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Diese
Erfindung betrifft neue Thiepino[3,2-b]dihydropyridine, die als
Calciumkanalblocker nützlich sind.
Diese Verbindungen und verwandte pharmazeutische Zusammensetzungen
sind zum Behandeln und Verhindern einer Anzahl von Störungen,
wie etwa Überempfindlichkeit,
Allergie, Asthma, Bronchospasmen, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmen, Glaucom,
frühzeitige
Wehen, Harntraktkrankheiten, Gastrointestinalmotilitätskrankheiten
und kardiovaskuläre
Krankheiten nützlich.
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Hintergrund
der Erfindung
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Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine
sind Inhibitoren der Calciumionenaufnahme in glattes Muskelgewebe. Sie
wirken relaxierend oder verhindern die durch Calciummechanismen
vermittelte Kontraktion des Gewebes (Dodd et al., Drug Des. Discov.
1997 15:135–48).
Diese Verbindungen sind aktive Antibluthochdruckmittel und Bronchodilatoren.
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Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine
sind ebenso für
die Behandlung von kardiovaskulären
Störungen,
einschließlich
Bluthochdruck, Ischämie,
Angina, kongestive Herzinsuffizienz, Migräne, Myocardinfarkt und Hirnschlag
nützlich.
Solche Verbindungen sind ebenso zur Behandlung von anderen Störungen nützlich,
wie etwa Überempfindlichkeit,
Allergie, Asthma, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmen,
Gastrointestinalmotilitätskranheiten,
Glaucom, vorzeitige Wehen und Harntraktkrankheiten.
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Dodd
et al. bewerteten eine Reihe von Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridinen,
die hinsichtlich der Sulfonringgröße von fünf bis neun Zentren reichten,
auf Calciumantagonistenaktivität.
Es wurde gefunden, daß eine
Erhöhung
der Sulfonringgröße von 5
auf 8 Zentren zu einer invitro-Potenz-Steigerung von zwei Größenordnungen
führt.
Es wurde gefunden, daß aromatische
Substitutionsmuster, die Trachea-Effekte gegenüber Aorten-Effekten begünstigen,
2-NO2 und
2-Cl, 6-F waren. Die Esterseitenkette, von der gefunden wurde, daß sie die
in-vivo-Aktivität maximiert,
war die N-Benzyl-N-methyl-aminoethylgruppe (Dodd et al., Drug Des.
Discov. 1997, 15:135–48
und Drug Des. Discov. 1993, 10:65–75).
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Zahlreiche
Verbindungen, die mit Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridinen verwandt sind,
sind bekannt, wie durch die folgenden Veröffentlichungen beispielhaft
veranschaulicht. US-Patent Nr. 5,708,177 an Straub offenbart ein
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven orthosubstituierten
4-Aryl- oder -Heteroaryl-1,4-dihydropyridinen durch Oxidation und
darauf folgende Reduktion aus ihren gegenteiligen Enantiomeren.
US-Patent Nr. 5,075,440 an Wustrow et al. offenbart Pyrido[2,3-fJ[1,4]thiazepine
und Pyrido[3,2-b][1,5]benzothiazepine, die als Calciumkanalantagonisten
mit kardiovaskulärer,
antiasthmatischer und antibronchokonstriktorischer Aktivität nützlich sind.
US-Patent Nr. 4,879,384 und 4,845,225, beide erteilt an Schwender
und Dodd, offenbaren substituierte Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine, die ebenso
als Calciumkanalantagonisten mit kardiovaskulärer, antiasthmatischer und
anti-bronchokonstriktorischer Aktivität nützlich sind. US-Patente Nr.
4,285,955 und 4,483,985 offenbaren eine azyklische Sulfonsubstitution
an einfachen Dihydropyridinen, die Calciumkanalantagonistenaktivität besitzen.
US-Patent Nr. 4,532,248 offenbart eine breite Gattung an Dihydropyridinen,
einschließlich
zyklischen Sulfonen, die an einen Dihydropyridinkern kondensiert
sind. Eine kardiotonische Aktivität wird für die gesamte Gattung offenbart.
