DE60024675T2

DE60024675T2 - Benzosulfone mit calcium antagonisticher wirkung

Info

Publication number: DE60024675T2
Application number: DE60024675T
Authority: DE
Inventors: H. John DODD; L. James BULLINGTON; C. Kenneth RUPERT; A. Daniel HALL
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-01-12
Filing date: 2000-12-28
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2020-12-29
Also published as: DE60024675D1; AR026834A1; EP1246828B1; ES2254258T3; DK1246828T3; CN1451010A; MY128383A; ATE312106T1; US20020049326A1; CA2396962A1; MXPA02006842A; EP1246828A1; JP2003519626A; CN1301997C; AU783470B2; AU2462401A; US6410553B1; WO2001051493A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft neue Benzosulfone, die als Calciumkanalblocker nützlich sind. Diese Verbindungen und verwandte pharmazeutische Zusammensetzungen sind zum Behandeln und Verhindern einer Anzahl von Störungen, wie etwa Überempfindlichkeit, Allergie, Asthma, Bronchospasmus, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmus, Glaucom, vorzeitige Wehen, Harntraktstörungen, Gastrointestinalmotilitätsstörungen und cardiovaskuläre Störungen.
Hintergrund der Erfindung
Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine sind Inhibitoren der Calciumionenaufnahme in glattes Muskelgewebe. Sie fungieren dahingehend, daß sie die Kontraktion des Gewebes, die durch Calciummechanismen vermittelt wird, relaxieren oder verhindern (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997 15:135-48). Diese Verbindungen sind aktive Anti-Hypertensiva und Bronchodilatoren.
Thiacycloalkeno[3,2-b]Pyridine sind ebenso für die Behandlung von cardiovaskulären Störungen nützlich, einschließlich Bluthochdruck, Ischämie, Angina, kongestive Herzinsuffizienz, Migränen, Myocardinfarkt und Hirnschlag. Solche Verbindungen sind ebenso für die Behandlung von anderen Störungen nützlich, wie etwa Überempfindlichkeit, Allergie, Asthma, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmus, Gastrointestinalmotilitätsstörungen, Glaucom, vorzeitige Wehen und Harntraktstörungen.
Dodd et al. bewerteten eine Reihe von Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridinen, die hinsichtlich der Sulfonringgröße von fünf bis neun Zentren reichten, auf Calciumantagonistenaktivität. Es wurde gefunden, daß eine Vergrößerung der Sulfonringgröße von 5 auf 8 Zentren zu einer in-vitro-Potenzsteigerung von zwei Größenordnungen führt. Es wurde gefunden, daß aromatische Substitutionsmuster, die Trachealeffekte gegenüber Aorteneffekten begünstigen, 2-NO₂ und 2-Cl, 6-F waren. Die Esterseitenkette, von der gefunden wurde, daß sie die in-vivo-Aktivität maximierte, war die N-Benzyl-N-methyl-aminoethyl-Gruppe (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48, und Drug Des. Discov. 1993, 10:65-75).
Zahlreiche Verbindungen, die mit Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridinen in Beziehung stehen, sind bekannt, wie durch die folgenden Publikationen beispielhaft veranschaulicht. US-Patent Nr. 5,708,177 an Straub offenbart ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl- oder Heteroaryl-1,4-dihydropyridinen durch Oxidation und darauffolgende Reduktion aus ihren gegenteiligen Enantiomeren. US-Patent Nr. 5,075,440 an Wustrow et al. offenbart Pyrido[2,3-f][1,4]thiazepine und Pyrido[3,2-b][1,5]benzothiazepine, die als Calciumkanalantagonisten mit cardiovaskulärer, antiasthmatischer und antibronchokonstriktorischer Aktivität nützlich sind. US-Patente Nr. 4,879, 384 und 4,845,225, jeweils an Schwender und Dodd, offenbaren substituierte Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine, die ebenso als Calciumkanalantagonisten mit cardiovaskulären, antiasthmatischen und antibronchokonstriktorischer Aktivität nützlich sind. US-Patente Nr. 4,285,955 und 4,483,985 offenbaren eine azyklische Sulfonsubstitution an einfachen Dihydropyridinen, die Calciumkanalantagonistenaktivität besitzen. US-Patent Nr. 4,532,248 offenbart ein breites Genus von Dihydropyridinen, einschließlich zyklischen Sulfonen, die an einen Dihydropyridinkern kondensiert sind. Cardiotonische Aktivität wird für dieses gesamte Genus offenbart. Jedoch sind diese Verbindungen keine Calciumkanalblocker. Schließlich werden 10-Phenyl-2H-thiopyranol[3,2-b]chinoline in Pagani, G.P.A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392 (1974) offenbart.
