ES2246248T3 - Oxatiepino (6,5-b)dihidropiridinas, y composiciones y metodos relacionados. - Google Patents
Oxatiepino (6,5-b)dihidropiridinas, y composiciones y metodos relacionados.Info
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Abstract
Un compuesto de **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde (a) R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, OH, halógeno, ciano, NO2, alquilo, alcoxi C1-8, alquilsulfonilo C1-8, carboalcoxi C1- 4, alquiltio C1-8, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R1 y R2); (b) R6 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo C1-5 lineal o ramificado, arilo, 3-piperidilo, 3- piperidilo N-sustituido, 2-pirrolidinil metileno N- sustituido y alquilo sustituido, donde dicho 3-piperidilo N-sustituido y dicho 2-pirrolidinil metileno N-sustituido pueden estar sustituidos con alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada o bencilo, y dicho alquilo sustituido puede estar sustituido con alcoxi C1-8, alcanoiloxi C2-8, fenilacetiloxi, benzoiloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, carboalcoxi o NR''R".
Description
Oxatiepino[6,5-b]dihidropiridinas,
y composiciones y métodos relacionados.
Esta invención se refiere a nuevas
oxatiepino[6,5-b]dihidropiridinas útiles como
bloqueadores del canal de calcio. Estos compuestos, y composiciones
farmacéuticas relacionadas, son útiles para tratar y prevenir
numerosos trastornos tales como hipersensibilidad, alergia, asma,
broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágeo, glaucoma, parto
prematuro, trastornos del tracto urinario, trastornos de motilidad
gastrointestinal y trastornos cardiovasculares.
Las tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas
son inhibidores de la captación de ión calcio en el tejido de
músculo liso. Actúan para relajar o prevenir la contracción del
tejido mediada por mecanismos de calcio (Dodd et al., Drug
Des. Discov. 1997 15: 13548). Estos compuestos son antihipertensivos
activos y broncodilatadores.
Las tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas
también son útiles para el tratamiento de trastornos
cardiovasculares, incluyendo hipertensión, isquemia, angina,
insuficiencia cardíaca congestiva, migraña, infarto de miocardio y
apoplejía. Dichos compuestos también son útiles para el tratamiento
de otros trastornos tales como hipersensibilidad, alergia, asma,
dismenorrea, espasmo esofágeo, trastornos de motilidad
gastrointestinal, glaucoma, parto prematuro y trastornos del tracto
urinario.
Dodd et al. evaluaron una serie de
tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas cuyo tamaño de anillo
de sulfona varía de cinco a nueve miembros para actividad
antagonista de calcio. Se descubrió que aumentando el tamaño del
anillo de sulfona de 5 a 8 miembros da como resultado un aumento de
la potencia in vitro de dos órdenes de magnitud. Se descubrió
que los patrones de sustitución aromática que favorecen los efectos
traqueales sobre los efectos aórticos eran
2-NO_{2} y 2-Cl,
6-F. La cadena lateral éster que se descubrió que
maximizaba la actividad in vivo fue el resto
N-bencil-N-metilaminoetilo
(Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997,15:
135-48, y Drug Des. Discov. 1993, 10: 65-
75).
75).
Se conocen numerosos compuestos relacionados con
las tiacicloalquenopiridinas, como se ejemplifica mediante las
siguientes publicaciones. La Patente de Estados Unidos Nº 5.708.177
de Straub describe un proceso para la preparación de
4-aril o
heteroaril-1,4-dihidropiridinas
orto-sustituidas ópticamente activas por oxidación y
la reducción posterior de sus enantiómeros opuestos. La Patente de
Estados Unidos Nº 5.075.440 de Wustrow et al. describen
pirido[2,3-f] [1,4]tiazepinas y pirido
[3,2-b] [1,5]benzotiazepinas que son útiles como
antagonistas del canal de calcio con actividad cardiovascular,
antiasmática y antibroncoconstricción. Las Patentes de Estados
Unidos Nº 4.879.384 y 4.845.225, ambas de Schwender y Dodd,
describen tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas sustituidas
que también son útiles como antagonistas del canal de calcio con
actividad cardiovascular, antiasmática y antibroncoconstrictora. Las
Patentes de Estados Unidos Nº 4.285.955 y 4.483.985 describen la
sustitución de sulfona acíclica en dihidropiridinas sencillas que
poseen actividad antagonista del canal de calcio. La Patente de
Estados Unidos Nº 4.532.248 describe un gran número de
dihidropiridinas, incluyendo sulfonas cíclicas condensadas a un
núcleo de dihidropiridina. La actividad cardiotónica se describe
para todo el grupo. Finalmente, se describen
10-fenil-2H-tiopiranol[3,2-b]quinolinas
en Pagani, G. P. A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1392 (1974). Sin
embargo, ninguno de estos compuestos es un antagonista del canal de
calcio.