Jedoch wird nicht gelehrt, daß die
in diesem Patent offenbarten Verbindungen Calciumkanalblocker sind.
Schließlich
werden 10-Phenyl-2H-thiopyranol[3,2-b]chinoline in Pagani, G.P.A.,
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1392 (1974) offenbart.
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US 4,777,167 offenbart substituierte
Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine, die als Calciumkanalantagonisten
nützlich
sind.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Diese
Erfindung stellt neue Thiepino[3,2-b]dihydropyridin, wie hier unten
definiert, ebenso wie Verfahren zum Herstellen derselben bereit.
Diese Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit,
umfassend die vorliegende Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger.
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Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten,
der an einer Krankheit leidet, deren Erleichterung durch die Verringerung
des Calciumioneneinflusses in die Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen
zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen
einer therapeutisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen
Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
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Diese
Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Inhibieren des Ausbruchs
einer Krankheit in einem Patienten, deren Erleichterung durch die
Verringerung des Calciumioneneinflusses in die Zelle vermittelt
wird, deren Wirkungen zu der Störung
beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer prophylaktisch
wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung
an den Patienten umfaßt.
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Schließlich stellt
die vorliegende Erfindung ein Gerät zum Verabreichen der vorliegenden
pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten bereit, umfassend
einen Behälter
und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein
Mittel zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen
Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten hat.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Diese
Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I,
Formel
I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
bereit, wobei
(a) R
1, R
2,
R
3, R
4 und R
5 unabhängig
ausgewählt
sind aus H, OH, Halogen, Cyano, NO
2, Alkyl,
C
1-8-Alkoxy, C
1-8-Alkylsulfonyl,
C
1-4-Carboalkoxy, C
1-8-Alkylthio,
Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol
(gebildet durch R
1 und R
2);
(b)
R
6 ausgewählt ist aus H, geradkettigem
oder verzweigtkettigem C
1-5-Alkyl, substituiertem
Alkyl, Aryl, 3-Piperidyl, N-substituiertem 3-Piperidyl und N-substituiertem
2-Pyrrolidinylmethylen,
wobei das N-substituierte 3-Piperidyl und das N-substituierte 2-Pyrrolidinylmethylen
mit geradkettigem oder verzweigtkettigem C
1-8-Alkyl oder
Benzyl substituiert sein kann, und das substituierte Alkyl mit C
1-8-Alkoxy, C
2-8-Alkanoyloxy,
Phenylacetyloxy, Benzoyloxy, Hydroxy, Halogen, p-Tosyloxy, Mesyloxy,
Amino, Carboalkoxy oder NR'R" substituiert sein kann,
wobei
(i) R' und
R" unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem
C
1-8-Alkyl, C
3-7-Cycloalkyl,
Phenyl, Benzyl und Phenethyl, oder
(ii) R' und R" zusammen einen heterozyklischen Ring
bilden, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino,
Thiomorpholino, Piperazino, 2-Thieno, 3-Thieno und einem N-substituierten Derivat
der heterozyklischen Ringe, wobei das N-substituierte Derivat mit
H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C
1-8-Alkyl,
Benzyl, Benzhydryl, Phenyl und/oder substituiertem Phenyl substituiert
ist (substituiert mit NO
2, Halogen, geradkettigem
oder verzweigtkettigem C
1-8-Alkyl, C
1-8-Alkoxy und/oder Trifluormethyl);
(c)
R
7 ausgewählt ist aus Aryl, 3-Pyridyl,
2-Thieno und 3-Thieno; und
(d) n eine ganze Zahl von 1 bis
5 ist.
