ES2242653T3 - Nuevo uso y nuevos derivados de n-azabiciclo-amida. - Google Patents
Nuevo uso y nuevos derivados de n-azabiciclo-amida.Info
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- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Abstract
El uso de un compuesto de **fórmula** en la que: A representa: D representa oxígeno o azufre; R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-C4); R3 representa: R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -CO2R7, -CN, -CF3, o Ar, con la condición de que al menos uno de R4 y R5 represente Ar; Ar representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -CO2R7, -CN, -NO2, -NR8R9, -CF3, -OR10; R8, R9, y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C4), -C(O)R11, -C(O)NHR12, -C(O)R13, -SO2R14, o R8 y R9 juntos pueden ser (CH2)jQ(CH2)k en el que Q es O, S, NR15, o un enlace; j es 2 a 4; k es 0 a 2; R7, R10, R11, R12, R13, R14, y R15, son independientemente alquilo (C1-C4); o un enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos o trastornos intelectuales.
Description
Nuevo uso y nuevos derivados de
N-azabiciclo-amida.
Esta invención se refiere a un nuevo uso médico
de acrilamidas quinuclidínicas, o sales farmacéuticamente aceptables
de las mismas, a procedimientos para prepararlas y a composiciones
farmacéuticas que las contienen. La presente invención también se
refiere a ciertas nuevas acrilamidas quinuclidínicas, o sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para
prepararlas y a composiciones farmacéuticas que las contienen. En
particular, la invención se refiere al uso de acrilamidas
quinuclidínicas para la preparación de medicamentos para el
tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos
intelectuales, así como en el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades o patologías humanas en las que es beneficiosa la
activación del receptor \alpha7 nicotínico.
El uso de compuestos que se unen a receptores
nicotínicos de la acetilcolina, en el tratamiento de un abanico de
trastornos que implican una reducción de la función colinérgica, tal
como la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de la
atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo,
neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y
enfermedad de Parkinson, se ha expuesto en McDonald et al.
(1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology,
Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 en Annual Reports in
Medicinal Chemistry, vol. 30, p. 41-50, Academic
Press Inc., San Diego, CA; y en Williams et al. (1994)
"Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News &
Perspectives, vol. 7, p. 205-223.
Del documento EP 581165-A2 se
sabe que el uso de ciertos derivados de acrilamidas quinuclidínicas,
a las que la presente invención ha encontrado un nuevo uso
farmacéutico, tiene efecto como antitusígenos. Se describió que la
actividad antitusígena de los compuestos "no tiene efectos sobre
el sistema nervioso central", y no se sugirió el uso de los
compuestos para el tratamiento de enfermedades que implican al
sistema nervioso central.
La presente invención se dirige al uso de
compuestos de la fórmula general I:
en la
que:
A representa:
D representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{3} representa:
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -CF_{3},
o Ar, con la condición de que al menos uno de R^{4} y R^{5}
represente Ar;
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres
átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo
de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático
condensado, de 8, 9 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro
átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo
de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de los siguientes:
- hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), arilo, heteroarilo, -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10};
R^{8}, R^{9}, y R^{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), arilo, heteroarilo,
-C(O)R^{11}, -C(O)NHR^{12},
-C(O)R^{13}, -SO_{2}R^{14}, o R^{8} y R^{9}
juntos pueden ser
(CH_{2})_{j}Q(CH_{2})_{k} en el que Q
es O, S, NR^{15}, o un enlace;
j es 2 a 4;
k es 0 a 2;
R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, y R^{15}, son independientemente alquilo
(C_{1}-C_{4}), arilo, o heteroarilo;
o un enantiómero de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos o
trastornos intelectuales.
Los ejemplos de tales patologías, enfermedades o
trastornos son enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje,
retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, trastorno de
hiperactividad con falta de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía
o depresión maníaca, demencia asociada con los cuerpos de Lewy,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de
Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida
de sinapsis colinérgica, desfase horario, cese del tabaquismo,
adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a
productos que contienen nicotina, dolor, y para colitis
ulcerosa.
Excepto que se indique de otro modo, los grupos
alquilo C_{1}-C_{4} citados aquí, por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo,
i-propilo, i-butilo,
t-butilo, s-butilo, ya sea solos o
como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificados,
y los grupos alquilo C_{3}-C_{4} también pueden
ser cíclicos, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo.
Excepto que se indique de otro modo, arilo se
refiere a un anillo fenílico que puede estar sustituido
opcionalmente con uno a tres de los siguientes sustituyentes
escogidos entre lo que sigue: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2},
-NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10}.
Excepto que se indique de otro modo, heteroarilo
se refiere a un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros
que contiene cero hasta tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de
oxígeno, y cero o un átomo de azufre, con tal de que el anillo
contenga al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre los siguientes: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2},
-NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10}.
Excepto que se indique de otro modo, halógeno se
refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Los derivados farmacéuticamente aceptables
incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I
pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos tales como los
ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo
ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético,
fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y
metanosulfónico.