„Weiche Arzneien" (ebenso als „antedrugs" bekannt), sind biologisch aktive Arzneien, die im Stoffwechsel inaktiviert werden, nachdem sie ihre therapeutische Rolle an ihrer vorgesehenen Wirkungsstelle erzielen. Die Verwendung von weichen Arzneien, anstelle ihrer nichtinaktivierbaren Analogen, vermeidet unerwünschte Nebenwirkungen. Weiche Arzneien sind im allgemeinen bekannt (siehe z.B. Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem. 43:19-21; Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 1:235-44). Jedoch sind keine weichen Dihydropyridinarzneien bekannt.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung stellt neue Benzosulfone zur Verfügung, wie hierein unten definiert, ebenso wie Verfahren zum Herstellen derselben. Diese Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend die vorliegende Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten zur Verfügung, der an einer Störung leidet, deren Linderung durch die Verringerung des Calciumioneneinstroms in Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Störung beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch effektiven Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Inhibieren des Ausbruchs einer Störung in einem Patienten bereit, deren Linderung durch die Verringerung des Calciumioneneinstroms in Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Störung beitragen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
Schließlich stellt diese Erfindung eine Vorrichtung zum Verabreichen der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten bereit, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten hat.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I mit Calciumkanal-blockierender Aktivität,
Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei

(a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet durch R₁ und R₂);
(b) R₆ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, unverzweigtem oder verzweigtem Alkyl, Alkylamin, Aryl, 3-Piperidyl, N-substituiertes 3-Piperidyl und N-substituiertes 2-Pyrrolidinylmethylen, wobei das N-substituierte 3-Piperidyl und das N-substituierte 2-Pyrrolidinylmethylen mit geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, und das substituierte Alkyl mit C_1-8-Alkoxy, C_2-8-Alkanoyloxy, Phenylacetyloxy, Benzoyloxy, Hydroxy, Halogen, p-Tosyloxy, Mesyloxy, Amino, Carboalkoxy oder NR'R'' substituiert sein kann, wobei (i) R' und R'' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl, oder (ii) R' und R'' zusammen einen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 2-Thieno, 3-Thieno und einem N-substituierten Derivat von den heterozyklischen Ringen, wobei das N-substituierte Derivat mit H, gerad- oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, Phenyl und/oder substituiertem Phenyl (substituiert mit NO₂, Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy und/oder Trifluormethyl) substituiert sein kann; und
(c) R₇ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno.

Die folgenden Verbindungen sind Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung:
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, methylester, 5,5-dioxid;
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 5,5-dioxid;
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, methylester, 5,5-dioxid;
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-(pentafluorphenyl)-, methylester, 5,5-dioxid;
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-, methylester, 5,5-dioxid;
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, methylester, 5,5-dioxid;
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, 2-[methyl(2-thienylmethyl)amino]ethylester, 5,5-dioxid;
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-, methylester, 5,5-dioxid;
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlor-6-hydroxyphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, methylester, 5,5-dioxid;
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, 2-[methyl(2-thienylmethyl)amino]ethylester, 5,5-dioxid und
[3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, 2-[methyl(phenylmethyl)amino] ethylester, 5,5-dioxid.
