DE60022056T2 - Oxathiepino[6,5-b]dihydropyridine und verwandte verbindungen und verfahren - Google Patents

Oxathiepino[6,5-b]dihydropyridine und verwandte verbindungen und verfahren Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Oxathiepino[6,5-b]dihydropyridine, die als Calciumkanalblocker nützlich sind. Diese Verbindungen und verwandte pharmazeutische Zusammensetzungen sind zum Behandeln und Verhindern einer Anzahl von Krankheiten nützlich, wie etwa Überempfindlichkeit, Allergie, Asthma, Bronchospasmus, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmus, Glaucom, vorzeitige Wehen, Harntrakterkrankungen, Gastrointestinalmotilitätserkrankungen und kardiovaskuläre Erkrankungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine sind Inhibitoren der Calciumionenaufnahme in glattes Muskelgewebe. Sie wirken dahingehend, daß sie die Kontraktion des Gewebes relaxieren oder verhindern, die durch Calciummechanismen vermittelt ist (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997 15:135–48). Diese Verbindungen sind aktive Anti-Hypertensiva und Bronchodilatoren.
  • Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine sind ebenso für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen nützlich, einschließlich Bluthochdruck, Ischämie, Angina, kongestive Herzinsuffizienz, Migräne, Myokardinfarkt und Hirnschlag. Solche Verbindungen sind ebenso für die Behandlung von anderen Erkrankungen nützlich, wie etwa Überempfindlichkeit, Allergie, Asthma, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmus, Gastrointestinalmotilitätserkrankungen, Glaucom, vorzeitige Wehen und Harntrakterkrankungen.
  • Dodd et al. bewerteten eine Reihe von Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine, die in der Sulfonringgröße von 5-9-gliedrigen Ringen reichten, auf ihre Calciumantagonistenaktivität. Es wurde gefunden, daß eine Erhöhung der Sulfonringgröße von 5 auf 8 Zentren zu einer in-vitro-Potenzerhöhung von zwei Größenordnungen führt. Es wurde gefunden, daß aromatische Substitutionsmuster, die Tracheen-Effekte gegenüber Aorten-Effekten begünstigen, 2-NO2 und 2-Cl, 6-F waren. Die Esterseitenkette, von der gefunden wurde, daß sie in-vivo-Aktivität maximiert, war die N-Benzyl-N-methyl-aminoethylgruppe (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997, 15:135–48 und Drug Des. Discov. 1993, 10:65–75).
  • Zahlreiche Verbindungen, die mit Thiacycloalkenopyridinen verwandt sind, sind bekannt, wie beispielhaft veranschaulicht durch die folgenden Veröffentlichungen. US-Patent Nr. 5,708,177 an Straub offenbart ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven orthosubstituierten 4-Aryl- oder Heteroaryl-1,4-dihydropyridinen durch Oxidation und anschließender Reduktion aus ihren gegenteiligen Enantiomeren. US-Patent Nr. 5,075,440 an Wustrow et al. offenbart Pyrido[2,3-f] [1,4]Thiazepine und Pyrido[3,2-b] [1,5]Benzothiazepine, die als Calciumkanalantagonisten mit kardiovaskulärer, antiasthmatischer und anti-bronchienverengender Aktivität nützlich sind. US-Patent Nr. 4,879,384 und 4,845,225, beide an Schwender und Dodd, offenbaren substituierte Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine, die ebenso als Calciumkanalantagonisten mit kardiovaskulären, antiasthmatischen und anti-bronchienverengender Aktivität nützlich sind. US Patente Nr. 4,285,955 und 4,483,985 offenbaren azyklische Sulfonsubstitution an einfachen Dihydropyridinen, die Calciumkanalantagonistenaktivität besitzen. US-Patent Nr. 4,532,248 offenbart eine breite Gruppe an Dihydropyridinen, einschließlich zyklischen Sulfonen, die mit einem Dihydropyridin-Nukleus kondensiert sind. Kardiotonische Aktivität wird für die gesamte Gruppe offenbart. Schließlich werden 10-Phenyl-2H-thiopyranol[3,2-b]chinoline in Pagani, G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392 (1974) offenbart. Jedoch ist keine dieser Verbindungen ein Calciumkanalantagonist.