Las realizaciones preferidas de la invención
incluyen compuestos de fórmula I, en la que A representa:
o un enantiómero de los mismos, y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención
también incluyen compuestos de fórmula I, en la que D representa
oxígeno; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención
también incluyen compuestos de fórmula I, en la que R^{2}
representa hidrógeno; o un enantiómero de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención
también incluyen compuestos de fórmula I, en la que R^{3}
representa:
o un enantiómero de los mismos, y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención
también incluyen compuestos de la fórmula I, en la que R^{3}
representa:
cuando R^{4} representa Ar;
R^{5} representa hidrógeno, o alquilo
C_{1}-C_{4}; R^{6} representa hidrógeno, o
halógeno; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención
también incluyen compuestos de fórmula I, en la que A
representa:
D representa oxígeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa:
Las realizaciones preferidas de la invención
también incluyen compuestos de fórmula I, en la que A
representa:
D representa oxígeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa:
R^{4} representa Ar;
R^{5} representa hidrógeno, o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} representa hidrógeno, o halógeno;
o un enantiómero de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las realizaciones preferidas de la invención
también incluyen compuestos de fórmula I, en la que Ar representa un
anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene
cero a tres átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero
o un átomo de azufre, o un sistema de anillo aromático o
heteroaromático condensado, de 8, 9 ó 10 miembros, que contiene cero
hasta cuatro átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero
a un átomo de azufre, el cual puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de los siguientes:
- hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), arilo, heteroarilo, -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10}; o un enantiómero de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen
los siguientes:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen
los siguientes:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-formamidofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-aminofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-formamidofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N-metilaminofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2,3-difenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-fluorofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3,4-diclorofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-bromofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(4-bromofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-yodofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-yodofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-piridil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)propenamida];
N-(endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
o un enantiómero de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula I incluyen los siguientes:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-formamidofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-formamidofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-i1)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N-metilaminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2,3-difenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil)propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3,4-diclorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-bromofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(4-bromofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-yodofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-yodofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
N-(endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida),
o un enantiómero de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan
compuestos de la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
D representa oxígeno, o azufre;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -CF_{3},
o Ar, con la condición de que al menos uno de R^{4} y R^{5}
represente Ar;
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero a tres átomos
de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de
azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático
condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro
átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo
de azufre, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados de los siguientes:
- hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2-}C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2}, -NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10};
- R^{8}, R^{9}, y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)R^{11}, -C(O)NHR^{12}, -C(O)R^{13}, -SO_{2}R^{14}, o R^{8} y R^{9} juntos pueden ser (CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{k} en el que O es O, S, NR^{15}, o un enlace;
- j es 2 a 4;
- k es 0 a 2;
- R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, y R^{15}, son indenpendientemente alquilo (C_{1}-C_{4});
o un enantiómero de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición
adicional de que Ar no represente 2-, 3-,
4-piridilo, fenilo no sustituido o fenilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), halógeno, fenoxi, hidroxi,
OCOR^{11}, NH_{2}, NHCOR^{11}, y nitro, cuando:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
D representa oxígeno;
R representa metilo;
R^{2} y R^{5} representan, ambos,
hidrógeno;
R^{6} representa cualquiera de hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, o ciano;
o un enantiómero de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida de este aspecto de
la invención, se proporciona un compuesto según la fórmula I, como
se define anteriormente, en la que A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
En otra realización preferida de este aspecto de
la invención, se proporciona un compuesto según la fórmula I, como
se define anteriormente, en la que A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{6} representa cualquiera de
2-furilo; 3-furilo;
2-tienilo; 3-tienilo; o un
enantiómero del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Entre estos compuestos, se prefieren los
siguientes compuestos:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
N-(1-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)propenamida];
o un enantiómero y/o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Entre estos compuestos, se prefieren
particularmente los siguientes compuestos:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
N-(1-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida]
o enantiómeros de los mismos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los derivados farmacéuticamente aceptables
incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I
pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos tales como los
ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo
ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético,
fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y
metanosulfónico.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que son menos tóxicos, más eficaces, actúan más tiempo, tienen un
intervalo de actividad más amplio, son más potentes, producen pocos
efectos secundarios, se absorben más fácilmente o tienen otras
propiedades farmacológicas útiles.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a
una composición farmacéutica para tratar o prevenir una patología o
trastorno como se ejemplifica a continuación, que se produce por la
disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de
acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero
del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz
para tratar o prevenir tal trastorno o patología, y un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una patología o trastorno que se produce por la
disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de
acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, pueden
ser trastornos psicóticos o trastornos intelectuales, o enfermedades
o patologías en los que es beneficiosa la activación del receptor
\alpha7 nicotínico. Los ejemplos de tales patologías, enfermedades
o trastornos incluyen enfermedad de Alzheimer, falta de aprendizaje,
retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria, trastorno de
hiperactividad con falta de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía
o depresión maníaca, demencia asociada con los cuerpos de Lewy,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de
Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que existe una
pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, cese del
tabaquismo, adición a la nicotina que incluye la que resulta de la
exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis
ulcerosa.
