyl" einen geradekettigen, verzweigten oder zyklischen Substituenten, der allein aus Kohlenstoff und Wasserstoff mit keiner Ungesättigtheit besteht. Der Ausdruck "Alkoxy" betrifft O-Alkyl, worin Alkyl wie definiert ist. Arylsubstituenten schließen zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Benzyl, Benzoyloxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Acetylphenyl, Ethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyethylphenyl, Acetamidophenyl, Tolyl, Xylyl, Dimethylcarbamylphenyl, -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH, -CH₂CH₂-N(Me)-CH₂-heteroaryl und ähnliches ein. Der Ausdruck "Halo" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod. Das Symbol "Ph" betrifft Phenyl. "Unabhängig voneinander" bedeutet, daß, wenn es mehr als einen Substituenten gibt, die Substituenten verschieden sein können. Dehydrierende Mittel, die bei der Herstellung der Verbindungen von Formel I verwendet werden, bei denen R₈ Alkenyl (z. B. H₂C=) ist, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Schwefelsäure und Acetanhydrid.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der 4-Position in dem Dihydropyridinring asymmetrisch und existieren daher als optische Antipoden. Als solche sind alle möglichen optischen Isomere, Antipoden, Enantiomere und Diastereomere, die sich aus zusätzlichen asymmetrischen Zentren ergeben, die in optischen Antipoden, Razematen und razemischen Gemischen davon vorhanden sein können, ebenfalls Teil dieser Erfindung. Die Antipoden können durch Verfahren aufgetrennt werden, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind, zum Beispiel fraktionelle Rekristallisierung von Diastereomeren und Salzen aus enantiomerischen reinen Säuren. Alternativ können die Antipoden durch Chromatographie in einer Pirkle-Typ-Säule aufgetrennt werden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" ein Salz der freien Base, das die gewünschte pharmakologische Aktivität der freien Base besitzt und weder biologisch noch auf andere Weise nicht wünschenswert ist. Die Salze können von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sein. Beispiele von anorganischen Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Hydrobromsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele von organischen Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Succininsäure, Malinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Tartarsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methylsulfonsäure, Salicylsäure und ähnliches.
Die vorliegenden Verbindungen können unter der Verwendung von leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien und Reaktionsschritten hergestellt werden, die gut im Stand der Technik bekannt sind (Edema et al., J. Org. Chem. 58:5624-7, 1993; Howard et al., J. Amer. Chem. Soc. 82:158-64, 1960).
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend eine der vorliegenden Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als den aktiven Inhaltsstoff in engem Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, können gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Techniken hergestellt werden. Der Träger kann in Abhängigkeit von der Form der zur Verabreichung gewünschten Präparation eine große Vielzahl von Formen annehmen, wie zum Beispiel systemische Verabreichung, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, intravenöse, orale, nasale oder parenterale. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in einer oralen Dosisform kann jeder der herkömmlichen pharmazeutischen Träger verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Sirup und ähnliches im Fall von oralen flüssigen Präparationen (zum Beispiel, Suspensionen, Elixieren und Lösungen), und Träger wie zum Beispiel Stärken, Zucker, Verdünnungsmitteln, granulierenden Mitteln, Be feuchtungsmitteln, Bindemittel, Sprengmittel und ähnliches im Fall von festen oralen Präparationen (zum Beispiel Puder, Kapseln und Tabletten).
In einer Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation verabreicht. Zur Inhalationsverabreichung können die Verbindungen in einer zur Verabreichung durch Meßdosis-Inhaliergeräte vorgesehenen Lösung vorliegen oder in einer Form, die für einen Trockenpulverinhalator oder Insufflator vorgesehen ist. Genauer gesagt, können die vorliegenden Verbindungen bequem in der Form eines Aerosolsprays aus einem unter Druck stehenden Behälter, einem Pack oder einem Zerstäuber unter der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlorfluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeignetem Gas bequem zugeführt werden. Die Dosierungseinheit kann durch zur Verfügung stellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge zuzuführen, bestimmt werden. Aus pharmazeutisch akzeptablem Material hergestellte Kapseln und Kartuschen, wie zum Beispiel Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, um ein Pulvergemisch der Verbindung und eine geeignete Pulverbase, wie zum Beispiel Lactose oder Stärke, zu enthalten.
Aufgrund ihrer leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln eine vorteilhafte orale Dosisform dar, wobei feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Falls gewünscht, können Tabletten durch Standardtechniken Zucker-beschichtet oder enterisch-beschichtet werden. Für parenterale Formen wird der Träger normalerweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe eingeschlossen werden können, um bei der Löslichkeit zu helfen oder als Konservierungsmittel zu fungieren. Injizierbare Suspensionen können auch hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, suspendierende Mittel und ähnliches verwendet werden. Die vorliegenden Verbindungen können auch in Form eines Aerosols, wie oben diskutiert, verabreicht werden.
In einer Ausführungsform enthält die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung eine Pro-Dosiseinheit (z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel-voll und ähnliches) von ungefähr 0,001 bis ungefähr 100 mg/kg und bevorzugterweise von ungefähr 0,01 bis ungefähr 20 mg/kg der vorliegenden Verbindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren die Aufnahme von Kalziumionen in glatte Muskelzellen und wirken daher so, um die Kalziumionen-vermittelte Kontraktion von glattem Muskelgewebe zu entspannen oder ihr vorzubeugen.
