PL210065B1 - Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków - Google Patents

Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków

Info

Publication number
PL210065B1
PL210065B1 PL375764A PL37576403A PL210065B1 PL 210065 B1 PL210065 B1 PL 210065B1 PL 375764 A PL375764 A PL 375764A PL 37576403 A PL37576403 A PL 37576403A PL 210065 B1 PL210065 B1 PL 210065B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azabicyclo
oct
group
carboxamide
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL375764A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375764A1 (pl
Inventor
Ashok Tehim
Brian Herbert
Truc Minh Nguyen
Wenge Xie
Carla Maria Gauss
Original Assignee
Memory Pharm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32045238&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210065(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Memory Pharm Corp filed Critical Memory Pharm Corp
Publication of PL375764A1 publication Critical patent/PL375764A1/pl
Publication of PL210065B1 publication Critical patent/PL210065B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są indazole, benzotiazole i benzoizotiazole jako związki chemiczne, które działają jako ligandy dla podtypu α-7 nAChR, a także kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków.
Wynalazek dotyczy ogólnie dziedziny ligandów nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAChR), aktywowania nAChR i wytwarzania leków do leczenia stanów chorobowych związanych z wadliwymi lub nieprawidł owo dział ają cymi nikotynowymi receptorami acetylocholiny, zwł aszcza w mózgu.
Istnieją dwa typy receptorów dla neuroprzekaźnika, acetylocholiny: receptory muskarynowe i receptory nikotynowe, na podstawie selektywno ś ci działania odpowiednio muskaryny i nikotyny. Receptory muskarynowe są receptorami sprzężonymi z białkiem G. Receptory nikotynowe są członkami rodziny kanałów jonowych z wejściem poprzez ligand. Po aktywacji przewodnictwo jonów przez nikotynowe kanały jonowe wzrasta.
Białko nikotynowego receptora alfa-7 tworzy in vitro homo-pentameryczny kanał, który jest wysoko przepuszczalny dla różnych kationów (np. Ca++). Każdy nikotynowy receptor alfa-7 ma 4 domeny transbłonowe, zwane M1, M2, M3 i M4. Uważa się, że domena M2 tworzy wyściółkę ściany kanału. Kolejne badania wykazują, że nikotynowy receptor alfa-7 jest wysoce zabezpieczony w czasie ewolucji. Domena M2, która tworzy ten kanał, jest identyczna w sekwencji białkowej od kurczaka do człowieka. Dyskusja dotycząca receptora alfa-7 omówiona jest np. w Revah i inni, (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi i inni, (1992), Nature 359, 500-505; Fucile i inni, (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs i inni, (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308; i Gopalakrishnan i inni, (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246.
Kanał nikotynowego receptora alfa-7 występuje w różnych rejonach mózgu i uważa się, że bierze udział w wielu ważnych procesach biologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS), jak zdolność uczenia się i pamięć. Receptory nikotynowe alfa-7 są zlokalizowane w zakończeniach presynaptycznych i postsynaptycznych i uważa się, że są związane z modulowaniem transmisji synaptycznej. Istnieje więc potrzeba rozwijania nowych związków, które działałyby jako ligandy dla podtypu α-7 nAChR, do leczenia stanów chorobowych związanych z wadliwymi lub nieprawidłowo działającymi nikotynowymi receptorami acetylocholiny.
Przedmiotem wynalazku są więc nowe związki, które działają jako ligandy dla podtypu α-7 nAChR, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowania tych związków.
Wynalazek dotyczy związku o wzorze I, II, III albo IV
w których:
A oznacza grupę indazolilową, benzotiazolilową albo izobenzotiazolilową odpowiednio o wzorach (a) do (c)
PL 210 065 B1
X oznacza O,
R1 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
R2 oznacza H;
R3 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
R4 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
R5 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkoksylową o 3-7 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
Ar oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, która jest niepodstawiona albo podstawiona jedno- lub wielokrotnie przez grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę Alkoksylową o 1-8 atomach węgla, chlorowiec, grupę dalkiloaminową , w której grupy alkilowe zawierają każ dorazowo 1-8 atomów C, grupę aminową, cyjanową. hydroksylową, nitrową, chlorowcowaną grupę alkilową o 1-8 atomach C, chlorowcowaną grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkilową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkoksylową o 2-8 atomach C, grupę alkenyloksylową o 3-8 atomach C, grupę alkilotio o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfinylową o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfonylową o 1-8 atomach C, grupę monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę cykloalkiloaminową , w której grupa cykloalkilowa zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, grupę aryloksylową, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową, grupę arylotio, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową, grupę cykloalkiloksylową, w której grupa cykloalkilowa zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, grupę sulfonową, sulfonyloaminową, acyloamidową, acyloksylową, lub ich kombinacje; oraz
Het oznacza grupę heterocykliczną, wybraną z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, izoksazolinyl, furyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl, 1,3-benzodioksyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotiofenyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 1,5-benzoksepin-8-yl, 6-kumarynyl, 5-benzofuranyl, 2-izoimidazol-4-il, 3-karbazolil, i która jest ewentualnie podstawiona przez przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową, grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, okso, aminową, monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę dialki4
PL 210 065 B1 loaminową, w której każda grupa alkilowa zawiera 1-8 atomów C, albo ich kombinacje, albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym jeżeli podstawnik A jest grupą imidazolową o wzorze (a), to jest on związany z pozostałym związkiem przez pozycję 3, 4 albo 7, a jeśli podstawnik A jest grupą benzotiazolilową o wzorze (b), to jest on związany z pozostałym związkiem przez pozycję 4 albo 7, a gdy podstawnik A jest grupą izobenzotiazolilową o wzorze (c), to jest on związany z pozostałym związkiem przez pozycję 3, 4 albo 7.
Korzystnie jest, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze la, Ib, le, If, Ii, Ij, Ik albo lo:
X (Ij) (Ik) (lo)
PL 210 065 B1 lub o wzorze Ila, Ilb, Ile, Ilf, Iii, IIj, Ilk, lub IIo:
PL 210 065 B1 lub o wzorze IIIa, IIIb, IIIe, IIIf, IIIi, IIIj, IIIk lub IIIo:
PL 210 065 B1 lub o wzorze IVa, IVb, IVe, IVf, IVi, IVj, IVk, lub IVo:
PL 210 065 B1
Wariantem związków według wynalazku są związki o wzorze I'a, I'b, I'e, I'f, lub I'i:
w których:
1
R1 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
R2 oznacza H;
3
R3 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
Ar oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, która jest niepodstawiona albo podstawiona jedno- lub wielokrotnie przez grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylowe o 1-8 atomach wę gla, chlorowiec, grupę dialkiloaminową , w której grupy alkilowe zawierają każdorazowo 1-8 atomów C, grupę aminową, cyjanową, hydroksylową, nitrową, chlorowcowaną grupę alkilową o 1-8 atomach C, chlorowcowaną grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkilową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkoksylową o 2-8 atomach C, grupę alkenyloksylową o 3-8 atomach C, grupę alkilotio o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfinylową o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfonylową o 1-8 atomach C, grupę monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę cykloalkiloaminową , w której grupa cykloalkilową zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez C1-4-alkil, C1-4-alkoksyl, hydroksyl, grupy aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych grup alkilowych, zawiera 1-4 atomów węgla, grupę aryloksylową, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, grupę arylotio, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenoPL 210 065 B1 dioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową lub acyloksylową, grupę cykloalkiloksylową w której grupa cykloalkilowa zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla, i/lub grupy dialkiloaminowe w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, grupę sulfonylową, sulfonyloaminową, acyloamidową, acyloksylową lub ich kombinacje; oraz
Het oznacza grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, izoksazolinyl, furyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl, 1,3-benzodioksyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotiofenyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 1,5-benzoksepin-8-yl, 5-benzofuranyl, 2-izoimidazol-4-il, oraz 3-karbazolil i, która jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, okso, aminową, monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę dialkiloaminową, w której każda grupa alkilowa zawiera 1-8 atomów C, albo ich kombinacje.