Para los usos mencionados anteriormente, la dosis
administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, con
el modo de administración y con el tratamiento deseado. Sin embargo,
en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los
compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de
alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 20 mg por kg de peso corporal
del animal, dada preferiblemente en dosis divididas 1 a 4 veces al
día, o en forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis
diaria total está en el intervalo de 5 mg hasta 1.400 mg, más
preferiblemente de 10 mg hasta 100 mg, y las formas de dosificación
unitaria adecuadas para administración oral comprenden de 2 mg hasta
1.400 mg del compuesto, mezclado con un vehículo o diluyente
farmacéutico sólido o líquido.
Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero de
los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se
pueden usar como tales o en forma de preparaciones médicas
apropiadas, para la administración entérica o parenteral. Según un
aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición
farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80%, y más
preferiblemente menos de 50%, en peso de un compuesto de la
invención en mezcla con un diluyente o vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de diluyentes y vehículos son:
- -
- para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
- -
- para disoluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: aceites naturales o endurecidos, o ceras.
También se proporciona un procedimiento para la
preparación de tal composición farmacéutica, que comprende mezclar
los ingredientes.
En una realización particular, se usa una
composición farmacéutica según esta invención en el tratamiento de
trastornos psicóticos o trastornos intelectuales.
En otra realización, se usa una composición
farmacéutica según esta invención en el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de
atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con falta
de atención, ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión maníaca,
demencia asociada con los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos
neurodegenerativos en los que existe una pérdida de sinapsis
colinérgica, desfase horario, cese del tabaquismo, adición a la
nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que
contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
En otra realización, se usa una composición
farmacéutica según esta invención en el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de
atención, pérdida de memoria, demencia asociada con los cuerpos de
Lewy, o trastorno de hiperactividad con falta de atención. En otra
realización, se usa una composición farmacéutica según esta
invención en el tratamiento de la ansiedad, esquizofrenia, o manía o
depresión maníaca.
En otra realización, se usa una composición
farmacéutica según esta invención en el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o
trastornos neurodegenerativos en los que existe una pérdida de
sinapsis colinérgica.
En otra realización, se usa una composición
farmacéutica según esta invención en el tratamiento del desfase
horario, de la adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la
exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis
ulcerosa.
En otra realización, se usa una composición
farmacéutica según esta invención en el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer.
El uso de compuestos de la invención está
indicado como productos farmacéuticos, en particular en el
tratamiento de trastornos psicóticos y trastornos intelectuales. Los
ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía o
depresión maníaca, y ansiedad. Los ejemplos de trastornos
intelectuales incluyen enfermedad de Alzheimer, demencia asociada
con los cuerpos de Lewy, falta de aprendizaje, retraso mental, falta
de atención, pérdida de memoria, y trastorno de hiperactividad con
falta de atención. Los compuestos de la invención también pueden ser
útiles como analgésicos en el tratamiento de dolor (incluyendo dolor
crónico), y en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, y de trastornos
neurodegenerativos en los que existe una pérdida de sinapsis
colinérgica. Los compuestos pueden estar indicados además para el
tratamiento del desfase horario, para uso en la inducción del cese
del tabaquismo, y para el tratamiento de la adición a la nicotina
(incluyendo la que resulta de la exposición a productos que
contienen nicotina).
También se cree que los compuestos según la
invención son útiles en el tratamiento de la colitis ulcerosa.
Los reactivos comerciales se usaron sin
purificación adicional. Los espectros de masas se registraron usando
un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5988A o un MicroMass
Quattro-1, y se dan como m/z para el ion molecular
progenitor. La temperatura ambiente se refiere a
20-25ºC.
Los siguientes ejemplos son ejemplos no
limitantes preferidos que incorporan aspectos preferidos de la
invención.
Se combinaron dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
(7,5 g, 0,038 moles) y ácido
E-3-fenilpropenoico (5,6 g, 0,038 moles) en
N,N-dimetilformamida anhidra (570 ml), en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla resultante se agitó mientras se añade
1-hidroxibenzotriazol monohidratado (5,8 g, 0,0378
moles). Se añadieron tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(12,1 g, 0,038 moles) y N,N-diisopropiletilamina (26,4 ml).
La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, y después
se colocó en un congelador toda la noche. La disolución se concentró
a vacío y el residuo se recogió en cloroformo (360 ml), y se lavó
con hidróxido sódico acuoso (1 M, 360 ml). La capa básica se extrajo
dos veces más con cloroformo, y las capas orgánicas se combinaron,
se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El
compuesto se purificó entonces sobre una columna ultrarrápida de gel
de sílice, con un gradiente de 5-20% de
metanol/cloroformo/hidróxido amónico. La sal de hidrocloruro se
preparó a partir de isopropanol y acetato de etilo, dando 9,5 g del
polvo ligeramente blanquecino; MS (ES^{+}) 257
(MH^{+}).
(MH^{+}).
Preparada como base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+})
257 (MH^{+}).
Preparada como base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(RS)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+})
257 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido 3-fenilpropinoico; MS (ES^{+}) 255
(MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido 3-fenilpropinoico; MS (ES^{+}) 255
(MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-nitrofenil)propenoico;
MS (ES^{+}) 302 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-nitrofenil)propenoico,
como un sólido; MS (ES^{+}) 302
(MH^{+}).
(MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(RS)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-nitrofenil)propenoico,
como un sólido; MS (ES^{+}) 302
(MH^{+}).
(MH^{+}).
La
(RS)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)propenamida]
(0,42 g, 0,014 moles) preparada se suspendió en acetona (4,2 ml), y
se añadió cloruro de amonio (0,15 g, 0,028 moles) en agua (2,1 ml).
La disolución clara se llevó a reflujo usando un baño de aceite, y
después se retiró de la calefacción mientras se añadía polvo de cinc
(0,42 g, 0,063 moles). La reacción se mantuvo a reflujo durante una
hora, en cuyo momento la conversión estaba terminada mediante
cromatografía de capa fina. La suspensión se diluyó con cloroformo y
con bicarbonato sódico saturado, y se decantó del cinc sólido. Las
capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces más con
cloroformo. Las capas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. La sal de maleato se preparó en isopropanol. El
disolvente se decantó, y el sólido delicuescente naranja se
transfirió con metanol y se evaporó para dar un vidrio naranja
espumoso; MS (ES^{+}) 272 (MH^{+}).
Preparada mediante un método análogo al descrito
en el Ejemplo 9, a partir de
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida];
MS (ES^{+}) 272 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido Z-3-(2-metoxifenil)propenoico;
MS (ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Se suspendió
(RS)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida)
(0,15 g, 0,059 moles) en tetrahidrofurano anhidro, en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo
mientras se añadía gota a gota, mediante una jeringuilla, un
complejo de 1,0 M de borano/tetrahidrofurano comercial (0,59 ml). La
suspensión se disolvió inmediatamente, y la disolución se agitó a
0ºC durante 1 hora. La reacción se paralizó cuidadosamente añadiendo
agua (2 ml) con enfriamiento. La reacción se diluyó entonces con
salmuera y con cloruro de metileno. Las capas se separaron, y la
capa acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron
a vacío. Se suspendió hidruro de sodio (28 mg, 0,00071 moles)
en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml), en nitrógeno. El
complejo de borano bruto se disolvió en N,N-dimetilformamida
(1 ml), y se añadió gota a gota. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, y después se añadió el yoduro de metilo
(55 \mul, 0,000885 moles) mediante una jeringuilla. Después de
agitar 2 horas y media, la reacción se enfrió con un baño de hielo,
y se paralizó con agua (1 ml). La suspensión se diluyó con
bicarbonato sódico saturado y con acetato de etilo, y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces más, y las capas
orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
a vacío. El complejo bruto se disolvió en acetona (1,6 ml), y
se añadió agua (0,27 ml). La reacción se enfrió con un baño de
hielo, y se añadió gota a gota bromuro de hidrógeno acuoso (0,27
ml). La reacción se agitó a 0ºC. Se añadió bromuro de hidrógeno
adicional (0,27 ml) después de 5 h, pero no se detectó ningún cambio
adicional mediante cromatografía de capa fina. La acetona se eliminó
a vacío y se atrapó con una porción de metanol y tres de
etanol. El bruto se trituró primeramente con etanol y después con
éter. Resultaron dos fases, y la fase inferior se separó y se lavó
con más éter, que se decantó. El resto del disolvente se eliminó
a vacío. El semisólido amarillo se transfirió usando metanol,
y éste se eliminó a vacío y se atrapó con dos porciones de
éter. Rendimiento 0,15 g; MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Ejemplos 13 y
14
Preparados como bases libres mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
trans-2-fenilciclopropan-1-carboxílico.
Los diastereómeros se pudieron separar mediante cromatografía sobre
gel de sílice usando un gradiente de 10-30% de
metanol/cloroformo/hidróxido de amonio; ambos MS (ES^{+}) 271
(MH^{+}).
Ejemplos 15 y
16
Preparados como bases libres mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
trans-2-fenilciclopropan-1-carboxílico.
Los diastereómeros se pudieron separar mediante cromatografía sobre
gel de sílice usando un gradiente de 10-30% de
metanol/cloroformo/hidróxido de amonio; ambos MS (ES^{+}) 271
(MH^{+}).
Preparada como base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
Z-2-fluoro-3-fenilpropenoico;
MS (ES^{+}) 275 (MH^{+}).
Se combinaron ácido fórmico (98%, 2,9 ml) y
anhídrido acético (1,0 ml) en una atmósfera inerte mientras se
enfría con un baño de agua fría. Se añadió
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(2-aminofenil)propenamida)
(0,16 g, 0,00059 moles), y la reacción se agitó durante tres días a
temperatura ambiente. La disolución se vertió en carbonato de sodio
saturado, y se añadió más carbonato sólido hasta que la disolución
era básica. La capa acuosa se extrajo cuatro veces con cloroformo.
Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío. El producto se transfirió usando
cloroformo, y éste se evaporó y se atrapó con dos porciones de éter.
El sólido blanco se secó a temperatura ambiente con alto vacío,
dando 64 mg; MS (ES^{+}) 300 (MH^{+}).