Daher stellt diese Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts zur Verfügung, das an einer Erkrankung leidet, dessen Erleichterung durch die Verringerung des Kalzium-Ioneneinstroms in Zellen vermittelt wird, dessen Wirkungen zu der Erkrankung beitragen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an das Subjekt umfaßt. Beispielhaft werden in einem Subjekt, das an Asthma leidet, die Atemwege des Subjekts aufgrund der Entzündung von Atemwegs-glatten Muskelzellen ("SMC's") verengt. Von einer Verringerung des Kalziumeinstroms in die SMC's, dessen Wirkung (d. h. Entzündung) zu der Erkrankung beiträgt, würde erwarteterweise die Erkrankung lindern.
Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Inhibierung des Ausbruchs einer Erkrankung in einem Subjekt zur Verfügung, dessen Linderung durch die Verringerung des Kalzium-Ioneneinstroms in Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Erkrankung beitragen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer prophylaktisch effektiven Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an das Subjekt umfaßt.
In einer Ausführungsform ist die Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypersensitivität, Allergie, Asthma, Bronchiospasmen, Dysmenorrhoe, Spasmen des Ösophagus, Glaukom, frühen Wehen, einer Harnwegserkrankung, einer Erkrankung der gastrointestinalen Motilität und einer kardiovaskulären Erkrankung. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Erkrankung Asthma. Die kardiovaskuläre Erkrankung kann zum Beispiel Hochdruck, Ischämie, Angina, kongestives Herzversagen, Myocard-Infarkt oder Schlaganfall sein.
Wie hier verwendet bedeutet "behandeln" einer Erkrankung die Beseitigung oder die anderweitige Linderung der Ursache und/oder Effekte davon. "Inhibieren" des Ausbruchs einer Erkrankung bedeutet Vorbeugen, Verzögern oder Verringern der Wahrscheinlichkeit eines solchen Ausbruchs.
Der Ausdruck "Subjekt" schließt ohne Begrenzung jedes Tier oder künstlich modifiziertes Tier ein. In der bevorzugten Ausführungsform ist das Subjekt ein Mensch.
Verfahren zur Bestimmung von therapeutisch und prophylaktisch effektiven Dosierungen für die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung sind im Stand der Technik bekannt. Die effektive Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung an einen Menschen kann zum Beispiel mathematisch aus den Ergebnissen von Tierversuchen bestimmt werden.
Diese Erfindung stellt weiterhin eine Vorrichtung zur Verabreichung der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an ein Subjekt zur Verfügung, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zur Zuführung einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an das Subjekt aufweist. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung eine Aerosolspray-Vorrichtung zur Behandlung und/oder der Vorbeugung von Asthma über eine topische respiratorische Verabreichung.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zur Verfügung,
wobei m, n, und ihre Summe jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind, und wobei das Verfahren die Schritte umfaßt von

(a) Reagieren der Verbindung nach Formel 1a mit der Verbindung nach Formel 1b.
um die Verbindung nach Formel 1c zu bilden;
(b) Reagieren der Verbindung nach Formel 1c mit m-Chlorperoxybenzoesäure, um die Verbindung nach Formel 1d zu bilden; und
(c) Reagieren der Verbindung nach Formel 1d mit den Verbindungen nach Formel 1e und 1f
zur Bildung der Verbindung nach Formel I. In einer Ausführungsform dieses Verfahrens ist R₈ der Verbindung nach Formel I eine Methylengruppe, die aus einer Methylolgruppe unter Verwendung eines dehydrierenden Mittels gebildet wurde.

Zuletzt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel II zur Verfügung,
wobei das Verfahren die Schritte umfaßt von

(a) Reagieren der Verbindung nach Formel 3a' mit Ameisensäure, um die Verbindung nach Formel 3b' zu bilden; und
(e) Reagieren der Verbindung nach Formel 3b mit R₉Br oder R₉Cl, um die Verbindung nach Formel II zu bilden.

In einer Ausführungsform dieses Verfahrens ist R₇ der Verbindung nach Formel II Methyl.
Diese Erfindung wird unter Bezug auf die folgenden experimentellen Details besser verstanden werden, jedoch wird der Fachmann leicht erkennen, daß diese für die in den hier im Anschluß folgenden Ansprüchen weiter beschriebene Erfindung nur verdeutlichend sind.
Weiterhin werden innerhalb dieser Anmeldung verschiedene Publikationen zitiert. Die Beschreibung dieser Publikationen wird hier durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufge nommen, um den Stand der Technik vollständiger zu beschreiben, zu dem diese Erfindung beiträgt.
Experimentelle Details
A. Schemata und Synthesen
Schema I, worin R₈ wie oben beschrieben ist, zeigt die Herstellung des Schlüsselzwischenprodukts 1c bei der Synthese von Formel I, worin n + m ≠ 0. Howard et al. (J. Amer. Chem. Soc. 82, 158-164, 1960) beschreiben genau, wie Zwischenprodukt 1c herzustellen ist, worin n + m = 0.