Los "fármacos suaves" (conocidos también
como "antifármacos") son fármacos biológicamente activos que
están metabólicamente inactivados después de conseguir su papel
terapéutico en su sitio de acción designado. El uso de fármacos
suaves, en lugar de sus análogos no inactivables, evita efectos
secundarios no deseados. Los fármacos suaves generalmente se conocen
(véase, por ejemplo, Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem.
43: 19-21; Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug
Disc. Dev. 1: 235-44). Sin embargo, no se conocen
fármacos suaves de dihidropiridina.
Esta invención proporciona nuevos compuestos
clasificados mediante la Fórmula I como se define a continuación,
así como métodos para preparar los mismos. Esta invención
proporciona también una composición farmacéutica que comprende el
presente compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona adicionalmente un
método para tratar a un sujeto que padece un trastorno cuyo alivio
está mediado por la reducción del flujo de entrada de ión calcio a
las células cuyas acciones contribuyen al trastorno, comprendiendo
dicho método administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz
de la presente composición farmacéutica.
Esta invención proporciona también un método de
inhibición en un sujeto del comienzo de un trastorno cuyo alivio
está mediado por la reducción del flujo de entrada de ión calcio a
las células cuyas acciones contribuyen al trastorno, comprendiendo
dicho método administrar al sujeto una dosis profilácticamente
eficaz de la presente composición farmacéutica.
Finalmente, esta invención proporciona un aparato
para administrar a un sujeto la presente composición farmacéutica,
que comprende un recipiente y la composición farmacéutica en su
interior, donde el recipiente tiene un medio para suministrar al
sujeto una dosis terapéutica y/o profiláctica de la composición
farmacéutica.
Esta invención proporciona un compuesto de
Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
(a) R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H,
OH, halógeno, ciano, NO_{2}, alquilo, alcoxi
C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8}, carboalcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-8}, difluorometoxi,
difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R_{1} y
R_{2});
(b) R_{6} se selecciona entre el grupo
compuesto por H, alquilo C_{1-5} lineal o
ramificado, arilo, 3-piperidilo,
3-piperidilo N-sustituido,
2-pirrolidinil metileno N-sustituido
y alquilo sustituido, donde
dicho 3-piperidilo
N-sustituido y dicho 2-pirrolidinil
metileno N-sustituido pueden estar sustituidos con
alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada o
bencilo, y dicho alquilo sustituido puede estar sustituido con
alcoxi C_{1-8}, alcanoiloxi
C_{2-8}, fenilacetiloxi, benzoiloxi, hidroxi,
halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, carboalcoxi o
NR'R'', donde
(i) R' y R'' se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1-8}
lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo,
bencilo y fenetilo, o
(ii) R' y R'' juntos forman un anillo
heterocíclico seleccionado entre el grupo compuesto por piperidino,
pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino,
2-tieno, 3-tieno y un derivado
N-sustituido de dichos anillos heterocíclicos,
estando sustituido dicho derivado N-sustituido con
H, alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, bencilo,
benzhidrilo, fenilo y/o fenilo sustituido (sustituido con NO_{2},
halógeno, alquilo C_{1-8} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1-8} y/o trifluorometilo);
(c) R_{7} se selecciona entre el grupo
compuesto por H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo,
alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno;
(d) R_{9} es oxígeno o azufre; y
(e) n es un entero de 1 a 4.
En una realización del presente compuesto,
R_{6} es
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})CH_{2}PH o
metilo. En otra realización, R_{7} es metilo. En una realización
más, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por H, halógeno y
NO_{2}. En la realización preferida, R_{9} es oxígeno.
Los siguientes compuestos son ejemplares de la
presente invención.
\newpage
Compuesto
1
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1
Compuesto
2
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2
Compuesto
3
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3
\newpage
Compuesto
4
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4
Compuesto
5
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5
Compuesto
6
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
6
\newpage
Compuesto
7
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
7
Compuesto
8
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
8
Compuesto
9
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
9
Esta invención proporciona también análogos de
fármacos suaves de los compuestos de Fórmula I. Estos fármacos
suaves se caracterizan por un resto químicamente inestable unido al
grupo éster unido a su vez a la estructura de anillo de
dihidropiridina. Los fármacos suaves permiten a los presentes
fármacos ejercer su efecto localmente, y metabolizarse
posteriormente en la corriente sanguínea, reduciendo de esta manera
los efectos sistémicos no deseados (por ejemplo, baja presión
sanguínea). El uso de dichos análogos de fármacos suaves permite la
administración de mayores dosis de los compuestos de dihidropiridina
reivindicados sin someter al sujeto a niveles intolerables de
efectos sistémicos no deseados.