  • „Weiche Wirkstoffe" (ebenso als „Antedrugs" bekannt) sind biologisch aktive Wirkstoffe, die metabolisch inaktiviert werden, nachdem sie ihre therapeutische Rolle an ihrer beabsichtigten Wirkungsstelle erzielen. Die Verwendung von weichen Wirkstoffen anstelle ihrer nicht-inaktivierbaren Analogen vermeidet unerwünschte Nebenwirkungen. Weiche Wirkstoffe sind im allgemeinen bekannt (siehe zum Beispiel Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem. 43:19–21; Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 1:235–44). Jedoch sind keine weichen Dihydropyridin-Wirkstoffe bekannt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt neue Verbindungen bereit, klassifiziert anhand von Formel I, wie hier unten definiert, ebenso wie Verfahren zum Herstellen derselben. Diese Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend die vorliegende Erfindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten bereit, der an einer Krankheit leidet, deren Linderung durch die Verringerung eines Calciumioneneinflusses in Zellen vermittelt wird, deren Aktionen zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
  • Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Inhibieren des Ausbruchs einer Krankheit in einem Patienten bereit, deren Linderung durch die Verringerung des Calciumioneneinflusses in Zellen vermittelt wird, deren Aktionen zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer prophylaktisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
  • Schließlich stellt diese Erfindung eine Vorrichtung zum Verabreichen der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten bereit, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten aufweist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I,
    Figure 00030001
    Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei
    • (a) R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO2, Alkyl, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkylsulfonyl, C1-4-Carboalkoxy, C1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet von R1 und R2);
    • (b) R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-5-Alkyl, Aryl, 3-Piperidyl, N-substituiertes 3-Piperidyl, N-substituiertes 2-Pyrrolidinylmethylen und substituiertes Alkyl, wobei das N-substituierte 3-Piperidyl, und das N-substituierte 2-Pynolidinylmethylen mit geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-8-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, und das substituierte Alkyl mit C1-8-Alkoxy, C2-8-Alkanoyloxy, Phenylacetyloxy, Benzoyloxy, Hydroxy, Halogen, p-Tosyloxy, Mesyloxy, Amino, Carboalkoxy oder NR'R'' substituiert sein kann, wobei (i) R' und R'' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl, oder (ii) R' und R'' zusammen einen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 2-Thieno, 3-Thieno und ein N-substituiertes Derivat der heterozyklischen Ringe, wobei das N-substituierte Derivat mit H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-8-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, Phenyl und/oder substituiertem Phenyl (substituiert mit NO2, Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy und/oder Trifluormethyl) substituiert ist;
    • (c) R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno;
    • (d) R9 Sauerstoff oder Schwefel ist; und
    • (e) n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Verbindung ist R6 -(CH2)2N(CH3)CH2PH oder Methyl. In einer anderen Ausführungsform ist R7 Methyl. In einer weiteren Ausführungsform sind R1, R2, R3, R4, und R5 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen und NO2. In der bevorzugten Ausführungsform ist R9 Sauerstoff.
  • Die folgenden Verbindungen sind für die vorliegende Erfindung beispielhaft.
  • Verbindung 1: 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrophenyl), 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid.
    Figure 00050001
    Verbindung 1
  • Verbindung 2: 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chiorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, methylester, 1,1-dioxid.
    Figure 00050002
    Verbindung 2
  • Verbindung 3: 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid.
    Figure 00060001
    Verbindung 3
  • Verbindung 4: 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrophenyl), methylester, 1,1-dioxid.
    Figure 00060002
    Verbindung 4
  • Verbindung 5: 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrophenyl), methylester, 1,1-dioxid.
    Figure 00060003
    Verbindung 5
  • Verbindung 6: 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(3-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, methylester, 1,1-dioxid.
    Figure 00070001
    Verbindung 6
  • Verbindung 7: 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(3-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid. I
    Figure 00070002
    Verbindung 7
  • Verbindung 8: 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrophenyl), 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid.
    Figure 00070003
    Verbindung 8
  • Verbindung 9: 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid.
    Figure 00080001
    Verbindung 9
  • Diese Erfindung stellt ebenfalls weiche Wirkstoffanaloge der Verbindungen der Formel I bereit. Diese weichen Wirkstoffe sind durch eine chemisch labile Gruppe charakterisiert, die an die Estergruppe gebunden ist, die wiederum an die Dihydropyridinringstruktur gebunden ist. Die weichen Wirkstoffe erlauben es, daß die vorliegenden Wirkstoffe ihren Effekt lokal ausüben und daß sie darauffolgend im Blutstrom metabolisiert werden, wodurch ungewünschte systemische Nebenwirkungen verringert werden (z. B. niedriger Blutdruck). Die Verwendung von solchen weichen Wirkstoffanalogen erlaubt die Verabreichung von größeren Dosen der beanspruchen Dihydropyridinverbindungen, ohne den Patienten einem unerträglichen Niveau an unerwünschten systemischen Effekten auszusetzen.