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Die
folgenden Verbindungen sind Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, wobei die Verbindungsnamen aus Verbindungsstrukturen
mittels ACD/INDEX NAME v.4.08 erzeugt wurden, einer chemischen Verbindungsnamenssoftware
von Advanced Chemistry Development, Inc.:
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(4-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-,
ethylester, 5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl
ethylester, 5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-,
methylester, 5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlor-6-hydroxyphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2- phenyl-, ethylester,
5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-,
ethylester, 5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7,8,9-hexahydro-4-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)- 2-phenyl-, ethylester,
5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]-pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7,8,9-hexahydro-4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-,
ethylester, 5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(2-thienyl)
ethylester, 5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(2-thienyl)
ethylester, 5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7,8,9-hexahydro-4-(3-nitrophenyl)-2-(2-thienyl)
ethylester, 5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(3- pyridinyl)-, ethylester, 5,5-dioxid;
- Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(3- pyridinyl-, ethylester, 5,5-dioxid;
- Thiepiono[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,6,7,8,9- hexahydro-2-(3-pyridinyl)-,
ethylester, 5,5-dioxid.
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Sofern
nicht anderweitig spezifiziert, bezieht sich der Begriff „Alkyl" auf einen geradkettigen,
verzweigtkettigen oder zyklischen Substituenten, der nur aus Kohlenstoff
und H ohne ungesättigten
Charakter besteht. Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf O-Alkyl, wobei Alkyl
wie definiert ist. „Substituiertes
Alkyl" schließt z.B. Alkyl
ein, das mit OH, Halogen, Cyano, NO2, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkylsulfonyl,
C1-4-Carboalkoxy und C1-8-Alkylthio substituiert
ist. Arylsubstituenten schließen
z.B. Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Benzyl,
Benzoyloxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Acetylphenyl, Ethoxyphenyl,
Phenoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Trifluormethylphenyl,
Methoxyethylphenyl, Acetamidophenyl, Tolyl, Xylyl, Dimethylcarbamylphenyl
und ähnliche
ein. „Ar" kann Aryl oder He teroaryl
sein. Jeder der Begriffe „Heterocyclyl", „Heterocyclus" und „heterocyclischer
Rest" stellt einen
einzelnen oder kondensierten Ring oder Ringe dar mit wenigstens
einem Atom, das nicht Kohlenstoff ist, als ein Ringzentrum, z.B.
Pyridin, Pyrimidin, Oxazolin, Pyrrol, Imidazol, Morpholin, Furan,
Indol, Benzofuran, Pyrazol, Pyrrolidin, Piperidin, Thiophen und
Benzimidazol. Veranschaulichende Alkylamine schließen ein
-(CH2)2N(Me)CH2(Ar), wie etwa -(CH2)2N(Me)CH2(PH) und -CH2CH2-N(Me)-CH2(heteroaryl). Das Symbol „Ph" oder „PH" bezieht sich auf
Phenyl. Der Begriff „Halo" oder „Halogen" bedeutet Fluor-,
Chlor-, Brom- und Jod. Ein „dehydratisierendes
Mittel", das in
einem Lösungsmittel, wie
CH2Cl2 oder Toluol,
verwendet wird, schließt
ein, ist aber nicht beschränkt
auf Schwefelsäure
und Essigsäureanyhdrid. „Unabhängig" bedeutet, daß, wenn
es mehr als einen Substituenten gibt, die Substituenten unterschiedlich
sein können.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in dem Dihydropyridinring
an der 4-Position
asymmetrisch und existieren somit als optische Antipoden. Als solche
sind alle möglichen
optischen Isomere, Antipoden, Enantiomere und Diastereomere, die
aus zusätzlichen
asymmetrischen Zentren resultieren, die in optischen Antipoden,
Racematen und racemischen Mixturen existieren können, ebenso Teil dieser Erfindung.
Die Antipoden können
mit Verfahren getrennt werden, die Fachleuten bekannt sind, z.B.
fraktionierte Umkristallisierung der diastereomeren Salze von enantiomer
reinen Säuren.
Alternativ können
die Antipoden durch Chromatographie in einer Säure des Pirkle-Typs getrennt
werden.
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Wie
hierin verwendet, bedeutet die Wendung „pharmazeutisch annehmbares
Salz" ein Salz der
freien Base, das die erwünschte
pharmakologische Aktivität
der freien Base besitzt, und das weder biologisch noch anderweitig
unerwünscht
ist. Diese Salze können
aus anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet werden. Beispiele
für anorganische
Säuren
sind Salzsäure,
Salpetersäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und
Phosphorsäure.