Methanol/Ether
Die Verbindungen von Formel I können in Übereinstimmung mit den folgenden allgemeinen Verfahren, die in Schema II angegeben sind, hergestellt werden, worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ wie oben beschrieben sind: Schema II

1g' (1g, wenn R₈ Hydroxymethyl ist)
Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen sind im Stand der Technik gut dokumentiert, wie gezeigt in Eistert et al. (Chem. Ber. 110, 1069-1085, 1977), G.A. Pagani (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7, 1974), Mason et al. (J. Chem. Soc. (C) 2171-76, 1967), E.A. Fehnel (J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569-74, 1952) und M. Seiyaku (Japanische Patentanmeldung Nr. 58201764, 1984).
Die Verbindungen von Formel II können in Übereinstimmung mit Schemata III und IV hergestellt werden, worin Verbindungen von IIb und IIe verschiedene Untergruppen der Verbindungen von IIa sind, und R₁-R₈ wie oben beschrieben sind: Schema III
Schema IV
Die unten angegebenen Beispiele beschreiben genauer die chemische Synthese von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Der Rest der hier beschriebenen Verbindungen kann ähnlich in Übereinstimmung mit einem oder mehrerer dieser Verfahren hergestellt werden. Kein Versuch wurde unternommen, die in diesen Synthesen erhaltenen Ausbeuten zu optimieren, und es wäre dem Fachmann klar, daß Variationen in den Reaktionszeiten, Temperaturen, Lösungsmitteln und/oder Reagentien verwendet werden könnten, um solche Ausbeuten zu erhöhen.
Tabellen 1-5 geben die Massenspektrendaten, die Inhibierung der Nitrendipinbindung und die Inhibierung der Kalzium-abhängigen glatten Muskelzellkonstraktion für ausgewählte Verbindungen der Formel I an.
Tabelle 1 Massenspektrumdaten und Kalziumkanal-Antagonistaktivität für Verbindungen 1-19
Beispiel 1
5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)aminolethylester1,4,4-tetraoxid seine Enatiomere und Phosphatsalze davon
Verbindung 1
1,1,4,4-Tetraoxid-1,4-Dithiepan-6-on (5,0 g, 0,0236 Mol), 2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd (3,7 g, 0,0236 Mol), 2-(N-Methyl-N-methylphenyl)aminoethyl-3-aminocrotonat (5,9 g, 0,0236 Mol) und Ethanol (50 ml) wurden auf 80°C für 24 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das sich ergebende Öl auf SiO₂ gereinigt, wobei mit 50% Hexanen in Ethylacetat eluiert wurde. Das Produkt (Verbindung 1) wurde als ein weißer Feststoff isoliert (3,9 g, 28% Ausbeute).
Verbindung 2 und Verbindung 3
Verbindung 1 (5,0 g, 0,0085 Mol) wurde unter der Verwendung von chiraler Chromatographie in seine zwei Enantiomere (>97ee) aufgetrennt, wobei mit 0,05% Diethylamin in Ethanol eluiert wurde. Die jeweiligen Phosphatsalze wurden durch Auflösen von jeweils (2,1 g, 0,0036 Mol) in Ethylacetat (15 ml) hergestellt und eine Lösung von Phosphorsäure 85% (0,41 g, 0,0036 Mol) in Ether (100 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die Reaktion auf ein Volumen von 200 ml verdünnt. Nach 4,5 Stunden wurde das erhaltene Präzipitat mit Ether Filter-gewaschen, und getrocknet, um 2,3 g des Phosphatsalzes zu ergeben (Verbindungen 2 und 3, die 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2- [methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid, (9R) und 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid,(9S) sind.) Die Korrelation von R- und S-Stereochemie im Hinblick auf Verbindungen 2 und 3 wurde nicht etabliert. Peak 1 berechnet für C₂₆H₂₈CIFN₂O₆S₂.H₂O.H₃O₄P: C, 44,67; H, 4,76; N, 4.01; P, 4,43. Gefunden: C, 44,44; H, 4,55; N, 3,78; P, 4,30. Peak 2 berechnet für: C₂₆H₂₈CIFN₂O₆S₂.H₂O.H₃O₄P: C, 44,67; H, 4,76; N, 4.01; P, 4,43. Gefunden: C, 44,68; H, 4,49; N, 3,85; P, 4,58.
Beispiel 2
5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3,4,5-trifluorphenyl)-2-[methyl(2-thienylmethyl]amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid
Verbindung 10
1,1,4,4-Tetraoxid-1,4-dithiepan-6-on (0,3 g, 0,0014 Mol), 3,4,5-Trifluorbenzaldehyd (0,22 g, 0,0014 Mol), 2-N-Methyl-(N-methyl-2-thiophen)aminoethylcrotonat (0,36 g, 0,0014 Mol), Ammoniumacetat (0,21 g), Triethylamin (2,0 ml) und Dioxan (7 ml) wurden für 48 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das sich ergebende Öl auf SiO₂ gereinigt, wobei mit 40% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Produkt wurde in Ether gelöst, und Hydrochlorsäuregas wurde durch die Lösung hindurch geblasen. Das sich ergebende Präzipitat (Verbindung 10) wurde filtriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,118 g, 13% Ausbeute).