Preparada como base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(4-nitrofenil)propenoico;
MS (ES^{+}) 302 (MH^{+}).
Preparada mediante un método análogo al del
Ejemplo 9, a partir de
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)propenamida];
MS (ES^{+}) 272 (MH^{+}).
Preparada como base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 18, a partir de
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-aminofenil)propenamida);
MS (ES^{+}) 300 (MH^{+}).
Se suspendió yoduro de cobre (I) (1,1 g, 0,006
moles) en éter anhidro (20 ml), y la suspensión resultante se
mantuvo por debajo de -10ºC y se agitó, protegida de la luz,
mientras se añadía lentamente, gota a gota, una disolución comercial
de metil-litio 1,0 M (6 ml). La suspensión blanca se
agitó a -10ºC durante 30 minutos mientras se disolvía el sólido. Se
añadió ácido 3-fenilpropinoico (0,44 g, 0,003 moles)
en tres porciones a -60ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a
-10ºC durante 90 minutos, y después se vertió en ácido clorhídrico
acuoso diluido. Se añadió cloroformo, y la emulsión resultante se
filtró a través de tierra de diatomeas, y entonces las fases se
separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces más con cloroformo.
Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. El producto bruto se secó a alto vacío y se usó sin
purificación adicional.
Preparada como una base libre mediante un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de
dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
Z-3-metil-3-fenilpropenoico;
MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Se añadió sodio metálico (0,1 g, 0,0043 moles) en
dos porciones a metanol seco (2 ml), agitado a 0ºC en nitrógeno.
Después de 20 minutos, se añadió
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-aminofenil)propenamida]
(0,27 g, 0,001 moles) en metanol, seguido de paraformaldehído (0,18
g, 0,006 moles), y la disolución resultante se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. La reacción se calentó a 50ºC durante 4 h,
después se añadió borohidruro de sodio (0,10 g, 0,0028 moles), y la
disolución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar, y se añadió hidróxido potásico acuoso (1M, 0,8 ml).
Después de que la mezcla resultante se había agitado a temperatura
ambiente durante 1 h, la disolución se concentró a vacío, y
el residuo se repartió entre agua y cloroformo. La capa acuosa se
extrajo tres veces más con cloroformo. Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
vacío. El material se purificó primeramente mediante extracción
en fase sólida sobre sílice, usando un gradiente de
10-40% de metanol amoniacal/cloroformo, y después
mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters
Bondapak®, usando un gradiente de 10-60% de
acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente.
La base libre se recuperó mediante neutralización y extracción,
dando 45 mg de un polvo amarillo; MS (ES^{+}) 286 (MH^{+}).
Se combinaron cianoborohidruro de sodio (0,19 g,
0,003 moles) y cloruro de cinc anhidro (0,21 g, 0,0015 moles) en
metanol anhidro. La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se añadió
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)E-3-(4-aminofenil)propenamida]
(0,27 g, 0,001 moles) disuelta en metanol (3 ml), seguido de
paraformaldehído (0,18 g, 0,006 moles). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente toda la noche. El metanol se concentró
a vacío, y el residuo se recogió en hidróxido sódico 1 M (20
ml). La capa acuosa se extrajo tres veces con cloroformo, y estas
capas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
vacío. El material se purificó primeramente mediante extracción
en fase sólida sobre sílice, usando un gradiente de
10-40% de metanol amoniacal/cloroformo, y después
mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18} Waters
Bondapak®, usando un gradiente de 10-60% de
acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente.
La base libre se recuperó mediante neutralización y extracción,
dando 12 mg de polvo amarillo; MS (ES^{+}) 300 (MH^{+}).
Se disolvió acetato de níquel (II) tetrahidratado
(0,16 g, 0,00063 moles) en etanol (6,3 ml), y se colocó en una
atmósfera de hidrógeno. La disolución verde se agitó rápidamente
mientras se añadía borohidruro de sodio (0,024 g, 0,00063 moles) en
etanol (0,63 ml). La disolución violeta intensa se trató entonces
con etilendiamina (0,42 ml, 0,0063 moles), seguido de ácido
3-fenilpropinoico (0,73 g, 0,005 moles). La reacción
se agitó en hidrógeno durante 5 horas. El hidrógeno se desplazó con
nitrógeno, y la suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas
para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a
vacío. El residuo se recogió en cloroformo y en agua, y se
añadió ácido clorhídrico concentrado para acidificar la capa acuosa.
Las capas se separaron, y la capa ácida se extrajo tres veces más
con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron.
El material se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna
C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de
10-40% de acetonitrilo y 0,25% de ácido
trifluoroacético acuoso como eluyente, para dar un sólido blanco
(0,51 g).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido Z-3-fenilpropenoico; MS (ES^{+})
257 (MH^{+}).
