MXPA02004911A - Nuevo uso y nuevos derivados de n-azabiciclo-amida. - Google Patents

Nuevo uso y nuevos derivados de n-azabiciclo-amida.

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MXPA02004911A
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Balestra Michael
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Abstract

La presente invencion se refiere al nuevo uso de un compuesto de formula general (I) en donde: A representa (II), (III) (IV) (V) (VI); D representa oxigeno o azufre; R1 representa hidrogeno o metilo; R2 representa hidrogeno o alquilo C1-C4; y R3 representa (A), (B), (C), o un enantiomero del mismo, y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, procesos para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contiene y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de profilaxis de trastornos sicoticos y trastornos del deterioro intelectual.

Description

NUEVO USO Y NUEVOS DERIVADOS DE N-AZABICICLO-AMIDA Campo Técnico Esta invención se refiere al nuevo uso medico de acrilamidas de quinuclidina o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, procesos para prepararlas y composiciones farmacéuticas que las contienen. La presente invención también se refiere a ciertas nuevas acrilamidas de quinuclidina o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, procesos para prepararlas y composiciones farmacéuticas que las contienen. En particular la invención se refiere al uso de acrilamidas de quinuclidina para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos o trastornos del deterioro intelectual, así como también en el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos humanos o condiciones en el cual la activación del receptor nicotínico a7 es benéfica.
.Antecedentes de la Invención El uso de compuestos los cuales se enlazan a receptores de acetilcolina nicotínicos en el tratamiento de un rango de trastornos que involucran la función colinérgica reducida tal como el padecimiento de Alzheimer, REF 138424 trastornos de la atención o cognitivas, ansiedad, depresión, cesación de fumar, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette y mal de Parkinson, han sido discutidos en McDonald et al. (1995) "Receptores de Acetilcolina Nicotínicos: Biología Molecular, Química y Farmacología" (por sus siglas en inglés "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology'')/ Capítulo 5 en Reportes Anuales en Química Medicinal, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc. San Diego, CA; y en Williams et al. (1994) "Receptores de Acetilcolina Nicotínicos Neuronales" (por sus siglas en inglés "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors"), Drugs News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223. El uso de ciertos derivados de acrilamidas de quinuclidina, para el cual la presente invención ha encontrado un nuevo uso farmacológico, es conocido de EP 581165-A2 por tener un efecto antitusivo. La actividad antitusiva de los compuestos fue descrita por ser "sin efectos en el sistema nervioso central", y no se sugirió el uso de compuestos para el tratamiento de padecimientos que involucran el sistema nervioso central.
Descripción de la Invención De conformidad con la presente invención se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I: en donde A representa: D representa oxígeno, o azufre; R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa hidrógeno, o alquilo C?-C4; R representa: R4 , R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -C02R7, -CN, -CF3, o Ar, siempre que al menos uno de R4 y R5 representen Ar; Ar representa un anillo heteroaromático o aromático de 5 ó 6 elementos que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillos heteroaromáticos o aromáticos fusionados de 8, 9 ó 10 elementos que contienen cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre el cual puede ser sustituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , arilo, heteroarilo, -C0R7, -CN, -N02, -NRRR9, -CF3, -OR?n; R8, R9, y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4/ arilo, heteroarilo, -C (O) R -C ÍO NHR 112 -C (0) R13, -S02R14 ó R8 y R9 pueden en conjunto ser (CH2) 3Q (CH2) k donde Q es O, S, NR 15 , o un enlace j es 2 hasta 4; k es O hasta 2; R7, R10, R11, R12, R13, R14 y R15, son independientemente alquilo C?-C , arilo, o heteroarilo; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son empleados para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos o trastornos del deterioro intelectual . Ejemplos de tales condiciones, padecimientos o trastornos son mal de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad de Deficiencia de la Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o maniaco depresión, Demencia Lewy Body, mal de Parkinson, mal de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en las cuales hay pérdida de sinapsis colinérgica, jetlag, cesación de fumar, adición nicotínica incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, y por colitis ulcerativa. A menos que se indique de otro modo, los grupos alquilo C?-C , referidos aquí, por ejemplo metilo, etilo, n-propílo, n-butilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, s-butilo, sean solos o parte de otros grupos, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los grupos alquilo C3-C4, pueden también ser cíclicos, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo. A menos que se indique de otro modo, arilo se refiere a un anillo fenilo el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno a res de los siguientes substituyentes seleccionados de entre los siguientes: halógeno, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -C02R7, -CN, -N02, -NR8R9, -CF3, -OR10. A menos que se indique de otro modo, heteroarilo se refiere a un anillo heteroaromático o aromático de 5 ó 6 elementos que contienen cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, con la condición de que el anillo contenga al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre, el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados de entre los siguientes: alquilo C?-C4/ alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -C02R7, -CN, -N02, -NR8R9, -CF3, -OR10. A menos que se indique de otro modo, halógeno se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición acida con ácidos, tal como los ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo, ácidos meleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metansulfónico. Las modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, en donde A representa: II o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las modalidades preferidas de la invención también incluyen compuestos de la fórmula I, en donde D representa oxígeno; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las modalidades preferidas de la invención también incluyen compuestos de fórmula I, en donde R2 representa hidrógeno; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las modalidades preferidas de la invención también incluyen compuestos de la fórmula I, en donde R3 representa: o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente del mismo Las modalidades preferidas de la invención también incluyen compuestos de la fórmula I, en donde R3 representa: cuando R4 representa Ar; R5 representa hidrógeno, o alquilo C?-C4; R6 representa hidrógeno, o halógeno; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las modalidades preferidas también incluyen compuestos de la fórmula I, en donde A representa: II D representa oxígeno; R representa hidrógeno; R representa: o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las modalidades preferidas de la invención también incluyen compuestos de la fórmula I, en donde A representa: II D representa oxígeno; R2 representa hidrógeno; R representa: R representa Ar; R representa hidrógeno, ó alquilo C?-C4; R6 representa hidrógeno, o halógeno; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las modalidades preferidas de la invención también incluyen compuestos de la fórmula I, en donde Ar representa un anillo heteroaromático o aromático de 5 ó 6 elementos que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo heteroaromático o aromático fusionado de 8, 9 ó 10 elementos que contiene de cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno o más de los substituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4/ alquenilo C2-C4, alquinilo C-C , arilo, heteroarilo, -C02R7, -CN, -N02, -NR8R9, -CF3, -OR10; o un enantiómero del mismo, y sales del mismo farmacéuticamente aceptables . Las modalidades preferidas de la invención también incluyen compuestos de la fórmula I, en donde A representa: D representa oxígeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 representa: ó R representa: en la cual : R4 representa Ar; R5 representa hidrógeno o alquilo C?-C4; R6 representa hidrógeno o halógeno; Ar representa un anillo heteroaromático o aromático de 5 ó 6 elementos que contiene de cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, que incluye fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-furanilo, y 2- ó 3-tienilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados de entre los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C, alquenilo C¿-C4, alquinilo C2-C4, -C02R7, -CN, -N02, -NR8R9, -CF3, -OR10; o un enantiómero del mismo, y sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los siguientes: N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-fenilpropionamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (2-nitrofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (2-nitrofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (2-aminofenil) propenamida] ; N- ( l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [ Z-3- (2-metoxifenil) propenamida] ; N- ( l-Azabiciclo [2.2 .2] oct-3-il) -N-metil- (E-3-fenilpropenamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [.E-2-fenilciclopropan-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) {Z-2-fluoro-3-fenilpropena ida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (2-fomamidofenil) propenamida] ; N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il ) [£-3- (4-nitrofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (E-3- (4-aminofenil) propenamida; N- ( l-Azabiciclo [2 . 2 .2 ] oct-3-il ) (£-3-(4-formamidofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (2-3-metil-3-fenilpropenamida) ; N- (l-Azabicicl?[2.2.2]oct-3-il) [E-3- ( 4-N-metilaminofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- ( 4-N,N-dimetilaminofenil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (Z-3-fenilpropenamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (í7-3-metil-3-fenilpropenamida) ; N- (l--Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) {E-2, 3-difenilpropenamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (4-metoxifenil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-2-metil-3-fenilpropenamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (2- etilfenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (3- etoxi fenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (2-fluorofenil) propenamida] ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (4-fluorofenil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [E- (2-clorofenil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-clorofenil) propenamida] ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (4-clorofenil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - [E-3- (3,4-diclorofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -[E-3- (3-bromofenil) propenamida] ; ?- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - [E-3- (4-bromofenil) ropenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (3-yodofenil) propenamida] ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (4-yodofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (2-trifluorometilfenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[£-3-(3-trifluorometilfenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (2-furil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (3-furil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [E-3- (2-piridil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [E-3- (3-piridil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [E-3- ( -piridil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [E-3- (2-tienil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [E-3- (3-tienil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [E-3- (5-nitro-2-furil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (5-metoxi-3-piridil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (5-hidroxi-3-piridil ) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [E-3- (4-imidazolil) propenamida] ; N- ( endo-8-Aza-8-metilbiciclo [3.2.1] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; N- (exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il) (E-3-fenilpropenamida) ; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos preferidos particularmente de la fórmula I incluyen los siguientes: (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; (5) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; (RS) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (3-fenilpropinamida) ; (S) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (3-fenilpropinamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-nitrofenil) propenamida] ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£7-3- (2-nitrofenil) propenamida] ; (i?5)-N-(l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-nitrofenil) propenamida] ; (i?5)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-aminofenil) propenamida] ; ( )-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-aminofenil) propenamida] ; (i?)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [2-3- (2-metoxifenil) propenamida] ; (RS)-N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) -N-metil- (£-3-fenilpropenamida) ; (S) -N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-2-fenilciclopropan-1-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-2-fenilciclopropan-1-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (2-2-fluoro-3-fenilpropenamida) ; (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il) [£-3- (2-formamidofenil) propenamida] ; (i?) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-nitrofenil) propenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3- (4-aminofenil) propenamida; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3- (4-formamidofenil) propenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (.Z-3-metil-3-fenilpropenamida) ; (i?) -N- ( l-Azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il) [£-3- (4-N-metilaminofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-N,N-di etilaminofenil) propenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (¿t-3-fenilpropenamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-3-metil-3-fenilpropenamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-2, 3-difenilpropenamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-3- (4-metoxifenil) ropenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-2-metil-3-fenilpropenamida) ; (5) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-2-metil-3-fenilpropenamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2- etilfenil) propenamida] ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-metilfenil) propenamida] ; (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-metoxifenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-metoxifenil) propenamida] ; (R5)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(4- etoxifenil) propenamida] ; (RS)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-fluorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-fluorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-fluorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£- (2- clorofenil) propenamida] ; • (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£- (2- clorofenil) ropenamida] ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(3- clorofenil) ropenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4- clorofenil) propenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - [£-3- (3,4- diclorofenil) propenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[£-3-(3- bromofenil) propenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - [£-3- (4- bro ofenil) propenamida] ; (R5)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(3- yodofenil) propenamida] ; (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4- yodofenil) propenamida] ; (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2- trifluorometilfenil) propenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[£-3-(3- trifluorometilfenil) propenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(2-furil) propenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-furil) propenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(2-piridil) propenamida] ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-piridil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-piridil) propenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) [£-3- (2-tienil) ropenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(3-tienil) propenamida] ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-nitro-2-furil) propenamida] ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-metoxi-3-píridil) propenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-hidroxi-3-piridil) propenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(4-i idazolil) propenamida] ; N- (endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; N- (exo-8-Aza-8-metilbiciclo [3.2.1] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) , o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de conformidad con la fórmula I, con la condición adicional que Ar no represente 2-, 3-, 4-piridilo, fenilo insustituido o fenilo sustituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo C?-C4, alcoxi C?~ C4, halógeno, fenoxi, hidroxi, OCOR11, ?H2, ?HCOR11, y nitro, cuando: A representa: p VI R representa D representa oxígeno; R representa metilo; R2 y R5 ambos representan hidrógeno; R6 representa cualquiera de hidrógeno, alquilo C?-C4, fenilo, o ciano; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los cuales son ligandos potentes para receptores de acetilcolina nicotínicos. En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de conformidad a la fórmula I, como se define anteriormente, en donde A representa: II o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad preferida de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de conformidad con la fórmula I, como se define anteriormente, en donde A representa: II y R6 representa cualquiera de 2-furilo 3-furilo; 2-tienilo; 3-tienilo; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Entre estos compuestos, son preferidos los compuestos siguientes: N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il ) [£-3-(3-tri luorometilfenil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-furil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-furil)propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-tienil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-tienil) propenamida] ; N- (l-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-fenilpropenamida] ; N- (l-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-fenilpropenamida] ; N- (l-.Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (5-nitro-2-furil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-metoxi-3-piridil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (5-hidroxi-3-piridil) propenamida] ; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(4-imidazolil) propenamida] ; o un enantiómero y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Entre estos compuestos, los siguientes compuestos son particularmente preferidos: (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(3-trifluorometilfenil) propenamida] ; (R)-N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(2-furil) ropenamida] ; (R)-N-(l-Azabicicl?[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(3-furil) propenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-tienil) propenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3-(3-tienil) propenamida] ; N- (l-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-fenilpropenamida] ; N- (l-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-fenilpropenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-nitro-2-furil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-metoxi-3-piridil) propenamida] ; (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 . 2 .2 ] oct-3-il ) [£-3- (5-hidroxi-3-piridil) propenamida] ; (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-imidazolil) propenamida] ; Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de la fó.rmula I pueden formar ácidos con sales de adición acida, tal como los ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metansulfónico. Los compuestos de la invención tienen la ventaja que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de acción prolongada, tener un rango más amplio de actividad, ser más potentes, producir pocos efectos colaterales, son absorbidos más fácilmente o tienen otras propiedades farmacológicas útiles.
Métodos de Preparación En los esquemas de reacción y texto que sigue, A, R1, R2 y R3 a menos que se indique de otro modo, son como se definen anteriormente por la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados de conformidad con los métodos resumidos en el esquema 1.
Esquema 1. Los compuestos de la fórmula I en donde D representa oxígeno pueden ser preparados de compuestos de la fórmula VII por reacción con un compuesto de fórmula VIII, en donde Y representa un grupo saliente adecuado, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos Y salientes adecuados incluyen: OH, halógeno, OA1quilo, OArilo, OCQAlquilo, OCO Arilo, azida. Un procedimiento de acilación adecuado involucra tratamiento de un compuesto de fórmula I con un compuesto de fórmula VIII de 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o cuando, Y = OH, un agente de acoplamiento también puede ser necesario para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (N, N-dimetilamino) piridina, piridina, trietilamina, N,N-diisopropilentilamina . La base preferida es N, N-diisopropiletilamina . Los agentes de acoplamiento adecuados cuando Y = OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo 1, 3-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,Nf ,N' -tetrametiluronio. El agente- de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N N' ,N'-tetrametiluronio. Los solventes adecuados para la reacción incluyen N, N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es N,N-di etilformamida. La reacción realizó preferiblemente a una temperatura de 0-50 °C, y más preferiblemente a una temperatura de 20-30 °C. Los compuestos de la fórmula I en donde D representa oxígeno y R2 representa hidrógeno pueden ser alternativamente preparados de compuestos de la fórmula IX por tratamiento con un nitrilo de fórmula X en un solvente adecuado en la presencia de un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico y los solventes adecuados incluyen ácido acético. La reacción es llevada a cabo a una temperatura de 0-50 °C, y preferiblemente a una temperatura de 0-25°C. Los compuestos de la fórmula I en la cual D representa azufre pueden ser preparados de compuestos de la fórmula I en la cual D representa oxígeno por reacción con un sulfuro adecuado en un solvente adecuado. Los sulfuros preferidos son sulfuros de fósforo, en particular dímero de sulfuro de 4-metoxifeniltionofosfina ("Reactivo de Lawesson"), y pentasulfuro de difósforo. Los solventes adecuados para la reacción incluyen solventes de hidrocarburo de arilo, por ejemplo tolueno o xileno. La reacción se realizó a una temperatura de 0-200°C, y preferiblemente a una temperatura de 50-180°C.