Tabelle 2 Massenspektrumdaten und Kalziumkanal-Antagonistaktivität für Verbindungen 20 und 21
Beispiel 3 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-f 2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]- 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-3-methylen-methylester1,1,4,4-tetraoxid
Verbindung 20
5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7-methyl-methylester-1,1,4,4-tetraoxid (Verbindung 22, 0,33 g, 0,643 mM), Tosylchlorid (0,24 g, 0,643 mM) und Triethylamin (0,13 g, 1,29 mM) wurden in CHCl₃ (50 ml) für 16 Stunden Reflux-behandelt. Das abgekühlte Gemisch wurde dann mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Evaporation des Lösungsmittels in vacuo wurde das sich ergebende Öl auf SiO₂ gereinigt, wobei mit 50% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Produkt (Verbindung 20) wurde als ein farbloser Feststoff erhalten (0,158 g, 49% Ausbeute).
Tabelle 3 Massenspektrumdaten und Kalziumkanal-Antagonistaktivität für Verbindungen 22-24
Beispiel 4
5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-3-(hdyroxmethyl)-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid
2-Hydroxymethyl-1,4-dithiepan-6-on
Hydroxymethylethandithiol (20,0 g, 0,161 Mol) wurde in 120 ml 21% Natriumethoxid in Ethanol gelöst, dann mit Methanol auf 250 ml verdünnt. Dichloraceton (20,4 g, 0,161 Mol) wurde in Ether gelöst und auf ein Gesamtvolumen von 250 ml verdünnt. Eine Lösung von Methanol (100 ml) und Ether (100 ml) wurde bei 0°C in einem Eisbad gerührt. Die zwei Reagenzlösungen wurden gleichzeitig über den Verlauf von 2,5 Stunden hinweg tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion wurde für weitere 30 Minuten gerührt und in Eiswasser gegossen, das 1 N NaOH enthielt (20 ml). Das Produkt wurde in Ether extrahiert (3 × 200 ml) und filtriert, um einiges unlösliches Material zu entfernen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl evaporiert. Das erhaltene Öl wurde auf SiO₂ gereinigt, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Das Produkt 2-Hydroxymethyl-1,4-dithiepan-6-on wurde als ein farbloses Öl isoliert (10,7 g, 37% Ausbeute).
2-Hydroxymethyl-1,1,4,4-tetraoxid-1,4-dithiapen-6-on
2-Hydroxymethyl-1,4-dithiepan-6-on (9,5 g, 0,532 Mol) wurde in Chloroform (750 ml) gelöst und bei 5°C gerührt. MCPBA (M-Chlorperoxybenzoesäure; 45,6 g, 0,213 Mol) wurde portionsweise hinzugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von 10°C gehalten wurde. Dem Gemisch wurde es ermöglicht, sich auf 25°C zu erwärmen und das Rühren wurde für 24 Stunden fortgesetzt. Das erhaltene Präzipitat wurde gefiltert und zweimal mit CH₂Cl₂ gewaschen. Als nächstes wurde der Feststoff mit Methanol gewaschen, um 2-Hydroxymethyl-1,1,4,4-tetraoxid-1,4-dithiepan-6-on (9,7 g, 75% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Verbindung 22
2-Hydroxymethyl-1,1,4,4-tetraoxid-1,4-dithiepan-6-on (0,6 g, 0,0025 Mol), 2-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (0,5 g, 0,0025 Mol) und Methyl-3-aminocrotonat (0,3 g, 0,0025 Mol) und Dioxan (30 ml) wurden für 40 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das erhaltene Öl auf SiO₂ gereinigt, wobei mit 40% Hexanen in Ethylacetat eluiert wurde. Das Produkt (Verbindung 22) wurde als ein weißer Feststoff isoliert (0,37 g, 28% Ausbeute). Analyse berechnet für C₁₉H₁₉F₄NO₇S₂: C, 44,44; H, 3,73; N, 2,73. Gefunden: C, 44,32; H, 3,78; N, 2,52.
Tabelle 4
Massenspektrumdaten und Kalziumkanal-Antagonistaktivität für Verbindungen 25-30
Beispiel 5
2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-blpyridin-9-carboxylsäure,3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-10-(3-nitrophenyl)-2-[methyl(phenlmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid
Verbindung 25
1,1,5,5-Tetraoxid-1,5-dithiocan-3-on (0,3 g, 0,0013 Mol), 3-Nitrobenzaldehyd (0,2 g, 0,0013 Mol), 2-(N-Methyl-N-methylphenyl)aminoethyl-3-aminocrotonat (0,33 g, 0,0013 Mol) und Dioxan (15 ml) wurden für 24 Stunden auf 101°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das erhaltene Öl auf SiO₂ gereinigt, wobei mit 50% Hexanen in Ethylacetat eluiert wurde. Das erhaltene Öl wurde in Ethylacetat gelöst und Hydrogenchloridgas wurde durch die Lösung hindurch geblasen. Das erhaltene Präzipitat wurde gefiltert und mit Ether gewaschen. Das Produkt war Verbindung 25 (0,11 g, 13% Ausbeute). Analyse berechnet für C₂₇H₃₁N₃O₈S₂. 0,5 H₂O. HCI: C, 51,06; H, 5,24; N, 6,62. Gefunden: C, 50,76; H, 5,15; N, 6,44.
