DE60020994T2 - Neue verwendung sowie neue n-azabicycloamid-verbindungen - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung von Chinuclidinacrylamiden oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem bestimmte neue Chinuclidinacrylamide oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Chinuclidinacrylamiden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen sowie bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen des Menschen, bei denen die Aktivierung des nicotinischen Rezeptors α7 vorteilhaft ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verwendung von nicotinische Acetylcholinrezeptoren bindenden Verbindungen bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen mit reduzierter cholinerger Funktion, wie z.B. Alzheimer-Krankheit, Denkschwäche oder Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Neuroprotektion, Schizophrenie, Analgesie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit, wurde in McDonald et al. (1995), "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Kapitel 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 30, S. 41–50, Academic Press Inc., San Diego, CA, USA; und in Williams et al. (1994), "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, Band 7, S. 205–223, diskutiert.
  • Die Verwendung bestimmter Chinuclidinacrylamidderivate, für die im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine neue pharmakologische Verwendung gefunden wurde, hat bekanntlich gemäß EP 581165-A2 antitussive Wirkung. Die antitussive Wirkung der Verbindungen wurde als "ohne Wirkungen auf das Zentralnervensystem" beschrieben, und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen unter Beteiligung des Zentralnervensystems wurde nicht vorgeschlagen.
  • Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:
    Figure 00020001
    worin:
    A für
    Figure 00020002
    steht;
    D für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht;
    R3 für
    Figure 00030001
    steht;
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -CF3 oder Ar steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R4 und R5 für Ar steht;
    Ar für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit null bis drei Stickstoffatomen, null oder einem Sauerstoffatom und null oder einem Schwefelatom oder ein 8- oder 10-gliedriges kondensiertes aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit null bis vier Stickstoffatomen, null bis einem Sauerstoffatom und null bis einem Schwefelatom steht, der bzw. das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3 und -OR10 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)R11, -C(O)NHR12, -C(O)R13 oder -SO2R14 stehen oder oder R8 und R9 gemeinsam für (CH2)jQ(CH2)k, worin Q O, S, NR15 oder eine Bindung bedeutet, stehen können;
    j für 2 bis 4 steht;
    k für 0 bis 2 steht;
    R7, R10, R11, R12, R13, R14 und R15 unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen;
    oder eines Enantiomers davon und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  • Beispiele für derartige Zustände sind Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, hyperkinetisches Syndrom, Angst, Schizophrenie, Manie oder manische Depression, Lewy-Körperchen-Demenz, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, neurodegenerative Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen, Jet-lag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen und für Colitis ulcerosa.
  • Sofern nicht anders vermerkt, können die hier angesprochenen C1-C4-Alkylgruppen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl, s-Butyl, unabhängig davon, ob sie alleine stehen oder Teil einer anderen Gruppe sind, geradkettig oder verzweigt sein, und die C3-C4-Alkylgruppen können auch cyclisch sein, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezieht sich Aryl auf einen gegebenenfalls durch einen bis drei unter Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3 und -OR10 ausgewählten Substituenten substituierten Phenylring.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezieht sich Heteroaryl auf einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit null bis drei Stickstoffatomen, null oder einem Sauerstoffatom und null oder einem Schwefelatom, mit der Maßgabe, daß der Ring mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3 und -OR10 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezieht sich Halogen auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Zu den pharmazeutisch annehmbaren Derivaten gehören Solvate und Salze. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I mit Säuren, wie den üblichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren, beispielsweise Maleinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure, Säureadditionssalze bilden.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind u.a. Verbindungen der Formel I, worin A für
    Figure 00050001
    steht, oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
  • Zu den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung gehören auch Verbindungen der Formel I, worin D für Sauerstoff steht, oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Zu den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung gehören auch Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Zu den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung gehören auch Verbindungen der Formel I, worin R3 für
    Figure 00060001
    steht, oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Zu den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung gehören auch Verbindungen der Formel I, worin R3 für
    Figure 00060002
    steht, wobei R4 für Ar steht; R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht und R6 für Wasserstoff oder Halogen steht; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Zu den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung gehören auch Verbindungen der Formel I, worin A für
    Figure 00060003
    steht;
    D für Sauerstoff steht;
    R2 für Wasserstoff steht und
    R3 für:
    steht.