Los compuestos de la fórmula VII en la cual R" representa un grupo arilo pueden ser preparados de compuestos de fórmula VII en la cual R2 representa hidrógeno por un procedimiento de alquilación adecuado. Los procedimientos de alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo apropiado o éster sulfonato -y base, por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente adecuado, por ejemplo DMF, o alquilación reductiva usando la cetona o aldehido apropiado junto con un agente de reducción adecuado en un solvente inerte. El método preferido en una alquilación reductiva. Los agentes de reducción incluyen borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El agente de reducción preferido es borohidruro de sodio. Los solventes inertes adecuados incluyen agua, metanol o etanol. El solvente preferido es metanol. La reacción es usualmente conducida a una temperatura de 0-100°C, preferiblemente a 20°C-65°C. Los compuestos de la fórmula VII están comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por una persona experta en la técnica. Por ejemplo, ciertos compuestos de la fórmula VII pueden ser preparados de compuestos de la fórmula IX vía una reacción Ritter con un nitrilo adecuado, seguido por hidrólisis de una amida resultante. Los compuestos de la fórmula VII y X están comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por una persona experta en la técnica. Véase, por ejemplo, los métodos citados en "Comprehensive Organic Transformations" por R.C. Larock (VCH Publishers, 1989) , páginas 819-995, y las referencias generales citadas en la página 823 del mismo texto. Será apreciado por una persona experta en la técnica que ciertos sustituyentes aromáticos opcionales en los compuestos de la invención pueden ser introducidos empleando reacciones de sustitución aromáticas, o transformaciones de grupos funcionales para modificar un sustituyente existente, o una combinación del mismo. Tales reacciones pueden ser efectuadas ya sea antes o inmediatamente siguiendo los procesos mencionados anteriormente, y se incluyen como parte del aspecto de los procesos de la invención. Los reactivos y las condiciones para tales procedimientos son conocidos en la técnica. Los ejemplos específicos de procedimientos los cuales pueden ser empleados incluyen, pero no se limitan a, funcionalización electrofílica de un anillo aromático, por ejemplo vía nitración, halogenación, o acilación; transformación de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo vía reducción, tal como por hidrogenación catalítica; acilación, alquilación o sulfonilación de un grupo amino o hidroxilo; el reemplazo de un grupo amino por otro grupo funcional vía conversión a una sal de diazonio intermediaria seguida por sustitución de radical libre o nucleofílica de la sal de diazonio; o el reemplazo de un halógeno por otro grupo funcional por ejemplo vía reacciones de sustitución catalizada o nucleofílica. Donde es necesario, hidroxi, amino u otros grupos reactivos pueden ser protegidos usando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis", 3ra Edición (1999) por Greene y Wuts. Las reacciones descritas anteriormente, a menos que se denote de otro modo, son usualmente conducidos a una presión de alrededor de una a alrededor de tres atmósferas, preferiblemente a una presión ambiente (alrededor de una atmósfera) . A menos que se declare de otro modo, las reacciones descritas anteriormente se conducen bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno. Los compuestos de la invención e intermediarios pueden ser aislados de sus mezclas de reacción por técnicas declaradas . Las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I las cuales pueden ser mencionadas incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo las sales de bromhidrato y clorhidrato; y sales formadas con ácidos orgánicos tal como sales de formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato, y fumarato . Las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I pueden ser formadas al hacer reaccionar la base libre o una sal, enantiómeros o derivados protegidos de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de solventes, los cuales pueden ser removidos en vacío o por secado por congelamiento. La reacción puede ser un proceso metatético o puede ser llevado a cabo en una resina de intercambio iónico. Los compuestos de la fórmula I existen en formas tautómericas o enantiómericas, todas las cuales se incluyen dentro del ámbito de la invención. Los varios isómeros ópticos variados pueden ser aislados por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional, o CLAR quiral. Alternativamente los enantiómeros individuales pueden ser elaborados por reacción de los materiales iniciadores ópticamente activos apropiados, bajo condiciones de reacción las cuales no causan racemización.
Composiciones Farmacéuticas Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición o trastorno como se ejemplifica debajo originada de la disfunción del neurotransmisor del receptor de acetilcolina nicotínico en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectivo en el tratamiento o prevención tal como trastorno o condición y un diluyente o portador inerte farmacéuticamente aceptable. Una condición o trastorno originada de la disfunción del neurotransmisor del receptor de acetilcolina nicotínico en un mamífero, preferiblemente un humano, puede ser trastornos sicóticos o trastornos de deterioro intelectual o padecimientos o condiciones en las cuales la activación del receptor nicotínico a7 es benéfica. Ejemplos de tales condiciones, padecimientos o trastornos incluyen mal de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad de Deficiencia de la Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o maniaco depresión, Demencia Lewy Body, mal de Parkinson, mal de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en las cuales hay pérdida de sinapsis colinérgica, jetlag, cesación de fumar, adición nicotínica incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, y por colitis ulcerativa. Para los usos antes mencionados la dosificación administrada podrá, por supuesto, variar con los compuestos empleados, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios son obtenidos cuando los compuestos de la invención se administran a una dosificación diaria de alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 20 mg por Kg del peso corporal del animal, preferiblemente dado en dosis divididas de 1 hasta 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis diaria total está en el rango de hasta 5 mg hasta 1400 mg, más preferiblemente de 10 mg hasta 100 mg y formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral que comprenden de 2 mg hasta 1400 mg del compuesto administrado con un portador o diluyente farmacéutico líquido o sólido.
Los compuestos de la fórmula I, o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede ser usados en su forma propia o en la forma de preparaciones medicinales apropiadas para administración parenteral o enteral. De conformidad a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos que 80% y más preferiblemente menos que 50% por peso de un compuesto de la invención mezclado con un diluyente o portador inerte farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de diluyentes o portadores son: - para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico o lactosa; - para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: aceites o ceras endurecidas o naturales. También se proporcionan .procesos para la preparación de tales composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden mezclar los ingredientes.
Utilidad Un aspecto de la invención es el uso de un compuesto de conformidad a la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de uno de los padecimientos o condiciones mencionadas abajo; y un método de tratamiento o profilaxis de uno de los padecimientos o condiciones mencionadas anteriormente, los cuales comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente. Los compuestos a ser usados de conformidad con la invención son agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos. Mientras no se limite por teoría, se creé que los agonistas del subtipo nAChR a7 (receptor de acetilcolina nicotínico) deben ser usados en el tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos y trastornos de deterioro intelectual, y tienen ventajas sobre compuestos los cuales están o son también agonistas del subtipo nAChR 0C7. Por lo tanto, se prefieren los compuestos los cuales son selectivos para el subtipo nAChR a? . El uso de compuestos de la invención está indicado como farmacéutico, en particular en el tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos y trastornos de deterioro intelectual. Los ejemplos de trastornos sicóticos incluyen esquizofrenia, manía o maniaco depresión, y ansiedad. Los ejemplos de trastornos de deterioro intelectual incluye mal de Alzheimer, Demencia Lewy Body, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad de Deficiencia de la Atención. Los compuestos de la invención pueden ser también empleados como analgésicos en el tratamiento de dolor (que incluye dolor crónico) y en el tratamiento o profilaxis del mal de Parkinson, mal de Huntington, síndrome de Tourette y trastornos neurodegenerativos en las cuales hay pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos pueden además, ser indicados para el tratamiento o profilaxis de jetlag, para uso en la inducción de la cesación de fumar, y para el tratamiento o profilaxis de la adición nicotínica (incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina) . También se creé que los compuestos de conformidad con la invención se usan en el tratamiento y profilaxis de colitis ulcerativa.
Farmacología La actividad farmacológica de los compuestos de la invención puede ser medida en pruebas expuestas abajo: Prueba A - Ensayo para afinidad al subtipo nAChR a7 Enlace de 1251- -Bungarotoxina a membranas de hipocampos de rata. Hipocampos de rata fueron homogenizados en 20 volúmenes de amortiguador de homogenización frió (HB: concentraciones de constituyentes (mM) : tris (hidroximetil) aminometano 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7.4). Lo homogenizado fue centrifugado por 5 minutos a 100 g, el sobrenadante fue guardado y la pelotilla se extrajo nuevamente. Los sobrenadantes vertidos fueron centrifugados por 20 minutos a 12000 g, se lavaron y se suspendieron nuevamente en HB. Las membranas (30-80 µg) fueron incubadas con 5 nM[125I]a-BTX, 1 mg/mL BSA (albúmina suero de bovino), fármaco prueba, y ya sea 2 mM de CaCl2 o 0.5 mM de EGTA [etilen glicol-bis (ß-aminoetiléter) ] por 2 horas a 21 °C, y después se filtraron y lavaron 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) usando un cosechador celular Brandel. El pretratamiento de los filtros por 3 horas con 1% de (BSA/0.01% PEÍ (polietilenimina) en agua fue crítico para blancos de filtro bajo (0.07% del total del conteo por minuto). Se describen enlaces no específicos por 100 µM (-)-nicotina, y el enlace específico fue típicamente 75%.