Dla powyższego wariantu związków według wynalazku korzystnie jest, gdy związkiem takim jest związek I'a:
w którym:
R1 oznacza H, F, Cl, Br, J, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę monoalkiloaminową i dialkiloaminową, w której każdy alkil ma niezależnie 1-4 atomów węgla, grupę Ar lub Het;
R2 oznacza H;
Ar oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, która jest niepodstawiona albo podstawiona jedno- lub wielokrotnie przez grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach węgla, chlorowiec, grupę dialkiloaminową, w której grupy alkilowe zawierają każdorazowo 1-8 atomów C, grupę aminową, cyjanową, hydroksylową, nitrową, chlorowcowaną grupę alkilową o 1-8 atomach C, chlorowcowaną grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkilową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkoksylową o 2-8 atomach C, grupę alkenyloksylową o 3-8 atomach C, grupę alkilotio o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfinylową o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfonylową o 1-8 atomach C, grupę monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę cykloalkiloaminową w której grupa cykloalkilowa zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każ da z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów wę gla, grupę aryloksylową , w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów wę gla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec,
PL 210 065 B1 grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową lub acyloksylową, grupę arylotio, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, grupę cykloalkiloksylową, w której grupa cykloalkilowa zawiera
3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, grupę sulfonylową, sulfonyloaminową, acyloamidową, acyloksylową lub ich kombinacje; oraz
Het oznacza grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, izoksazolinyl, furyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl, 1,3-benzodioksyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotiofenyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 1,5-benzoksepin8-yl, 5-benzofuranyl, 2-izoimidazol-4-il, i 3-karbazolil, i która jest ewentualnie podstawiona przez przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową ,, grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, okso, aminową, monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę dialkiloaminową, w której każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-8 atomów C, albo ich kombinacje;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dla powyższych związków według wynalazku jeszcze korzystniej jest, gdy:
R1 oznacza H, F, Cl, Br, J, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, CF3, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach wę gla, OCH3, SCH3, OCF3, OCHF2, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach wę gla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar lub Het;
R3 oznacza H, F, Cl, Br, J, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, CF3, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach wę gla, OCH3, SCH3, OCF3, OCHF2, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach wę gla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar lub Het;
Ar oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, która jest niepodstawiona albo podstawiona jedno- lub wielokrotnie przez grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach węgla, F, Cl, grupę dialkiloaminową w której grupy alkilowe zawierają każdorazowo 1-8 atomów C, grupę aminową, cyjanową, hydroksylową, nitrową, chlorowcowaną grupę alkilową o 1-8 atomach C, chlorowcowaną grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkilową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkoksylową o 2-8 atomach C, grupę alkenyloksylową o 3-8 atomach C, grupę alkilotio o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfinylową o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfonylową o 1-8 atomach C, grupę monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę cykloalkiloaminową w której grupa cykloalkilową zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe w których każda grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla, grupę aryloksylową, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową, grupę arylotio w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, grupę cykloalkiloksylową w której grupa cykloalkilowa zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, sulfo, sulfonyloamino, acetamodo, acetoksyl, lub ich kombinacje; oraz
PL 210 065 B1
Het oznacza grupę heterocykliczną, wybraną z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, izoksazolinyl, furyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl, 1,3-benzodioksyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotiofenyl, 2, 3-dihydro-5-benzofuranyl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 1,5-benzoksepin-8-yl, 6-kumarynyl, 5-benzofuranyl, 2-izoimidazol-4-il, i 3-karbazolil, która w każdym przypadku jest jednolub wielokrotnie podstawiona przez F lub Cl, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, naftyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, bifenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową lub acyloksylową, grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, okso, aminową, monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę dialkiloaminową w której każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-8 atomów C, albo ich kombinacje.
Dla wszystkich związków według wynalazku korzystne jest, gdy:
R1 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową, zaś
R2 oznacza H, grupę metylową, 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową, a
R2 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową, a jeszcze korzystniej, gdy:
R1 oznacza H, F, Cl, Br, grupę metylową, albo metoksylową oraz
R1 oznacza H, F, Cl, Br, grupę metylową, albo metoksylową,
Dla związków według wynalazku korzystnie jest, gdy:
R4 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową, fenylową albo metoksylową, a
R5 oznacza H, a jeszcze korzystniej, gdy:
R1 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową i
R3 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową, lub gdy:
R1 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową, a
R3 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową.
Dla wszystkich związków według wynalazku korzystne jest, gdy:
Ar jest podstawionym lub niepodstawionym fenylem, naftylem lub bifenylem, a Het jest podstawionym lub niepodstawionym tetrahydrofuranylem, tetrahydrotienylem, pirolidynylem, piperydynylem, piperazynylem, morfolinylem, izoksazolinylem, furylem, tienylem, pirolilem, pirazolilem, imidazolilem, pirydylem, pirymidynylem, indolilem, chinolinylem, izochinolinylem, lub naftyrydynylem.
Najkorzystniej, gdy związek według wynalazku wybrany jest spośród następujących związków:
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, (R)1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, (S)1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(metoksy)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(cyklopropylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2,2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
PL 210 065 B1
N-((3S)-1-azabicyklo[2,2.2]okt-3-ylo)-5-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-cyklopropylo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(2-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(4-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3-furan-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(morfolin-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-fenylo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid.
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-cyklopropylo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(2-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(4-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(furan-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(morfolin-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-fenylo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-7-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-7-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-N-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-N-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo-tiazolo-4-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo-tiazolo-4-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-4-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-4-karboksamid,
N-(1H-indazol-4-ilo)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid,
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-N-(1H-indazol-4-ilometylo)-amina,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-7-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-7-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-7-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-7-karboksamid,
PL 210 065 B1
Benzotiazolo-4-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, (R)-benzotiazolo-4-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, (S)-benzotiazolo-4-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-3-il, (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-3-il, (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-3-il, (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-4-il, (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-4-il,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-7-il, (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-7-il, (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-7-il,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-4-il, (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-4-il, (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-4-il,
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-7-il, (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-7-il, (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-7-il, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-4-ilometylo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-4-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-5-ilometylo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-5-ilometylo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-5-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-6-ilometylo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-6-ilometylo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-6-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-7-ilometylo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-7-ilometylo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-7-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-4-ilometylo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-4-ilometylo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-4-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-5-ilometylo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-5-ilometylo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-5-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-6-ilometylo) amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-6-ilometylo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-6-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-7-ilometylo) amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-7-ilometylo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-7-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-3-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-3-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-3-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-4-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-4-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-4-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-5-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-5-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-5-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-6-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-6-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-6-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-7-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-7-ilo)-amina,
PL 210 065 B1 (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-7-ilo)-amina.