Tabelle 5
Massenspektrumdaten und Kalziumkanal-Antagonistaktivität für Verbindungen 31, 32
Beispiel 6
4H-1,3-Dithiino[5,4-b]pyridin-7-carboxylsäure,8-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-5,8-dihydro-6-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,3,3-tetraoxid
Verbindung 31
1,1,3,3-Tetraoxid-1,3-dithian-5-on (0,3 g, 0,0015 Mol), 2-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (0,29 g, 0,0015 Mol), 2-(N-Methyl-N-methylphenyl)aminoethyl-3-aminocrotonat (0,38 g, 0,0015) und Dioxan (15 ml) wurden für 48 Stunden auf 101°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das erhaltene Öl auf SiO₂ gereinigt, wobei mit 50% Hexanen in Ethylacetat eluiert wurde. Das erhaltene Öl wurde in Ethylacetat gelöst und Hydrogenchloridgas wurde durch die Lösung hindurch geblasen. Das erhaltene Präzipitat wurde gefiltert und mit Ether gewaschen (0,14 g, 26% Ausbeute). Analyse berechnet für C₂₆H₂₆F₄N₂O₆S₂. HCI: C, 48,86; H, 4,26; N, 4,38. Gefunden: C, 49,45; H, 4,62; N, 4,34.
Beispiel 7
7-Meth-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-1,1-dimethylethylester (11,8 g, 0,024 Mol) wurde in 96% Ameisensäure (70 ml) suspendiert und bei 25°C für 16 Stunden gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde gefiltert und dann mit Wasser gewaschen, gefolgt durch Waschen mit Ether. Der farblose Feststoff wurde unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 8,4 g (81% Ausbeute) von 7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepin[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure zu ergeben.
Die unten angegeben Tabellen 6 und 7 geben die Massenspektrumdaten und die Daten der Inhibierung der Nitrendipinbindung für ausgewählte Verbindungen der Formel II an.
Tabelle 6
Massenspektrumdaten und Kalziumkanal-Antagonistaktivität für Verbindungen 33-98
Beispiel 8
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4 ,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepin[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure
2-(1,1-Dimethylethyloxy)-2-oxoethylester (Verbindung 69)
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepin[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure (1,0 g, 2,29 mmol) wurde in DMF (2 ml) gelöst und Kaliumcarbo nat (0,6 g, 4,34 mmol) wurde hinzugefügt. Nach Rühren für 15 Minuten wurde Brom-t-butylacetat (0,34 ml, 2,29 mmol) hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit 50 ml Wasser verdünnt. Dieses Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt, bevor das sich ergebende Präzipitat gefiltert wurde. Dieser Feststoff wurde in 35 ml Ethylacetat gelöst und auf einem Silikagelbett (75 ml) gereinigt, um so reinen 7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepin[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure 2-(1,1-Dimethylethyloxy)-2-oxoethylester, isoliert als einen farblosen Feststoff (0,81 g, 64% Ausbeute) zu ergeben.
Beispiel 9
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-carboxymethylester (Verbindung 98)
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino [6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure 2-(1,1-Dimethylethyloxy)-2-oxoethylester (0,7 g, 1,273 mmol) wurde in 96% Ameisensäure (6 ml) suspendiert und bei 25°C für 16 Stunden gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in 1N NaOH gelöst und mit Ethylacetat gewaschen, um nicht reagiertes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die wässrige Lage wurde mit 1N HCl angesäuert und der sich ergebende Feststoff filtriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde unter Vakuum bei 60°C getrocknet, um 0,35 g (56% Ausbeute) des 7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino [6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-carboxymethylester zu ergeben.
Beispiel 10
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-carboxy-2-(1-N-methylbenzylamin)ethylester (Ver bindung 74)
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino [6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-carboxymethylester (0,278 g, 0,563 mmol) wurde in DMF (2 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (0,4 g, 2,894 mmol) wurde hinzugefügt. Nach Rühren für 15 Minuten wurde N-(2-Chlorethyl)-N-methylbenzylaminhydrochlorid (0,124 g, 0,563 mmol) hinzugefügt. Nach Erhitzen der Reaktion auf 70°C für 60 Minuten wurde die Reaktion abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Dieses Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt, bevor es in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (3 × 20 ml) und über Natriumsulfat getrocknet. Die Evaporation des Lösungsmittels in vacuo ergab ein Öl, das auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit Methylacetat/Hexanen (70/30) eluiert wurde. Die Trituration mit Ether ergab einen 7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-carboxy-2-(1-N-methylbenzylamin)ethylester, isoliert als einen farblosen Feststoff (0,077 g, 21 % Ausbeute).
Beispiel 11
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2 3 6 9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-3-benzoyloxyprop Leber (Verbindung 41)
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino [6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-3-hydroxypropylester (0,179 g, 0,362 mmol), Benzoylchlorid (42 μl, 0,362 mmol) und Triethylamin (0,10 ml) wurden in Methylenchlorid (50 ml) für 16 Stunden gerührt. Ein zweiter Teil Benzoylchlorid (42 μl, 0,362 mmol) wurde hinzugefügt, um es der Reaktion zu ermöglichen, bis zur Vervollständigung fortzuschreiten. Nach einer Stunde wurde die Reaktion mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und mit 3N HCl (2 × 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo evaporiert, um ein Öl zu ergeben. Dieses erhaltene Öl wurde durch ein Silikabett gereinigt (40 ml), wobei mit Methylchlorid eluiert wurde, um überschüssiges Benzoylchlorid zu beseitigen. Das Produkt wurde durch Elution mit Ethylacetat gesammelt, um 0,12 g (55% Ausbeute) an 7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-3-benzoyloxypropylester, isoliert als ein farbloser Feststoff, zu ergeben.