Prueba B - Ensayo para afinidad al subtipo nAChR a4 Enlace [3H] -(-) -nicotina. Usando un procedimiento modificado de Martino-Barrows y Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174), el cerebro de rata (córtex e hipocampo) fue homogenizado como en el ensayo de enlace [125I] a-BTX, centrifugado por 20 minutos a 12 000 x g, se lavó dos veces, y después se suspendió nuevamente en HB que contiene 100 µM de fluorofosfato de diisopropilo. Después de 20 minutos a 4°C, se incubaron membranas (aproximadamente 0.5 mg) con 3 nM de [3H] -(-) -nicotina, fármaco de prueba, 1 µM de atropina, y ya sea 2 mM de CaCl2 o 0.5 mM de EGTA por 1 hora a 4°C, y después se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) (pretratados por 1 hora con 0.5% de PEÍ) usando un cosechador celular Brandel. Se describen enlaces no específicos por 100 µM de carbón mineral, y los enlaces específicos fueron típicamente 84%.
.Análisis de fecha de enlace para Pruebas A y B Fueron calculados los valores IC50 y coeficientes seudo Hill (nH) usando el programa de fijación de curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munson P J y Rodbard D (1977) Am. J.
Physiol., 235:E97-E102) . Se fijaron curvas de saturación a un modelo de sitio, usando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J. (1987)), proporcionando valores KD de 1.67 y 1.70 nM para los ligandos 125I-a-BTX y [3H] -(-) -nicotina respectivamente. Se estimaron los valores Ki usando la ecuación general Cheng-Prusoff: ( (2+ ( [ligando] / [KD] )n)i n-l) donde un valor de n = 1 fue usado siempre que nH < 1.5 y un valor de n = 2 se use cuando nH = 1.5. Las muestras fueron sometidas a ensayos por triplicado y fueron típicamente ± 5%.
Los valores K¡_ se determinaron usando 6 o más concentraciones de fármacos. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de enlace (Ki) de menos que 10 µM en ya sea la Prueba A o la Prueba B, indicando que se espera tengan actividad terapéutica útil. El uso de compuestos de la invención tiene la ventaja que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de acción prolongada, tener un rango más amplio de actividad, ser más potentes, produce pocos efectos colaterales, son absorbidos más fácilmente o tienen otras propiedades farmacológicas útiles.
Procedimientos Experimentales Generales Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. El espectro de masa fue registrado usando ya sea un Espectrómetro de Masa Hewlett Packard 5988A o una MicroMass Quattro-1 y son reportados como m/z para el ion molecular original. La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C.
Ejemplos Los siguientes ejemplos son ejemplos no limitantes preferidos que incluyen aspectos preferidos de la invención.
Ejemplo 1 (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) Se combinaron diclorhidrato de (R) -1- Azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina (7.5 g, 0.038 moles) y ácidos E-3-fenilpropenoico (5.6 g, 0.038 moles) en N,N-dimetilformamida anhidro (570 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó mientras se agrega monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (5.8 g, 0.0378 moles) tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N'r rN'-tetrametiluronio (12.1 g, 0.038 moles) y se agregó N,N-diisopropiletilamina (26.4 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 6 horas y después se colocó en un congelador durante la noche. La solución se concentro in vacuo y el residuo se recuperó en cloroformo (360 mL) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 360 L) . La capa básica se extrajo dos veces más con cloroformo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo . El compuesto después se purificó en una columna de gel de sílice instantánea con un gradiente de metanol/cloroformo/hidróxido de amonio al 5-20%. La sal de clorhidrato se preparó de isopropanol y acetato de etilo, dando 9.5 g de polvo ligeramente blancuzco; EM (ES+) 257 (MH+) .
Ejemplo 2 (S) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) Preparado como base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de ( S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3-fenilpropenoico: EM (ES+) 257 (MH+) .
Ejemplo 3 (RS) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) Preparado como basé libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (RS) -l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3-fenilpropenoico : EM (ES+) 257 (MH+) .
Ejemplo 4 (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-fenilpropenamida) Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido 3-fenilpropinoico: EM (ES+) 255 (MH+) .
Ejemplo 5 (5) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-fenilpropinamida) Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido 3-fenilpropinoico: EM (ES+) 255 (MHT) .
Ejemplo 6 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-3-il ) (£-3- (2-nitrofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (i?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-nitrofenil) propenoico: EM (ES+) 302 (MH+) .
Ejemplo 7 (S) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il[£-3- (2-nitrofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-nitrofenil) propenoico como un sólido: EM (ES+) 302 (MH+) .
Ejemplo 8 (RS) -N- ( 1-aAzabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-nitrofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (RS) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-nitrofenil) propenoico como un sólido: EM (ES+) 302 (MH+) .
Ejemplo 9 (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-aminofenil) -propenamida] (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-nitrofenil) propenamida] (0.42 g, 0.014 moles) preparado se suspendió en acetona (4.2 mL) y se agregó cloruro de amonio (0.15 g, 0.028 moles) en agua (2.1 mL) . La solución clara se llevó a reflujo usando un baño de aceite, y después se removió del calentamiento mientras se agregó polvo de zinc (0.42 g, 0.063 moles). La reacción se mantuvo a reflujo por una hora, al punto al cual la conversión se completó por cromatografía de capa delgada. La suspensión se diluyó con cloroformo y bicarbonato de sodio saturado, y se decantó del zinc sólido. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con cloroformo. Las capas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron. La sal de maleato se preparó en isopropanol. El solvente se decantó y el sólido delicuescente naranja se transfirió con metanol y se retiró para dar un cristal naranja espumoso: EM (ES+) 272 (MX) .
Ejemplo 10 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-3-il ) [£-3- (2-aminofenil) -propenamida] Preparado por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3-(2-nitrofenil)propenamina] : EM (ES+) 272 (MH+) .
Ejemplo 11 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [ Z-3- (2-metoxifenil) propenamida Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido Z-3- (2-metoxifenil) propenoico: EM (ES+) 287 (MH+) .
Ejemplo 12 (RS) -N- ( l-Azabiciclo [2 .2.2 ] oct-3-il ) -N-metil- (£-3-fenilpropenamida) Se suspendió (RS) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (E-3-fenilpropenamida) (0.15 g, 0.059 moles) en tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió con un baño helado mientras se agregó por goteo por jeringa 1.0 del complejo comercial borano/tetrahidrofurano (0.59 mL) . La suspensión se disolvió inmediatamente y la solución se agitó a 0°C por una hora. La reacción fue cuidadosamente enfriada rápidamente por adición de agua (2 mL) con enfriamiento. La reacción fue después diluida con salmuera y cloruro de metanol. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo . Se suspendió hidruro de sodio (28 mg, 0.00071 moles) en N,N-di etilformamida anhidra (2 mL) bajo nitrógeno. El complejo de borano crudo se disolvió en N- N-dimetilformamida (1 mL) y se agregó por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y después se agregó por jeringa yoduro de metilo (55 µL, 0.000885 moles) . Después de la agitación por 2 horas la reacción se enfrió con un baño helado y se enfrió rápidamente con agua (1 mL) . La suspensión se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS0 ), y se concentraron in vacuo. El complejo crudo se disolvió en acetona (1.6 mL) y se agrego agua (0.27 mL) . La reacción se enfrió con un baño helado y se agregó por goteo bromuro de hidrógeno acuoso (0.27 mL) . La reacción se agitó a 0°C. Se agregó bromuro de hidrógeno adicional (0.27 mL) después de 5 horas pero no se detectó cambio adicional por cromatografía de capa delgada. La acetona se removió in vacuo y se expulsó una porción de metanol y tres de etanol. El crudo se trituró primero con etanol y después con éter. Resultando dos fases, y la inferior se separó y se lavó con más éter, el cual fue decantado. El remanente del solvente se removió in vacuo. El semi-sólido amarillo fue transferido usando metanol y este se removió ín y expulsó con dos porciones de éter. Proporcionando 0.15 g; EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplos 13 y 14 (S) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-2-fenilciclopropan-l-carboxamida) Preparado como base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido trans-2-fenilciclopropan-1-carboxílico. Los diastereómeros podrán ser separados por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de metanol/cloroformo/hidróxido de amonio al 10- 30%; ambos EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplos 15 y 16 (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-2-fenilciclopropan-l-carboxamida) Preparado como base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido trans-2-fenilciclopropan-1-carboxílico. Los diastereómeros podrán ser separados por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de metanol/cloroformo/hidróxido de amonio al 10-30%; ambos EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplo 17 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 . 2 . 2 ] oct-3-il ) (¿-2-fluoro-3-fenilpropenamida) Preparado como base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido Z-2-fluoro-3-fenilpropenoico; EM (ES+) 275 (MH+) .