Diese Erfindung stellt ebenso weiche Arznei-Analoge der Verbindungen der Formel I bereit. Diese weichen Arzneien sind durch eine chemisch labile Gruppe charakterisiert, die an die Estergruppe gebunden ist, die wiederum an die Dihydropyridin-Ringstruktur gebunden ist. Diese weichen Arzneien erlauben es, daß die vorliegenden Arzneien ihre Wirkung lokal ausüben und daß sie darauffolgend im Blutstrom verstoffwechselt werden, wodurch unerwünschte systemische Effekte verringert werden (z.B. niedriger Blutdruck). Die Verwendung von solchen weichen Arzneianalogen erlaubt die Verabreichung von größeren Dosen der beanspruchten Dihydropyridinverbindungen, ohne den Patienten unerträglichen Niveaus an unerwünschten systemischen Effekten auszusetzen.
Insbesondere stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel II mit Calciumkanalblockierender Aktivität,
Formel II oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei

(a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet durch R₁ und R₂);
(b) R₇ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno; und
(c) R₈ ausgewählt ist aus Gruppe, bestehend aus -Alkyl-OH, Alkylamin, Lacton, zyklischem Carbonat, Alkyl-substituiertem zyklischen Carbonat, Aryl-substituiertem zyklischen Carbonat, -Aryl-C(O)OR''', -Alkyl-Aryl-C(O)OR''', -Alkyl-OC(O)R''', -Alkyl-C(O)R''', -Alkyl-C(O)OR''', -Alkyl-N(R'')C(O)R''' und -Alkyl-N(R'''')C(O)OR''', wobei R''' und R'''' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-kondensiertem Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-kondensiertes Cycloalkyl und Heterocyclyl fakultativ mit Halogen, Cyano, NO₂, Lacton, Amino, Alkylamino, Aryl-substituiertem Alkylamino, Amid, Carbamat, Carbamoyl, zyklischem Carbonat, Alkyl, Halogen-substitiertem Alkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Heterocyclyl und/oder Aryl substituiert sind, (wobei das Aryl fakultativ mit OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, Amino, Dimethylamino, Alkoxy, Alkylsufonyl, C_1-4-Carboalkoxy, Alkylthio und/oder Trifluormethyl substituiert ist).

Jede der oben dargestellten Ausführungsformen der Verbindung der Formel I wird ebenso als eine Ausführungsform der Verbindung der Formel II angesehen. Zusätzlich ist in einer Ausführungsform der Formel II R₇ Methyl, und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl und NO₂. In einer anderen Ausführungsform der Formel II ist R₈ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -Alkyl-OH, Alkylamin, Lacton, zyklischem Carbonat, Alkyl-substituiertem zyklischen Carbonat, Aryl-substituiertem zyklischen Carbonat, -Aryl-C(O)OR''', -Alkyl-aryl-C(O)OR''', -Alkyl-C(O)R''', -Alkyl-N(R'')C(O)R''' und -Alkyl-N(R'''')C(O)OR'''. Insbesondere ist R₈ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(CH₂)₂OC(O)CH(CH₂CH₃)₂, -(CH₂)₂OC(O)CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂OC(O)PH-OCH(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CH₂N(CH₃)CH₂PH, -CH₂OC(O)CH₂-PH-N(CH₃)₂ und -CH₂OC(O)CH(CH₂)₆.
Sofern nicht anderweitig spezifiziert, bezieht sich der Begriff „Alkyl" auf einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder zyklischen Substituenten, bestehend nur aus Kohlenstoff und H ohne ungesättigten Charakter. Alkyl kann mit OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy und C_1-8-Alkylthio substituiert sein. Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf O-Alkyl, wobei Alkyl wie definiert ist. Arylsubstituenten sind Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Benzyl, Benzoyloxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Acetylphenyl, Ethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyethylphenyl, Acetamidophenyl, Tolyl, Xylyl, Dimethylcarbamylphenyl und Ähnliches. „Ar" können Aryl oder Heteroaryl sein. Der Begriff „Heterocyclyl", „Heterozyklus" oder „heterozyklischer Rest" stellt einen einzelnen oder kondensierten Ring oder Ringe mit wenigstens einem Atom dar, die nicht Kohlenstoff als Ringzentrum ha ben, z.B. Pyridin, Pyrimidin, Oxazolin, Pyrrol, Imidazol, Morpholin, Furan, Indol, Benzofuran, Pyrazol, Pyrrolidin, Piperidin, Thiophen und Benzimidazol. Veranschaulichende Alkylamide schließen -(CH₂)₂N(Me)CH₂(Ar) ein, wie etwa
Das Symbol "Ph" oder "PH" bezieht sich auf Phenyl. Der Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Ein „dehydratisierendes Mittel", das in einem Lösungsmittel, wie etwa CH₂Cl₂ oder Toluol verwendet wird, schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid. „Unabhängig" bedeutet, daß, wenn es mehr als einen Substituenten gibt, die Substituenten unterschiedlich sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind asymmetrisch im Dihydropyridinring an der 4-Position und exisitieren daher als optische Antipoden. Als solche sind alle möglichen optischen Isomere, Antipoden, Enantiomere und Diastereomere, die aus zusätzlichen asymmetrischen Zentren resultieren, die in optischen Antipoden, Racematen und racemischen Mischungen davon existieren können, ebenso Teil dieser Erfindung. Die Antipoden können durch Verfahren getrennt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, wie etwa z.B. fraktionierter Umkristallisierung von Diastereomeren Salzen von enantiomer reinen Säuren. Alternativ können die Antipoden durch Chromatographie in einer Säule vom Pirkle-Typ getrennt werden.