Beispiele für
organische Säuren
sind Essigsäure,
Propionsäure,
Glykolsäure,
Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsufonsäure, Methylsulfonsäure, Salicylsäure und ähnliche.
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Die
vorliegenden Verbindungen können
unter Verwendung von leicht verfügbaren
Ausgangsmaterialien und auf dem Gebiet wohlbekannten Reaktionsschritten
hergestellt werden (Edema et al. J. Org. Chem. 58: 5624–7, 1993;
Howard et al., J. Amer. Chem. Soc. 82:158–64; 1960).
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Diese
Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit,
umfassend die vorliegende Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung
als den aktiven Inhaltsstoff in gründlicher Mischung mit einem
pharmazeutischen Träger,
können
gemäß herkömmlichen
pharmazeutischen Techniken hergestellt werden. Der Träger kann
eine große
Vielzahl an Formen annehmen, in Abhängigkeit von der Form der für die Verabreichung
erwünschten
Zubereitung, wie etwa systemische Verabreichung, einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf intravenös,
oral, nasal oder parenteral. Beim Herstellen der Zusammensetzungen
in oraler Dosierungsform kann jeder der gewöhnlichen pharmazeutischen Träger verwendet
werden, wie etwa Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe,
Konservierungsmittel, Farbstoffe, Sirup und ähnliche im Falle von oralen
flüssigen
Zubereitungen (z.B. Suspensionen, Elixieren und Lösungen),
und Träger,
wie etwa Stärken,
Zucker, Verdünnungsmittel,
Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und ähnliche
im Falle von oralen festen Zubereitungen (z.B. Pulver, Kapsel und
Tabletten).
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In
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation
verabreicht. Für
die Inhalationsverabreichung können
die Verbindungen in einer Lösung
sein, die zur Verabreichung mittels Inhalatoren mit abgemessener
Dosis beabsichtigt sind, oder in einer Form, die für einen
Trockenpulverinhalator oder Insufflator beabsichtigt sind. Insbesondere
können
die vorliegenden Verbindungen bequem in der Form eines Aerosolspray
aus einem Behälter
unter Druck, einer Packung oder einem Vernebeler unter Verwendung
eines geeigneten Treibmittels abgegeben werden, z.B.Dichlordifluormethan,
Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein
anderes geeignetes Gas. Die Dosierungseinheit kann bestimmt werden,
indem man ein Ventil bereitstellt, um eine abgemessene Menge abzugeben.
Kapseln und Patronen, die aus einem pharmazeutisch annehmbaren Material
gemacht sind, wie etwa Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator
oder Insufflator, können
so formuliert werden, daß sie
eine Pulvermischung der Verbindung und eine geeignete Pulverbasis,
wie etwa Lactose oder Stärke,
enthalten.
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Wegen
der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln
eine vorteilhafte orale Dosierungseinheitsform dar, wobei feste
pharmazeutische Träger
verwendet werden. Wenn erwünscht,
können Tabletten
mittels Standardtechniken zuckerbeschichtet oder enterisch beschichtet
werden. Für
Parenteralien wird der Träger
gewöhnlich
steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe zum Erhöhen der
Löslichkeit
oder zum Konservieren eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen
können
ebenso hergestellt werden, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel
und ähnliches
verwendet werden. Die vorliegenden Verbindungen können ebenso
in der Form eines Aerosol, wie oben diskutiert, verabreicht werden.
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Die
vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung kann pro Dosierungseinheit
(z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und ähnliches) von ungefähr 0,001
bis ungefähr
100 mg/kg, und bevorzugt von ungefähr 0,01 bis ungefähr 20 mg/kg
der vorliegenden Verbindung enthalten.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren die Aufnahme
von Calciumionen in glatte Muskelzellen und wirken deshalb relaxierend
oder verhindern eine Calciumionenvermittelte Kontraktion von glattem
Muskelgewebe.