Beispiel 12
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlomhenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4 dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-2-[1,2,3,4-tetrahydo-2-napthoyloxyethylester (Ver bindung 42)
7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino [6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-2-hydroxyethylester (0,3 g, 0,627 mmol) und 1,2,3,4-Tetrahydo-2-napthoinsäure (0,177 g, 1,00 mmol) wurden in 6 ml 2:1 Dichlormethan/Tetrahydrofuran suspendiert. Zu dieser Lösung wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,36 g, 1,88 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,04 g) hinzugefügt, wobei für 4 Stunden bei 25°C gerührt wurde. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser (1 × 15 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 15 ml) und Lauge (1 × 15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen von Celite hindurch filtriert. Die Evaporation des Lösungsmittels in vacuo ergab ein Öl, das auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat/Hexanen (50/50) eluiert wurde, um 7-Methyl-9-[2-fluor-6-chlorphenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-1,1,4,4-tetraoxid-5H-1,4-dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carboxylsäure-2-[1,2,3,4-tetrahydo-2-napthoyl]oxyethylester als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben (0,101 g, 26% Ausbeute).
Beispiel 13
N-Benzyl-N-methylglycin-2-bromethylester
N-Benzyl-N-methylglycin-Kaliumsalz (2,00 g, 11.16 mmol) und 2-Bromethanol (2,48 g, 17,86 mmol) wurden in 20 ml Dichlormethan suspendiert. Zu dieser Lösung wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (6,40 g, 33,5 mmol) und 4- (Dimethylamino)pyridin (1,00 g) hinzugefügt, und die Reaktion wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 40 ml Dichlormethan verdünnt und wurde mit Wasser (1 × 60 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 60 ml) und Lauge (1 × 60 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und durch ein Kissen von Celite filtriert. Die Evaporation des Lösungsmittels in vacuo ergab ein Öl, das auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um N-Benzyl-N-methylglycin-2-bromethylester als ein Öl (0,70 g, 27% Ausbeute) zu ergeben.
Tabelle 7 Massenspektrumdaten und Kalziumkanal-Antagonistaktivität für Verbindungen 99-109
B. Tests
Beispiel 14
Test auf Inhibierung der Nitrendipinbindung
Weibliche Neuseeland-weiße Kaninchen (1-2 kg) werden durch zervikale Dislokation getötet und das Herz wird sofort entfernt, gereinigt und in kleine Stücke gehakt. Das Gewebe wird in 5 Volumen von 0,05 M Hepes-Puffer, pH 7,4, homogenisiert. Das Homogenat wird bei 4000 g für 10 Minuten zentrifugiert, und der Überstand wird bei 42.000 x g für 90 Minuten nochmals zentrifugiert. Das erhaltene Membran-Pellet wird in 0,05M Hepes, pH 7,4, resuspendiert (0,7 ml/g Gewicht) und bis zur Verwendung bei 70°C gelagert. Jedes Röhrchen des Bindungstests enthält ³H-Nitrendipin (0,05-0,50 nM), Puffer, Membranen (0,10 ml) und Testverbindungen in einem Gesamtvolumen von 1,0 ml. Nach 90 Minuten bei 4°C wird das gebundene Nitrendipin von dem nicht gebundenen durch Filtration auf Whatman GF/C-Filter abgetrennt. Nach Spülen werden die Filter getrocknet und in einem Flüssigkeits-Szintillationszählgerät gezählt.
Die nicht-spezifische Bindung von ³H-Nitrendepin (die Menge, die in der Anwesenheit von Überschuß an ungebundenem Nitrendipin gebunden wird) wird von der gebundenen Gesamtmenge abgezogen, um spezifisch gebundenes radiomarkiertes Nitrendipin zu erhalten. Die Menge von spezifisch gebundenem Nitrendipin in Anwesenheit einer Testverbindung wird mit der Menge verglichen, die in der Abwesenheit einer Verbindung gebunden wird. Ein Prozentsatz an Ersetzen (oder Inhibition) kann dann berechnet werden.
Beispiel 15
Test auf Inhibierung von Kalzium-abhängiger glatter Muskelkontraktion
Trachea und die Aorta von Hunden, die durch eine Überschuß-KCl-Injektion getötet wurden, werden über Nacht bei 4°C in oxygeniertem Krebs-Henseleit-Puffer gelagert. Tracheale Ringe, ein Knorpelsegment breit (5-10 mm), werden ausgehend von dem bronchialen Ende abgeschnitten. Ringe von Aortagewebe derselben Breite werden ebenfalls präpariert. Nach Schneiden des Knorpels werden das tracheale Muskelgewebe und das Aortagewebe in oxygeniertem Krebs-Henseleit-Puffer bei 37°C in einem 25 ml-Gewebebad suspendiert. Nach einer 60-minütigen Äquilibrierungsphase werden die Gewebe mit 10 μM Carbachol konfrontiert.