Wie hierin verwendet, bedeutet die Wendung „pharmazeutisch akzeptables Salz" ein Salz der freien Base, das die erwünschte pharmakologische Aktivität der freien Base besitzt und das weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist. Diese Salze können aus anorganischen oder organischen Säuren stammen. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methylsulfonsäure, Salicylsäure und Ähnliches.
Die vorliegenden Verbindungen können hergestellt werden unter Verwendung von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien und Reaktionsschritten, die auf dem Gebiet gut bekannt sind (Edema et al. J. Org. Chem. 58:5624-7, 1993; Howard et al., J. Amer. Chem. Soc. 82:158-64, 1960).
Diese Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend die vorliegende Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als den aktiven Inhaltsstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger, können gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Techniken hergestellt werden. Der Träger kann eine große Vielzahl von Formen annehmen, abhängig von der Form der Zubereitung, die für die Verabreichung erwünscht ist, wie etwa systemische Verabreichung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf intravenös, oral, nasal oder parenteral. Beim Herstellen der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform können jegliche der gewöhnlichen pharmazeutischen Träger verwendet werden, wie etwa Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Sirup und ähnliches im Falle von oralen flüssigen Zubereitungen (z.B. Suspensionen, Elixieren und Lösungen), und Träger, wie etwa Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und ähnliches im Falle von oralen festen Zubereitungen (z.B. Pulver, Kapseln und Tabletten).
In einer Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation verabreicht. Für eine Inhalationsverabreichung können die Verbindungen in einer Lösung sein, die zur Verabreichung durch Inhalatoren mit abgemessener Dosis vorgesehen sind, oder in einer Form, die für einen Trockenpulver-Inhalator oder Insufflator vorgesehen sind. Insbesondere können die vorliegenden Erfindungen in bequemer Weise in der Form eines Aerosolspray aus einem unter Druck stehenden Behälter, einer Packung oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels abgegeben werden, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas. Die Dosierungseinheit kann bestimmt werden durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge abzugeben. Kapseln und Patronen, die aus einem pharmazeutisch akzeptablen Material, wie etwa Gelatine, gemacht sind, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, daß sie eine Pulvermischung der Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie etwa Laktose oder Stärke, enthalten.
Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln eine vorteilhafte orale Dosierungseinheitsform dar, wobei feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Sofern erwünscht, können Tabletten mittels Standardtechniken Zucker-beschichtet oder enterisch beschichtet sein. Für Parenteralia wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, um die Löslichkeit zu fördern oder um als Konservierungsmittel zu fungieren, eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenso hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und ähnliches verwendet werden. Die vorliegenden Verbindungen können ebenso in der Form eines Aerosols, wie oben diskutiert, verabreicht werden.
Die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung kann eine Dosierungseinheit enthalten (z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und ähnliches) von ungefähr 0,001 bis ungefähr 100 mg/kg, und bevorzugt von ungefähr 0,01 bis 20 mg/kg der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren die Aufnahme von Calciumionen in glatte Muskelzellen und wirken deshalb dahingehend, daß sie die Calciumionen-vermittelte Kontraktion von glattem Muskelgewebe relaxieren oder verhindern.