Ejemplo 18 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-formamidofenil) -propenamida] Fueron combinados ácido fóirmico (98%, 2.9 mL) y anhídrido acético (1.0 mL) bajo una atmósfera inerte mientras es enfriado con un baño de agua helada. Se agregó (R) -N- ( l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (E-3- (2-aminofenil) propenamida) (0.16 g, 0.00059 moles) y la reacción se agitó por tres días a temperatura ambiente. La solución fue vertida en carbonato de sodio saturado y se agregó más carbonato sólido hasta que la solución fue básica. La capa acuosa fue extraída cuatro veces con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo . El producto fue transferido usando cloroformo y este fue retirado y expulsado con dos porciones de éter. El sólido blanco fue secado a temperatura ambiente con alto vacío, dando 64 mg; EM (ES+) 300 (MH+) .
Ejemplo 19 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-nitrofenil) -propenamida] Preparado como base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (4-nitrofenil) propenoico; EM (ES+) 302 (MH+) .
Ejemplo 20 (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-aminofenil) -propenamida] Preparado por un método análogo al Ejemplo 9 a partir de (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-nitrofenil) -propenamida) ; EM (ES+) 272 (MH+) .
Ejemplo 21 (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-formamidofenil) -propenamida] Preparado como base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 18 de (?) -N- ( l-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (£-3- (4-aminofenil) propenamida) ; EM (ES+) 300 (MH+) .
Ejemplo 22 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2.2 .2 ] oct-3-il) (¿-3-metil-3-fenilpropenamida) (A) Acido -3-metil-3-fenilpropenoico Se suspendió yoduro de cobre (I) (1.1 g, 0.006 moles) en éter anhidro (20 mL) y la suspensión resultante se mantuvo bajo -10°C y se agitó protegida de luz mientras lentamente se agregó por goteo una solución comercial de metil litio l.OM (6 mL) . La suspensión blanca se agitó a -10°C por 30 minutos mientras el sólido se disolvió. Se agregó ácido 3-fenilpropinoico (0.44 g, 0.003 moles) en tres porciones a -60°C. La mezcla de reacción fue después agitada a -10°C por 90 minutos y fue después vertida en ácido clorhídrico acuoso diluto. Se agregó cloroformo y la emulsión resultante se filtró a través de tierra diatomácea, y las fases fueron después separadas. La capa acuosa se extrajo tres veces más con cloroformo. Las capas orgánicas fueron combinadas, se secaron (MgS0) , y se concentraron. El producto crudo se secó bajo alto vacío y se usó sin purificación adicional.
(B) (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (Z-3-metil-3-fenilpropenamida) Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido i?-3-metil-3-fenilpropenoico; EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplo 23 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- ( 4-N-metilamino-fenil) propenamida] Se agregó metal de sodio (0.1 g, 0.0043 moles) en dos porciones a metanol seco (2 mL) se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Después de 20 minutos, se agregó (R) -N- ( l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-aminofenil) propenamida] (0.27 g, 0.001 moles) en metanol seguido por para formaldehído (0.18 g, 0.0006 moles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se calentó a 50°C por 4 horas después se agregó borohidruro de sodio (0.10 g, 0.0028 moles) y la solución se calentó bajo reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar y se agregó hidróxido de potasio acuoso (1 M, 0.8 mL) . Después que la mezcla resultante ha sido agitada a temperatura ambiente por 1 hora, la solución se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre agua y cloroformo. La capa acuosa se extrajo tres veces más con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo . El material se purificó primero por extracción de fase sólida en sílice usando un gradiente metanol amoniacado/cloroformo de 10-40%, y después por CLAR de fase inversa en una columna Waters Bondapak®C?8 usando un gradiente de acetonitrilo al 10-60% y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluyente. La base libre se recuperó por neutralización y extracción, proporcionando 45 mg de un polvo amarillo; EM (ES+) 286 (MH+) .
Ejemplo 24 (R) -N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- ( 4-N^N-dimetilamino-'fenil) propenamida] Se combinaron cianoborohidruro de sodio (0.19 g, 0.003 mol) y cloruro de zinc anhidro (0.21 g, 0.0015 moles) en metanol anhidro. La mezcla se agitó por 5 minutos y se agregó (R) -N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3-(4-a inofenil) propenamida] (0.27 g, 0.001 moles) fue disuelto en metanol (3 mL) , seguido por paraformaldehído (0.18 g, 0.006 moles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El metanol fue concentrado In vacuo y el residuo se recuperó en 1 M de hidróxido de sodio (20 mL) . La capa acuosa se extrajo tres veces con cloroformo y esas capas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo. El material se purificó primero por extracción de fase sólida usando gradiente de metanol amoniacado/cloroformo al 10-40%, y después por CIAR de fase inversa en una columna Waters BondapakOCia usando un gradiente de acetonitrilo al 10-60% y ácido trifluoroacético acuoso al 1% como el eluente. La base libre se recupero por neutralización y extracción, proporcionando 12 mg de polvo amarillo; EM (ES+) 300 (MH+) .
Ejemplo 25 (aR) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) ( Z-3-fenilpropenamida) (A) Acido i?-3-fenilpropenoico Se disolvió tetrahidrato acetato d~ níquel (II) (0.16 g, 0.00063 moles) en etanol (6.3 L) y se colocó bajo atmósfera de hidrógeno. La solución verde se agitó rápidamente mientras se agregó borohidruro de sodio (0.024 g, 0.00063 moles) en etanol (0.63 mL) . La solución púrpura intenso fue después tratada con etilen diamina (0.42 mL, 0.0063 moles) seguido por ácido 3-fenilpropiónico (0.73 g, 0.005 moles). La reacción se agitó bajo hidrógeno por 5 horas. El hidrógeno fue desplazado con nitrógeno y la suspensión se filtró a través de tierra diatomácea para remover el catalizador. Lo filtrado se concentró in vacuo. El residuo se recuperó en cloroformo y agua, y se agregó ácido clorhídrico para acidificar la capa acuosa. Las capas se separaron y la capa acídica fue extraída tres veces más con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El material se purificó por CLAR de fase inversa en una columna Waters Bondapak®C?a usando un gradiente de acetonitrilo al 10-40% y ácido trifluoroacético acuoso al 0.25% como el eluente para dar un sólido blanco (0.51 g) .
(B) (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (Z-3-fenilpropenamida) Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido Z-3-fenilpropenoico; EM (ES+) 257 (MH+) .
Ejemplo 26 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 .2.2 ] oct-3-il ) (£-3-metil-3-fenil-propenamida) (A) Acido £-3-metil-3-fenilpropenoico Un complejo de bromuro de cobre (I) (1.72 g, 0.12 moles) y bromuro de litio (1.0 g, 0.012 moles) se preparó en tetrahidrofurano anhidro y se enfrió a -50 °C. Se agregó por goteo bromuro de metil magnesio comercial (3.0 M en éter; 4 mL) . La suspensión fue agitada a -50 °C por 15 minutos, después se agregó ácido 3-fenilpropionico (0.44 g, 0.003 moles) en tres porciones. La mezcla se agitó a -50°C por 15 minutos y después fue directamente calentada a 30 °C con un baño de agua caliente. Después agitando por una hora la mezcla de reacción fue vertida en cloruro de amonio saturado. La solución fue acidificada por adición lenta de ácido clorhídrico concentrado y después se extrajo cuatro veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo. El material fue purificado por CLAR de fase inversa en una columna Waters BandapakOCis usando un gradiente de acetonitrilo al 20-60% y ácido trifluoroacético acuoso al 0.25% como el eluyente para dar un sólido incoloro (0.14 g) .