Se preparó un complejo de bromuro de cobre (I)
(1,72 g, 0,12 moles) y bromuro de litio (1,0 g, 0,012 moles) en
tetrahidrofurano anhidro, y se enfrió hasta -50ºC. Se añadió gota a
gota bromuro de metilmagnesio comercial (3,0 M en éter; 4 ml). La
suspensión se agitó a -50ºC durante 15 minutos, después se añadió
ácido 3-fenilpropinoico (0,44 g, 0,003 moles) en
tres porciones. La mezcla se agitó a -50ºC durante 15 minutos, y
después se calentó directamente hasta 30ºC con un baño de agua
caliente. Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción
se vertió en cloruro amónico saturado. La disolución se acidificó
añadiendo lentamente ácido clorhídrico concentrado, y después se
extrajo cuatro veces con cloroformo. Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a
vacío. El material se purificó mediante HPLC de fase inversa en
una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de
20-60% de acetonitrilo y 0,25% de ácido
trifluoroacético acuoso como eluyente, para dar un sólido incoloro
(0,14 g).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
E-3-metil-3-fenilpropenoico,
dando un sólido ligeramente bronceado; MS (ES^{+}) 271
(MH^{+}).
Preparada como base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-2,3-difenilpropenoico; MS
(ES^{+}) 333 (MH^{+}).
Preparada como base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(4-metoxi)fenilpropenoico;
MS (ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Preparada como base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
E-2-metil-3-fenilpropenoico;
MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Preparada como base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
E-\alpha-metil-3-fenilpropenoico;
MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-metilfenil)propenoico;
MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-metilfenil)propenoico;
MS (ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
racémico y ácido
E-3-(2-metoxifenil)-propenoico;
MS (ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(3-metoxifenil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
racémico y ácido
E-3-(4-metoxifenil)propenoico; MS
(ES^{+}) 287 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
racémico y ácido
E-3-(2-fluorofenil)propenoico; MS
(ES^{+}) 275 (MH^{+}).
Preparada mediante un método análogo al descrito
en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(3-fluorofenil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 275 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(4-fluorofenil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 275 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-clorofenil)propenoico;
MS (ES^{+}) 291 y 293 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-clorofenil)propenoico;
MS (ES^{+}) 291 y 293 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(3-clorofenil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 291, 293 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(4-clorofenil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 291, 293 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
E-3-(3,4-diclorofenil)propenoico; el
compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 325, 327, 329 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(3-bromofenil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 335, 337 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(4-bromofenil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 335, 337 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
racémico y ácido
E-3-(3-yodofenil)propenoico; MS
(ES^{+}) 357 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
racémico y ácido
E-3-(4-yodofenil)propenoico; MS
(ES^{+}) 357 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
racémico y ácido
E-3-(2-trifluorometilfenil)propenoico;
MS (ES^{+}) 325 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
E-3-(3-trifluorometilfenil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 271 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-furil)propenoico; el
compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 247 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(3-furil)propenoico; el
compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 247 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-piridil)propenoico; el
compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 258
(MH^{+}).
(MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(3-piridil)propenoico; el
compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 258
(MH^{+}).
(MH^{+}).
Preparada mediante un método análogo al descrito
en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(3-piridil)propenoico. El
compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente. El
producto se disolvió en methanol, y se añadió cloruro de hidrógeno
en exceso (1M en éter). La disolución se evaporó entonces, y la
recristalización en methanol/t-butilmetiléter dio la
sal de dihidrocloruro del compuesto del título como un sólido
incoloro; MS (ES^{+}) 258 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(2-tienil)propenoico; el
compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 263 (MH^{+}).
Preparada mediante un método análogo al descrito
en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(3-tienil)propenoico; el
compuesto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna
C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de acetonitrilo y
0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente. El disolvente
se evaporó de las fracciones que contienen el producto, el producto
se disolvió después en ácido clorhídrico acuoso y la disolución se
evaporó nuevamente para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del
título como un sólido incoloro; MS (ES^{+}) 282 (MH^{+}).
Se disolvió
1-aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
(preparada mediante un método análogo al descrito por Whelan et
al., Synthesis, 1994, 832) (526 mg) en piridina (10 ml). Se
añadieron cloruro de cinamoilo (1,22 g) y
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(8 mg). La disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente.
Se añadió un exceso de agua, después la disolución se evaporó, y
después se coevaporó varias veces con tolueno. El residuo se
purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C_{18}
Waters Bondapak®, usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de
ácido trifluoroacético acuoso como eluyente. La evaporación del
disolvente dio la sal de trifluoroacetato del compuesto del título
(801 mg) como un sólido incoloro; MS (ES^{+}) 282 (MH^{+}).
Se añadió lentamente ácido sulfúrico (1 ml, 18,3
mmoles) a una mezcla de
3-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol
(265 mg, 1,8 mmoles) y cinamonitrilo (2,2 ml, 17,5 mmoles). La
mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se repartió entre hidróxido sódico acuoso y cloroformo.
La capa de cloroformo se secó (Mg_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una
columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de 0,025% de
ácido trifluoroacético en acetonitrilo, y 0,025% de ácido
trifluoroacético acuoso como eluyente. Las fracciones que contienen
el producto se evaporaron, el residuo se disolvió en metanol, y se
añadió cloruro de hidrógeno en exceso (1 M en éter). El disolvente
se evaporó entonces para dar la sal de hidrocloruro del compuesto
del título (107 mg) como un sólido incoloro; MS (ES^{+}) 271
(MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
E-3-(5-nitro-2-furil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 293 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
E-3-(5-metoxi-3-piridil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 288 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido
E-3-(5-hidroxi-3-piridil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 274 (MH^{+}).