Daher stellt diese Erfindung weiterhin ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten bereit, der an einer Störung leidet, deren Linderung durch die Verringerung des Calciumioneneinstroms in Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Störung beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt. Beispielsweise sind in einem Patienten, der an Asthma leidet, die Atemwege des Patienten aufgrund einer Entzündung der glatten Muskelzellen der Atemwege („SMCs") verengt. Eine Reduzierung des Calciumeinstroms in die SMCs, deren Wirkung (d.h. Entzündung) zu der Störung beiträgt, würde erwartungsgemäß die Störung lindern.
Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Inhibieren des Ausbruchs einer Störung in einem Patienten bereit, deren Linderung durch die Verringerung des Calciumioneneinstroms in Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Störung beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer prophylaktisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
In einer Ausführungsform ist die Störung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hypersensitivität, Allergie, Asthma, Bronchospasmus, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmus, Glaucom, vorzeitige Wehen, eine Harntraktstörung, eine Gastrointestinalmotilitätsstörung und eine cardiovaskuläre Störung. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Störung Asthma. Die cardiovaskuläre Störung kann z.B. Bluthochdruck, Ischämie, Angina, congestive Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt oder Hirnschlag sein.
Wie hierin verwendet, bedeutet das „Behandeln" einer Störung das Eliminieren oder anderweitig Verbessern der Ursache und/oder der Effekte davon. Das „Inhibieren" des Ausbruchs einer Störung bedeutet Verhindern, Verzögern oder Verringern der Wahrscheinlichkeit eines solchen Ausbruchs.
Der Begriff „Patient" schließt ohne Beschränkung jegliches Tier oder künstlich modifiziertes Tier. In der bevorzugten Ausführungsform ist der Patient ein Mensch.
Es sind Verfahren auf dem Gebiet zum Bestimmen von therapeutisch und prophylaktisch wirksamen Dosen für die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung bekannt. Die effektive Dosis zur Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Menschen kann z.B. mathematisch aus den Ergebnissen von Tierstudien bestimmt werden.
Diese Erfindung stellt weiterhin eine Vorrichtung zum Verabreichen der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten bereit, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten hat. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung eine Aerosolspray-Vorrichtung zum Behandeln und/oder Verhindern von Asthma über eine topische respiratorische Verabreichung.
Schließlich stellt diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel I
Formel I bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen der Verbindung 1a mit Verbindungen der Formeln 1b und 1c umfaßt, um die entsprechende Verbindung der Formel 1d zu bilden.
Diese Erfindung wird besser verstanden werden durch Bezugnahme auf die folgenden experimentellen Einzelheiten, aber Fachleute auf dem Gebiet werden leicht erkennen, daß diese die Erfindung nur veranschaulichen sollen, wie sie vollständiger in den Ansprüchen beschrieben ist, die danach folgen. Zusätzlich werden in der gesamten vorliegenden Anmeldung verschieden Veröffentlichungen zitiert. Die Offenbarung dieser Veröffentlichungen wird hiermit durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen, um den Stand der Technik vollständiger zu beschreiben, auf den sich diese Erfindung bezieht.
Experimentelle Einzelheiten
A. Schemata und Synthesen
Die Verbindungen der Formeln I können in Übereinstimmung mit den folgenden allgemeinen Prozeduren hergestellt werden, die in Schema I dargestellt sind. Die Ausgangsmaterialien sind alle gut bekannt und auf dem Gebiet in leichter Weise verfügbar (Synthese von 1,3,5,6-Tetrahydro-2H-4,1-Benzothiazocin-2-on, Nair et al., Indian J. Chem., Sect. B (1980), 19B(9), 765-6. CODEN: IJSBDB, ISSN: 0376-4699. CAN 94: 121488 AN 1981: 121488 CAPLUS).