\newpage
Específicamente, esta invención proporciona un
compuesto de Fórmula II,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
(a) R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5}
se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, OH, halógeno, ciano, NO_{2}, alquilo, alcoxi
C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8}, carboalcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-8}, difluorometoxi,
difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R_{1} y
R_{2});
(b) R_{7} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo,
alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno;
(c) R_{8} se selecciona entre el grupo
compuesto por -alquil-OH, alquilamina, lactona,
carbonato cíclico, carbonato cíclico
alquil-sustituido, carbonato cíclico
aril-sustituido,
-aril-C(O)OR',
-alquil-aril-C(O)OR',
-alquil-OC(O)R',
-alquil-C(O)R', -alquil-C(O)OR', -alquil-N (R'')C(O)R', y -alquil-N (R'') C(O)OR', donde
-alquil-C(O)R', -alquil-C(O)OR', -alquil-N (R'')C(O)R', y -alquil-N (R'') C(O)OR', donde
R' y R'' se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por hidrógeno, amino, alquilo, arilo,
cicloalquilo condensado con arilo y heterociclilo, estando el amino,
alquilo, arilo, cicloalquilo condensado con arilo y heterociclilo
opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, NO_{2}, lactona,
amino, alquilamino, alquilamino sustituido con arilo, amida,
carbamato, carbamoílo, carbonato cíclico, alquilo, alquilo
sustituido con halógeno, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo y/o
arilo (estando el arilo opcionalmente sustituido con OH, halógeno,
ciano, NO_{2}, alquilo, amino, dimetilamino, alcoxi,
alquilsulfonilo, carboalcoxi C_{1-4}, alquiltio
y/o trifluorometilo); y
(d) R_{9} es oxígeno o azufre.
(e) n es un entero de 1 a 4.
Cada una de las realizaciones preferidas de los
compuestos de Fórmula I mostrada anteriormente se contempla también
como una realización de los compuestos de Fórmula II. Además, en una
realización preferida del compuesto de Fórmula II, R_{8} se
selecciona entre -alquil-OH, lactona, carbonato
cíclico, carbonato cíclico sustituido con alquilo, carbonato cíclico
sustituido con arilo, y
-alquil-OC(O)R' donde R' es como se ha
descrito anteriormente.
Los siguientes compuestos (denominados en este
documento compuestos Nº 10-19) son también
realizaciones preferidas de la presente invención:
1,1-dióxido del
9-(2,3-diclorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
(5-metil-2-oxo-1,
3-dioxol-4-il)metil
éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del 9-(2,
3-diclorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
(2-oxo-5-fenil-1,3-dioxol-4-il)metil
éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-hidroxietil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-(2-metil-1-oxopropoxi)etil
éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-(2-metil-1-oxopropoxi)etil
éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-[(ciclopropilcarbonil)oxi]etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-(acetiloxi)etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-[(ciclohexilcarbonil)oxi]etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-(benzoiloxi)etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
y
1,1-dióxido del
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
3-(benzoiloxi) propil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico.
A menos que se especifique otra cosa, el término
"alquilo" se refiere a un sustituyente lineal, ramificado o
cíclico compuesto únicamente por carbono y H sin insaturación. El
término "alcoxi" se refiere a O-alquilo donde
alquilo es como se ha definido anteriormente. Los sustituyentes
arilo ilustrativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, difenilo,
fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo,
carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo,
hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo,
metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo,
dimetilcarbamilfenilo,
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})CH_{2}PH,
-CH_{2}CH_{2}-N(Me)-CH_{2}-heteroarilo
y similares. El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo y
yodo. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo.
"Independientemente" significa que cuando hay más de un
sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes.
Los compuestos de la presente invención son
asimétricos en el anillo de dihidropiridina en la posición 4 y, por
lo tanto, existen como antípodas ópticas. Como tales, todos los
posibles isómeros ópticos, antípodas, enantiómeros o diastereómeros
resultantes de la adición de los centros asimétricos que pueden
existir en antípodas ópticas, racematos y mezclas racémicas de los
mismos también son parte de esta invención. Las antípodas pueden
separarse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica
tales como, por ejemplo, recristalización fraccional de sales
diastereoméricas de ácidos enantioméricamente puros. Como
alternativa, las antípodas pueden separarse por cromatografía en una
columna de tipo Pirkle.
Como se usa en este documento, la expresión
"sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de la base
libre que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre
y que no es ni biológicamente ni de otra manera indeseable. Estas
sales pueden derivarse de ácidos orgánicos o inorgánicos. Los
ejemplos de ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, ácido nítrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Los ejemplos
de ácidos orgánicos son ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido masónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metilsulfónico, ácido
salicílico y similares.
Los presentes compuestos pueden prepararse usando
materiales de partida fácilmente disponibles. La primera etapa de la
síntesis como se muestra a continuación en el Esquema I se conoce
bien en la técnica (Shibata et al., Fuji Photo Film Co.,
Ltd., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, p. 47; Patente de Japón Nº 62253161,
1987; Solicitud de Patente de Japón Nº 86-39760
(860224); Solicitud de Patente de Canadá Nº 429975, 1988).