(B) (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-3-metil-3-fenil-propenamida) Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3-metil-3-fenilpropenoico, dando un sólido ligeramente bronceado; EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplo 27 (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-2, 3-difenilpropenamida) Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-2,3-difenilpropenoico; EM (ES+) 333 (MH+) .
Ejemplo 28 (aR) -N- ( l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-metoxifenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (4-metoxi) fenilpropenoico; EM (ES+) 287 (MH+) .
Ejemplo 29 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-2-metil-3-fenil-propenamida) Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-2-metil-3-fenilpropenoico; EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplo 30 (S) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-2-metil-3-fenil-propenamida) Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-a-metil-3-fenilpropenoico; EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplo 31 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il) [£- (2-metilfenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-metilfenil) propenoico; EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplo 32 (S) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£- (2-metilfenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de ( S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-metilfenil) propenoico; EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplo 33 (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£- (2-metoxifenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-metoxifenil) propenoico; EM (ES+) 287 (MH+) .
Ejemplo 34 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-metoxifenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (3-metoxifenil) ropenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 287 (MH+) .
Ejemplo 35 (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£- (4-metoxifenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina racémica y ácido £-3- (4-metoxifenil) propenoico; EM (ES+) 287 (MH+) .
Ejemplo 36 (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£- (2-fluorofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina racémica y ácido £-3- (2-fluorofenil) propenoico; EM (ES+) 275 (MH+) .
Ejemplo 37 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-fluorofenil) -propenamida] Preparado por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (3-fluorofenil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluyente; EM (ES+) 275 (MHT) .
E emplo 38 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il ) [£-3- (4-fluorofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (4-fluorofenil) ropenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluyente; EM (ES+) 275 (MH+) .
Ejemplo 39 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il) [£-3- (2-clorofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-clorofenil) propenoico; EM (ES+) 291 y 293 (MH+) .
Ejemplo 40 (S) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-clorofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-clorofenil) propenoico; EM (ES+) 291 y 293 (MH+) .
Ejemplo 41 (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-clorofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (3-clorofenil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 291, 293 (MH+) .
Ejemplo 42 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-clorofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamina y ácido £-3- (4-clorofenil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 291, 293 (MH+) .
Ejemplo 43 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-4-clorofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (3-4-clorofenil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluyente; EM (ES+) 325, 327, 329 (MH+) .
Ejemplo 44 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-bromofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (3-bromofenil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 335, 337 (MH+) .
Ejemplo 45 (R) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-bromofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido £-3- (4-bromofenil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 335, 337 (MH+) .
Ejemplo 46 (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-yodofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina racémica y ácido £-3- (3-yodofenil) propenoico; EM (ES+) 357 (MH+) .
Ejemplo 47 (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-yodofenil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina racémica y ácido £-3- (4-yodofenil) propenoico; EM (ES+) 357 (MH+) .
Ejemplo 48 (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-trifluorometil-fenil) propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina racémica y ácido £-3- (2-trifluorometilfenil) propenoico; EM (ES+) 325 (MH+) .
Ejemplo 49 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) - [£-3- ( 3-trifluorometil-fenil) propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3-(3-trifluorometilfenil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 271 (MH+) .
Ejemplo 50 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-furil) propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-furil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 247 (MH+) .
Ejemplo 51 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-furil) propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (3-furil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 247 (MH+) .
Ejemplo 52 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il) [£-3- (2-piridil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-piridil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 258 (MH+) .
Ejemplo 53 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 .2 . 2 ] oct-3-il ) [£-3- (3-piridil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (3-piridil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 258 (MHT) .
Ejemplo 54 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-piridil) -propenamida] Preparado por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (3-piridil) propenoico . El compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente. El producto se disolvió en metanol, se agregó cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter) . La solución fue después evaporada, y la recristalización de metanol/t-butilmetiléter dio la sal de diclorhidrato del compuesto del título como un sólido incoloro; EM (ES+) 258 (MH+) .
Ejemplo 55 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-tienil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir- de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (2-tienil) propenoico; el compuesto fue purificado ' por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 263 (MH+) .
Ejemplo 56 (-R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-tienil) -propenamida] Preparado por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (3-tienil) propenoico; el compuesto fue purificado por CLAR de fase inversa en una columna Waters Bondapak® C?8 usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluente. El solvente fue evaporado de las fracciones que contienen producto, después el producto se disolvió en ácido clorhídrico acuoso y la solución se evaporó nuevamente dando la sal de diclorhidrato del compuesto del título como un sólido incoloro; EM (ES+) 282 (MH+) .
Ejemplo 57 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-nitro-2-furil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (5-nitro-2-furil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 293 (MH+) .
Ejemplo 58 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il ) [£-3- (5-metoxi-3-piridil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (5-metoxi-3-piridil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 288 (MH+) .
Ejemplo 59 (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-hidroxi-3-piridil) propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido £-3- (5-hidroxi-3-piridil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 274 (MH+) .
Ejemplo 60 (R) -N- ( l-Azabiciclo [2 . 2 .2 ] oct-3-il) [£-3- (4-imidazolil) -propenamida] Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina y ácido £-3- (4-.imidazolil) propenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente; EM (ES+) 247 (MH+) .
Ejemplo 61 N- (endo-8-aza-8-metilbiciclo [3.2.1] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) Una mezcla de diclorhidrato de 3a-aminopropano (3.6 g) , ácido E-fenilpropenoico (2.5 g) , diclorhidrato de l-[3-(dimetilamino) propil] -3-etil-carbodi;Lmida (3.2 g) , y trietilamina (12 mL) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó, y el residuo se dividió entre hidróxido de sodio acuoso y cloroformo. La solución se evaporó y el residuo fue purificado por CLAR de fase inversa en una columna Waters Bondapak® C?8 usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluente. La sal de clorhidrato se preparo por evaporación de las fracciones que contienen producto, la disolución del residuo en metanol, la adición de la solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. Después del secado bajo vacío, la sal de diclorhidrato del compuesto del título fue obtenido como un sólido incoloro (236 mg) ; EM (ES+) 307 (MH+) .
Ejemplo 62 N- (exo-8-aza-metilbiciclo [3.2.1] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) Una mezcla de diclorhidrato de 3ß-aminotropano (1.83 g) , ácido £-3-fenilpropenóico (1.57 mg) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.16 g) , tetrafluoroborato de O- benzotriazol-l-il-NrN,N' ,N/'-tetrametiluronio (2.76 g) , y ?, ?-diisopropiletilamina (6.0 mL) en ?, ?-dimetilformamida (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución fue evaporada, y el residuo se dividió entre hidróxido de sodio acuoso y cloroformo. La solución fue evaporada y el residuo fue purificado por CLAR de fase inversa en una columna Waters Bondapal® C?8 usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% como el eluente. La sal de clorhidrato fue preparada por evaporación de las fracciones que contienen producto, disolución del residuo en metanol, adición de solución de cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter dietílico) y evaporación. Después del secado bajo vacío, la sal de diclorhidrato del compuesto del título fue obtenida como un sólido incoloro (243 mg) ; EM (ES+) 307 (MHT) .
Ejemplo 63 (S) -N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-furil) propenamida) Preparado como una base libre por un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1 a partir de diclorhidrato de (S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamina y ácido E-3- (2-furilpropenoico; el compuesto fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando mezclas de metanol amoniacado/cloroformo como el eluente, seguido por recristalización de acetato de etilo/hexano; EM (ES+) 247 (MH+) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (42)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. El uso de un compuesto de la fórmula general I en donde: A representa: D representa oxígeno, o azufre; R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa hidrógeno, o alquilo C?-C4; R3 representa: R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C?-C, -C02R7, -CN, -CF, o Ar, siempre que al menos uno de R4 y R5 representen Ar; Ar representa un anillo heteroaromático o aromático de 5 ó 6 elementos que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillos heteroaromáticos o aromáticos fusionados de 8, 9 ó 10 elementos que contienen cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre el cual puede ser sustituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo C?~C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, arilo, heteroarilo, -C02R7, -CN, -N02, -NR8R9, -CF3, -OR10; R8, R9, y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C?-C4, arilo, heteroarilo, -C(0)Rn, -C(0)NHR12, -C(0)R13, -S02R14 ó R8 y R9 pueden en conjunto ser (CH2) Q (CH2) k donde Q es O, S, NR15, o un enlace: j es 2 hasta 4; k es O hasta 2; R7, R10, R11, R12, R13, R14 y R15, son independientemente alquilo C?-C4, arilo, o heteroarilo; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son empleados para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos o trastornos del deterioro intelectual .