Schema I
Verfahren zum Herstellen von Dihydropyriden sind auf dem Gebiet gut dokumentiert, wie gezeigt in Eistert et al. (Chem. Ber. 110, 1069-1085, 1977), G.A. Pagani (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7, 1974), Mason et al. (J. Chem. Soc. (C) 2171-76, 1967), E. A. Fehnel (J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569-74, 1952) und M. Seiyaku (Japanische Patentanmeldung Nr. 58201764, 1984).
Die Verbindungen der Formel II können in Übereinstimmung mit Schema II hergestellt werden, wobei R_1-8 wie oben beschrieben sind, bevorzugt in der Anwesenheit von K₂CO₃ oder CsCO₃ in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid (DMF).
Schema II
Die Verbindungen der Formel II können ebenso in Übereinstimmung mit Schema III hergestellt werden, wobei R_1-8 wie oben beschrieben sind, bevorzugt in der Anwesenheit von Ameisensäure bzw. NaOH (aq).
Schema III
Die Beispiele unten beschreiben in größeren Einzelheiten die chemischen Synthesen von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Der Rest der hierin offenbarten Verbindungen kam in ähnlicher Weise in Übereinstimmung mit einer oder mehreren dieser Verfahren hergestellt werden. Kein Versuch ist unternommen worden, die Ausbeuten zu optimieren, die in diesen Synthesen erhalten werden, und es wäre für einen Fachmann klar, daß Va riationen hinsichtlich der Reaktionszeiten, Temperaturen, Lösungsmittel und/oder Reagenzien verwendet werden können, um solche Ausbeuten zu erhöhen.
Die Tabelle 1 unten legt die Massenspektrendaten, die Inhibition der Nitrendipin-Bindung und die Inhibition der Calcium-abhängigen glatten Muskelkontraktion für die vorliegenden getesteten Verbindungen dar.
Tabelle 1: Molekulargewicht, Massenspektrendaten und Calciumkanal-Antagonistenaktivität für Verbindungen 1-11
Formel Ia
Beispiel 1 [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 5,5-dioxid
Schema II
Verbindung 2 wurde gemäß Schema II oben hergestellt. Die Details der Zubereitung sind wie folgt:
Eine Lösung von 0,37 g (1,76 mmol) des Benzoketosulfons 0,31 g (1,76 mmol) von 2,3-Dichlorbenzaldehyd und 0,44 g (1,76 mmol) von 2-(N-Benzyl-N-Methylamino)ethyl-3-aminocrotonat in 5 ml Dioxan wurde für 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktion wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2 × 60 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und in vacuo aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das sich aus Diethylether verfestigte, um 0,4224 g des Dihydropyridins als einen schmutzig weißen Feststoff zu ergeben.
B. Assays
Beispiel 2
Assay auf die Inhibition der Nitrendipin-Bindung
Weibliche, weiße New Zealand Kaninchen (1-2 kg) werden durch Genickbruch geopfert, und das Herz wird unmittelbar entnommen, gereinigt und in kleine Stücke gehackt. Das Gewebe wird in 5 × dem Volumen von 0,05 M Hepes-Puffer, pH 7,4 homogenisiert. Das Homogenat wird bei 4000 g für 10 Minuten zentrifugiert, und der Überstand wird erneut bei 42,000 × g für 90 Minuten zentrifugiert. Das resultierende Membranpellet wird (0,7 ml/g Gewicht) in 0,05 M Hepes, pH 7,4, resuspendiert und bei 70°C bis zur weiteren Verwendung gelagert. Jedes Röhrchen des Bindungsassay enthält ³H-Nitrendipin (0,05-0,50 nM), Puffer, Membranen (0,10 ml) und eine Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 1,0 ml. Nach 90 Minuten bei 4°C wird das gebundene Nitrendipin von dem ungebundenen durch Filtration auf Whatman GF/C-Filtern getrennt. Nach einem Spülen werden die Filter getrocknet und in einem Flüssig-Szintillationszähler gezählt.
Eine unspezifische Bindung von ³H-Nitrendipin (derjenigen Menge, die in der Anwesenheit eines Überschusses unmarkiertem Nitrendipin gebunden ist) wird von der gesamten gebundenen Menge subtrahiert, um spezifisch gebundenes radioaktiv markiertes Nitrendipin zu erhalten. Die Menge an spezifisch gebundenem Nitrendipin in der Anwesenheit einer Testverbindung wird mit der Menge verglichen, die in der Abwesenheit einer Verbindung gebunden wird. Eine prozentuale Verdrängung (oder Inhibition) kann dann berechnet werden.