(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-4-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-4-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-4-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometyło)-(benzotiazol-5-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-5-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-5-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-6-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-6-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-6-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-7-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-7-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-7-ilo)-amina, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Jeszcze korzystniej, gdy związkiem według wynalazku jest azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo N-((3S)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo 1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo (R)-1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo też (S)-1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid i N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo chlorowodorek N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu albo też chlorowodorek N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu.
Korzystnie, gdy związkiem jest sól kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu kamforosulfonowego, kwasu szczawiowego, kwasu maleinowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu mrówkowego, kwasu bromowodorowego, kwasu benzoesowego, kwasu winowego, kwasu fumarowego, kwasu salicylowego, kwasu migdałowego, lub kwasu węglowego, a jeszcze korzystniej gdy związek jest solą sodu, potasu, wapnia, magnezu, amonu, lub choliny.
Korzystnie, gdy związek jest w postaci octanu, adypinianu, alginianu, cytrynianu, asparaginianu, benzoesanu, benzenosulfonianu, wodorosiarczanu, maślanu, kamforanu, diglukonianu, cyklopentanopropionianu, dodecylosiarczanu, etanosulfonianu, glukoheptanoanu, glicerofosforanu, hemisiarczanu, heptanoanu, heksanoanu, fumaranu, bromowodorku, jodowodorku, 2-hydroksyetanosulfonianu, mleczanu, maleinianu, metanosulfonianu, nikotynianu, 2-naftalenosulfonianu, szczawianu, palmitynianu, pektynianu, nadsiarczanu, 3-fenulopropionianu, pikrynianu, piwalanu, propionianu, bursztynianu, winianu, tiocyjanianu, tosylanu, mesylanu i undekanoanu.
Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, według z wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera związek według z wynalazku określony wzorem I'a.
Zastosowanie związków według wynalazku charakteryzuje się tym, że związki te stosuje się do wytwarzania leku do selektywnego aktywowania/stymulowania receptorów α-7 nikotynowych u ssaka, a takż e do wytwarzania leku do leczenia choroby psychotycznej, choroby neurozwyrodnieniowej obejmującej dysfunkcję układu cholinergicznego, lub stanów chorobowych związanych z zaburzeniami pamięci i/lub zaburzeniami poznawczymi lub do wytwarzania leku do leczenia demencji i innych stanów chorobowych związanych z utratą pamięci.
Zgodnie z wynalazkiem, związki stosuje się także do wytwarzania leku do leczenia upośledzenia pamięci, takiego jak łagodne upośledzenie poznawcze związane z wiekiem, choroby Alzheimera, schizofreni, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, choroby Picka, choroby Creutzfelda-Jakoba, depresji, starzenia się, urazów głowy, wstrząsu, niedotlenienia CNS, starości mózgowej, lub demencji wielozawałowej, korzystnie do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania demencji u pacjenta z chorobą Alzheimera, albo do wytwarzania leku do leczenia choroby alkoholowej lub alkoholowego zatrucia, albo do wytwarzania leku do ochrony nerwów przed uszkodzeniami związanymi z udarami i niedokrwieniem oraz ekscytotoksycznoś cią wywoł aną glutaminianami, albo do wytwarzania leku do leczenia uzależnienia od nikotyny, leczenia bólu, opóźnionego wytrysku, otyłości i/lub cukrzycy, lub nałogu nikotynowego, albo do wytwarzania leku do leczenia łagodnego upośledzenia poznawczego (MCI), demencji naczyniowej (VaD), upośledzenia poznawczego związanego z wiekiem (AACD),
PL 210 065 B1 amnezji związanej z zabiegiem chirurgicznym na otwartym sercu, zatrzymania serca, anestezji ogólnej, ubytków pamięci z powodu działania środków znieczulających, upośledzenia poznawczego wynikającego z niedostatku snu, zespołu przewlekłego zmęczenia, narkolepsji, demencji związanej z AIDS, upośledzenia poznawczego związanego z padaczką, zespołu Downa, demencji związanej z alkoholizmem, upośledzenia pamięci wywołanej lekami/substancjami, demencji bokserskiej (zespół boksera) lub demencji zwierzęcej. Ponadto wynalazek obejmuje zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych obejmujących obniżoną aktywność nikotynowego receptora acetylocholiny, a ponadto związek ma zastosowanie do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z dysfunkcją transmisji nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka jak również do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z wadliwymi lub nieprawidłowo działającymi nikotynowymi receptorami acetylocholiny u ssaka.
Zgodnie z wynalazkiem, związek ma zastosowanie do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z zahamowaną transmisją nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka lub do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z utratą cholinergicznych synaps u ssaka leczenia zapaleń.
Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera pozostałe związki określone w wynalazku.
Zastosowanie tych związków charakteryzuje się tym, że stosuje się je do wytwarzania leku do selektywnego aktywowania/stymulowania receptorów α-7 nikotynowych u ssaka oraz do wytwarzania leku do leczenia chorób psychotycznych, chorób neurozwyrodnieniowych obejmujących dysfunkcję układu cholinergicznego, lub stanów chorobowych związanych z zaburzeniami pamięci i/lub zaburzeniami poznawczymi jak również demencji i innych stanów chorobowych związanych z utratą pamięci, jak również do wytwarzania leku do leczenia upośledzenia pamięci, takiego jak łagodne upośledzenie poznawcze związane z wiekiem, choroby Alzheimera, schizofrenii, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, choroby Picka, choroby Creutzfelda-Jakoba, depresji, starzenia się, urazów głowy, wstrząsu, niedotlenienia CNS, starości mózgowej albo demencji wielozawałowej, lub do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia demencji u pacjenta z chorobą Alzheimera. Ponadto, zastosowanie tych pozostałych związków według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się je do wytwarzania leku do leczenia nałogu alkoholowego, lub zatrucia alkoholowego, do wytwarzania leku do ochrony nerwów przed uszkodzeniami związanymi z udarami i niedokrwieniem oraz ekscytotoksycznością wywołaną glutaminianami, lub leku do leczeniu choroby nikotynowej, bólu, opóźnionego wytrysku, otyłości i/lub cukrzycy, albo nałogu palenia, upośledzenia poznawczego (MCI), demencji naczyniowej (VaD), upośledzenia poznawczego związanego z wiekiem (AACD), amnezji związanej z zabiegiem chirurgicznym na otwartym sercu, zatrzymania serca, anestezji ogólnej, ubytków pamięci wynikających z powodu działania środków znieczulających, upośledzeń poznawczych wynikających z niedostatku snu, zespołu przewlekłego zmęczenia, narkolepsję, demencji związanej z AIDS, upośledzenia poznawczego związanego z padaczką, zespołu Downa, demencji związanej z alkoholizmem, upośledzeń pamięci wywołanych lekami/substancjami, demencji bokserskiej (zespół boksera) lub demencji zwierzęcej, albo do wytwarzania leku do leczenia obniżonej aktywności nikotynowego receptora acetylocholiny, albo leku do leczenia choroby lub stanu chorobowego związanego z dysfunkcją transmisji nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka, albo leku do leczenia stanu chorobowego związanego z wadliwymi lub nieprawidłowo działającymi nikotynowymi receptorami acetylocholiny u ssaka, albo leku do leczenia choroby lub stanu chorobowego związanego z zahamowaną transmisją nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka, albo leku do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z utratą cholinergicznych synaps u ssaka, albo leku do leczenia zapaleń.