Esta invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende el presente compuesto y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la presente invención como ingrediente activo en mezcla
íntima con un vehículo farmacéutico pueden prepararse de acuerdo con
técnicas farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar
diversas formas dependiendo de la forma de preparación deseada para
la administración, tal como administración sistémica, incluyendo
aunque sin limitación administración intravenosa, oral, nasal o
parenteral. Durante la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los vehículos
farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes,
jarabes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas (por
ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones), o vehículos tales
como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación,
lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el
caso de preparaciones orales sólidas (por ejemplo, polvos, cápsulas
y comprimidos).
En una realización particular, los compuestos de
la presente invención se administran por inhalación. Para terapia de
inhalación, el compuesto puede estar en una solución útil para
administración mediante inhaladores de dosis medida, o en una forma
adecuada para un inhalador o insuflador de polvo seco. Más
particularmente, los compuestos para usar de acuerdo con la presente
invención se suministran convenientemente en forma de una
presentación de pulverizador en aerosol desde un recipiente
presurizado, un pack o un nebulizador, por ejemplo, usando un
propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado dentro de dicho recipiente. La dosificación
unitaria puede determinarse proporcionando una válvula que
suministre una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos preparados
de un material farmacéuticamente aceptable tal como gelatina para
usar en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que
contenga una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo
adecuada tal como lactosa o almidón.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan una forma de dosificación oral
unitaria ventajosa, en la que se emplean vehículos farmacéuticos
sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos con
azúcar o tener un recubrimiento entérico mediante técnicas
convencionales. Para administración parenteral el vehículo
normalmente comprenderá agua estéril, aunque también pueden
incluirse otros ingredientes con propósito de solubilidad o
conservación. Las suspensiones inyectables pueden prepararse
también, pudiendo emplearse los vehículos líquidos, agentes de
suspensión y similares adecuados. Los compuestos pueden
administrarse también en forma de aerosol.
Las presentes composiciones farmacéuticas
generalmente contendrán una dosificación unitaria (por ejemplo,
comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, y similares) de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg, y preferiblemente
de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del presente
compuesto. Se conocen métodos en la técnica para determinar la dosis
terapéutica y profilácticamente eficaz para la presente composición
farmacéutica. La dosis eficaz para administrar la composición
farmacéutica a un ser humano, por ejemplo, puede determinarse
matemáticamente a partir de los resultados de estudios animales.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la captación de iones calcio hacia el músculo liso, y por lo tanto
actúan para relajar o prevenir la contracción del tejido del músculo
liso mediada por el ión calcio.
Por lo tanto, esta invención proporciona también
un método de tratamiento de un sujeto que padece un trastorno cuyo
alivio está mediado por la reducción del flujo de entrada de ión
calcio hacia las células cuyas acciones contribuyen al trastorno,
comprendiendo dicho método administrar al sujeto una dosis
terapéuticamente eficaz de la presente composición farmacéutica. A
modo de ejemplo, en un sujeto que padece asma, las vías
respiratorias del sujeto se oprimen debido a la contracción de las
células del músculo liso de las vías respiratorias ("SMC").
Reduciendo el flujo de entrada de calcio hacia las SMC, cuya acción
contribuye al trastorno, sería de esperar que se aliviara el
trastorno.
Esta invención proporciona también un método para
inhibir en un sujeto el comienzo de un trastorno cuyo alivio está
mediado por la reducción del flujo de entrada de ión calcio hacia
las células cuyas acciones contribuyen al trastorno, comprendiendo
dicho método administrar al sujeto una dosis profilácticamente
eficaz de la presente composición farmacéutica.
En una realización, el trastorno se selecciona
entre el grupo compuesto por hipersensibilidad, alergia, asma,
broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágeo, glaucoma, parto
prematuro, un trastorno del tracto urinario, un trastorno de la
motilidad gastrointestinal y un trastorno cardiovascular. En la
realización preferida, el trastorno es asma. El trastorno
cardiovascular puede ser, por ejemplo, hipertensión, isquemia,
angina, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o
apoplejía.
Como se usa en este documento, "tratar" un
trastorno significa eliminar o mejorar de otra manera la causa y/o
los efectos del mismo. "Inhibir" el comienzo de un trastorno
significa prevenir, retrasar o reducir la probabilidad de dicho
comienzo.
El término "sujeto" incluye, sin limitación,
cualquier animal o animal modificado artificialmente. En la
realización preferida, el sujeto es un ser humano.
Esta invención proporciona también un aparato
para administrar a un sujeto la presente composición farmacéutica,
que comprende un recipiente y la composición farmacéutica en su
interior, donde el recipiente tiene un medio para suministrar al
sujeto una dosis terapéutica y/o profiláctica de la composición
farmacéutica. En la realización preferida, el aparato es un
dispositivo de pulverizador en aerosol para tratar y/o prevenir el
asma mediante la administración respiratoria tópica.