  • Zu den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung gehören auch Verbindungen der Formel I, worin A für
    Figure 00070001
    steht;
    D für Sauerstoff steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    R3 für
    Figure 00070002
    steht;
    R4 für Ar steht;
    R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht und
    R6 für Wasserstoff oder Halogen steht;
    oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Zu den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung gehören auch Verbindungen der Formel I, worin Ar für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit null bis drei Stickstoffatomen, null oder einem Sauerstoffatom und null oder einem Schwefelatom oder ein 8-, 9- oder 10-gliedriges kondensiertes aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit null bis vier Stickstoffatomen, null bis einem Sauerstoffatom und null bis einem Schwefelatom steht, der bzw. das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3 und -OR10 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind u.a. die folgenden:
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylpropinamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-aminophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[Z-3-(2-methoxyphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-N-methyl-(E-3-phenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-[E-2-phenylcyclopropan-1-carbonsäureamid);
  • Figure 00080001
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind u.a. die folgenden:
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylpropinamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-aminophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[Z-3-(2-methoxyphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-N-methyl-(E-3-phenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-[E-2-phenylcyclopropan-1-carbonsäureamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-2-fluor-3-phenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-formamidophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-nitrophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-aminophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-formamidophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-methyl-3-phenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N-methylaminophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-phenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-methyl-3-phenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2,3-diphenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-methoxyphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-methyl-3-phenylpropenamid);
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-methylphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-methoxyphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-fluorphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-fluorphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-chlorphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-chlorphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-chlorphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3,4-dichlorphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-bromphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-bromphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-iodphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-iodphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-trifluormethylphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-pyridyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-pyridyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-pyridyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid];
    N-(endo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid);
    N-(exo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid)
    oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind u.a. die folgenden:
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid);
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid);
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylpropinamid);
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylpropinamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid];
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid];
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid];
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-aminophenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-aminophenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[Z-3-(2-methoxyphenyl)propenamid];
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-N-methyl-(E-3-phenylpropenamid);
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-2-phenylcyclopropan-1-carbonsäureamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-phenylcyclopropan-1-carbonsäureamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-2-fluor-3-phenylpropenamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-formamidophenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-nitrophenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-aminophenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-formamidophenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-methyl-3-phenylpropenamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N-methylaminophenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-phenylpropenamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-methyl-3-phenylpropenamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2,3-diphenylpropenamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-methoxyphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-methyl-3-phenylpropenamid);
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-methyl-3-phenylpropenamid);
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-methylphenyl)propenamid];
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-methylphenyl)propenamid];
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-methoxyphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-methoxyphenyl)propenamid];
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-methoxyphenyl)propenamid];
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-fluorphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-fluorphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-fluorphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-chlorphenyl)propenamid];
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-chlorphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-chlorphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-chlorphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3,4-dichlorphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-bromphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-bromphenyl)propenamid];
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-iodphenyl)propenamid];
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-iodphenyl)propenamid];
    (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-trifluormethylphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-pyridyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-pyridyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-pyridyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid];
    N-(endo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid);
    N-(exo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid)
    oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gemäß einer anderen Ausgestaltung Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00140001
    worin:
    A für
    Figure 00150001
    steht;
    D für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R1 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht;
    R3 für
    Figure 00150002
    steht;
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -CF3 oder Ar steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R4 und R5 für Ar steht;
    Ar für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit null bis drei Stickstoffatomen, null oder einem Sauerstoffatom und null oder einem Schwefelatom oder ein 8- oder 10-gliedriges kondensiertes aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit null bis vier Stickstoffatomen, null bis einem Sauerstoffatom und null bis einem Schwefelatom steht, der bzw. das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3 und -OR10 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -C(O)R11, -C(O)NHR12, -C(O)R13 oder -SO2R14 stehen oder R8 und R9 gemeinsam für (CH2)jQ(CH2)k, worin Q O, S, NR15 oder eine Bindung bedeutet, stehen können;
    j für 2 bis 4 steht;
    k für 0 bis 2 steht;
    R7, R10, R11, R12, R13, R14 und R15 unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen;
    oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der zusätzlichen Maßgabe, daß Ar nicht für 2-, 3-, 4-Pyridyl, unsubstituiertes Phenyl oder durch einen oder mehrere, unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Phenoxy, Hydroxy, OCOR11, NH2, NHCOR11 und Nitro ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht, wenn
    A für
    Figure 00160001
    steht;
    R3 für
    Figure 00170001
    steht;
    D für Sauerstoff steht;
    R für Methyl steht;
    R2 und R5 beide für Wasserstoff stehen;
    R6 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Cyano steht;
    oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieser Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition bereitgestellt, worin A für
    Figure 00170002
    steht; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform dieser Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition bereitgestellt, worin A für
    Figure 00180001
    steht und R6 für 2-Furyl; 3-Furyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl steht; oder ein Enantiomer davon und pharmzeutisch annehmbare Salz davon.
  • Unter diesen Verbindungen sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylphenyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid];
    N-(1-Aza-3-cyanobicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-phenylpropenamid];
    N-(1-Aza-3-methylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-phenylpropenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid];
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid];
    oder ein Enantiomer davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Unter diesen Verbindungen sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt:
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylphenyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid];
    N-(1-Aza-3-cyanobicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-phenylpropenamid];
    N-(1-Aza-3-methylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-phenylpropenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid];
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid];
    oder Enantiomere davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Zu den pharmazeutisch annehmbaren Derivaten gehören Solvate und Salze. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I mit Säuren, wie den üblichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren, beispielsweise Maleinsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumaresäure, Salicylsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure, Säureadditionssalze bilden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen den Vorteil auf, daß sie möglicherweise weniger toxisch sind, wirksamer sind, länger wirksam sind, einen breiteren Aktivitätsbereich aufweisen, stärker sind, weniger Nebenwirkungen verursachen, leichter resorbiert werden oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Figure 00200001
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands oder einer Erkrankung gemäß nachstehender beispielhafter Darstellung, der bzw. die sich aus der Fehlfunktion der Neurotransmission von nicotinischem Acetylcholinrezeptor ergibt, bei einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, die eine zur Behandlung oder Prävention einer derartigen Erkrankungen bzw. eines derartigen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Abmischung mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Bei einem Zustand oder einer Erkrankung, der bzw. die sich aus der Fehlfunktion der Neurotransmission von nicotinischem Acetylcholinrezeptor ergibt, bei einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, kann es sich um psychotische Störungen oder Intelligenzstörungen oder Erkrankungen oder Zustände, bei denen die Aktivierung des nicotinischen Rezeptors α7 vorteilhaft ist, handeln. Beispiele für derartige Zustände, Erkrankungen oder Störungen sind Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, hyperkinetisches Syndrom, Angst, Schizophrenie, Manie oder manische Depression, Lewy-Körperchen-Demenz, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, neurodegenerative Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen, Jet-lag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen oder Colitis ulcerosa.