Związki według wynalazku są nikotynowymi ligandami alfa-7, zwłaszcza agonistami, w szczególności częściowymi agonistami, nikotynowego receptora alfa-7 acetylocholiny. Testy do oznaczania aktywności nikotynowej acetylocholiny są znane. Patrz np. Davies, A.R., i inni. Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology, 1999, 38(5): str, 679-90. Związki te będące agonistami α-7 nAChR nadają się do stosowania do zapobiegania i leczenia różnych chorób i stanów chorobowych związanych z ośrodkowym układem nerwowym. Nikotynowe receptory acetylocholiny są ligandogastrolowymi receptorami kanałów jonowych, które składają się z pięciu podjednostek białkowych tworzących ośrodkowy por przewodzący jony. Obecnie znanych jest 11 neuronalnych podjednostek nAChR (α2-α9 i (β2-β4). Istnieje również 5 dalszych podjednostek w obwodowym układzie nerwowym (α1, (β1, γ, δ, ε).
PL 210 065 B1
Podtypy receptorów nAChR mogą być homopentameryczne lub heteropentameryczne.
Podtypem, który zwrócił szczególną uwagę, jest homopentameryczny podtyp receptora α-7 utworzony z podjednostek α-7. aVnAChR wykazują wysokie powinowactwo do nikotyny (agonista) i do α-bungarotoksyny (antagonista). Badania wykazały, że agonisty α-7-nAChR mogą być użyteczne w leczeniu między innymi chorób psychotycznych, schorzeń neurozwyrodnieniowych i zaburzeń poznawczych. Podczas gdy nikotyna jest znanym agonistą, istnieje zapotrzebowanie na znalezienie innych agonistów α-7-nAChR, zwłaszcza selektywnych agonistów, które byłyby mniej toksyczne albo wykazywały mniej działań ubocznych niż nikotyna.
Związek anabazeina, to jest 2-(3-pirydylo)-3,4,5,6-tetrahydropirydyna, jest naturalnie występującą toksyną u robaków morskich (nemertine worms) i mrówek. Patrz np. Kem i inni, Toxicon, 9:23, 1971. Anabazeina jest silnym aktywatorem receptorów nikotynowych u ssaków. Patrz np. Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Niektóre analogi anabazeiny, takie jak anabazyna i DMAB (3-[4-(dimetyloamino)-benzylideno]-3,4,5,6-tetrahydro-2',3'-bipirydyna) są również znanymi agonistami receptorów nikotynowych. Patrz np. US 5602257 i WO 92/15306. Szczególny analog anabazeiny, E-3-[2,4-dimetoksybenzylideno]-anabazeina, znana również jako GTS-21 i DMXB (patrz np. US 5741802), jest selektywnym częściowym agonistą a7-nAChR, który poddawano obszernym badaniom. Na przykład nienormalne hamowanie czucia powoduje brak czucia u schizofreników i stwierdzono, że GTS-21 podwyższa hamowanie czucia wskutek interakcji z α-7-nAChR. Patrz np. Stevens i inni, Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998).
Innym związkiem, o którym wiadomo, że jest selektywnym agonistą α-7-nAChR, jest tropisetron, to jest indolo-3-karboksylan 1aH,5aH-tropan-3a-ylu. Patrz J. E. Macor i inni.
The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321).
Określenie alkil oznacza prostą lub rozgałęzioną alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą korzystnie 1-4 atomów węgla. Jako odpowiednie grupy alkilowe wymienia się metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, s-butyl i t-butyl.
Określenie alkoksy oznacza grupy alkilo-O-, w których część alkilowa korzystnie zawiera 1-4 atomów węgla. Jako odpowiednie grupy alkoksylowe wymienia się grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, izobutoksylową i s-butoksylową.
Określenie alkilotio oznacza grupy alkilo-S-, w których część alkilowa korzystnie zawiera 1-4 atomów węgla. Jako odpowiednie grupy alkilotio wymienia się grupę metylotio i etylotio.
Cykloalkil oznacza cykliczną, bicykliczną lub tricykliczną nasyconą grupę węglowodorową o 3-7 atomach węgla. Odpowiednie grupy cykloalkilowe obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Jako inne odpowiednie grupy cykloalkilowe wymienia się spiropentyl, bicyklo[2.1.0]pentyl i bicyklo[3.1.0]heksyl.
Cykloalkoksy oznacza grupy cykloalkilo-O-, w których część cykloalkilowa korzystnie oznacza cykliczną, bicykliczną lub tricykliczną nasyconą grupę węglowodorową o 3-7 atomach węgla.
Grupy cykloalkiloalkilowe zawierają 4-7 atomów węgla, na przykład cyklopropylometyl, cyklopropyloetyl, cyklobutylometyl i cyklopentylometyl.
Grupy cykloalkiloalkoksylowe zawierają 4-7 atomów węgla.
na przykład grupa cyklopropylometyloksylowa, cyklopropyloetyloksylowa, cyklobutylometyloksylowa i cyklopentylometyloksylowa.
Grupy cykloalkilowe i cykloalkiloalkilowe mogą być podstawione przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów węgla.
Aryl jako grupa lub podstawnik jako taki albo jako część grupy lub podstawnika obejmuje aromatyczną grupę karbocykliczną zawierającą 6-10 atomów węgla, jeśli nie podano inaczej. Jako odpowiednie grupy arylowe wymienia się fenyl, naftyl i bifenyl. Podstawione grupy arylowe obejmują wyżej opisane grupy arylowe, które są podstawione jedno- lub wielokrotnie przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową (np. acetoksylową).
Grupy heterocykliczne obejmują nasycone, częściowo nasycone i całkowicie nienasycone grupy heterocykliczne zawierające jeden, dwa lub trzy pierścienie i łącznie 5-10 pierścieniowych atomów, przy czym co najmniej jeden z pierścieniowych atomów stanowi atom N, O albo S. Korzystnie grupa heterocykliczna zawiera 1-3 atomów w heteropierścieniu wybranych spośród N, O i S. Odpowiednie
PL 210 065 B1 nasycone i częściowo nasycone grupy heterocykliczne obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, izoksazolinyl i tym podobne. Odpowiednie grupy heteroarylowe obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, furyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl i tym podobne. Jako inne przykłady odpowiednich grup heterocyklicznych wymienia się 2-chinolinyl, 1,3-benzodioksyl, 2-tienyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotiofenyl, 3-tienyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 4-indolil,
4-pirydyl, 3-chinolinyl, 4-chinolinyl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 3-indolil, 2-pirolil, 3,4-1,2-benzopiran-6-yl,
5-indolil, 1,5-benzoksepin-8-yl, 3-pirydyl, 6-kumarynyl, 5-benzofuranyl, 2-izoimidazol-4-il, 3-pirazolil i 3-karbazolil.
Podstawionymi grupami heterocyklicznymi są wyżej opisane grupy heterocykliczne, które są podstawione w jednym lub więcej pozycjach przez na przykład atomy chlorowca, grupy arylowe, alkilowe, alkoksylowe, cyjanowe, trifluorometylowe, nitrowe, okso, aminowe, alkiloaminowe i dialkiloaminowe.