Finalmente, como se muestra con más detalle a
continuación, esta invención proporciona un proceso para preparar el
compuesto de Fórmula I:
Fórmula
I
Esta invención se entenderá mejor haciendo
referencia a los Detalles Experimentales que siguen, aunque los
especialistas en la técnica entenderán fácilmente que éstos son sólo
ilustrativos de la invención que se describe con mucho más detalle
en las reivindicaciones finales. Adicionalmente, en toda esta
solicitud, se citan diversas publicaciones. La descripción de estas
publicaciones se incorpora a este documento como referencia para
esta solicitud para describir en mayor medida el estado de la
técnica al que pertenece esta invención.
Los procedimientos para preparar dihidropiridinas
están bien documentados en la técnica como se muestra en Eistert
et al. (Chem. Ber. 110, 1069-1085, 1977), G.
A. Pagani (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7,
1974), Mason et al. (J. Chem. Soc. (C)
2171-76, 1967), E. A. Fehnel (J. Amer. Chem. Soc.
74, 1569-74, 1952), y M. Seiyaku (Solicitud de
Patente de Japón Nº 58201764, 1984).
El Esquema I muestra la preparación de los
compuestos de Fórmula I:
Esquema
I
Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse de
acuerdo con el Esquema II (en el que el compuesto 2a puede
prepararse en etapas análogas a las del Esquema I y
R_{1-9} son como se han descrito anteriormente),
preferiblemente en presencia de K_{2}CO_{3} o CsCO_{3} en un
disolvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF).
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse
también de acuerdo con el Esquema III (en el que el compuesto 3a
puede prepararse en etapas análogas a las del Esquema I, y
R_{1-9} son como se han descrito anteriormente),
preferiblemente en presencia de ácido fórmico o NaOH (ac),
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos describen con gran
detalle la síntesis química de compuestos representativos de la
presente invención. Los demás compuestos descritos en este documento
pueden prepararse de una manera similar de acuerdo con uno o más de
estos métodos. No se ha intentado optimizar los rendimientos
obtenidos en estas reacciones, y estaría claro para un especialista
en la técnica que las variaciones en los tiempo, temperaturas,
disolventes y/o reactivos de reacción podrían aumentar los
rendimientos.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
IV
La síntesis del Compuesto 3, que se muestra en el
Esquema IV anterior, se realizó de la siguiente manera
24,95 g (269,7 mmol) de epiclorhidrina se
añadieron gota a gota mediante un embudo de adición a la solución de
21,07 g (269,7 mmol) de 2-mercaptoetanol en 100 ml
de agua y 21,33 g (269,7 mmol) de piridina a 0ºC. Una vez completada
la adición, el baño de refrigeración se retiró y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se hizo ácida
la reacción con solución de HCl 1 N y se extrajo con 4x200 ml de
EtOAc. Las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío
para dar 40,8 g de un producto en forma de aceite incoloro
(rendimiento > 100%). La síntesis de este producto
(2-[(oxiranilmetil)tio]etanol) se describe con detalle
en la bibliografía (Benzil alcohol-free rapid
processing of silver halide color photographic print paper,
Shibata et al. (Fuji Photo Film Co., Ltd., Japón); Jpn. Kokai
Tokkyo Koho, pp. 47; Patente de Japón Nº 62253161,1987; Solicitud de
Patente de Japón Nº 86-39760, 860224; Solicitud de
Patente de Canadá Nº 429975, 1988).
Se disolvieron 12,16 g (304 mmol) de hidróxido
sódico en 120 ml de agua. Se añadieron gota a gota 40,8 g (304 mmol)
del epóxido bruto mediante un embudo de adición. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 5 horas (durante este tiempo
la reacción se oscureció mucho), se enfrió a temperatura ambiente,
se hizo ácida con solución de HCl 6 N y se extrajo con 4x400 ml de
EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar
20,08 g (150 mmol) de un aceite pardo que se mueve ligeramente más
rápido que el material de partida durante la TLC usando
hexano/acetato de etilo 1:1 para eluir.
Un matraz de 1 litro de 3 bocas equipado con un
termómetro, embudo de adición, y agitador neumático se cargó con
43,5 g (214,1 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico
al 85% y 260 ml de CHCl_{3}, y después se enfrió en un baño de
hielo. Se añadieron gota a gota 13,06 g (97,32 mmol) del sulfuro
bruto en 200 ml de CHCl_{3} mediante un embudo de adición durante
1 hora. El baño de refrigeración se retiró después y la suspensión
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
reacción se filtró después y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se trató con éter y se decantó. El aceite
resultante se trató después con tolueno caliente y se decantó para
dar 9,07 g de un aceite pardo claro. La cromatografía en columna
usando MeOH al 1% en EtOAc dio 7,9 g (47,53 mmol) de la sulfona en
forma de un aceite amarillo pálido.