  • Für die oben genannten Anwendungen variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich je nach der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen erhält man jedoch bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Tagesdosis von etwa 0,1 mg bis etwa 20 mg pro kg Tierkörpergewicht, vorzugsweise auf 1 bis 4 Teildosen pro Tag verteilt oder in Retardform, zufriedenstellende Ergebnisse. Beim Menschen liegt die Gesamttagesdosis im Bereich von 5 mg bis 1400 mg, besonders bevorzugt von 10 mg bis 100 mg, wobei Einzeldosisformen zur oralen Verabreichung 2 mg bis 1400 mg der Verbindung in Abmischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon können für sich alleine oder in Form von geeigneten medizinischen Zubereitungen zur enteralen oder parenteralen Verabreichung verwendet werden. Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die vorzugsweise weniger als 80 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 50 Gew.-% einer erfindungsgemäßen Verbindung in Abmischung mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Beispiele für Verdünnungsmittel und Träger sind:
    • – für Tabletten und Dragees: Laktose, Stärke, Talg, Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder Laktose;
    • – für Injektionslösungen: Wasser, Alkohole, Glycerin, Pflanzenöle; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man die Bestandteile vermischt.
  • Nach einer besonderen Ausführungsform wird eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Behandlung von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen verwendet.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, hyperkinetischem Syndrom, Angst, Schizophrenie, Manie oder manischer Depression, Lewy-Körperchen-Demenz, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, neurodegenerativen Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen, Jet-lag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen oder Colitis ulcerosa verwendet.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, Lewy-Körperchen-Demenz oder hyperkinetischem Syndrom verwendet. Nach einer anderen Ausführungsform wird eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Behandlung von Angst, Schizophrenie, Manie oder manischer Depression verwendet.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom oder neurodegenerativen Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen verwendet.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Behandlung von Jet-lag, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen oder Colitis ulcerosa verwendet.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendet.
  • Nutzen
  • Die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist als Pharmazeutika indiziert, insbesondere bei der Behandlung von psychotischen Störungen und Intelligenzstörungen. Beispiele für psychotische Störungen sind Schizophrenie, Manie oder manische Depression und Angst. Beispiele für Intelligenzstörungen sind Alzheimer-Krankheit, Lewy-Körperchen-Demenz, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund und hyperkinetisches Syndrom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Verwendung als Analgetika bei der Behandlung von Schmerzen (einschließlich chronischer Schmerzen) oder bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom und neurodegenerativen Störungen mit Verlust cholinerger Synapsen geeignet sein. Die Verbindungen können außerdem für die Behandlung von Jet-lag, zur Verwendung bei der Raucherentwöhnung und zur Behandlung von Nicotinabhängigkeit (einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit) indiziert sein.
  • Es wird außerdem angenommen, daß erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Colitis ulcerosa geeignet sind.
  • Allgemeine experimentelle Verfahrensweisen
  • Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Massenspektren wurden entweder mit einem Massenspektrometer 5988A von Hewlett Packard oder einem Massenspektrometer Quattro-1 von MicroMass aufgenommen und sind als m/z für das zugrundeliegende Molekülion angegeben. Raumtemperatur bezieht sich auf 20–25°C.
  • Beispiele
  • Bei den folgenden Beispielen handelt es sich um bevorzugte Beispiele für bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung, die die Erfindung nicht einschränken sollen.
  • Beispiel 1
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid)
  • (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid (7,5 g, 0,038 mol) und E-3-Phenylpropensäure (5,6 g, 0,038 mol) wurden unter Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (570 ml) zusammengegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren mit 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (5,8 g 0,0378 mol), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (12,1 g, 0,038 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (26,4 ml) versetzt. Die Lösung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht in den Gefrierschrank gestellt. Der nach Aufkonzentrieren der Lösung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in Chloroform (360 ml) aufgenommen und mit Natronlauge (1 M, 360 ml) gewaschen. Die basische Schicht wurde noch zweimal mit Chloroform extrahiert, wonach die organischen Schichten vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert wurden. Die Verbindung wurde dann auf einer Flash-Kieselgelsäule mit einem Gradienten von 5–20% Methanol/Chloroform/Ammoniumhydroxid gereinigt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Isopropanol und Essigsäureethylester hergestellt, was 9,5 g leicht schmutzigweißes Pulver ergab; MS (ES+) 257 (MH+).
  • Beispiel 2
  • (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-Phenylpropensäure hergestellt; MS (ES+) 257 (MH+).
  • Beispiel 3
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (RS)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-Phenylpropensäure hergestellt; MS (ES+) 257 (MH+).
  • Beispiel 4
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylpropinamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und 3-Phenylpropinsäure hergestellt; MS (ES+) 255 (MH+).
  • Beispiel 5
  • (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylpropinamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und 3-Phenylpropinsäure hergestellt; MS (ES+) 255 (MH+).
  • Beispiel 6
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-(2-nitrophenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Nitrophenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 302 (MH+).