Rodniki, które są podstawione jedno- lub kilkakrotnie, korzystnie mają 1-3 podstawniki, zwłaszcza 1 albo 2 podstawniki spośród podanych przykładowo podstawników. Rodniki chlorowcowane, takie jak chlorowcowane grupy alkilowe, są korzystnie fluorowane i obejmują rodniki perchlorowcowane, takie jak grupa trifluorometylowa.
Korzystne aspekty wynalazku obejmują kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i ewentualnie inną substancję czynną, jak omówiono niżej; leki do stymulowania lub aktywowania hamowania nikotynowych receptorów alfa-7, np. jak określono za pomocą konwencjonalnych prób albo za pomocą testów tu opisanych, in vitro albo in vivo (u zwierzęcia, np. w testach na zwierzętach, albo u ssaków albo u ludzi); leki do leczenia zespołu neurologicznego, jak np. utrata pamięci, zwłaszcza pamięci długookresowej, zaburzenia lub zaniki poznawcze, zaburzenia pamięci itp., leki do leczenia stanów chorobowych modulowanych przez aktywność nikotynowych receptorów alfa-7 u ssaków, np. u ludzi.
Związki według wynalazku można wytwarzać w sposób konwencjonalny. Niektóre spośród znanych sposobów, które można stosować, są opisane poniżej. Wszystkie substancje wyjściowe są znane albo można je wytwarzać w sposób konwencjonalny ze znanych substancji wyjściowych.
Kwasy, które można stosować do wytwarzania amidów chinuklidynowych, są dostępne w handlu, można je otrzymywać znanymi metodami opisanymi w literaturze albo jak opisano poniżej. Na przykład kwasy indazolokarboksylowe można wytwarzać z bromo-2-metyloaniliny drogą dwuazowania, po czym prowadzi się wymianę metal-chlorowiec i traktuje CO2, otrzymując odpowiedni kwas indazolokarboksylowy (patrz np. DeLucca, G.V. Substituted 2H-1,3-Diazapin-2-one Useful as an HIV Protease Inhibitor, US 6313110 BI, listopad 6, 2001; i Sun, J.H.; Teleha, C.A.; Yan, J.S.; Rodgers, J. D.; Nugiel, D.A. Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl)- and 5-(Aminomethyl)-1-THP-Indazole, J. Org. Chem. 1997, 62, 5627-5629) . Kwas 4-benzotiazolokarboksylowy można wytwarzać z 2-amino4-chlorobenzotiazolu drogą reakcji z azotynem izoamylu, po czym prowadzi się wymianę metalchlorowiec i traktuje CO2. Kwas 5-benzotiazolokarboksylowy można otrzymywać z kwasu 4-chloro-3-nitrobenzoesowego drogą reakcji z Na2S i NaOH i przez następną redukcję za pomocą Zn w kwasie mrówkowym. 3-Aminochinuklidyna i jej enancjomery R i S są dostę pne w handlu. Amid chinuklidyny można otrzymywać drogą reakcji sprzęgania kwasów z 3-aminochinuklidyną i HBTU albo HOBt i EDCI w DMF, albo przez przeprowadzanie kwasów w odpowiednie chlorki kwasowe i następnie przez reakcję z 3-aminochinuklidyną (Macor, I.E.; Gurley, D.; Lanthom, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; i J. E. Macor i inni, The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective α-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321). Reakcję sprzęgania prowadzi się na ogół w temperaturze pokojowej w ciągu 4-8 godzin. Analogi tioamidowe można wytwarzać z amidów przez reakcję z odczynnikiem Lawessona (Wipf P.; Kim, Y.; Goldstein, D.M., J. Am. Chem. Soc, 1995, 117, 11106). Otrzymane addukty można wyodrębniać i oczyszczać za pomocą znanych technik, takich jak chromatografia lub przekrystalizowanie, w sposób znany fachowcom.
Aminy chinuklidyny można wytwarzać z amidów chinuklidyny drogą standardowej redukcji, na przykład jak niżej opisano.
Ponadto fachowcom wiadomo, że związki te można stosować w postaci wzbogaconej w różne izotopy, np. wzbogacone w zawartość 2H, 3H, 11C, 13C i/lub 14C.
W korzystnym rozwiązaniu związki są deuteryzowane. Takie deuteryzowane postacie można otrzymywać w sposób opisany w opisach patentowych USA nr 5846514 i 6334997. Jak opisano
PL 210 065 B1 w opisach patentowych USA nr 5846514 i 6334997, deuteryzowanie może polepszyć skuteczność i podwyższyć czas trwania działania leku.
Związki podstawione deuterem można wytwarzać, stosując różne metody, takie jak opisane w Dean, Dennis C; Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, [Curr., Pharm.
Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp., CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W. ; Varma, Rajender S., The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020, CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; i Evans, E. Anthony, Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32, CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
Wynalazek obejmuje też użyteczne formy tu opisanych związków, takie jak farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienia się sole uzyskiwane drogą reakcji głównego związku występującego, jako zasada z kwasem nieorganicznym lub organicznym z utworzeniem soli, na przykład sole kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu kamforosulfonowego, kwasu szczawiowego, kwasu maleinowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu mrówkowego, kwasu bromowodorowego, kwasu benzoesowego, kwasu winowego, kwasu fumarowego, kwasu salicylowego, kwasu migdałowego i kwasu węglowego. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują także takie sole, w których główny związek występuje jako kwas i reaguje z odpowiednią zasadą, tworząc np. sole sodu, potasu, wapnia, magnezu, amonu i choliny. Fachowcom wiadomo, że sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku można wytwarzać drogą reakcji tych związków z odpowiednim nieorganicznym lub organicznym kwasem drogą znanych metod. Również sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych można wytwarzać drogą reakcji związków według wynalazku z odpowiednią zasadą drogą znanych metod.
Poniżej wymienia się dalsze przykłady soli kwasów, które można otrzymywać drogą reakcji z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami: octany, adypiniany, alginiany, cytryniany, asparaginiany, benzoesany, benzenosulfoniany, wodorosiarczany, maślany, kamforany, diglukoniany, cyklopentanopropioniany, dodecylosiarczany, etanosulfoniany, glukoheptanoany, glicerofosforany, hemisiarczany, heptanoany, heksanoany, fumarany, bromowodorki, jodowodorki, 2-hydroksyetanosulfoniany, mleczany, maleiniany, metano-sulfoniany, nikotyniany, 2-naftalenosulfoniany, szczawiany, palmityniany, pektyniany, nadsiarczany, 3-fenylopropioniany, pikryniany, piwalany, propioniany, bursztyniany, winiany, tiocyjaniany, tosylany, mesylany i undekanoany.
Korzystnie utworzone sole są farmaceutycznie dopuszczalne do podawania ssakom. Jednakże farmaceutycznie niedopuszczalne sole tych związków nadają się do stosowania jako związki pośrednie, na przykład do wyodrębniania związku jako soli i następnie przeprowadzania soli na powrót w wolną zasadę przez traktowanie reagentem zasadowym. Wolną zasadę można następnie, jeś li to pożądane, przeprowadzać w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Związki według wynalazku można podawać same albo, jako aktywny składnik preparatu.