A 7,9 g (47,53 mmol) de alcohol en 125 ml de
acetona a 0º se le añadieron gota a gota 20 ml (54 mmol, 1,1
equivalentes) de reactivo de Jones 2,7 M recién preparado mediante
un embudo de adición. El reactivo de Jones se preparó disolviendo
cuidadosamente 5,34 g de trióxido de cromo en 4,6 ml de ácido
sulfúrico concentrado, y diluyendo después cuidadosamente a 20 ml de
volumen total con agua. El baño de refrigeración se retiró y la
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La suspensión de reacción se diluyó después con 200 ml de
agua y se extrajo con 4x200 ml de EtOAc. Las capas orgánicas se
separaron, se combinaron, se lavaron con 2x200 ml de agua, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al
vacío para dar un residuo blanco. El residuo se trituró con
éter/acetato de etilo y se filtró para dar 4,67 g (28,44 mmol) del
producto deseado en forma de un sólido blanco.
Una solución de 25,43 g (153,9 mmol) de
N-bencil-N-metiletanol
amina y 0,2 ml de trietilamina se calentó en un baño de aceite a
60ºC. Se añadieron gota a gota 13,6 g (161,79 mmol) de diceteno
mediante un embudo de adición, manteniendo la temperatura de
reacción entre 60-85ºC. Una vez completada la
adición de diceteno, la reacción se agitó 30 minutos más, se enfrió
a temperatura ambiente, y después se enfrió en un baño de hielo. Se
añadieron 20 ml de 2-propanol. Después se burbujeó
amoniaco gaseoso a través de la mezcla de reacción durante 2 horas.
La mezcla de reacción naranja se tapó y se dejó reposar durante una
noche a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó después en un baño de
hielo y se añadieron 10 ml de heptano. Empezó a formarse un
precipitado. Después de una hora la suspensión de reacción se filtró
y el precipitado se lavó con 3x40 ml de
2-propanol/heptano v/v al 10% para dar 21,15 g
(85,17 mmol) de un sólido blanco.
2,4 g (14,62 mmol) del éter cíclico de
\beta-cetona sulfona, 2,06 g (14,62 mmol) de
2-clorobenzaldehído, y 3,63 g (14,62 mmol) de
2-(N-bencil-N-metilamino)etil-3-aminocrotonato
se calentaron a 110ºC en 50 ml de DMF durante 3,5 horas. Después la
reacción se enfrió, se diluyó con 500 ml de EtOAc, se lavó con 4x200
ml de agua, 1x100 ml de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. La
cromatografía en columna usando EtOAc/hexano 3:2 dio 4,87 g (9,42
mmol) del producto deseado (Compuesto 3) en forma de una espuma
amarilla.
4,87 g (9,42 mmol) de la dihidropiridina se
recogieron en 150 ml de éter que contenía una pequeña cantidad de
acetato de etilo. Se añadieron gota a gota 1,08 g (9,42 mmol) de
ácido ortofosfórico al 85% en 75 ml de éter mediante un embudo de
adición durante 90 minutos. La suspensión blanca resultante se agitó
durante 4 horas y después se filtró. El sólido blanco resultante se
lavó con exceso de éter y se secó para dar 2,68 g (5,18 mmol) de la
sal fosfato.
Se sacrifican conejos hembra, New Zealand blancos
(1-2 kg) por dislocación cervical, y el corazón se
extrae inmediatamente, se limpia y se divide en pequeños trozos. El
tejido se homogeneiza en un volumen 5x de tampón Hepes 0,05 M, pH
7,4. El homogeneizado se centrifuga a 4000 g durante 10 minutos, y
el sobrenadante se vuelve a centrifugar a 42.000 g durante 90
minutos. El sedimento de membrana resultante se resuspende (0,7 ml/g
de peso) en Hepes 0,05 M, pH 7,4 y se almacena a 70º hasta su uso.
Cada tubo del ensayo de unión contiene
^{3}H-nitrendipina (0,05-0,50 nM),
tampón, membranas (0,10 ml), y compuesto de ensayo en un volumen
total de 1,0 ml. Después de 90 minutos a 4ºC, la nitrendipina unida
se separa de la que no está unida por filtración en filtros Whatman
GF/C. Después de enjuagar, los filtros se secan y cuentan en un
contador de centelleo líquido.
La ^{3}H-nitrendipina unida no
específicamente (es decir, la cantidad unida en presencia de un
exceso de nitrendipina no marcada) se resta a la unida total para
obtener la nitrendipina radiomarcada unida específicamente. La
cantidad de nitrendipina unida específicamente en presencia de un
compuesto de ensayo se compara con la cantidad unida en ausencia del
compuesto. Después puede obtenerse un desplazamiento (o inhibición)
porcentual.
La tráquea y la aorta de perros sacrificados
mediante una inyección de exceso de KCl se almacenan durante una
noche a 4ºC en tampón de Krebs-Henseleit oxigenado.