  • Beispiel 7
  • (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Nitrophenyl)propensäure in Form eines Feststoffs hergestellt; MS (ES+) 302 (MH+).
  • Beispiel 8
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (RS)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Nitrophenyl)propensäure in Form eines Feststoffs hergestellt; MS (ES+) 302 (MH+).
  • Beispiel 9
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-aminophenyl)propenamid]
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid] (0,42 g, 0,014 mol) wurde in Aceton (4,2 ml) suspendiert und mit Ammoniumchlorid (0,15 g, 0,028 mol) in Wasser (2,1 ml) versetzt. Die klare Lösung wurde mit Hilfe eines Ölbads zum Rückfluß gebracht und dann ohne weiteres Erhitzen mit Zinkstaub (0,42 g, 0,063 mol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 Stunde am Rückfluß gehalten, wonach der Umsatz gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig war. Die Suspension wurde mit Chloroform und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und von dem festen Zink abdekantiert. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Maleatsalz wurde in Isopropanol hergestellt. Nach Abdekantieren des Lösungsmittels wurde der orangefarbene zerfließliche Feststoff mit Methanol transferiert und abgestrippt, was ein schaumiges orangefarbenes Glas ergab; MS (ES+) 272 (MH+).
  • Beispiel 10
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-aminophenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 9 aus (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid] hergestellt; MS (ES+) 272 (MH+).
  • Beispiel 11
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[Z-3-(2-methoxyphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und Z-3-(2-Methoxyphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 287 (MH+).
  • Beispiel 12
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-N-methyl-(E-3-phenylpropenamid)
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid) (0,15 g, 0,059 mol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Eisbad gekühlt und über eine Spritze tropfenweise mit handelsüblichem 1,0 M Boran/Tetrahydrofuran-Komplex (0,59 ml) versetzt. Die Suspension löste sich sofort, und die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde unter Kühlen vorsichtig durch Zugabe von Wasser (2 ml) gequencht. Dann wurde der Ansatz mit Kochsalzlösung und Methylenchlorid verdünnt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Natriumhydrid (28 mg, 0,00071 mol) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) suspendiert. Der rohe Borankomplex wurde in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und zugetropft. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann über eine Spritze mit Methyliodid (55 μl, 0,000885 mol) versetzt. Nach 2½ Stunden Rühren wurde der Ansatz mit einem Eisbad abgekühlt und mit Wasser (1 ml) gequencht. Die Suspension wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Essigsäureethylester verdünnt, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde noch zweimal extrahiert, wonach die organischen Schichten vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert wurden. Der rohe Komplex wurde in Aceton (1,6 ml) gelöst und mit Wasser (0,27 ml) versetzt. Der Ansatz wurde mit einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit wäßrigem Bromwasserstoff (0,27 ml) versetzt. Dann wurde der Ansatz bei 0°C gerührt. Nach 5 h wurde zusätzlicher Bromwasserstoff (0,27 ml) zugegeben, aber gemäß Dünnschichtchromatographie wurde keine weitere Veränderung festgestellt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und mit einer Portion Methanol und drei Portionen Ethanol verjagt. Das Rohprodukt wurde zuerst mit Ethanol und dann mit Ether trituriert. Es ergaben sich zwei Phasen, und die untere Phase wurde abgetrennt und mit weiterem Ether gewaschen, welche abdekantiert wurde. Der Rest des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgezogen. Die gelbe halbfeste Substanz wurde mit Methanol transferiert, wonach das Methanol abgezogen und mit zwei Portionen Ether verjagt wurde. Ausbeute 0,15 g; MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiele 13 und 14
  • (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-phenylcyclopropan-1-carbonsäureamid)
  • Diese Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Basen aus (S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und trans-2-Phenylcyclopropan-1-carbonsäure hergestellt. Die Diastereomere konnten durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 10–30% Methanol/Chloroform/Ammoniumhydroxid getrennt werden; beide MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 15 und 16
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-phenylcyclopropan-1-carbonsäureamid
  • Diese Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Basen aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und trans-2-Phenylcyclopropan-1-carbonsäure hergestellt. Die Diastereomere konnten durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendugng eines Gradienten von 10–30% Methanol/Chloroform/Ammoniumhydroxid getrennt werden; beide MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 17
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-2-fluor-3-phenylpropenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und Z-2-Fluor-3-phenylpropensäure hergestellt; MS (ES+) 275 (MH+).
  • Beispiel 18
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-formamidophenyl)propenamid]
  • Ameisensäure (98%ig, 2,9 ml) und Essigsäureanhydrid (1,0 ml) wurden unter Inertatmosphäre und Kühlen mit einem kalten Wasserbad zusammengegeben. Nach Zugabe von (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-(2-aminophenyl)propenamid) (0,16 g, 0,00059 mol) wurde der Ansatz 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung in gesättigtes Natriumcarbonat gegossen und mit weiterem festem Carbonat versetzt, bis die Lösung basisch war. Die wäßrige Schicht wurde viermal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde mit Chloroform transferiert, wonach das Chloroform abgestrippt und mit zwei Portionen Ether verjagt wurde. Der weiße Feststoff wurde unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was 64 mg ergab; MS (ES+) 300 (MH+).
  • Beispiel 19
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-nitrophenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(4-Nitrophenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 302 (MH+).
  • Beispiel 20
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-aminophenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 9 aus (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-nitrophenyl)propenamid] hergestellt; MS (ES+) 272 (MH+).