I tak wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zwią zków o wzorze I-IV, które zawierają na przykład jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników.
Dostępne są liczne odnośniki, które opisują sposoby wytwarzania różnych preparatów odpowiednich do podawania związków według wynalazku. Przykłady potencjalnych kompozycji i preparatów są zawarte na przykład w Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical
Association (wydanie bieżące); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman i Schwartz, wydawcy) wydanie bieżące, opublikowane przez Marcel Dekker, Inc., jak również Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, wydawca), 1553-1593 (wydanie bieżące).
Ze względu na swe działanie stymulujące alfa-7 i zwłaszcza wysoki stopień selektywności związki według wynalazku można podawać osobnikowi wymagającemu stymulowania receptorów alfa-7. Związki te można podawać zgodnie z potrzebami pacjenta, na przykład doustnie, donosowo, pozajelitowo (podskórnie, dożylnie, domięśniowo, domostkowo i drogą infuzji), drogą inhalacji, doodbytniczo, dopochwowo, miejscowo i do oczu.
Do podawania związków według wynalazku można stosować różne stałe postacie do dawkowania doustnego obejmujące postacie stałe, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe, kapsułki, granulki, pastylki do ssania i proszki. Związki według wynalazku można podawać same albo w zestawieniu z róż nymi farmaceutycznie dopuszczalnymi noś nikami, rozcień czalnikami (takimi jak sacharoza, mannitol, laktoza, skrobia) i znanymi substancjami pomocniczymi obejmującymi, lecz nie w sposób ograniPL 210 065 B1 czający, środki utrzymujące zawiesinę, substancje ułatwiające rozpuszczanie, środki buforujące, środki wiążące, środki rozkruszające, środki konserwujące, barwniki, środki aromatyzujące, środki zwiększające poślizg i tym podobne. Korzystne do aplikowania związków według wynalazku są również kapsułki, tabletki i żele o opóźnionym uwalnianiu.
Do podawania związków według wynalazku można również stosować różne ciekłe postacie do podawania doustnego, obejmujące wodne i nie-wodne roztwory, emulsje, zawiesiny, syropy i eliksiry. Takie postacie do dawkowania mogą również zawierać odpowiednie znane obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda, oraz odpowiednie znane substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, środki zwilżające, środki słodzące, środki aromatyzujące, jak również środki emulgujące i/lub zawieszające związki według wynalazku. Związki według wynalazku można podawać drogą iniekcji, na przykład dożylnie, w postaci izotonicznego sterylnego roztworu. Możliwe są również inne preparaty.
Czopki do doodbytniczego podawania związków według wynalazku można otrzymywać drogą mieszania związku z odpowiednim podłożem, takim jak masło kakaowe, salicylany i glikole polietylenowe. Preparaty do podawania dopochwowego mogą występować w postaci krążków macicznych, tamponów, kremów, żelów, past, pianki albo środków do rozpylania, zawierających obok substancji czynnej odpowiednie znane nośniki.
Kompozycja farmaceutyczna do aplikowania miejscowego może występować w postaci kremów, maści, mazideł, płynów do zmywań, emulsji, zawiesin, żelów, roztworów, past, proszków, środków do rozpylania i kropli odpowiednich do podawania na skórę, do oczu, uszu lub nosa. Aplikowanie miejscowe może też obejmować podawanie przezskórne za pomocą środków takich jak plastry.
Można także wytwarzać preparaty odpowiednie do podawania drogą inhalacji. Na przykład do leczenia schorzeń przewodu oddechowego związki według wynalazku można podawać drogą inhalacji w postaci proszku (np. w formie mikronizowanej) albo w postaci rozpylanych roztworów lub zawiesin. Preparaty aerozolowe można umieszczać w dopuszczalnym propelencie pod ciśnieniem.
Związki można podawać jako jedyną substancję czynną albo w kombinacji z innymi środkami farmaceutycznymi, takimi jak inne środki stosowane w leczeniu zaburzeń poznawczych i/lub utraty pamięci, np. inne agonisty α-7, inhibitory PDE4, blokery kanałów wapniowych, modulatory muskarynowe m1 i m2, modulatory receptora adenozyny, modulatory amfakin NMDA-R, modulatory mGluR, modulatory dopaminy, modulatory serotoniny, modulatory kanabinoidowe i inhibitory cholinesterazy (np. donepezil, rywastigimina i glantanamina). W takich kombinacjach każdą substancję czynną można podawać zgodnie z jej zwykle stosowanym zakresem dawkowania albo w dawce poniżej zwykłego zakresu dawkowania.
Związki według wynalazku można stosować w połączeniu z „dodatnimi modulatorami”, co zwiększa skuteczność agonistów receptorów nikotynowych. Patrz np. dodatnie modulatory opisane w WO 99/56745, WO 01/32619 i WO 01/32622. Taką kombinowaną terapię można stosować w leczeniu stanów chorobowych/schorzeń związanych ze zmniejszoną transmisją nikotynową.
Ponadto związki te można stosować w połączeniu ze związkami, które wiążą się z peptydami
Αβ i w ten sposób hamują wiązanie peptydów z podtypami a-7nAChr. Patrz np. WO 99/62505.
Wynalazek obejmuje ponadto leki do leczenia, który polega na aktywowaniu nikotynowych receptorów α-7. I tak wynalazek obejmuje leki do selektywnego aktywowania/stymulowania nikotynowych receptorów α-7 u osobników żywych, np. ssaków, zwłaszcza ludzi, przy czym takie aktywowanie/stymulowanie wykazuje działanie terapeutyczne, jak w przypadku, gdy aktywowanie takie łagodzi objawy związane z zespołami neurologicznymi, takimi jak utrata pamięci, zwłaszcza pamięci długookresowej. Sposób taki polega na podawaniu osobnikowi wymagającemu takiego działania, zwłaszcza ssakom, w szczególności człowiekowi, skutecznej ilości związku o wzorze I-IV, samego albo jako część preparatu, jak wyżej podano.
Środki wiążące się z nikotynowymi receptorami acetylocholiny okazały się użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu w przypadku różnych chorób i stanów chorobowych, zwłaszcza chorób psychotycznych, chorób neurozwyrodnieniowych, obejmujących dysfunkcję układu cholinergicznego, i stanów chorobowych związanych z zaburzeniami pamięci i/lub zaburzeniami poznawczymi, obejmujących na przykład choroby takie jak schizofrenia, stany lękowe, manie, depresja, depresja maniakalna [przykłady schorzeń psychotycznych], zespół Touretta, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona [przykłady chorób neurozwyrodnieniowych], zaburzenia poznawcze (takie jak choroba Alzheimera, demencja Lewy Body, stwardnienie zanikowe boczne, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, niedobór poznawczy, niedobór uwagi, zaburzenia związane z nadaktywnością niedoboru uwagi), oraz inne zastosowania, takie jak leczenie uzależnienia od nikotyny, stany związane z zaprzestaniem palenia,
PL 210 065 B1 leczenie bólu, (to znaczy zastosowanie przeciwbólowe), a także neuroochrona i leczenie opóźnionego wytrysku. Patrz np. WO 97/30998, WO 99/03850, WO 00/42044, WO 01/36417, Holladay i inni, J. Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997), Schmitt i inni. Annual Reports Med. Chem., rozdział 5, 41-51 (2000); Stevens i inni. (2002), 7, str. 525-535.