Los anillos traqueales, un segmento de cartílago ancho
(5-10 mm), se cortan partiendo del extremo
bronquial. También se preparan anillos de tejido de aorta de la
misma anchura. Después de cortar el cartílago, el tejido del músculo
traqueal y el tejido de aorta se suspenden en tampón de
Krebs-Henseleit oxigenado a 37ºC en un baño de
tejido de 25 ml. Después de un periodo de equilibrio de 60 minutos,
los tejidos se estimulan con carbacol 10 \muM. Después de 5
minutos, los tejidos se enjuagan y se dejan reposar 50 minutos. Los
tejidos se estimulan después con KCl 50 mM y, después de 30 minutos,
se cuantifican las contracciones. Los tejidos se enjuagan después y
se re-equilibran durante 50 minutos. Los compuestos
de ensayo se añaden después durante 10 minutos, y el tejido se
vuelve a estimular con KCl 50 mM. Después de 30 minutos, la
contracción se registra y se usa para determinar el % de inhibición
de control. El porcentaje de inhibición de la contracción del
músculo liso se calcula de la siguiente manera a partir de los datos
de respuesta antes y después del tratamiento con el
fármaco:
fármaco:
% \ inhibición
= 100 - 100 \ x \ \frac{\text{respuesta máxima después del
tratamiento con el fármaco}}{\text{respuesta máxima antes del
tratamiento con el
fármaco}}
La Tabla 1 a continuación muestra los datos del
espectro de masas, la inhibición de la unión de nitrendipina y la
inhibición de la contracción de músculo liso dependiente de calcio
en términos de porcentaje de inhibición para los compuestos de
Fórmula I seleccionados.
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| Número de | Peso | Cantidad | IC_{50} de Unión de | % Rto. | IC_{50} Tráquea | Espec. |
| Compuesto | Molecular | Presentada | Nitrendipina (nM) | (nM) | Masas | |
| 1 | 564,0589 | 0,2355 | 39 | 27,8 | M+H=528 | |
| 2 | 383,8524 | 0,1771 | 12 | 46,1 | M+Na=406 | |
| 3 | 552,51 | 0,1051 | 129 | 19 | 55 | M+H=517 |
| 4 | 394,4052 | 0,1365 | 46 | 34,6 | M+Na=417 | |
| 5 | 394,4052 | 0,0448 | 34 | 11,4 | M+Na=418 | |
| 6 | 383,8524 | 0,1696 | 21 | 44,2 | ||
| 7 | 553,506 | 0,3162 | 13 | 57,1 | M+H=517 | |
| 8 | 564,0589 | 0,1327 | 86 | 23,5 | M+H=528 | |
| 9 | 633,0311 | 0,1667 | - | 13,2 | M+H=535 |
La Tabla 2 a continuación muestra los datos de
los espectros de masas y de la inhibición de unión de nitrendipina
para compuestos de Fórmula IIa seleccionados.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
Claims (15)
1. Un compuesto de Fórmula I,
Fórmula
I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
(a) R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H,
OH, halógeno, ciano, NO_{2}, alquilo, alcoxi
C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8}, carboalcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-8}, difluorometoxi,
difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R_{1} y
R_{2});
(b) R_{6} se selecciona entre el grupo
compuesto por H, alquilo C_{1-5} lineal o
ramificado, arilo, 3-piperidilo,
3-piperidilo N-sustituido,
2-pirrolidinil metileno N-sustituido
y alquilo sustituido, donde
dicho 3-piperidilo
N-sustituido y dicho 2-pirrolidinil
metileno N-sustituido pueden estar sustituidos con
alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificada o
bencilo, y dicho alquilo sustituido puede estar sustituido con
alcoxi C_{1-8}, alcanoiloxi
C_{2-8}, fenilacetiloxi, benzoiloxi, hidroxi,
halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, carboalcoxi o
NR'R'', donde
(i) R' y R'' se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por H, alquilo C_{1-8}
lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo,
bencilo y fenetilo, o (ii) R' y R'' juntos forman un anillo
heterocíclico seleccionado entre el grupo compuesto por piperidino,
pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino,
2-tieno, 3-tieno y un derivado
N-sustituido de dichos anillos heterocíclicos,
estando sustituido dicho derivado N-sustituido con
H, alquilo C_{1-8} lineal o ramificado, bencilo,
benzhidrilo, fenilo y/o fenilo sustituido (sustituido con NO_{2},
halógeno, alquilo C_{1-8} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1-8} y/o trifluorometilo);
(c) R_{7} se selecciona entre el grupo
compuesto por H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo,
alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno;
(d) R_{9} es oxígeno o azufre; y
(e) n es un entero de 1 a 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{9} es oxígeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por metilo y
-(CH_{2})_{2}N(CH_{3})CH_{2}PH.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{7} es metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por H, halógeno y
NO_{2}.