  • Beispiel 21
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-formamidophenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 in Form der freien Base aus (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-(4-aminophenyl)propenamid) hergestellt; MS (ES+) 300 (MH+).
  • Beispiel 22
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-methyl-3-phenylpropenamid)
  • (A) Z-3-Methyl-3-phenylpropinsäure
  • Kupfer(I)-iodid (1,1 g, 0,006 mol) wurde in wasserfreiem Ether (20 ml) suspendiert, wonach die erhaltene Suspension unter –10°C und unter Lichtausschluß gerührt und langsam tropfenweise mit handelsüblicher 1,0 M Methyllithiumlösung (6 ml) versetzt wurde. Die weiße Suspension wurde 30 Minuten bei –10°C gerührt, wobei der Feststoff in Lösung ging. Dann wurde bei –60°C 3-Phenylpropinsäure (0,44 g, 0,003 mol) in 3 Portionen zugegeben. Danach wurde die Reaktionsmischung 90 Minuten bei –10°C gerührt und dann in verdünnte wäßrige Salzsäure gegossen. Nach Zugabe von Chloroform wurde die erhaltene Emulsion über Diatomeenerde filtriert, wonach die Phasen getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde noch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde unter Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (B) (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-methyl-3-phenylpropenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und Z-3-Methyl-3-phenylpropensäure hergestellt; MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 23
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N-methylaminophenyl)propenamid]
  • Metallisches Natrium (0,1 g, 0,0043 mol) wurde unter Stickstoff in 2 Portionen zu bei 0°C gerührtem trockenem Methanol (2 ml) gegeben. Nach 20 Minuten wurde (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-aminophenyl)propenamid] (0,27 g, 0,001 mol) in Methanol gefolgt von Paraformaldehyd (0,18 g, 0,006 mol) zugegeben, wonach die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Ansatz wurde 4 h auf 50°C erhitzt und dann mit Natriumborhydrid (0,10 g, 0,0028 mol) versetzt, wonach die Lösung 2 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und mit wäßrigem Kaliumhydroxid (1 M, 0,8 ml) versetzt. Nach 1 h Rühren der erhaltenen Mischung bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde noch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Die Substanz wurde zunächst durch Festphasenextraktion an Siliziumdioxid unter Verwendung eines Gradienten von 10–40% ammoniakalischem Methanol/Chloroform und dann durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Bondapak®-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von 10–60% Acetonitril und 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. Durch Neutralisation und Extraktion wurde die freie Base gewonnen, was 45 mg eines gelben Pulvers ergab; MS (ES+) 286 (MH+).
  • Beispiel 24
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)propenamid]
  • Natriumcyanoborhydrid (0,19 g, 0,003 mol) und wasserfreies Zinkchlorid (0,21 g, 0,0015 mol) wurden in wasserfreiem Methanol zusammengegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und mit einer Lösung von (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-aminophenyl)propenamid] (0,27 g, 0,001 mol) in Methanol (3 ml) gefolgt von Paraformaldehyd (0,18 g, 0,006 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Aufkonzentrieren des Methanols im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in 1 M Natriumhydroxid (20 ml) aufgenommen. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Chloroform extrahiert, wonach diese Schichten vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft wurden. Die Substanz wurde zuerst durch Festphasenextraktion an Siliziumdioxid unter Verwendung eines Gradienten von 10–40% ammoniakalischem Methanol/Chloroform und dann durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Bondapak®-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von 10–60% Acetonitril und 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. Durch Neutralisation und Extraktion wurde die freie Base gewonnen, was 12 mg gelbes Pulver ergab; MS (ES+) 300 (MH+).
  • Beispiel 25
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-phenylpropenamid]
  • (A) Z-3-Phenylpropensäure
  • Nickel(II)-acetat-tetrahydrat (0,16 g, 0,00063 mol) wurde unter Wasserstoffatmosphäre in Ethanol (6,3 ml) gelöst. Die grüne Lösung wurde unter schnellem Rühren mit Natriumborhydrid (0,024 g, 0,00063 mol) in Ethanol (0,63 ml) versetzt. Die tiefviolette Lösung wurde dann mit Ethylendiamin (0,42 ml, 0,0063 mol) gefolgt von 3-Phenylpropinsäure (0,73 g, 0,005 mol) behandelt. Der Ansatz wurde 5 h unter Wasserstoff gerührt. Dann wurde der Wasserstoff durch Stickstoff ersetzt und die Suspension zur Entfernung des Katalysators über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform und Wasser aufgenommen, wonach die wäßrige Schicht durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die saure Schicht noch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und aufkonzentriert. Die Substanz wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Bondapak®-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von 10–40% Acetonitril und 0,25% wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt, was einen weißen Feststoff (0,51 g) ergab.
  • (B) (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-phenylpropenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und Z-3-Phenylpropensäure hergestellt; MS (ES+) 257 (MH+).
  • Beispiel 26
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-methyl-3-phenylpropenamid)
  • (A) E-3-Methyl-3-phenylpropensäure
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde ein Komplex von Kupfer(I)-bromid (1,72 g, 0,12 mol) und Lithiumbromid (1,0 g, 0,012 mol) hergestellt und auf –50°C abgekühlt. Dann wurde handelsübliches Methylmagnesiumbromid (3,0 M in Ether; 4 ml) zugetropft. Die Suspension wurde 15 Minuten bei –50°C gerührt und dann in drei Portionen mit 3-Phenylpropinsäure (0,44 g, 0,003 mol) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei –50°C gerührt und dann mit einem Warmwasserbad direkt auf 30°C erwärmt. Nach 1 h Rühren wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen. Die Lösung wurde durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann viermal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Die Substanz wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Bondapak®-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von 20–60% Acetonitril und 0,25% wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt, was einen farblosen Feststoff (0,14 g) ergab.