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Daher
stellt diese Erfindung weiter ein Verfahren zum Behandeln eines
Patienten bereit, der an einer Krankheit leidet, deren Erleichterung
durch die Verringerung des Calciumioneneinflusses in Zellen vermittelt wird,
deren Wirkungen zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren
das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Dosis der vorliegenden
Zusammensetzung an den Patienten umfaßt. Zum Beispiel sind in einem Patienten,
der an Asthma leidet, die Luftwege des Patienten aufgrund einer
Entzündung
der glatten Muskelzellen („SMCs") in den Atemwegen
verengt. Eine Verringerung des Calciumeinflusses in die SMCs, deren
Wirkung (d.h. Entzündung)
zu der Krankheit beiträgt,
würde erwarteter
Weise zu einer Erleichterung der Krankheit führen.
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Diese
Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Inhibieren des Ausbruchs
einer Krankheit in einem Patienten bereit, deren Erleichterung durch
die Verringerung des Calciumioneneinflusses in Zellen vermittelt wird,
deren Wirkungen zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren
das Verabreichen einer prophylaktisch wirksamen Dosis der vorliegenden
pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
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In
einer Ausführungsform
ist die Krankheit ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Hyperempfindlichkeit, Allergie, Asthma,
Bronchospasmen, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmen,
Glaucom, vorzeitige Wehen, eine Krankheit des Harntrakt, eine Gastrointestinalmotilitätskrankheit
und eine kardiovaskuläre
Krankheit. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit
Asthma. Die kardiovaskuläre
Krankheit kann z.B. Bluthochdruck, Ischämie, Angina, kongestive Herzinsuffizienz,
Myokardinfarkt oder Hirnschlag sein.
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Wie
hierin verwendet, bedeutet „Behandeln" einer Krankheit
des Eliminieren oder anderweitige Verbessern der Ursache und/oder
der Effekte davon. „Inhibieren" des Ausbruchs einer
Krankheit bedeutet Verhindern, Verzögern oder Verringern der Wahrscheinlichkeit
eines solchen Ausbruchs.
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Der
Begriff „Patient" schließt ohne
Beschränkung
jedes Tier oder künstlich
modifizierte Tier ein. In der bevorzugten Ausführungsform ist der Patient
ein Mensch.
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Auf
dem Gebiet sind Verfahren zum Bestimmen von therapeutisch und prophylaktisch
wirksamen Dosen für
die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung bekannt. Die effektive
Dosis zum Verabreichen der pharmazeutischen Zusammensetzung z.B.
an einen Menschen kann mathematisch aus den Resultaten von Tierstudien
bestimmt werden.
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Diese
Erfindung stellt weiterhin ein Gerät zum Verabreichen der vorliegenden
pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten bereit, umfassend
einen Behälter
und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein
Mittel zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis
der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten hat. In der
bevorzugten Ausführungsform ist
das Gerät
eine Aerosol-Spray-Vorrichtung
zum Behandeln und/oder Verhindern von Asthma über eine topische respiratorische
Verabreichung.
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Schließlich stellt
diese Erfindung Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel
III bereit,
wobei X R
7 oder
R
10 ist, und R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7, und R
10 wie
oben dargestellt sind.
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Ein
Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt die Schritte:
- a) Umsetzen einer Verbindung der Formel 1a
mit HOR6, um eine Verbindung der Formel
1b zu bilden;
- b) Umsetzen der Verbindung der Formel 1b mit R7MgBr,
um eine Verbindung der Formel 1c zu bilden; und
- c) Umsetzen einer Verbindung der Formel 1d und einer Verbindung
der Formel 1e mit der Verbindung der Formel 1c, um eine Verbindung
der Formel III zu bilden.
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Ein
weiteres Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt den Schritt
des Umsetzens einer Verbindung der Formel 1d und einer Verbindung
der Formel 1e mit der Verbindung der Formel 1f, um eine Verbindung der
Formel III zu bilden.