Beispiel 3
Test auf die Inhibition von Calcium-abhängiger glatter Muskelkontraktion
Die Trachea und die Aorta aus Hunden, die durch eine Injektion eines Überschusses von KCl geopfert worden waren, werden über Nacht bei 4°C in mit Sauerstoff versehenem Krebs-Henseleit-Puffer gelagert. Trachea-Ringe, ein Knorpelsegment breit (5-10 mm), werden ausgehend vom bronchialen Ende geschnitten. Ringe des Aortagewebes der selben Breite werden ebenso zubereitet. Nach Schneiden des Knorpels werden das tracheale Muskelgewebe und das Aortagewebe in mit Sauerstoff versehenem Krebs-Henseleit-Puffer bei 37°C in einem 25 ml-Gewebebad suspendiert. Nach einer 60-minütigen Äquilibrierungsperiode werden die Gewebe mit 10 μM Carbachol stimuliert. Nach 5 Minuten werden die Gewebe gespült, und man läßt sie für 50 Minuten ruhen. Die Gewebe werden dann mit 50 mM KCl stimuliert, und nach 30 Minuten werden die Kontraktionen quantifiziert. Die Gewebe werden dann gespült und für 50 Minuten reäquilibriert. Die Testverbindungen werden dann für 10 Minuten zugegeben, und das Gewebe wird erneut mit 50 mM KCl stimuliert. Nach 30 Minuten wird die Kontraktion aufgezeichnet. Eine prozentuale Inhibition der glatten Muskelkontraktion kam dann berechnet werden.

Claims

Verbindung nach Formel I mit einer Calciumkanal-blockierenden Aktivität,
Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei (a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet aus R₁ und R₂); (b) R₆ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, unverzweigtem oder verzweigtem C_1-5-Alkyl, Alkylamin, Aryl, 3-Piperidyl, N-substituiertem 3-Piperidyl und N-substituiertem 2-Pyrrolidinyl-Methylen; wobei das N-substituierte 3-Piperidyl und das N-substituierte 2-Pyrrolidinyl-Methylen substituiert sein können mit einer unverzweigten oder verzweigten C_1-8-Alkylkette oder Benzyl, und das Alkyl substituiert sein kann mit C_1-8-Alkoxy, C_2-8-Alkanoyloxy, Phenyacetyloxy, Benzoyloxy, Hydroxy, Halogen, p-Tosyloxy, Mesyloxy, Amino, Carboalkoxy oder NR'R''; wobei (i) R' und R'' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, unverzweigtem oder verzweigtem C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl oder (ii) R' und R'' zusammen einen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 2-Thieno, 3-Thieno und einem N-substituierten Derivat der heterozyklischen Ringe, wobei das N-substituierte Derivat substituiert ist mit H, unverzweigtem oder verzweigtem C_1-8-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, Phenyl und/oder substituiertem Phenyl (substituiert mit NO₂, Halogen, unverzweigt- oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy und/oder Trifluormethyl); und (c) R₇ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno; wobei Aryl unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphtyl, Diphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Benzyl, Benzoyloxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Acetylphenyl, Ethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyethylphenyl, Acetamidophenyl, Tolyl, Xylyl und Dimethylcarbamylphenyl; und wobei, wenn nicht anders angegeben, Alkyl wahlweise unabhängig substituiert ist durch OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy oder C_1-8-Alkylthio.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₆ ausgewählt ist aus Methyl,
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₄ NO₂ ist und R₇ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₄ und R₅ Cl sind, und R₇ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₇ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-Chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, methylester, 5,5-dioxid ist; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, 2[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 5,5-dioxid; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, methylester, 5,5-dioxid; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-(pentafluorophenyl)-, methylester, 5,5-dioxid; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-, methylester, 5,5-dioxid; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, methylester, 5,5-dioxid; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, 2-[methyl(2-thienylmethyl)amino]ethylester, 5,5-dioxid; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-, methylester, 5,5-dioxid; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlor-6-hydroxyphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, methylester, 5,5-dioxid; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, 2-[methyl(2-thienylmethyl)amino]ethylester, 5,5-dioxid; oder [3]Benzothiepino[1,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 5,5-dioxid.