  • (B) (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-methyl-3-phenylpropenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-Methyl-3-phenylpropensäure hergestellt, was einen schwach hellbraunen Feststoff ergab; MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 27
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2,3-diphenylpropenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-2,3-Diphenylpropensäure hergestellt; MS (ES+) 333 (MH+).
  • Beispiel 28
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-methoxyphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(4-Methoxy)phenylpropensäure hergestellt; MS (ES+) 287 (MH+).
  • Beispiel 29
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-methyl-3-phenylpropenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-2-Methyl-3-phenylpropensäure hergestellt; MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 30
  • (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-methyl-3-phenylpropenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-α-Methyl-3-phenylpropensäure hergestellt; MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 31
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-methylphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Methylphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 32
  • (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-methylphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Methylphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 33
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-methoxyphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus racemischem 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Methoxyphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 287 (MH+).
  • Beispiel 34
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-methoxyphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Methoxyphenyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 287 (MH+).
  • Beispiel 35
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(4-methoxyphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus racemischem 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(4-Methoxyphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 287 (MH+).
  • Beispiel 36
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-fluorphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus racemischem 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Fluorphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 275 (MH+).
  • Beispiel 37
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-fluorphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Fluorphenyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 275 (MH+).
  • Beispiel 38
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-1)[E-3-(4-fluorphenyl)propenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(4-Fluorphenyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 275 (MH+).
  • Beispiel 39
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-chlorphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Chlorphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 291 und 293 (MH+).
  • Beispiel 40
  • (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-chlorphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Chlorphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 291 und 293 (MH+).
  • Beispiel 41
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-chlorphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Chlorphenyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 291, 293 (MH+).
  • Beispiel 42
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-chlorphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(4-Chlorphenyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 291, 293 (MH+).
  • Beispiel 43
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3,4-dichlorphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3,4-Dichlorphenyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 325, 327, 329 (MH+).
  • Beispiel 44
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-bromphenyl)propenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Bromphenyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 335, 337 (MH+).
  • Beispiel 45
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-bromphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(4-Bromphenyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 335, 337 (MH+).
  • Beispiel 46
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-iodphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus racemischem 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Iodphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 357 (MH+).
  • Beispiel 47
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-iodphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus racemischem 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(4-Iodphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 357 (MH+).
  • Beispiel 48
  • (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-trifluormethylphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus racemischem 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Trifluormethylphenyl)propensäure hergestellt; MS (ES+) 325 (MH+).
  • Beispiel 49
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-[E-3-(3-trifluormethylphenyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Trifluormethylphenyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 50
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3(2-furyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Furyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 247 (MH+).
  • Beispiel 51
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Furyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 247 (MH+).
  • Beispiel 52
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-pyridyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Pyridyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform- Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 258 (MH+).
  • Beispiel 53
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-pyridyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Pyridyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 258 (MH+).
  • Beispiel 54
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-pyridyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Pyridyl)propensäure hergestellt. Die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde in Methanol gelöst und mit überschüssigem Chlorwasserstoff (1 M in Ether) versetzt. Dann wurde die Lösung eingedampft, und durch Umkristallisieren aus Methanol/t-Butylmethylether wurde das Dihydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs erhalten; MS (ES+) 258 (MH+).
  • Beispiel 55
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(2-Thienyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 263 (MH+).
  • Beispiel 56
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(3-Thienyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Umkehrphasen-HPLC an einer Bondapak®-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril und 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels von den produkthaltigen Fraktionen wurde das Produkt in wäßriger Salzsäure gelöst, wonach die Lösung erneut eingedampft wurde, was das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs ergab; MS (ES+) 282 (MH+).
  • Beispiel 57
  • N-(1-Aza-3-cyanbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid)
  • 1-Aza-3-cyanbicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin (hergestellt in Analogie zu der Methode gemäß Whelan et al., Synthesis, 1994, 832) (526 mg) wurde in Pyridin (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Zimtsäurechlorid (1,22 g) und N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (8 mg) wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von überschüssigem Wasser wurde die Lösung eingedampft und dann mehrmals mit Toluol zusammen eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer Bondapak®-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril und 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung (801 mg) in Form eines farblosen Feststoffs erhalten; MS (ES+) 282 (MH+).
  • Beispiel 58
  • N-(1-Aza-3-methylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid)
  • Eine Mischung aus 3-Methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol (265 mg, 1,8 mmol) und Zimtsäurenitril (2,2 ml, 17,5 mmol) wurde langsam mit Schwefelsäure (1 ml, 18,3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde zwischen Natronlauge und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet (Mg2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC an einer Bondapak®-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von 0,025%iger Trifluoressigsäure in Acetonitril und 0,025%iger wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. Der nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen verbleibende Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit überschüssigem Chlorwasserstoff (1 M in Ether) versetzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (107 mg) in Form eines farblosen Feststoffs erhalten; MS (ES+) 271 (MH+).
  • Beispiel 59
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid)
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(5-Nitro-2-furyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 293 (MH+).
  • Beispiel 60
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(5-Methoxy-3-pyridyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 288 (MH+).