I tak wynalazek obejmuje zastosowanie zwią zków do wytwarzania leków do leczenia pacjenta, zwłaszcza człowieka, cierpiącego na choroby psychotyczne, choroby neurozwyrodnieniowe, obejmujące dysfunkcję układu cholinergicznego, i stany chorobowe związane z zaburzeniami pamięci i/lub zaburzeniami poznawczymi, obejmujące na przykład choroby takie jak schizofrenia, stany lękowe, manie, depresja, depresja maniakalna [przykłady schorzeń psychotycznych], zespół Touretta, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona [przykłady chorób neurozwyrodnieniowych] i/lub zaburzenia poznawcze (takie jak choroba Alzheimera, demencja Lewy Body, stwardnienie zanikowe boczne, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, niedobór poznawczy, niedobór uwagi, zaburzenia związane z nadaktywnością niedoboru uwagi.
Zaburzenia neurozwyrodnieniowe obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, takie schorzenia jak choroba Alzheimera, choroba Picka, rozlana choroba Lewy Body, postępujące porażenie nadjądrowe (zespół Steel-Richardson), zwyrodnienie wieloukładowe (zespół Shy-Drager), choroby neuronów ruchowych obejmujące stwardnienie zanikowe boczne, ataksje zwyrodnieniowe, zwyrodnienie korowe podstawowe, demencja ALS-Parkinsona, kompleks Guam, podostre wywołujące stwardnienie uogólnione zapalenie mózgu, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona, synukleinopatie, pierwotna postępująca afazja, zwyrodnienie striatonigralne, choroba Machado-Joseph/ataksja rdzeniowomózgowa typ 3, zwyrodnienia oliwkowomostkowomóżdżkowe, choroba Gilles De La Tourette, porażenie opuszkowe, porażenie pseudoopuszkowe, rdzeniowy zanik mięśniowy, rdzeniowoopuszkowy zanik mięśniowy (choroba Kennedy), pierwotne stwardnienie boczne, rodzinna paraplegia kurczowa, choroba Werdnig-Hoffmanna, choroba Kugelberg-Welandera, choroba Tay-Sach, choroba Sandhoffa, rodzinna choroba spastyczna, choroba Wohlfart-Kugelberg-Welandera, niedowład kończyn dolnych kurczowy, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, choroby prionowe (takie jak choroba Creutzfeldta-Jakoba, Gerstmann-Straussler-Scheinkera, Kuru i śmiertelna bezsenność rodzinna), oraz zaburzenia neurozwyrodnieniowe wynikające z niedokrwienia mózgu albo zawału, włączając okluzję zatorową i okluzję zakrzepową, jak również krwotok śródczaszkowy dowolnego typu (włączając, lecz bez ograniczania, nadtwardówkowy, podtwardówkowy, podpajęczynówkowy i wewnątrzmózgowy) i uszkodzenia śródczaszkowe i śródkręgowe (włączając, lecz bez ograniczania, kontuzję, penetrację, przecinanie, ucisk i zranienie).
Ponadto, agonisty a-7nAChR, takie jak związki według wynalazku można stosować w lekach do leczenia związanej z wiekiem demencji i innych demencji i stanów chorobowych wraz z utratą pamięci, obejmujących związaną z wiekiem utratę pamięci, starość, demencję naczyniową, rozproszoną chorobę istoty białej (choroba Binswangera), demencję pochodzenia endokrynologicznego lub metabolicznego, demencję po urazie głowy i rozproszonym uszkodzeniu mózgu, demencję bokserską i demencję płatu czołowego. Patrz np. WO 99/62505. I tak wynalazek obejmuje leki do leczenia pacjenta, zwłaszcza człowieka, cierpiącego na demencję związaną z wiekiem i inne demencję i stany chorobowe obejmujące utratę pamięci, gdzie lek zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I-IV.
I tak, wynalazek obejmuje zastosowanie związków do wytwarzania leku do leczenia pacjenta cierpiącego na upośledzenie pamięci, takie jak na przykład łagodne upośledzenie poznawcze związane z wiekiem, choroba Alzheimera, schizofrenia, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, choroba Picka, choroba Creutzfelda-Jakoba, depresja, starzenie się, urazy głowy, wstrząs, niedotlenienie CNS, starość mózgowa, demencja wielozawałowa i inne schorzenia neurologiczne, jak również HIV i choroby sercowonaczyniowe, gdzie lek zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I-IV.
Wiadomo, że białko prekursora amyloidowego (APP) i pochodzące od niego peptydy Αβ, np. Αβΐ-40> Αβ1-42 i inne fragmenty, są związane z patologią choroby Alzheimera. Peptydy Αβ1-42 są nie tylko związane z neurotoksycznością, lecz wiadomo również, że hamują działanie przekaźnika cholinergicznego. Ponadto stwierdzono, że peptydy Αβ wiążą się z a-7nAChR. I tak środki blokujące wiązanie peptydów Αβ z a-7nAChR nadają się do wytwarzania leków do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych. Patrz np. WO 99/62505. Dodatkowo stymulowanie a-7nAChR może chronić neurony przed cytotoksycznością związaną z peptydami AP. Patrz np. Kihara, T. i inni, Ann. Neurol., 1997, 42, 159.
PL 210 065 B1
I tak, wynalazek obejmuje zastosowanie zwią zków do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku demencji u pacjenta cierpiącego na chorobę Alzheimera, przez podawanie osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I-IV dla hamowania wiązania amyloidowego beta-peptydu (korzystnie Αβ1-42) z nAChR, korzystnie a-7nAChR, zwłaszcza z ludzkim a-7nAChR (jak również leki do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku innych klinicznych objawów choroby Alzheimera, które obejmują, lecz bez ograniczania upośledzenia poznawcze i językowe, apraksję, depresję, urojenia i inne objawy i oznaki neuropsychiatryczne, oraz nieprawidłowości ruchu i chodu).
Związki można także stosować do wytwarzania leków do leczenia innych chorób amyloidozowych, takich jak na przykład dziedziczna angiopatia mózgowa, nieneuropatyczna dziedziczna amyloidoza, zespół Downa, makroglobulinemia, rodzinna gorączka śródziemnomorska, zespół MuckleWells, szpiczak mnogi, amyloidoza związana z trzustką i sercem, przewlekła antropatia hemodializacyjna i amyloidoza Finnish i Iowa.
Ponadto uważa się, że receptory nikotynowe odgrywają rolę w odpowiedzi organizmu na spożycie alkoholu. I tak agonisty a-7nAChR można stosować w terapii wycofania alkoholu i w terapii antyintoksykacyjnej. I tak zgodnie z dalszym rozwiązaniem wynalazek obejmuje zastosowanie związków do wytwarzania leków do leczenia pacjenta w związku z wycofaniem alkoholu, albo leków do leczenia pacjenta za pomocą terapii anty-intoksykacyjnej, gdzie lek zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I-IV.
Agonisty podtypów a-7nAChR można również stosować do neuroochrony przed uszkodzeniami związanymi z udarami i niedokrwieniem oraz ekscytotoksycznością wywołaną glutaminianami. I tak zgodnie z dalszym rozwiązaniem wynalazek obejmuje leki do leczenia pacjenta w celu zapewnienia neuroochrony przed uszkodzeniami związanymi z udarami i niedokrwieniem oraz ekscytotoksycznością wywołaną glutaminianami, gdzie lek zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I-IV.