  • Insbesondere stellt diese Erfindung eine Verbindung der Formel II,
    Figure 00080002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, wobei
    • (a) R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, OH, Halogen, Cyano, NO2, Alkyl, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkylsulfonyl, C1-4-Carboalkoxy, C1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet von R1 und R2);
    • (b) R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno;
    • (c) R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -Alkyl-OH, Alkylamin, Lacton, zyklischem Carbonat, Alkyl-substituiertem zyklischem Carbonat, Aryl-substituiertem zyklischem Carbonat, -Aryl-C(O)OR', -Alkyl-aryl-C(O)OR', -Alkyl-OC(O)R', -Alkyl-C(O)R', -Alkyl-C(O)OR', -Alkyl-N(R'')C(O)R', und -Alkyl-N(R'')C(O)OR', wobei R' und R'' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-kondensiertem Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei das Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-kondensiertes Cycloalkyl und Heterocyclyl fakultativ mit Halogen, Cyano, NO2, Lacton, Amino, Alkylamino, Aryl-substituiertem Alkylamino, Amid, Carbamat, Carbamoyl, zyklischem Carbonat, Alkyl, Halogen-substituiertem Alkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Heterocyclyl und/oder Aryl substituiert ist (wobei das Aryl fakultativ mit OH, Halogen, Cyano, NO2, Alkyl, Amino, Dimethylamino, Alkoxy, Alkylsulfonyl, C1-4-Carboalkoxy, Alkylthio und/oder Trifluormethyl substituiert ist); und
    • (d) R9 Sauerstoff oder Schwefel ist;
    • (e) n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  • Jede der bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I, die oben dargestellt ist, wird ebenso als eine Ausführungsform der Verbindungen der Formel II in Erwägung gezogen. Zusätzlich ist in einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindung der Formel II R8 ausgewählt aus -Alkyl-OH, Lacton, zyklischem Carbonat, Alkyl-substituiertem zyklischem Carbonat, Aryl-substituiertem zyklischem Carbonat und -Alkyl-OC(O)R', wobei R' wie oben beschrieben ist.
  • Die folgenden Verbindungen (die hierin als Verbindungen Nr. 10–19 bezeichnet werden) sind ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung:
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2, 3-dichlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, 1,1-dioxid;
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2, 3-dichlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, (2-oxo-5-phenyl-1,3-dioxol-4-yl)methylester, 1,1-dioxid;
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-hydroxyethylester, 1,1-dioxid;
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(2-methyl-1-oxopropoxy)ethylester, 1,1-dioxid;
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(2-methyl-1-oxopropoxy)ethylester, 1,1-dioxid;
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-[(cyclopropylcarbonyl)oxy]ethylester, 1,1-dioxid;
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(acetyloxy)ethylester, 1,1-dioxid;
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-[(Cyclohexylcarbonyl)oxy]ethylester, 1,1-dioxid;
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(benzoyloxy)ethylester, 1,1-dioxid; und
    5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 3-(benzoyloxy)propylester, 1,1-dioxid.
  • Sofern nicht anderweitig spezifiziert, bezieht sich der Begriff „Alkyl" auf einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder zyklischen Substituenten, bestehend nur aus Kohlenstoff und H ohne ungesättigte Bindungen. Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf O-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Veranschaulichende Arylsubstituenten schließen zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Benzyl, Benzoyloxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Acetylphenyl, Ethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyethylphenyl, Acetamidophenyl, Tolyl, Xylyl, Dimethylcarbamylphenyl, -(CH2)2N(CH3)CH2PH, -CH2CH2-N(Me)-CH2-Heteroaryl und ähnliches ein. Der Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Das Symbol „Ph" bezieht sich auf Phenyl. „Unabhängig" bedeutet, daß, wenn es mehr als einen Substituent gibt, die Substituenten unterschiedlich sein können.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind asymmetrisch im Dihydropyridin-Ring an der 4-Position und existieren daher als optische Antipoden. Daher sind alle möglichen optischen Isomere, Antipoden, Enantiomere oder Diastereomere, die aus zusätzlichen asymmetrischen Zentren resultieren, die in den optischen Antipoden existieren, Racemate und racemische Mischungen davon ebenfalls Teil dieser Erfindung. Die Antipoden können mittels Verfahren getrennt werden, die Fachleuten bekannt sind, wie zum Beispiel fraktionierte Umkristallisierung von diastereomerischen Salzen von enantiomerisch reinen Säuren. Alternativ können die Antipoden mittels Chromatographie in einer Säule vom Pirkle-Typ getrennt werden.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet die Wendung „pharmazeutisch akzeptables Salz" ein Salz der freien Base, das die erwünschte pharmakologische Aktivität der freien Base besitzt und das weder biologisch noch sonstwie unerwünscht ist. Diese Salze können aus anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sein. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methylsulfonsäure, Salicylsäure und ähnliches.
  • Die vorliegenden Verbindungen können hergestellt werden unter Verwendung von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien. Der erste Schritt der Synthese, wie hiernach gezeigt in Schema I, ist auf dem Gebiet gut bekannt (Shibata et al., Fuji Photo Film Co., Ltd., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, S. 47; JP-Patent 62253161, 1987; JP-Patentanmeldung 86–39760 (860224); Kanadische Patentanmeldung Nr. 429975, 1988).