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Diese
Erfindung wird besser unter Bezugnahme auf die folgenden experimentellen
Details verstanden werden, aber Fachleute auf dem Gebiet werden
in leichter Weise erkennen, daß diese
lediglich die Erfindung erläutern,
wie sie vollständiger
in den danach folgenden Ansprüchen
beschrieben ist. Zusätzlich
werden in dieser gesamten Anmeldung verschiedene Publikationen zitiert.
Die Offenbarung dieser Publikationen wird hierin durch Bezugnahme
in diese Anmeldung aufgenommen, um den Stand der Technik vollständiger zu
beschreiben, auf den sich diese Erfindung bezieht.
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Experimentelle Details
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A. Schemata und Synthesen
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Die
Verbindungen der Formel I können
in Übereinstimmung
mit den folgenden allgemeinen Prozeduren hergestellt werden, die
in Schema I dargestellt sind (Howe, R.K. et al. J. Het. Chem. 1978,
15, 1001; Takahashi et al. WO 98/39300; Kobyashi, T. et al. Chem.
Pharm. Bull. 1995, 43, 797.):
Schema
I
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Wenn
R6 -(CH2)2N(Me)CH2(Ar) ist
und R10 CH3 ist,
können
die Verbindungen der Formel 1f unter Befolgung von Schema II hergestellt
werden:
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Verfahren
zum Herstellen von Dihydropyridinen sind auf dem Gebiet gut dokumentiert,
wie in Eister et al. (Chem. Ber. 110, 1069–1085, 1977), G.A. Pagani (J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392–7, 1974), Mason et al. (J.
Chem. Soc. (C) 2171–76,
1967), E.A. Fqehnel (J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569–74, 1952)
und M. Seiyaku (japanische Patentanmeldung Nr. 58201764, 1984) gezeigt.
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Die
Beispiele unten beschreiben in größerem Detail die chemischen
Synthesen für
repräsentative
Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Der Rest der hierin offenbarten
Verbindungen können
in ähnlicher
Weise in Übereinstimmung
mit einer oder mehreren diese Verfahren hergestellt werden. Kein
Versuch ist unternommen worden, um die Ausbeuten zu optimieren,
die in diesen Synthesen erhalten werden, und es wäre einem
Fachmann klar, daß Variationen
hinsichtlich der Reaktionszeit, Temperaturen, Lösungsmitteln und/oder Reagenzien
verwendet werden könnten,
um solche Ausbeuten zu erhöhen.
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Tabelle
1 unten stellt die Massenspektraldaten, die Inhibition der Nitrendipin-Bindung
und die Inhibition der calciumabhängigen glatten Muskelkontraktion
für die
getesteten vorliegenden Verbindungen dar.
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Tabelle
1: Molekulargewicht, Massenspektraldaten und Calciumkanalantagonistenaktivität für Verbindunegen 1–26
Formel
IV
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Beispiel
1 Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure,4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexaydro-2-phenylethylester,
5,5-dioxid
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1,1-Dioxid-3-thiepanon
(2,0 mmol, 0,32g), Ethyl-aminocinnamat (2,0 mmol, 0,38g) und 2-Chlorbenzaldehyd
(2,0 mmol, 0,28g) wurden in 10 mL Toluol aufgelöst und für 18 h unter Rückfluß gehalten.
Die Mischung wurde konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das unter Verwendung
von 1:1 Hexanen:Ethylacetat chromatographiert wurde, um 0,092g Produkt
zu ergeben.
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Beispiel
2 Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure,4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(2-thienyl)-
ethylester,5,5-dioxid
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1,1-Dioxide-3-thiepanon
(2,0 mmol, 0,32g), Ethyl-3-amino-3-(2-thienyl)-2-propenoat (2,0
mmol, 0,39g) und 2-Chlorbenzaldehyd (2,0 mmol, 0,28g) wurden in
5 mL Dioxan aufgelöst
und für
48h unter Rückfluß gehalten.
Die Mischung wurde konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das unter Verwendung
von 1:1 Hexanen: Ethylacetat chromatographiert wurde, um 0,118g
Produkt zu ergeben.