Nach 5 Minuten werden die Gewebe gespült und es ihn ermöglicht, für 50 Minuten zu ruhen. Die Gewebe werden dann mit 50 mM KCl konfrontiert und nach 30 Minuten werden die Kontraktionen quantifiziert. Die Gewebe werden dann gespült und für 50 Minuten reäquilibriert. Testverbindungen werden dann für 10 Minuten hinzugefügt und das Gewebe wird nochmals mit 50 mM KCl konfrontiert. Nach 30 Minuten wird die Kontraktion aufgezeichnet. Ein Prozent-Inhibierung von glatter Muskelkontraktion kann dann berechnet werden.

Claims

Verbindung nach Formel I,
Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, wobei (a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-8-Carboalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet durch R₁ und R₂); (b) R₆ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, geradem oder verzweigtem C_1-8-Alkyl, Aryl, 3-Piperidyl, N-substituiertem 3-Piperidyl, N-substituiertem 2-Pyrrolidinylmethylen und substituiertem Alkyl, wobei das N-substituierte 3-Piperidyl und das N-substituierte 2-Pyrrolidinylmethylen mit geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann und das substituierte Alkyl mit C_1-8-Alkoxy, C₂_₈-Alkanoyloxy, Phenylacetyloxy, Benzoyloxy, Hydroxy, Halogen, p-Tosyloxy, Mesyloxy, Amino, Carboalkoxy oder NR'R" substituiert sein kann, wobei (i) R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, geradem oder verzweigtem C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl, oder (ii) R' und R"' zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 2-Thieno, 3-Thieno und ein N-substituiertes Derivat der heterocyclischen Ringe, das N-substituierte Derivat mit H, geradem oder verzweigtem C_1-8-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, Phenyl und/oder substituiertem Phenyl (substituiert mit NO₂, Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy und/oder Trifluormethyl) substituiert ist; (c) R₇ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno; (d) R₈ über eine Einzel- oder Doppelbindung an den bis-Sulfonring gebunden ist, wie anwendbar, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkylhydroxy, Alkenyl, Amino, Phenyl, Benzyl, geradem oder verzweigtem C_1-8-Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, C_3-7-Cycloalkyl, substituiertem Benzyl, Formyl, Acetyl, t-Butyloxycarbonyl, Propionyl, substituiertem Alkyl und R"'CH₂C=O, wobei (i) das substituierte Benzyl mit Halogen, Trifluomethyl, geradem und/oder verzweigtem C_1-8-Alkyl oder C_1-8-Alkoxy substituiert ist, (ii) das substituierte Alkyl mit Amino, Dialkylamino, C_1-8-Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist und (iii) R"' Amino, Dialkylamino, C_1-8-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen ist; und (e) m, n und ihre Summe jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind; wobei: sich "Akyl" auf einen geraden, verzweigten oder cyclischen Substituenten bezieht, der allein. aus Kohlenstoff und H besteht, und nicht ungesättigt ist; und sich "Aryl" auf Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Benzyl, Bezoyloxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Acetylphenyl, Ethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyethylphenyl, Acetamidophenyl, Tolyl, Xylyl, Dimethylcarbamylphenyl, -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂Ph, -CH₂CH₂-N(Me)-CH₂- oder Heteroaryl bezieht.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rb-(CH₂)₂N(CH₃)CH₂Ph ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₆ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R₄ CF₃ ist, R₅ F ist, R₇ Methyl ist, R₈ Methylen ist, m 0 ist und n 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R₄ CF₃ ist, R₅ F ist, R₇ Methyl ist, R₈ Alkylhydroxy ist, m 0 ist und n 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₇ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R₆ -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R₄ CF₃ ist und R₅ F ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R₅ Cl ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R₁ F ist und R₅ Cl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die ist: 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3,4,5-trifluorphenyl)-2-[rnethyl(2-thienylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid,(9R); 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid,(9S); 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-6-hydroxyphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrophenyl)-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-6-carbonsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3,4,5-trifluorphenyl)-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-5-nitrophenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(pentafluorphenyl)-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2,6-difluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methylmethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2,3-difluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrophenyl)-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-[2-fluor-3-(trifluromethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-3-methylen-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-3-methylen-2-[methyl(phenylmethyl)amino] ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7-methyl-methylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,6,9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino] ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 5H-1,4-Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,2,3,6,9-tetrahydro-3-(hydroxymethyl)-7-methyl-9-(3-nitrophenyl)-2[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,4,4-tetraoxid; 2H6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carbonsäure,3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-10-(3-nitrophenyl)-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carbonsäure,10-[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carbonsäure,3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-10-(pentafluorphenyl)-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carbonsäure,10-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2[methyl(phenylmethyl)amino] ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H6N-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carbonsäure,10-(2-chlorphenyl)-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-2-[methyl(phenyimethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 2H,6H-1,5-Dithiocino[3,2-b]pyridin-9-carbonsäure,3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl-10-(2-nitrophenyl)-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,5,5-tetraoxid; 4H-1,3-Dithiino[5,4-b]pyridin-7-carbonsäure,8-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-5,8-dihydro-6-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,3,3-tetraoxid; oder 4H-1,3-Dithiino[5,4-b]pyridin-7-carbonsäure,8-(2-chlorphenyl)-5,8-dihydro-6-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester1,1,3,3-tetraoxid.