Verbindung nach Formel II mit einer Calciumkanal-blockierenden Aktivität,
Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei (a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboxyalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet aus R₁ und R₂); (b) R₇ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno; und (c) R₈ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -Alkyl-OH, Alkylamin, Lacton, zyklischem Carbonat, Alkyl-substituiertem zyklischen Carbonat, Aryl-substituiertem zyklischen Carbonat, -Aryl-C(O)OR''', -Alkyl-Aryl-C(O)OR''', -Alkyl-OC(O)R''', -Alkyl-C(O)OR''', -Alkyl-N(R'')C(O)R''' und -Alkyl-N(R''')C(O)OR'''; wobei R''' und R'''' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-kodensiertem Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei das Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-kodensierte Cycloalkyl und Heterocyclyl wahlweise substituiert ist mit Halogen, Cyano, NO₂, Lacton, Amino, Alkylamino, Aryl-substituiertem Alkylamino, Amid, Carbamat, Carbamoyl, zyklischem Carbonat, Alkyl, Halogensubstituiertem Alkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Heterocyclyl, und/oder Aryl (wobei das Aryl wahlweise substituiert ist mit OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, Amino, Dimethylamino, Alkoxy, Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy, Alkylthio und/oder Trifluormethyl); wobei Aryl unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Benzyl, Benzoyloxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Acetylphenyl, Ethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyethylphenyl, Acetamidophenyl, Tolyl, Xylyl und Dimethylcarbamylphenyl; und Heterocyclyl unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin, Pyrimidin, Oxazolin, Pyrrol, Imidazol, Morpholin, Furan, Indol, Benzofuran, Pyrazol, Pyrrolidin, Piperidin, Thiophen und Benzimidazol; und wobei, wenn nicht anders angegeben, Alkyl wahlweise unabhängig substituiert ist durch OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy oder C_1-8-Alkylthio.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R₇ Methyl ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl und NO₂.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R₈ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -Alkyl-OH, Alkylamin, Lacton, zyklischem Carbonat, Alkyl-substituiertem zyklischen Carbonat, Aryl-substituiertem zyklischen Carbonat, -Aryl-C(O)OR''', Alkyl-aryl-C(O)OR''', -Alkyl-OC(O)R''', -Alkyl-N(R'')C(O)R''', und -Alkyl-N(R'''')C(O)OR'''.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R₈ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -(CH₂)₂OC(O)CH(CH₂CH₃)₂, -(CH₂)₂OC(O)CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂OC(O)PH-OCH(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CH₂N(CH₃)CH₂PH, -CH₂OC(O)CH₂-PH-N(CH₃)₂ und -CH₂OC(O)CH(CH)₆.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder Zusammensetzung nach Anspruch 11 zur Verwendung beim Behandeln eines leidenden Individuums oder zum Hemmen in einem Individuum den Beginn einer Störung, deren Linderung vermittelt wird durch die Reduktion des Calciumionen-Einstroms in Zellen, deren Aktivitäten zu dieser Störung beitragen, wenn beispielsweise das Individuum einen normalen oder niedrigen Blutdruck aufweist oder wenn die Störung Hypersensitivität, Allergie, Asthma, Bronchospasmus, Dysmenorrhöe, Ösophagospasmus, Glaukom, vorzeitige Wehen, eine Störung des Urogenitaltrakts, eine Störung der gastrointestinalen Motilität oder eine kardiovaskuläre Störung, wie etwa arterielle Hypertonie, Ischämie, Angina, kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Apoplexie ist.
Vorrichtung zum Verabreichen der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 11 an ein Individuum, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter eine Vorrichtung zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an das Individuum aufweist.
Verfahren zum Herstellen der Verbindung nach Formel I
Formel I welches ein zur-Reaktion-bringen einer Verbindung 1a mit Verbindungen der Formeln 1b und 1c zum Bilden der Verbindung 1d umfaßt.