6. El compuesto de la reivindicación 1 que es
1,1-dióxido del
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3-nitrofenil),
2-[metil(fenilmetil)amino] etil éster del ácido
5H-[1,4]
oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil,
metil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil,
2-[metil(fenilmetil)amino]etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(3-nitrofenil),
metil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(2-nitrofenil),
metil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(3-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil,
metil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(3-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil,
2-[metil(fenilmetil)amino]etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-9-(2-nitrofenil),
2-[metil(fenilmetil)amino]etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
o
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil,
2-[metil(fenilmetil)amino]etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico.
7. El compuesto de Fórmula (II), en el que
\vskip1.000000\baselineskip
(a) R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5}
se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, OH, halógeno, ciano, NO_{2}, alquilo, alcoxi
C_{1-8}, alquilsulfonilo
C_{1-8}, carboalcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-8}, difluorometoxi,
difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R_{1} y
R_{2});
(b) R_{7} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo,
alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno;
(c) R_{8} se selecciona entre el grupo
compuesto por -alquil-OH, alquilamina, lactona,
carbonato cíclico, carbonato cíclico
alquil-sustituido, carbonato cíclico
aril-sustituido,
-aril-C(O)OR',
-alquil-aril-C(O)OR',
-alquil-OC(O)R',
-alquil-C(O)R',
-alquil-C(O)OR',
-alquil-N (R'')C(O)R', y
-alquil-N (R'') C(O)OR', donde
R' y R'' se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por hidrógeno, amino, alquilo, arilo,
cicloalquilo condensado con arilo y heterociclilo, estando el amino,
alquilo, arilo, cicloalquilo condensado con arilo y heterociclilo
opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, NO_{2}, lactona,
amino, alquilamino, alquilamino sustituido con arilo, amida,
carbamato, carbamoílo, carbonato cíclico, alquilo, alquilo
sustituido con halógeno, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo y/o
arilo (estando el arilo opcionalmente sustituido con OH, halógeno,
ciano, NO_{2}, alquilo, amino, dimetilamino, alcoxi,
alquilsulfonilo, carboalcoxi C_{1-4}, alquiltio
y/o trifluorometilo); y
(d) R_{9} es oxígeno o azufre.
(e) n es un entero de 1 a 4.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que
R_{9} es oxígeno.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que
R_{7} es metilo, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5}
se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo y NO_{2}.
10. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R_{8} se selecciona entre -alquil-OH, lactona,
carbonato cíclico, carbonato cíclico sustituido con alquilo,
carbonato cíclico sustituido con arilo y
-alquil-OC(O)R'.
11. El compuesto de la reivindicación 7 que es
1,1-dióxido del
9-(2,3-diclorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil
éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2,3-diclorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
(2-oxo-5-fenil-1,3-dioxol-4-il)metil
éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-hidroxietil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-(2-metil-1-oxopropoxi)etil
éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-(2-metil-1-oxopropoxi)
etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-[(ciclopropilcarbonil)oxi]etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-(acetiloxi)etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-[(ciclohexilcarbonil)oxi]etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
1,1-dióxido del
9-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
2-(benzoiloxi)etil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico;
o
1,1-dióxido del
9-(2-clorofenil)-2,3,6,9-tetrahidro-7-metil-,
3-(benzoiloxi)propil éster del ácido
5H-[1,4]oxatiepino[6,5-b]piridina-8-carboxílico.
12. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 o la composición de la reivindicación 12,
para usar en el tratamiento de un sujeto que padece, o para inhibir
en un sujeto el comienzo de un trastorno cuyo alivio está mediado
por la reducción del flujo de entrada de ión calcio hacia las
células cuyas acciones contribuyen al trastorno, tal como
hipersensibilidad, alergia, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo
esofágeo, glaucoma, parto prematuro, un trastorno del tracto
urinario, un trastorno de la motilidad gastrointestinal y un
trastorno cardiovascular, por ejemplo, hipertensión, isquemia,
angina, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y
apoplejía, y en particular, asma.
14. Un aparato para administrar a un sujeto la
composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende un
recipiente y la composición farmacéutica en su interior, donde el
recipiente tiene un medio para suministrar al sujeto una dosis
terapéutica y/o profiláctica de la composición farmacéutica.
15. Un proceso para preparar el compuesto de la
reivindicación 1, que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1a
con el compuesto de Fórmula 1b para formar el compuesto de Fórmula
1c;
(b) tratar el compuesto de Fórmula 1c con NaOH
para formar el compuesto de Fórmula 1d;
(c) tratar el compuesto de Fórmula 1d con ácido
m-cloroperoxibenzoico y CHCl_{3} para formar el
compuesto de Fórmula 1e;
(d) tratar el compuesto de Fórmula 1e con
reactivo de Jones y acetona para formar el compuesto de Fórmula 1f;
y
(e) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1f
con los compuestos de Fórmulas 1g y 1h para formar el compuesto de
la reivindicación 1.
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