  • Beispiel 61
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(5-Hydroxy-3-pyridyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 274 (MH+).
  • Beispiel 62
  • (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid]
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 in Form der freien Base aus (R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamin-dihydrochlorid und E-3-(4-Imidazolyl)propensäure hergestellt; die Verbindung wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von ammoniakalischen Methanol/Chloroform-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt; MS (ES+) 247 (MH+).
  • Beispiel 63
  • N-(endo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid)
  • Eine Mischung aus 3α-Aminotropan-dihydrochlorid (3,6 g), E-Phenylpropensäure (2,5 g), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (3,2 g) und Triethylamin (12 ml) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Lösung verbleibende Rückstand wurde zwischen Natronlauge und Chloroform verteilt. Der nach Eindampfen der Lösung verbleibende Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC an einer Bondapak®-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril und 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. Zur Herstellung des Hydrochloridsalzes wurden die produkthaltigen Fraktionen eingedampft, wonach der Rückstand in Methanol gelöst, mit überschüssiger Chlorwasserstofflösung (1 M in Diethylether) versetzt und eingedampft wurde. Nach Trocknen unter Vakuum wurde das Dihydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (236 mg) erhalten; MS (ES+) 307 (MH).
  • Beispiel 64
  • N-(exo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid)
  • Eine Mischung aus 3β-Aminotropan-dihydrochlorid (1,83 g), E-3-Phenylpropensäure (1,57 mg), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (1,16 g), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (2,76 g) und N,N-Diisopropylethylamin (6,0 ml) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Lösung verbleibende Rückstand wurde zwischen Natronlauge und Chloroform verteilt. Der nach Eindampfen der Lösung verbleibende Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC an einer Bondapak®-C18-Säule von Waters unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril und 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. Zur Herstellung des Hydrochloridsalzes wurden die produkthaltigen Fraktionen eingedampft, wonach der Rückstand in Methanol gelöst, mit überschüssiger Chlorwasserstofflösung (1 M in Diethylether) versetzt und eingedampft wurde. Nach Trocknen unter Vakuum wurde das Hydrochloridsalz der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (243 mg) erhalten; MS (ES+) 307 (MH+).

Claims (32)

  1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:
    Figure 00510001
    worin: A für
    Figure 00510002
    steht; D für Sauerstoff oder Schwefel steht; R1 für Wasserstoff oder Methyl steht; R2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht; R3 für
    Figure 00510003
    steht; R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -CF3 oder Ar steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R4 und R5 für Ar steht; Ar für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit null bis drei Stickstoffatomen, null oder einem Sauerstoffatom und null oder einem Schwefelatom oder ein 8- oder 10-gliedriges kondensiertes aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit null bis vier Stickstoffatomen, null bis einem Sauerstoffatom und null bis einem Schwefelatom steht, der bzw. das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3 und -OR10 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -C(O)R11, -C(O)NHR12, -C(O)R13 oder -SO2R14 stehen oder R8 und R9 gemeinsam für (CH2)jQ(CH2)k, worin Q O, S, NR15 oder eine Bindung bedeutet, stehen können; j für 2 bis 4 steht; k für 0 bis 2 steht; R7, R10, R11, R12, R13, R14 und R15 unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen; oder eines Enantiomers davon und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung handelt, in der A für
    Figure 00530001
    steht.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung handelt, in der D für Sauerstoff steht.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung handelt, in der R2 für Wasserstoff steht.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung handelt, in der R3 für
    Figure 00530002
    steht.
  6. Error! Not a valid link.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung handelt, in der A für
    Figure 00540001
    steht; D für Sauerstoff steht; R2 für Wasserstoff steht und R3 für
    Figure 00540002
    steht.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung handelt, in der A für
    Figure 00540003
    steht; D für Sauerstoff steht; R2 für Wasserstoff steht; R3 für
    Figure 00550001
    steht; R4 für Ar steht; R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht und R6 für Wasserstoff oder Halogen steht.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei es sich bei der Verbindung der Formel I um eine Verbindung, in der Ar für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit null bis drei Stickstoffatomen, null oder einem Sauerstoffatom und null oder einem Schwefelatom oder ein 8- oder 10-gliedriges kondensiertes aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit null bis vier Stickstoffatomen, null bis einem Sauerstoffatom und null bis einem Schwefelatom steht, der bzw. das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3 und -OR10 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon handelt.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um: N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylpropinamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-aminophenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[Z-3-(2-methoxyphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-N-methyl-(E-3-phenylpropenamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-[E-2-phenylcyclopropan-1-carbonsäureamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-2-fluor-3-phenylpropenamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-formamidophenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-nitrophenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-aminophenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-formamidophenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-methyl-3-phenylpropenamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N-methylaminophenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-phenylpropenamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-methyl-3-phenylpropenamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2,3-diphenylpropenamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-methoxyphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-methyl-3-phenylpropenamid); N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-methylphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-methoxyphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-fluorphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-fluorphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-chlorphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[(3-chlorphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-chlorphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl)[E-3-(3,4-dichlorphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-bromphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-bromphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-iodphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-iodphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-trifluormethylphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-pyridyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-pyridyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-pyridyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid]; N-(endo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid); N-(exo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid) oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon handelt.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um: (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid); (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid); (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylpropinamid); (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylpropinamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid]; (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid]; (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-nitrophenyl)propenamid]; (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-aminophenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-aminophenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[Z-3-(2-methoxyphenyl)propenamid]; (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-N-methyl-(E-3-phenylpropenamid); (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-2-phenylcyclopropan-1-carbonsäureamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-phenylcyclopropan-1-carbonsäureamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-2-fluor-3-phenylpropenamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-formamidophenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-nitrophenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-aminophenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-formamidophenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-methyl-3-phenylpropenamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N-methylaminophenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(Z-3-phenylpropenamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-3-methyl-3-phenylpropenamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2,3-diphenylpropenamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-methoxyphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-methyl-3-phenylpropenamid); (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(E-2-methyl-3-phenylpropenamid); (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-methylphenyl)propenamid]; (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-methylphenyl)propenamid]; (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-methoxyphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-methoxyphenyl)propenamid]; (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-methoxyphenyl)propenamid]; (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-fluorphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-fluorphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-fluorphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-chlorphenyl)propenamid]; (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-(2-chlorphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-chlorphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-chlorphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3,4-dichlorphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-bromphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-bromphenyl)propenamid]; (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-iodphenyl)propenamid]; (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-iodphenyl)propenamid]; (RS)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-trifluormethylphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid]; N-(endo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid); N-(exo-8-Aza-8-methylbicyclo[3.2.1]oct-3-yl)(E-3-phenylpropenamid) oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon handelt.