Verbindung nach Formel (II),
II oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, wobei (a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet durch R₁ und R₂); (b) R₇ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno; (c) R₈ über eine Einzel- oder Doppelbindung an den bis-Sulfonring gebunden ist, wie anwendbar, und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alyl hyldroxy, Aklkeny, Amino, Phenyl, Benzyl, geradem oder verzweigtem C_1-8-Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, C_3-7-Cycloalkyl, substituiertem Benzyl, Formyl, Acetyl, t-Butyloxycarbonyl, Propionyl, substituiertem Alkyl und R"'CH₂C=O, wobei (i) das substituierte Benzyl mit Halogen, Trifluormethyl, geradem und/oder verzweigtem C_1-8-Alkyl oder C_1-8-Alkoxy substituiert ist, (ii) das substituierte Alkyl mit Amino, Dialkylamino, C_1-8-Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist und (iii) R"' Amino, Dialkylamino, C_1-8-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen ist; (d) R₉ ausgewählt ist aus -Alky-OH, Alkylamin, Lacton, cyclischem Carbonat, Alkyl-substituiertem cyclischem Carbonat, Aryl-substituiertem cyclischem Carbonat, -Aryl-C(O)OR', -Alkyl-aryl-C(O)OR', -Alkyl-OC(O)R', -Alkyl-C(O)R', -Alkyl-C(O)OR', -Alkyl-N(R")C(O)R' und -Alkyl-N(R")C(O)OR', wobei R' und R" unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-fusioniertem Cycloalkyl und Heterocyclyl, das Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-fusionierte Cycloalkyl und Heterocyclyl wahlweise mit Halogen, Cyano, NO₂, Lacton, Amino, Alkylamino, Arylsubstituiertes Alkylamino, Amid, Carbamat, Carbamoyl, cyclischem Carbonat, Alkyl, Halogen-substituiertem Alkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Heterocyclyl und/oder Aryl substituiert sind (das Aryl ist wahlweise mit OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, Amino, Dimethylamino, Alkoxy, Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy, Alkylthio und/oder Trifluormethyl substituiert); (e) m, n und ihre Summe eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind, und (f) p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei R₉ -Aryl-Alkyl-OC(O)R' ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei R₉ -Alkyl-N(R")C(O)R' ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei R₉ -Alkyl-OC(O)R' ist.
Verbindung nach Anspruch 12, die ist: 5H-[1,4]Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-,2[[1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethylester,1,1,4,4-tetraoxid; 5H-[1,4]Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-,2[[(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl)carbonyl]oxy]ethylester,1,1,4,4-tetraoxid; 5H-[1,4]Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-,2[(cycloheptylcarbonyl)oxy]ethylester,1,1,4,4-tetraoxid; 5H-[1,4]Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-,2-[[4-(1-methylethoxy)benzoyl] oxy]ethylester,1,1,4,4-tetraoxid; 5H-[1,4]Dithiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure,9-(2,3-dichlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-2-(2-methyl-1-oxopropoxy)ethylester,1,1,4,4-tetraoxid; 2H,6H-[1,5][Dithiopino[3,2-b]pyridin-9-carbonsäure,10-(2-chlor-6-fluorphenyl)-3,4,7,10-tetrahydro-8-methyl,2[[4-(1-methylethoxy)benzoyl]oxy]ethylester,1,1,5,5-tetraoxid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 17 zur Verwendung bei: Behandlung einer Person, die unter einer Funktionsstörung wie z.B. Hypersensitivität, Allergie, Asthma, Bronchospasmus, Dysmenorrhoea, Ösophagusspasmus; Glaukom, Frühgeburt, einer Funktionsstörung des Harnwegs, einer Funktionsstörung der gastrointestinalen Beweglichkeit oder einer kardiovaskulären Funktionsstörung wie z.B. Bluthochdruck, Ischämie, Angina, kongestiver Herzinsuffizienz, myokardialer Verletzung oder Schlag, deren Linderung durch eine Verringerung des Calciumione neinflusses in die Zellen vermittelt wird, deren Aktivitäten zu der Funktionsstörung beitragen, leidet; Verhindern der Entstehung solch einer Funktionsstörung bei einer Person. 19. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1
wobei m, n, und ihre Summe jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind, und wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt (a) Reagieren der Verbindung nach Formel 1a mit der Verbindung nach Formel 1b,
um die Verbindung nach Formel 1c zu bilden;
(b) Reagieren der Verbindung nach Formel 1c mit m-Chlorperoxybenzoesäure, um die Verbindung nach Formel 1d zu bilden; und
(c) Reagieren der Verbindung nach Formel 1d mit den Verbindungen nach Formel 1e und 1f
um die Verbindung des Anspruchs 1 zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei R₈ der Verbindung nach Formel 1 eine Methylengruppe ist, gebildet aus einer Methylolgruppe unter Verwendung eines dehydrierenden Agens.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 12,
wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt (a) Reagieren der Verbindung nach Formel 3a' mit Ameisensäure, um die Verbindung nach Formel 3b' zu bilden; und
(b) Reagieren der Verbindung nach Formel 3b mit R₉Br von R₉Cl, um die Verbindung nach Anspruch 12 zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei R₇ Methyl ist.