  • Diese Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend die vorliegende Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiven Inhaltsstoff in guter Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger können gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Techniken hergestellt werden. Der Träger kann eine große Vielzahl von Formen annehmen, abhängig von der Form der Zubereitung, die zur Verabreichung gewünscht ist, wie etwa eine systemische Verabreichung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf intravenös, oral, nasal oder parenteral. Beim Herstellen der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform können beliebige der gewöhnlichen pharmazeutischen Träger verwendet werden, wie etwa Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Sirup und ähnliches im Falle von oralen flüssigen Zubereitungen (zum Beispiel Suspensionen, Elixieren und Lösungen), oder Träger, wie etwa Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und ähnliches im Falle von oralen festen Zubereitungen (zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten).
  • In einer besonderen Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation verabreicht. Für eine Inhalationstherapie kann die Verbindung in einer Lösung sein, die zur Verabreichung mittels Inhalatoren mit abgemessener Dosis nützlich sind, oder in einer Form, die für einen Trockenpulverinhalator oder Insufflator geeignet ist. Insbesondere werden die Verbindungen zur Verwendung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung bequemerweise in der Form einer Aerosol-Spray-Darreichung aus einem unter Druck stehenden Behälter, einer Verpackung oder einem Vernebeler abgegeben, zum Beispiel unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas innerhalb eines solchen Behälters. Die Dosierungseinheit kann durch Bereitstellen eines Ventils zum Abgeben einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Patronen, die aus einem pharmazeutisch akzeptablen Material, wie etwa Gelatine, gemacht sind, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator, können formuliert werden, daß sie eine Pulvermischung der Verbindung und eine geeignete Pulverbasis enthalten, wie etwa Laktose oder Stärke.
  • Wegen der leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln eine vorteilhafte orale Dosierungseinheitsform dar, wobei feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Wenn erwünscht, können Tabletten mittels Standardtechniken Zucker-beschichtet oder enterisch beschichtet werden. Für Parenteralia wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe aus Löslichkeits- oder Konservierungszwecken ebenso enthalten sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenso hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und ähnliches verwendet werden können. Die Verbindungen können ebenso in der Form eines Aerosols verabreicht werden.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden im allgemeinen pro Dosierungseinheit (z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und ähnliches) von 0,001 bis ungefähr 100 mg/kg und bevorzugt von ungefähr 0,01 bis ungefähr 20 mg/kg der vorliegenden Verbindung enthalten. Es sind Verfahren auf dem Gebiet bekannt zum Bestimmen von therapeutisch und prophylaktisch wirksamen Dosen für die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung. Die effektive Dosis zum Verabreichen der pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Menschen kann zum Beispiel mathematisch anhand der Ergebnisse von Tierversuchen bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren die Aufnahme von Calciumionen in glatten Muskeln und wirken deshalb dahingehend, daß sie die Calciumionen-vermittelte Kontraktion von glattem Muskelgewebe relaxieren oder verhindern.
  • Daher stellt diese Erfindung weiterhin ein Verfahren zum Behandeln eines Patient bereit, der an einer Krankheit leidet, deren Linderung durch die Verringerung eines Calciumioneneinflusses in Zellen vermittelt wird, deren Aktionen zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfaßt. Beispielsweise sind bei einem Patienten, der an Asthma leidet, die Atemwege des Patienten aufgrund einer Kontraktion der glatten Atemwegsmuskelzellen („SMCs") verengt. Ein Verringern des Calciumeinflusses in die SMCs, deren Aktion zu der Krankheit beiträgt, würde erwartungsgemäß die Krankheit lindern.
  • Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Inhibieren des Ausbruchs einer Krankheit bei einem Patienten bereit, deren Linderung durch die Verringerung eines Calciumioneneinflussen in Zellen vermittelt wird, deren Aktionen zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer prophylaktisch effektiven Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt.
  • In einer Ausführungsform ist die Krankheit ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Überempfindlichkeit, Allergie, Asthma, Bronchospasmus, Dysmenorrhoe, Osophagus-Spasmus, Glaucom, vorzeitige Wehen, eine Harnwegserkrankung, eine Gastrointestinalmotilitätserkrankung und eine kardiovaskuläre Erkrankungen. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit Asthma. Die kardiovaskuläre Erkrankung kann zum Beispiel Bluthochdruck, Ischämie, Angina, kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Hirnschlag sein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Behandeln" einer Krankheit das Eliminieren oder anderweitige Verbessern der Ursache und/oder der Effekte davon. Ein „Inhibieren" des Ausbruchs einer Krankheit bedeutet ein Verhindern, Verzögern oder Verringern der Wahrscheinlichkeit eines solchen Ausbruchs.
  • Der Begriff „Patient" schließt ohne Beschränkung jedes Tier oder künstlich modifiziertes Tier ein. In der bevorzugten Ausführungsform ist der Patient ein Mensch. Diese Erfindung stellt weiterhin eine Vorrichtung zum Verabreichen der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten bereit, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten hat. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung eine Aerosol-Sprühvorrichtung zum Behandeln und/oder Verhindern von Asthma über eine topische respiratorische Verabreichung.