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde : A representa: II
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, en donde D representa oxígeno.
4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en donde R2 representa hidrógeno.
5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde R3 representa
6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde R3 representa R4 representa Ar; R5 representa hidrógeno, o alquilo C?-C4; R6 representa hidrógeno, o halógeno.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde : A representa II D representa oxígeno; R2 representa hidrógeno; y R representa:
8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es un compuesto en donde: A representa II D representa oxígeno; R representa hidrógeno; R representa R4 representa .Ar; R5 representa hidrógeno, o alquilo d-C4; y R6 representa hidrógeno, o halógeno.
9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Ar representa un anillo heteroaromático o aromático de 5 ó 6 elementos que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo heteroaromático o aromático fusionado de 8, 9 ó 10 elementos que contiene de cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno o más de los substituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , arilo, heteroarilo, -C02R7, -CN, -N02, -NR8R -CF3, y -OR1".
10. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es: N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (3-fenilpropionamida) ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-nitrofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-nitrofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-aminofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [Z-3- (2-metoxifenil) propenamida] ; N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -N-metil- (£-3-fenilpropenamida) ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-2-fenilciclopropan-l-carboxamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (2-2-fluoro-3-fenilpropenamida) ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-fo.rmami do fenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-nitrofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-3- (4-aminofenil) propenamida; N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-3-(4-fo^paamidofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (2-3-metil-3-fenilpropenamida) N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-N-metilaminofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-N,N-dimetilaminofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (Z-3-fenilpropenamida) ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3-metil-3-fenilpropenamida) ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-2, 3-difenilpropenamida) ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3-(4-metoxifenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-2-metil-3-fenilpropenamida) ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-metilfenil) propenamida] ; AT- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-metoxifenil) ropenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-fluorofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-fluorofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£- (2-clorofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3-(3-clorofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-clorofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- [£-3- (3,4-diclorofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - [£-3- (3-bromo fenil) propenamida] ; ?- ( l-Azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il) - [£-3- (4-bromofenil) propenamida] ; N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il ) [£-3-(3-yodofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-yodofenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-trifluorometilfenil) propenamida] ; N- ( l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- [£-3- (3-trifluorometilfenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-furil) propenamida] ; N- ( 1-Azabici , o [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-furil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-piridil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-piridil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-piridil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-tienil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-tienil) propenamida] ; N- ( l-Azabiciclo [2 .2 .2 ] oct-3-il ) [£-3- (5-nitro-2-furil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-metoxi-3-piridil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (5-hidroxi-3-piridil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-imidazolil) propenamida] ; N- (endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; N- (exo-8-Aza-8-metilbiciclo [3.2.1] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es: (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; (S) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; (RS) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (3-fenilpropinamida) ; (S) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (3-fenilpropinamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-nitrofenil) propenamida] ; (S) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3-(2-nitrofenil) propenamida] ; (RS) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-nitrofenil) ropenamida] ; (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-aminofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il) [£-3-(2-aminofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [ Z-3- (2-metoxifenil) propenamida] ; (RS) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -N-metil- (£-3-fenilpropenamida) ; (S) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-2-fenilciclopropan-1-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) (£-2-fenilciclopropan-l-carboxamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3-(2-formamidofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) [£-3- (4-nitrofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-3- (4-aminofenil) propenamida; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-3- (4-foi^namidofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (Z-3-metil-3-fenilpropenamida) ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-N-metilaminofenil) propenamida] ; (i?) -N-(l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3-(4-N?N-di etilaminofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (Z-3-fenilpropenamida) ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-3-metil-3-fenilpropenamída) ; (R)-N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-2,3-difenilpropenamida) ; . (R)-N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-3- (4-metsxifenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (£-2-metil-3-fenilpropenamida) ; (S) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (£-2-metil-3-fenilpropenamida) ; (R)-N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-metilfenil) propenamida] ; (S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-metilfenil) propenamida] ; (?S) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2- etoxifenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-metoxifenil) propenamida] ; (RS) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-metoxifenil) propenamida] ; (RS) -N- ( l-Azabiciclo [2 . 2 .2 ] oct-3-il ) [£-3- (2-fluorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-fluorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3-(4-fluorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) [£- (2-clorofenil) propenamida] ; ( S) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£- (2-clorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-clorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-clorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - [£-3- (3,4-diclorofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - [£-3- (3-bromofenil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - [£-3- (4-bromofenil) propenamida] ; (RS)-N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3-(3-yodofenil) propenamida] ; ( S)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-(4-yodofenil) propenamida] ; (RS)-N- (l-.Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-trifluorometilfenil) propenamida] ; (R) -N-(l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- [£-3- (3-trifluorometilfenil) propenamida] ; (R)-N- (l-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) [£-3- (2-furil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-furil) propenamida] ; (R)-N-(l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-piridil) propenamida] ; (R)-N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3-(3-piridil) propenamida] ; (R)-N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3-(4-piridil) propenamida] ; (R)-N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£7-3- (2-tienil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-tienil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-nitro-2-furil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-metoxi-3-piridil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-hidroxi-3-piridil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (4-imidazolil) propenamida] ; N- (endo-8-Aza-8-metilbiciclo [3.2.1] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) ; N- ( exo-8-Aza-8-metilbiciclo [3.2.1] oct-3-il) (£-3-fenilpropenamida) , o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Un compuesto de la fórmula general I en donde: A representa : II III IV V VI D representa oxígeno, o azufre; R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa hidrógeno, o alquilo C?-C4; R3 representa: R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4/ alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -C02R7, -CN, -CF3, o Ar, siempre que al menos uno de R4 y R5 representen Ar; Ar representa un anillo heteroaromático o aromático de 5 ó 6 elementos que contiene cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillos heteroaromáticos o aromáticos fusionados de 8, 9 ó 10 elementos que contienen cero a cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre el cual puede ser sustituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4/ arilo, heteroarilo, -C02R7, -CN, -N02, -NR8RP, -CF5, - R8, R9, y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo Ca-C4, arilo, heteroarilo, -C(0)R , -C(0)NHR , -C(0)R13, -S02R14 ó R8 y R9 pueden en conjunto ser (CH2) jQ (CH2) k donde Q es O, S, NR15, o un enlace: j es 2 hasta 4; k es 0 hasta 2; R7, R10, R11, R12, R13, R14 y R15, son independientemente alquilo C?-C4/ arilo, o heteroarilo; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que Ar no represente 2-, 3-, 4-piridilo, fenilo insubstituido o fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo C?-C , alcoxi C?-C4, halógeno, fenoxi, hidroxi, OCOR11, NH2, NHCOR11, y nitro, cuando: A representa II VI R representa D representa oxígeno; R representa metilo; R2 y R5 ambos representan hidrógeno; y R6 representa cualquiera de hidrógeno, alquilo C?-C4, fenilo, o ciano .
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde A representa: II o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Rd representa cualquiera de 2-furilo; 3-furilo; 2-tienilo; 3-tienilo; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto es: N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£7-3- (3-trifluorometilfenil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3- (2-furil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (3-furil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (2-tienil) propenamida] ; N- (l-.Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-tienil) propenamida] ; N- (l-Aza-3-cianobiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3-fenil ro enamida] ; N- (l-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£7-3-fenilpropenamida] ; N- ( l-Azabiciclo [2 .2 . 2 ] oct-3-il) [£-3~ (5-nitro-2-furil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (5-metoxi-3-piridil) propenamida] ; N- (l-Azab?ciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (5-hidroxi-3-piridil) propenamida] ; N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-.imidazolil) propenamida] ; o un enantiómero y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho compuesto es: (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) [£7-3- (3-trifluorometilfenil) ropenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£7-3- (2-furil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (3-furil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£7-3- (2-tienil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2 ]oct-3-il) [£-3-(3-tienil) propenamida] ; N- (l-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£7-3-fenilpropenamida] ; N- (l-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3-fenilpropenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (5-nitro-2-furil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (5-metoxi-3-piridil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) [£-3- (5-hidroxi-3-piridil) propenamida] ; (R) -N- (l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [£-3- (4-imídazolil) propenamida] ; o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, para uso en terapia.
18. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos o trastornos del deterioro intelectual.
19. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de padecimientos humanos o condiciones en las cuales la activación del receptor acetilcolina nicotínico oc7 es benéfico .
20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del mal de .Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad de Deficiencia de la Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o maniaco depresión, Demencia Lewy Body, mal de Parkinson, mal de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en las cuales hay pérdida de sinapsis colinérgica, jetlag, cesación de fumar, adición nicotínica incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, y por colitis ulcerativa.
21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la condición o trastorno es el mal de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, Demencia Lewy Body ó Trastorno de Hiperactividad de Deficiencia de la Atención.
22. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el trastorno es la ansiedad, esquizofrenia o manía o maniaco depresión.
23. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el trastorno es el mal de Parkinson, mal de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en las cuales hay una pérdida de la sinapsis colinérgica.
24. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la condición o trastorno es jetlag, adicción nicotínica incluyendo aquella que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor o colitis ulcerativa.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la condición o trastorno es el mal de Alzheimer.
26. Una composición farmacéutica caracterizada porque incluye un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 o 16, en mezcla con un diluyente o portador inerte farmacéuticamente aceptable.
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos o trastornos del deterioro intelectual.
28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, para uso en el tratamiento o profilaxis de padecimientos humanos o condiciones en las cuales la activación del receptor nicotínico a.7 es benéfica.
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, para uso en el tratamiento o profilaxis del mal de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad de Deficiencia de la Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o maniaco depresión, Demencia Lewy Body, mal de Parkinson, mal de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en las cuales hay pérdida de sinapsis colinérgica, jetlag, cesación de fumar, adición nicotínica incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, y por colitis ulcerativa.
30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, para uso en el tratamiento o profilaxis del mal de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, Demencia Lewy Body ó Trastorno de Hiperactividad de Deficiencia de la Atención.
31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, para uso en el tratamiento o profilaxis de la ansiedad, esquizofrenia o mania o maniaco depresión.
32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, para uso en el tratamiento o profilaxis del mal de Parkinson, mal de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en las cuales hay una pérdida de la sinapsis colinérgica.
33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, para uso en el tratamiento o profilaxis de jetlag, adicción nicotínica incluyendo aquella que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor o colitis ulcerativa.
34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, para uso en el tratamiento o profilaxis de el mal de Alzheimer.
35. Un método de tratamiento o profilaxis de trastornos sicóticos o trastornos del deterioro intelectual, caracterizado porque incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16.
36. Un método de tratamiento o profilaxis de padecimientos o condiciones humanas, en las cuales la activación del receptor nicotínico a7 es benéfica, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16.
37. El método de la reivindicación 35 ó 36, caracterizado porque el trastorno es el mal de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, Trastorno de Hiperactividad de Deficiencia de la Atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o maniaco depresión, Demencia Lewy Body, mal de Parkinson, mal de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en las cuales hay pérdida de sinapsis colinérgica, jetlag, cesación de fumar, adición nicotínica incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, y por colitis ulcerativa.
38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el trastorno es el mal de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, Demencia Lewy Body ó Trastorno de Hiperactividad de Deficiencia de la Atención.
39. El método de conformidad con la reivindicación. 37, caracterizado porque el trastorno es el mal de Parkinson, mal de Huntington, síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en las cuales hay una pérdida de la sinapsis colinérgica.
40. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el trastorno es la ansiedad, esquizofrenia o manía o maniaco depresión.
41. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el trastorno es jetlag, adicción nicotínica, dolor y por colitis ulcerativa.
42. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el trastorno es el mal de .Alzheimer.
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ZA (1) ZA200203316B (es)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016356A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
WO2002016357A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
EP1381603A2 (en) 2000-08-18 2004-01-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituedaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
AU2001282910A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic) acetylcholine receptor ligands
AU2001282875A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001284646A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1406900B1 (en) 2001-07-06 2006-10-04 Neurosearch A/S Novel compounds, their preparation and use
EP1419161A1 (en) * 2001-08-24 2004-05-19 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
PL369895A1 (en) * 2001-10-02 2005-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
MXPA04003986A (es) * 2001-10-26 2004-07-23 Upjohn Co Carboxamidas hetero-biciclicas n-azabiciclico sustituidas como agonistas nachr.
MXPA04004464A (es) * 2001-11-08 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo sustituido con azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
EP1442037A1 (en) 2001-11-09 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
JP2005538683A (ja) 2001-12-14 2005-12-22 ターガセプト，インコーポレイテッド 中枢神経系疾患の治療のための方法及び組成物
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
MXPA04007936A (es) 2002-02-15 2004-11-26 Upjohn Co Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades.
JP2005523288A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
WO2003070731A2 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
CA2482639A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
US7176198B2 (en) 2002-08-01 2007-02-13 Pfizer Inc. 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease
EP2305664A1 (en) 2002-08-30 2011-04-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegeneratives diseases
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
SK288115B6 (sk) 2002-09-25 2013-09-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, pharmaceutical compositions comprising them and their use
BR0317110A (pt) * 2002-12-11 2005-10-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc Tratamento de doenças com combinações de agonistas do receptor nicotìnico da acetilcolina alfa 7 e outros compostos
DK1678172T3 (da) 2003-10-15 2010-04-06 Targacept Inc Azabicykliske forbindelser til lindring af smerte og behandling af sygdomme i centralnervesystemet
BRPI0508771A (pt) 2004-03-25 2007-08-14 Memory Pharm Corp indazóis, benzotiazóis, benzoisotiazóis, benzisoxazóis, e a preparação e usos dos mesmos
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
KR20080035649A (ko) 2005-08-22 2008-04-23 타가셉트 인코포레이티드 헤테로아릴로 치환된 디아자트리시클로알칸, 그 제조방법및 용도
WO2007037258A1 (ja) * 2005-09-28 2007-04-05 Kumamoto University 注意欠陥・多動性障害の治療薬
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2008008884A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Cornell Research Foundation, Inc. Inhibition of beta-amyloid peptide aggregation
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
CA2701126A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
RU2481123C2 (ru) 2008-02-13 2013-05-10 Таргасепт, Инк. Комбинация агонистов альфа 7 никотиновых рецепторов и антипсихотических средств
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
PT3029039T (pt) 2010-05-17 2017-11-28 Forum Pharmaceuticals Inc Formulações farmacêuticas que compreendem formas cristalinas de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida mono-hidratado
FR2974365B1 (fr) * 2011-04-20 2017-08-25 Centre Nat De La Rech Scient (C N R S) 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituees, leurs procedes de preparation et leurs utilisations diagnostiques et therapeutiques
WO2012177856A2 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 Adispell, Inc. Cognition modification
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014122474A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
JP6401254B2 (ja) 2013-06-21 2018-10-10 武田薬品工業株式会社 プロキネシチン受容体のモジュレータとしての１−スルホニルピペリジン誘導体
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
WO2016007630A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1255467B (it) * 1992-07-29 1995-11-02 Dompe Farmaceutici Spa Ammidi acriliche farmacologicamente attive
GB9304500D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
SK93297A3 (en) * 1995-01-10 1998-02-04 Smithkline Beecham Spa Indole derivatives, method for their producing, pharmaceutical comosition containing the same, and their use

Also Published As

Publication number Publication date
DK1233964T3 (da) 2005-09-19
NZ518571A (en) 2004-05-28
ATE298337T1 (de) 2005-07-15
SK6772002A3 (en) 2002-09-10
ES2242653T3 (es) 2005-11-16
IL149374A0 (en) 2002-11-10
US6683090B1 (en) 2004-01-27
UA74172C2 (uk) 2005-11-15
HUP0204245A3 (en) 2004-12-28
EP1233964B1 (en) 2005-06-22
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18
BG106680A (bg) 2003-01-31
EP1233964A1 (en) 2002-08-28
PL355867A1 (en) 2004-05-31
NO20022289D0 (no) 2002-05-14
BR0015624A (pt) 2002-07-30
CO5261607A1 (es) 2003-03-31
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