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Beispiel
3 Thiepino[3,2-blpyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-(3-pyridinyl)-, ethylester, 5,5-doxid
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1,1-Dioxid-3-thiepanon
(2,0 mmol, 0,32g), Ethyl-3-amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat (2,0
mmol, 039g) und 2-Chlorbenzaldehyd (2,0 mmol, 0,28g) wurden in 5
mL Dioxan aufgelöst
und für
48h unter Rückfluß gehalten.
Die Mischung wurde konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das unter Verwendung
von Ethylacetat chromatographiert wurde, um 0,011g Produkt zu ergeben.
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Beispiel 13
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Assay für die Inhibition
der Nitrendipin-Bindung
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Weiblich
weiße
New Zealand-Kaninchen (1–2
kg) werden durch Genickbruch geopfert, und das Herz wird sofort
entfernt, gesäubert
und in kleine Stücke
gehackt. Das Gewebe wird in dem fünffachen Volumen 0,05M Hepes-Puffer,
pH 7,4, homogenisiert. Das Homogenat wird bei 4.000g für 10 Min.
zentrifugiert, und der Überstand
wird bei 42.000 × g
für 90
Min. erneut zentrifugiert. Das resultierende Membranpellet wird
in 0,05M Hepes, pH 7,4, resuspendiert (0,7 ml/g Gewicht) und bei
70°C bis
zu seiner Verwendung gelagert. Jedes Röhrchen des Bindungsassay enthält 3H-Nitrendipin (0,05–0,50 nM), Puffer, Membranen
(0,10 ml) und eine Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 1,0
ml. Nach 90 Min. bei 4°C
wird das gebundene Nitrendipin von dem ungebundenen mittels Filtration
auf Whatman GF/C-Filtern getrennt. Nach einem Spülen werden die Filter getrocknet
und in einem Flüssigszintillationsgerät gezählt.
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Unspezifische
Bindung von 3H-Nitrendipin (die Menge, die
in der Anwesenheit von überschüssigem, nicht-markiertem
Nitrendipin gebunden wird), wird von der gesamten gebundenen Menge
subtrahiert, um spezifisch gebundenes, radioaktiv markiertes Nitrendipin
zu erhalten. Die Menge an spezifisch gebundenem Nitrendipin in der
Anwesenheit einer Testverbindung wird mit der Menge verglichen,
die in der Abwesenheit einer Verbindung gebunden wird. Eine prozentuale
Verdrängung
(oder Inhibition) kann dann berechnet werden.
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Beispiel 14
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Test auf Inhibition der
calciumabhängen
glatten Muskelkontraktion
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Die
Trachea und die Aorta aus Hunden, die mit einer Injektion eines Überschusses
an KCl geopfert wurden, werden über
Nacht bei 4°C
in mit Sauerstoff versehenem Krebs-Henseleit-Puffer gelagert. Trachea-Ringe, ein
Knorpelsegment breit (5–10
min), werden vom bronchialen Ende ausgehend geschnitten. Aortageweberinge
derselben Breite werden ebenso hergestellt. Nach Schneiden des Knorpel
werden das tracheale Muskelgewebe und das Aortagewebe in mit Sauerstoff
versehenem Krebs-Henseleit-Puffer bei 37°C in einem 25 ml Gewebebad suspendiert.
Nach einer 60-minütigen Äqulibrationsperiode
werden die Gewebe mit 10 μM
Carbachol stimuliert. Nach 5 Min. werden die Gewebe gespült und für 50 Min.
ruhen gelassen. Die Gewebe werden dann mit 50 mM KCl stimuliert,
und nach 30 Min. werden die Kontraktionen quantifiziert. Die Gewebe werden
dann gespült
und für
50 Min. re-äquilibriert.
Testverbindungen werden dann für
10 Min. zugegeben, und das Gewebe wird erneut mit 50 mM KCl stimuliert.
Nach 30 Min. wird die Kontraktion aufgezeichnet. Eine prozentuale
Inhibition an glatter Muskelkontraktion kann dann berechnet werden.