  • Schließlich stellt diese Erfindung, wie genauer weiter unten dargestellt werden wird, ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel I bereit:
  • Figure 00150001
    Formel I
  • Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden experimentellen Einzelheiten besser verstanden werden, aber Fachleute werden in leichter Weise erkennen, daß diese lediglich zu Veranschaulichungszwecken der Erfindung dienen, die vollständiger in den nachfolgenden Ansprüchen beschrieben ist. Zusätzlich werden in dieser gesamten Anmeldung verschiedene Publikationen zitiert. Die Offenbarung dieser Publikationen wird hiermit durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen, um den Stand der Technik, auf den sich diese Erfindung bezieht, vollständiger zu beschreiben.
  • Experimentelle Details
  • A. Schemata und Synthesen
  • Prozeduren zum Herstellen von Dihydropyridinen sind auf dem Gebiet gut dokumentiert, wie gezeigt in Eistert et al. (Chem. Ber. 110, 1069–1085, 1977), G.A. Pagani (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392–7, 1974), Mason et al. (J. Chem. Soc. (C) 2171–76, 1967), E.A. Fehnel (J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569–74, 1952) und M. Seiyaku (Japanische Patentanmeldung Nr. 58201764, 1984).
  • Schema I zeigt die Herstellung der Verbindung der Formel I:
  • Figure 00160001
    Schema I
  • Die Verbindungen der Formel II können in Übereinstimmung mit Schema II gemacht werden (wobei Verbindung 2a in Schritten gemacht werden kann, die denjenigen in Schema I analog sind, und R1-9 sind wie oben beschrieben), bevorzugt in der Anwesenheit von K2CO3 oder CsCO3 in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid (DMF).
  • Figure 00160002
    Schema II
  • Die Verbindungen der Formen II können ebenso in Übereinstimmung mit Schema III gemacht werden (wobei Verbindung 3a in Schritten gemacht werden kann, die denjenigen in Schema I analog sind, und R1-9 sind wie oben beschrieben), bevorzugt in der Anwesenheit von Ameisensäure beziehungsweise NaOH (aq).
  • Figure 00170001
    Schema III
  • Die folgenden Beispiele beschreiben im größeren Detail die chemische Synthese von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die verbleibenden Verbindungen, die hierin offenbart sind, können in ähnlicher Weise in Übereinstimmung mit einem oder mehreren dieser Verfahren hergestellt werden. Kein Versuch ist gemacht worden, um die Ausbeuten zu optimieren, die in diesen Reaktionen erhalten werden, und es wäre für einen Fachmann klar, daß Variationen hinsichtlich der Reaktionszeiten, Temperaturen, Lösungsmittel und/oder Reagentien die Ausbeuten erhöhen könnten.
  • Beispiel 1
  • 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrah ydro-7-methyl, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid
    Figure 00180001
  • Die Synthese der Verbindung 3, die in Schema IV oben gezeigt wird, wurde wie folgt durchgeführt:
  • Figure 00180002
  • 24,95 g (269,7 mmol) Epichlorhydrin wurde tropfenweise über einen Zugabetrichter zu einer Lösung von 21,07 g (269,7 mmol) 2-Mercaptethanol in 100 ml Wasser und 21,33 g (269,7 mmol) Pyridin bei 0°C zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Kältebad entfernt und die Lösung bei Zimmertemperatur für 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 1N HCL-Lösung sauer gemacht und mit 4 × 200 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt, kombiniert, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und in vacuo aufkonzentriert, um 40,8 g eines Produkts eines farblosen Öls zu ergeben (> 100% Ausbeute). Die Synthese dieses Produkts (2-[(Oxiranylmethyl)thio]ethanol) wird im Detail in der Literatur beschrieben (Benzy alcohol-free rapid processing of silver halide color photophraphic print pater, Shibata et al. (Fuji Photo Film Co., Ltd., Japan); Jpn. Kokai Tokkyo Koho, S.47; JP-Patent 62253161, 1987; JP-Patentanmeldung 86–39760, 860224; Kanadische Patentanmeldung Nr. 4229975, 1988).
  • Figure 00190001
  • 12,16 g (304 mmol) Natriumhydroxid wurden in 120 ml Wasser aufgelöst. 40,8 g (304 mmol) des Rohepoxids wurden tropfenweise über einen Zugabetrichter zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt (währenddessen die Reaktion sehr dunkel wurde), auf Zimmertemperatur gekühlt, mit 6 N HCL-Lösung sauer gemacht und mit 4 × 400 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und in vacuo aufkonzentriert, um 20,08 g (150 mmol) eines braunen Öls zu ergeben, das geringfügig schneller als das Ausgangsmaterial auf TLC unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat für die Elution läuft.