Preparada como una base libre mediante un método
análogo al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dihidrocloruro de
(R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamina
y ácido E-3-(4-imidazolil)propenoico;
el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas de metanol amoniacal/cloroformo como eluyente; MS
(ES^{+}) 247 (MH^{+}).
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una
mezcla de dihidrocloruro de 3\alpha-aminotropano
(3,6 g), ácido E-fenilpropenoico (2,5 g), hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida
(3,2 g), y trietilamina (12 ml) en N,N-dimetilformamida (30
ml). La disolución se evaporó, y el residuo se repartió entre
hidróxido sódico acuoso y cloroformo. La disolución se evaporó, y el
residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna
C_{18} Waters Bondapak®, usando un gradiente de acetonitrilo y
0,1% de ácido trifluoroacético acuoso como eluyente. La sal de
hidrocloruro se preparó por evaporación de las fracciones que
contienen el producto, la disolución del residuo en metanol, la
adición de exceso de disolución de cloruro de hidrógeno (1 M en éter
dietílico), y evaporación. Después de secar a vacío, la sal de
dihidrocloruro del compuesto del título se obtuvo como un sólido
incoloro (236 mg); MS (ES^{+}) 307 (MH^{+}).
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una
mezcla de dihidrocloruro de 3\beta-aminopropano
(1,83 g), ácido E-3-fenilpropenoico (1,57
mg), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (1,16 g),
tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(2,76 g), y N,N-diisopropiletilamina (6,0 ml) en
N,N-dimetilformamida (15 ml). La disolución se evaporó, y el
residuo se repartió entre hidróxido sódico acuoso y cloroformo. La
disolución se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC de
fase inversa en una columna C_{18} Waters Bondapak®, usando un
gradiente de acetonitrilo y 0,1% de ácido trifluoroacético acuoso
como el eluyente. La sal del hidrocloruro se preparó mediante
evaporación de las fracciones que contienen el producto, disolución
del residuo en metanol, adición de exceso de disolución de cloruro
de hidrógeno (1 M en éter dietílico), y evaporación. Después de
secar a vacío, la sal de dihidrocloruro del compuesto del título se
obtuvo como un sólido incoloro (243 mg); MS (ES^{+}) 307
(MH^{+}).
Claims (32)
1. El uso de un compuesto de fórmula general
I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
D representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -CF_{3},
o Ar, con la condición de que al menos uno de R^{4} y R^{5}
represente Ar;
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres
átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo
de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático
condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro
átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo
de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2},
-NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10};
R^{8}, R^{9}, y R^{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), -C(O)R^{11},
-C(O)NHR^{12}, -C(O)R^{13},
-SO_{2}R^{14}, o R^{8} y R^{9} juntos pueden ser
(CH_{2})_{j}Q(CH_{2})_{k} en el que Q
es O, S, NR^{15}, o un enlace;
j es 2 a 4;
k es 0 a 2;
R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, y R^{15}, son independientemente alquilo
(C_{1}-C_{4});
o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos o
trastornos intelectuales.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto de fórmula I es un compuesto en el que:
A representa:
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que el compuesto de fórmula I es un compuesto en el que D representa
oxígeno.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula I es un
compuesto en el que R^{2} representa hidrógeno.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula I es un
compuesto en el que R^{3} representa:
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula I es un
compuesto en el que:
R^{3} representa:
R^{4} representa Ar;
R^{5} representa hidrógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{6} representa hidrógeno, o halógeno.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto de fórmula I es un compuesto en el que:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
D representa oxígeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto de fórmula I es un compuesto en el que:
A representa:
D representa oxígeno;
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa:
R^{4} representa Ar;
R^{5} representa hidrógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{6} representa hidrógeno, o halógeno.
9. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de formula I es un
compuesto en el que Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres
átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo
de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático
condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro
átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo
de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2},
-NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10}; o un enantiómero del mismo,
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-formamidofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-aminofenil)propenamida;
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-formamidofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N-metilaminofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2,3-difenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-fluorofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-clorofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3,4-diclorofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-bromofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(4-bromofenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-yodofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-yodofenil)propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
N-(endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto es:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilpropinamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-nitrofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-aminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[Z-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-metil-(E-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-fenilciclopropan-1-carboxamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-2-fluoro-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-formamidofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-nitrofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-aminofenil)-propenamida;
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(4-formamidofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-i1)(Z-3-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N-metilaminofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-N,N-dimetilaminofenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(Z-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2,3-difenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-2-metil-3-fenilpropenamida);
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metilfenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-metoxifenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-metoxifenil)propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-metoxifenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-fluorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)-propenamida];
(S)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-(2-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-clorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3,4-diclorofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-bromofenil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(4-bromofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-yodofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-yodofenil)-propenamida];
(RS)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-[E-3-(3-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
N-(endo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida);
N-(exo-8-Aza-8-metilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)(E-3-fenilpropenamida),
o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Un compuesto de fórmula general I,
en la
que:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
D representa oxígeno, o azufre;
R^{1} representa hidrógeno o metilo;
R^{2} representa hidrógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{3} representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son
independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -CF_{3},
o Ar, con la condición de que al menos uno de R^{4} y R^{5}
represente Ar;
Ar representa un anillo aromático o
heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene cero hasta tres
átomos de nitrógeno, cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo
de azufre, o un sistema de anillo aromático o heteroaromático
condensado, de 8 ó 10 miembros, que contiene cero hasta cuatro
átomos de nitrógeno, cero a un átomo de oxígeno, y cero a un átomo
de azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de los siguientes: hidrógeno, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}), -CO_{2}R^{7}, -CN, -NO_{2},
-NR^{8}R^{9}, -CF_{3}, -OR^{10};
R^{8}, R^{9}, y R^{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), -C(O)R^{11},
-C(O)NHR^{12}, -C(O)R^{13},
-SO_{2}R^{14}, o R^{8} y R^{9} juntos pueden ser
(CH_{2})_{j}Q(CH_{2})_{k} en el que Q
es O, S, NR^{15}, o un enlace;
j es 2 a 4;
k es 0 a 2;
R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, y R^{15}, son independientemente alquilo
(C_{1}-C_{4});
o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición adicional
de que Ar no represente 2-, 3-, 4-piridilo, fenilo
no sustituido o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), halógeno, fenoxi, hidroxi,
OCOR^{11}, NH_{2}, NHCOR^{11}, y nitro, cuando:
A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{3} representa:
D representa oxígeno;
R representa metilo;
R^{2} y R^{5} ambos representan
hidrógeno;
R^{6} representa cualquiera de hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, o ciano;
o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que A representa:
o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que R^{6} representa cualquiera de 2-furilo;
3-furilo; 2-tienilo;
3-tienilo; o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. Un compuesto según la reivindicación 12,
siendo dicho compuesto:
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-trifluorometilfenil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)-propenamida];
N-(1-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
16. Un compuesto según la reivindicación 12,
siendo dicho compuesto:
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-trifluorometilfenil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-furil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(2-tienil)propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(3-tienil)propenamida];
N-(1-Aza-3-cianobiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
N-(1-Aza-3-metilbiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-fenilpropenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-nitro-2-furil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-metoxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(5-hidroxi-3-piridil)-propenamida];
(R)-N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3-(4-imidazolil)-propenamida];
o un enantiómero del mismo, y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, para uso en terapia.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 12 a 17, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos psicóticos o trastornos
intelectuales.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 12 a 17, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, falta de
aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria,
trastorno de hiperactividad con falta de atención, ansiedad,
esquizofrenia, manía o depresión maníaca, demencia asociada con los
cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los que hay
una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, cese del
tabaquismo, adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la
exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis
ulcerosa.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que
la patología o trastorno es enfermedad de Alzheimer, falta de
aprendizaje, retraso mental, falta de atención, pérdida de memoria,
demencia asociada con los cuerpos de Lewy, o trastorno de
hiperactividad con falta de atención.
21. El uso según la reivindicación 19, en el que
el trastorno es ansiedad, esquizofrenia, o manía o depresión
maníaca.
22. El uso según la reivindicación 19, en el que
el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
síndrome de Tourette, o trastornos neurodegenerativos en los que
existe una pérdida de sinapsis colinérgica.
23. El uso según la reivindicación 19, en el que
la patología o trastorno es desfase horario, adición a la nicotina
incluyendo la que resulta de la exposición a productos que contienen
nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
24. El uso según la reivindicación 19, en el que
la patología o trastorno es enfermedad de Alzheimer.
25. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en
mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente
aceptable.
26. La composición farmacéutica según la
reivindicación 25, para uso en el tratamiento de trastornos
psicóticos o trastornos intelectuales.
27. La composición farmacéutica según la
reivindicación 25, para uso en el tratamiento de enfermedad de
Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención,
pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con falta de
atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca,
demencia asociada con los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos
neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis
colinérgica, desfase horario, cese del tabaquismo, adición a la
nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a productos que
contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
28. La composición farmacéutica según la
reivindicación 27, para uso en el tratamiento de enfermedad de
Alzheimer, falta de aprendizaje, retraso mental, falta de atención,
pérdida de memoria, demencia asociada con los cuerpos de Lewy, o
trastorno de hiperactividad con falta de atención.
29. La composición farmacéutica según la
reivindicación 27, para uso en el tratamiento de ansiedad,
esquizofrenia, o manía o depresión maníaca.
30. La composición farmacéutica según la
reivindicación 27, para uso en el tratamiento de enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o
trastornos neurodegenerativos en los que existe una pérdida de
sinapsis colinérgica.
31. La composición farmacéutica según la
reivindicación 27, para uso en el tratamiento de desfase horario,
adición a la nicotina incluyendo la que resulta de la exposición a
productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerosa.
32. La composición farmacéutica según la
reivindicación 27, para uso en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
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