  12. Verbindung der allgemeinen Formel I:
    Figure 00620001
    worin: A für
    Figure 00620002
    steht; D für Sauerstoff oder Schwefel steht; R1 für Wasserstoff oder Methyl steht; R2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht; R3 für
    Figure 00620003
    steht; R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -CF3 oder Ar steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R4 und R5 für Ar steht; Ar für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit null bis drei Stickstoffatomen, null oder einem Sauerstoffatom und null oder einem Schwefelatom oder ein 8- oder 10-gliedriges kondensiertes aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit null bis vier Stickstoffatomen, null bis einem Sauerstoffatom und null bis einem Schwefelatom steht, der bzw. das gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3 und -OR10 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -C(O)R11, -C(O)NHR12, -C(O)R13 oder -SO2R14 stehen oder R8 und R9 gemeinsam für (CH2)jQ(CH2)k, worin Q O, S, NR15 oder eine Bindung bedeutet, stehen können; j für 2 bis 4 steht; k für 0 bis 2 steht; R7, R10, R11, R12, R13, R14 und R15 unabhängig voneinander für C1-4-Alkyl stehen; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit der zusätzlichen Maßgabe, daß Ar nicht für 2-, 3-, 4-Pyridyl, unsubstituiertes Phenyl oder durch einen oder mehrere, unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Phenoxy, Hydroxy, OCOR11, NH2, NHCOR11 und Nitro ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht, wenn A für
    Figure 00640001
    steht; R3 für
    Figure 00640002
    steht; D für Sauerstoff steht; R für Methyl steht; R2 und R5 beide für Wasserstoff stehen; R6 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Cyano steht; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, in der A für
    Figure 00650001
    steht; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, in der R6 für 2-Furyl; 3-Furyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl steht; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 12, bei der es sich um: N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylphenyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid]; N-(1-Aza-3-cyanobicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-phenylpropenamid]; N-(1-Aza-3-methylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-phenylpropenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid]; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid]; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon handelt.
  16. Verbindung nach Anspruch 12, bei der es sich um: (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-trifluormethylphenyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-furyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-furyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(3-thienyl)propenamid]; N-(1-Aza-3-cyanobicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-phenylpropenamid]; N-(1-Aza-3-methylbicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-phenylpropenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-nitro-2-furyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-methoxy-3-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(5-hydroxy-3-pyridyl)propenamid]; (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(4-imidazolyl)propenamid]; oder ein Enantiomer davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon handelt.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 16 zur Verwendung bei der Therapie.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 17 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 17 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, hyperkinetischem Syndrom, Angst, Schizophrenie, Manie oder manischer Depression, Lewy-Körperchen-Demenz, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, neurodegenerativen Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen, Jet-lag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen oder Colitis ulcerosa.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, bei er es sich bei dem Zustand oder der Erkrankung um Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, Lewy-Körperchen-Demenz, oder hyperkinetisches Syndrom handelt.
  21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei der Erkrankung um Angst, Schizophrenie, Manie oder manische Depression handelt.
  22. Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei der Erkrankung um Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom oder neurodegenerative Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen handelt.
  23. Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei der Erkrankung um Jet-lag, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen oder Colitis ulcerosa handelt.
  24. Verwendung nach Anspruch 19, bei der es sich bei dem Zustand oder der Erkrankung um Alzheimer-Krankheit handelt.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 17 in Abmischung mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25 zur Verwendung bei der Behandlung von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25 zur Verwendung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, hyperkinetischem Syndrom, Angst, Schizophrenie, Manie oder manischer Depression, Lewy-Körperchen-Demenz, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, neurodegenerativen Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen, Jet-lag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen oder Colitis ulcerosa.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27 zur Verwendung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, Lewy-Körperchen-Demenz oder hyperkinetischem Syndrom.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27 zur Verwendung bei der Behandlung von Angst, Schizophrenie oder Manie oder manischer Depression.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27 zur Verwendung bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom oder neurodegenerativen Erkrankungen mit Verlust cholinerger Synapsen.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27 zur Verwendung bei der Behandlung von Jet-lag, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen oder Colitis ulcerosa.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27 zur Verwendung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
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