  • Figure 00190002
  • Ein 1 L-3-Halskolben, der mit einem Thermometer, einem Zugabetrichter und einem luftgetriebenen Rührer ausgestattet war, wurde mit 43,5 g (214,1 mmol) 85%-iger 3-Chlorperoxybenzoesäure und 260 ml CHCl3 beladen und dann in einem Eisbad gekühlt. 13,06 g (97,32 mmol) des rohen Sulfids in 200 ml CHCl3 wurde tropfenweise über einen Zugabetrichter über 1 Stunde zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und der Reaktionsschlamm bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann gefiltert und das Filtrat in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt und dekantiert. Das resultierende Öl wurde dann mit warmen Toluol behandelt und dekantiert, um 9,07 g eines hellbraunen Öls zu ergeben. Säulenchromatographie unter Verwendung von 1% MeOH in EtOAc lieferte 7,9 g (47,53 mmol) des Sulfons als ein hellgelbes Öl.
  • Figure 00200001
  • Zu 7,9 g (47,53 mmol) Alkohol in 125 ml Aceton bei 0°C wurden 20 ml (54 mmol, 1,1 Äquivalente) an frisch zubereitetem 2,7 M Jones Reagenz tropfenweise über einen Zugabetrichter zugegeben. Das Jones-Reagenz wurde hergestellt durch sorgfältiges Auflösen von 5,34 g an Chromtrioxid in 4,6 ml konzentrierter Schwefelsäure und dann durch sorgfältiges Verdünnen auf 20 ml Gesamtvolumen mit Wasser. Das Kältebad wurde entfernt, und der resultierende Schlamm wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der Reaktionsschlamm wurde dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 4 × 200ml EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt, kombiniert, mit 2 × 200ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und in vacuo aufkonzentriert, um einen weißen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Ether/Ethylacetat trituriert und gefiltert, um 4,67 g (28,44 mmol) des erwünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Figure 00200002
  • Eine Lösung von 25,43 g (153,9 mmol) N-Benzyl-N-methylethanolamin und 0,2 ml Triethylamin wurde in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. 13,6 g (161,79 mmol) Diketen wurde tropfenweise über einen Zugabetrichter zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 60–85°C gehalten wurden. Nachdem die Zugabe an Diketen abgeschlossen war, wurde die Reaktion weitere 30 Minuten gerührt, auf Zimmertemperatur gekühlt, und dann in einem Eisbad gekühlt. 20 ml 2-Propanol wurden zugegeben. Ammoniakgas wurde dann durch die Reaktionsmischung für 2 Stunden geblasen. Die orange Reaktionsmischung wurde mit einer Kappe versehen, und über Nacht bei 5°C stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad gerührt, und 10 ml Heptan wurden zugegeben. Ein Niederschlag begann sich zu bilden. Nach einer Stunden wurde der Reaktionsschlamm gefiltert, und der Niederschlag wurde mit 3 × 40ml 10% v/v 2-Propanol/Heptan gewaschen, um 21,15 g (85,17 mmol) eines weißen Feststoffs zu ergeben.
  • Figure 00210001
  • 2,4 g (14,62 mmol) zyklischer β-Ketonsulfonether, 2,06g (14,62 mmol) 2-Chlorbenzaldehyd und 3,63g (14,62 mmol) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl-3-aminocrotonat wurden auf 110°C in 50 ml DMF für 3,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde dann gekühlt, mit 500 ml EtOAc verdünnt, mit 4 × 200 ml Wasser, 1 × 100 ml Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und in vacuo aufkonzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Eine Säulenchromatographie unter Verwendung von 3:2 EtOAc/Hexan lieferte 4,87g (9,42 mmol) des erwünschten Produkts (Verbindung 3) als einen gelben Schaum.
  • Figure 00210002
  • 4,87g (9,42 mmol) des Dihydropyridins wurden in 150 ml Ether aufgenommen, enthaltend eine geringe Menge an Ethylacetat. 1,08 g (9,42 mmol) 85%-ige Orthophosphorsäure in 75 ml Ether wurde tropfenweise über einen Zugabetrichter über 90 Minuten zugegeben. Der resultierende weiße Schlamm wurde 4 Stunden gerührt und dann gefiltert. Der resultierende weiße Feststoff wurde mit einem Überschuß an Ether gewaschen und getrocknet, um 2,68 g (5,18 mmol) des Phosphatsalzes zu ergehen.
  • B. Assays
  • Beispiel 2
  • Assay zur Inhibition von Nitrendipin-Bindung
  • Weibliche, weiße New Zealand-Kaninchen (1–2 kg) werden durch Genickbruch geopfert, und das Herz wird sofort entnommen, gesäubert und in kleine Stücke gehackt. Das Gewebe wird in 5 × Volumen an 0,05 M Hepes-Puffer, pH 7,4 homogenisiert. Das Homogenat wird bei 4000g für 10 Minuten zentrifugiert, und der Überstand wird bei 42000g für 90 Minuten rezentrifugiert. Das resultierende Membran-Pellet wird resuspendiert (0,7 ml/g Gewicht) in 0,05 M Hepes, pH 7,4 und bei 70°C bis zur Verwendung gelagert. Jedes Röhrchen des Bindungsassay enthält 3H-Nitrendipin (0,05–0,50 nM), Puffer, Membranen (0,10 ml) und eine Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 1,0 ml. Nach 90 Minuten bei 4°C wird das gebundene Nitrendipin von dem nicht-gebundenem mittels Filtration auf Whatman GF/C-Filtern getrennt. Nach einem Spülen werden die Filter getrocknet und in einem Flüssig-Szintillationszähler ausgezählt.
  • Nicht-spezifisch gebundenes 3H-Nitrendipin (d. h. die Menge, die in der Anwesenheit von einem Überschuß an nicht-markiertem Nitrendipin gebunden wird) wird von der gesamten gebundenen Menge abgezogen, um spezifisch-gebundenes radioaktiv markiertes Nitrendipin zu erhalten. Die Menge an spezifisch-gebundenem Nitrendipin in der Anwesenheit einer Testverbindung wird mit der Menge verglichen, die in der Abwesenheit der Verbindung gebunden wird. Eine prozentuale Verdrängung (oder Inhibition) kann dann ermittelt werden.
  • Beispiel 3
  • Test für eine Inhibition von Calcium-abhängiger Kontraktion der glatten Muskeln
  • Die Trachea und die Aorta von Hunden, die mit einer Injektion eines Überschusses an KCl geopfert wurden, werden über Nacht bei 4°C in mit Sauerstoff versehenem Krebs-Henseleit-Puffer gelagert. Tracheen-Ringe, ein Knorpelsegmet weit (5–10 mm), werden ausgehend vom bronchialem Ende geschnitten. Es werden ebenso Ringe an Aortagewebe derselben Weite hergestellt. Nach dem Schneiden des Knorpels wird das tracheale Muskelgewebe und das Aortagewebe in mit Sauerstoff versehenem Krebs-Henseleit-Puffer bei 37°C in einem 25 ml Gewebebad suspendiert. Nach einer 60-minütigen Äquilibrationsperiode werden die Gewebe mit 10 μM Carbachol stimuliert. Nach 5 Minuten werden die Gewebe gespült und für 50 Minuten in Ruhe gelassen. Die Gewebe werden dann mit 50 mM KCl stimuliert und nach 30 Minuten werden die Kontraktionen quantifiziert. Die Gewebe werden dann gespült und für 50 Minuten re-äquilibriert. Testverbindungen werden dann für 10 Minuten zugegeben, und das Gewebe wird erneut mit 50 mM KCl stimuliert. Nach 30 Minuten wird die Kontraktion aufgezeichnet und verwendet, um die prozentuale Inhibition der Kontrolle zu bestimmen. Die prozentuale Inhibition der Kontraktion der glatten Muskeln wird wie folgt anhand von Reaktionsdaten vor und nach der Wirkstoffbehandlung berechnet:
  • Figure 00230001
  • Tabelle 1 unten stellt die Massenspektrumsdaten, die Inhibition der Nitrendipin-Bindung und die Inhibition der Calcium-abhängigen Kontraktionen der glatten Muskeln, ausgedrückt in Prozent-Inhibition, für ausgewählte Verbindungen der Formel I dar.
  • Tabelle 1
    Figure 00230002
  • Tabelle 2 unten zeigt die Daten für die Massenspektren und die Inhibition der Nitrendipin-Bindung für ausgewählte Verbindungen der Formel IIa.
  • Tabelle 2
    Figure 00240001

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00250001
    Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei (a) R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, Halogen, Cyano, NO2, Alkyl, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkylsulfonyl, C1-4-Carboalkoxy, C1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl and Oxadiazol (gebildet von R1 und R2); (b) R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-5-Alkyl, Aryl, 3-Piperidyl, N-substituiertes 3-Piperidyl, N-substituiertes 2-Pyrrolidinylmethylen und substituiertes Alkyl, wobei das N-substituierte 3-Piperidyl, und das N-substituierte 2-Pyrrolidinylmethylen mit geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-8-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, und wobei das substituierte Alkyl mit C1-8-Alkoxy, C2-8-Alkanoyloxy, Phenylacetyloxy, Benzoyloxy, Hydroxy, Halogen, p-Tosyloxy, Mesyloxy, Amino, Carboalkoxy oder NR'R'' substituiert sein kann, wobei (i) R' und R'' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl und Phenetyl, oder (ii) R' und R'' zusammen einen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 2-Thieno, 3-Thieno und einem N-substituierten Derivat der heterozyklischen Ringe, wobei das N-substituierte Derivat mit H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-8-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, Phenyl und/oder substituiertem Phenyl (substituiert mit NO2, Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy und/oder Trifluormethyl) substituiert ist; (c) R7 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno; (d) R9 Sauerstoff oder Schwefel ist; und (e) n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R9 Sauerstoff ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und -(CH2)2N(CH3)CH2PH.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R7 Methyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1, R2, R3, R4, und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen und NO2.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrophenyl), 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, methylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrophenyl), methylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrophenyl), methylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(3-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, methylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(3-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrophenyl), 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid, oder 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid ist.
  7. Verbindung der Formel II, wobei
    Figure 00270001
    (a) R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, OH, Halogen, Cyano, NO2, Alkyl, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkylsulfonyl, C1-4-Carboalkoxy, C1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet von R1 und R2); (b) R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Amino, Alkyl, Aryl, Trifluormethyl, Alkoxymethyl, 2-Thieno und 3-Thieno; (c) R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -Alkyl-OH, Alkylamin, Lacton, zyklischem Carbonat, Alkyl-substituiertem zyklischem Carbonat, Aryl-substituiertem zyklischem Carbonat, -Aryl-C(O)OR', -Alkyl-aryl-C(O)OR', -Alkyl-OC(O)R', -Alkyl-C(O)R', -Alkyl-C(O)OR', -Alkyl-N(R'')C(O)R', und -Alkyl-N(R'')C(O)OR', wobei R' und R'' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-kondensiertem Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei das Amino, Alkyl, Aryl, Aryl-kondensiertes Cycloalkyl und Heterocyclyl fakultativ mit Halogen, Cyano, NO2, Lacton, Amino, Alkylamino, Aryl-substituiertem Alkylamino, Amid, Carbamat, Carbamoyl, zyklischem Carbonat, Alkyl, Halogen-substituiertem Alkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Heterocyclyl und/oder Aryl substituiert ist, (wobei das Aryl fakultativ mit OH, Halogen, Cyano, NO2, Alkyl, Amino, Dimethylamino, Alkoxy, Alkylsulfonyl, C1-4 Carboalkoxy, Alkylthio und/oder Trifluormethyl substituiert ist); und (d) R9 Sauerstoff oder Schwefel ist; (e) n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R9 Sauerstoff ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R7 Methyl ist und R1, R2, R3, R4, und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl und NO2.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R8 ausgewählt ist aus -Alkyl-OH, Lacton, zyklischem Carbonat, Alkyl-substituiertem zyklischem Carbonat, Aryl-substituiertem zyklischem Carbonat und -Alkyl-OC(O)R'.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, die 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2, 3-dichlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2, 3-dichlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, (2-oxo-5-phenyl-1,3- dioxol-4-yl)methylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-hydroxyethylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(2-methyl-1-oxopropoxy)ethylester, 1,1-dioxid. 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(2-Methyl-1-oxopropoxy)ethylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-[(cyclopropylcarbonyl)oxy]ethylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(acetyloxy)ethylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-[(Cyclohexylcarbonyl) oxy]ethylester, 1,1-dioxid, 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(benzoyloxy)ethylester, 1,1-dioxid, oder 5H-[1,4]Oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-carbonsäure, 9-(2-chlorphenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 3-(benzoyloxy)propylester, 1,1-dioxid ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder die Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der an einer Krankheit leidet, deren Linderung durch die Verringerung eines Calciumioneneinflusses in Zellen vermittelt wird, deren Aktionen zu der Krankheit beitragen, wie etwa Überempfindlichkeit, Allergie, Bronchospasmus, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmus, Glaukom, vorzeitige Wehen, eine Harntrakterkrankung, eine Gastrointestinalmotilitätserkrankung, eine cardiovaskuläre Erkrankung, z.B. Bluthochdruck, Ischämie, Angina, kongestive Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt und Hirnschlag und insbesondere Asthma, oder beim Inhibieren des Ausbruchs davon bei einem Patienten.
  14. Vorrichtung zum Verabreichen der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 12 an einen Patienten, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten hat.
  15. Verfahren zum Herstellen der Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Schritte (a) Umsetzen der Verbindung der Formel 1a mit der Verbindung der Formel 1b, um die Verbindung der Formel 1c zu bilden;
    Figure 00300001
    (b) Behandeln der Verbindung der Formel 1c mit NaOH, um die Verbindung der Formel 1d zu bilden;
    Figure 00300002
    (c) Behandeln der Verbindung der Formel 1d mit m-Chlorperoxybenzoesäure und CHCl3, um die Verbindung der Formel 1e zu bilden; (d) Behandeln der Verbindung der Formel 1e mit Jones-Reagenz und Aceton, um die Verbindung der Formel 1f zu bilden; und
    Figure 00310001
    (e) Umsetzen der Verbindung der Formel 1f mit den Verbindungen der Formeln 1g und 1h, um die Verbindung nach Anspruch 1 zu bilden.
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