Jak wyżej podano, agonisty podtypów a-7nAChR można również stosować do leków do leczenia uzależnienia od nikotyny, zaprzestania palenia, leczenia bólu i do leczenia opóźnionego wytrysku, otyłości, cukrzycy i zapaleń. I tak zgodnie z dalszym rozwiązaniem wynalazek obejmuje zastosowanie leków do leczenia pacjenta cierpiącego na uzależnienie od nikotyny, ból, opóźniony wytrysk, otyłość i/lub cukrzycę, albo lek do zaprzestana palenia przez pacjenta, polegające na tym, że lek zawiera skuteczną ilość związku o związku o wzorze I-IV.
Ponadto w związku z ich powinowactwem do a-7nAChR znaczone pochodne związków o wzorze I-V, (np. pochodne znaczone C11 lub F18) można stosować jako leki do neuroobrazowania receptorów np. w mózgu. I tak, stosując takie znaczone środki in vivo, można prowadzić obrazowanie receptorów za pomocą np. obrazowania PET.
Stan upośledzenia pamięci objawia się upośledzeniem zdolności do uczenia się nowych informacji i/lub niezdolnością do przypominania sobie uprzednio nauczonych informacji. Upośledzenie pamięci jest pierwszym objawem demencji i może być również objawem związanym z chorobami takimi jak choroba Alzheimera, schizofrenia, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, choroba Picka, choroba Creutzfelda-Jakoba, HIV, choroby sercowonaczyniowe i urazy głowy, jak też upośledzenia poznawcze związane z wiekiem.
I tak wynalazek obejmuje zastosowanie związków do wytwarzania leków do leczenia pacjenta cierpiącego na choroby takie jak na przykład łagodne upośledzenie poznawcze (MCI), demencja naczyniowa (VaD), upośledzenie poznawcze związane z wiekiem (AACD), amnezja związana z zabiegiem chirurgicznym na otwartym sercu, zatrzymanie serca i/lub anestezja ogólna, ubytki pamięci wynikające z wczesnego wystawienia na działanie środków znieczulających, upośledzenia poznawcze wynikające z niedostatku snu, zespół przewlekłego zmęczenia, narkolepsja, demencja związana z AIDS, upośledzenia poznawcze związane z padaczką, zespół Downa, demencja związana z alkoholizmem, upośledzenia pamięci wywołane lekami/substancją, demencja bokserska (zespół boksera) i demencja zwierzęca (np. psy, koty, konie itp.), gdzie lek zawiera skuteczną ilość związku o wzorze I-IV.
Dawkowanie związków według wynalazku zależy od różnych czynników, takich jak między innymi dany leczony syndrom, powaga objawów, droga podawania, częstość odstępów dawkowania, konkretny stosowany związek, skuteczność, profil toksykologiczny, profil farmakokinetyczny związku i występowanie szkodliwych działań ubocznych.
Związki według wynalazku można podawać ssakom, zwłaszcza ludziom, w typowym zakresie dawkowania stosowanym zwykle dla agonistów receptorów nikotynowych α-7, takich jak wyżej podane znane związki będące agonistami receptorów nikotynowych α-7. Na przykład związki można
PL 210 065 B1 podawać w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych, drogą aplikowania doustnego w zakresie dawkowania na przykład 0,0001-10 mg/kg/dziennie, np. 0,01-10 mg/kg/dziennie. Dawka jednostkowa może zawierać na przykład 1-200 mg substancji czynnej. W przypadku aplikowania dożylnego związki można podawać w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych.
Przy prowadzeniu procesów według wynalazku rozumie się, że odnośniki do konkretnych buforów, pożywek, reagentów, komórek, warunków hodowli i tym podobne nie mają na celu ograniczenia, lecz należy je odczytywać tak, że obejmują wszelkie odpowiednie materiały, które fachowcy uważają za interesujące lub wartościowe w danym kontekście, który się omawia. Na przykład często można zastępować jeden układ buforowy czy pożywkę hodowlaną przez inne i uzyskiwać podobne, jeśli nie identyczne wyniki. Fachowcy mają dostateczną wiedzę o takich układach i metodologiach, aby być w stanie, bez dodatkowych doświadczeń , czynić takie zastę pstwa, które by optymalnie słu ż yły do celów stosowanych w sposobach i procesach tu opisanych.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony za pomocą następujących, nie ograniczających przykładów. Biorąc pod uwagę te przykłady należy wyraźnie zaznaczyć, że sugerują one fachowcom bez wątpienia inne i zróżnicowane rozwiązania dla sposobów opisanych zgodnie z wynalazkiem.
W opisie i w przykł adach wszystkie temperatury są niekorygowane i są podane w stopniach Celsjusza, i jeśli nie podano inaczej, wszystkie części i procenty są wagowe.
Opisane omówienia wszystkich zgłoszeń patentowych, opisów patentowych i publikacji, cytowanych powyżej i poniżej, włączając tymczasowe zgłoszenie patentowe USA nr 60/413151, zgłoszone 25 września 2002 i tymczasowe zgłoszenie patentowe USA nr 60/448469, zgłoszone 21 lutego 2003, włącza się tu jako odnośniki.
Wszystkie widma rejestruje się przy 300 MHz na urządzeniu Bruker Instruments NMR, jeśli nie podano inaczej. Stałe sprzęgania (J) podane są w hercach (Hz), a piki podane są wobec TMS (0,00 ppm). Reakcje w mikrofali prowadzi się, stosując reaktor mikrofalowy Personal Chemistry Optimizer™ w 2,5 ml albo 5 ml fiolkach do reaktora mikrofalowego Personal Chemistry. Wszelkie reakcje prowadzi się, jeśli nie podano inaczej, w temperaturze 200°C w ciągu 600 s z ustalonym czasem ON.
Żywice jonowymienne kwasu sulfonowego (SCX) pochodzą z firmy Varian Technologies. Analityczną HPLC prowadzi się na kolumnach 4,6 mm x 100 mm Xterra RP18 3,5 μ, stosując gradient 20/80 do 80/20 woda (0,1% kwasu mrówkowego)/acetonitryl (0,1% kwasu mrówkowego) w ciągu 6 minut.
Procesy reprezentatywne
P r o c e s A
Proces A opisuje sposób sprzęgania 3-aminochinuklidyny i kwasów karboksylowych w celu utworzenia pochodnych karboksamidu.
Do roztworu kwasu karboksylowego (16,1 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (65 ml) wprowadza się HBTU (16,1 mmoli), katalityczną ilość dimetyloaminopirydyny, N,N-dizopropyloetyloaminę (96,6 mmoli) i aktywowane sito molekularne 4A (2,6 g Hg). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin w atmosferze azotu, po czym dodaje się dichlorowodorek 3-aminochinuklidyny (16,1 mmoli). Po upływie 18 godzin rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozdziela się pomiędzy nasycony wodny wodorowęglan sodu (25 ml) i dichlorometan (100 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się następnie dichlorometanem/metanolem 9/1 (5 x 100 ml) i połączone warstwy organiczne zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę 90/10/1 dichlorometanu/metanolu/wodorotlenku amonu albo 70/30/1 octanu etylu/metanolu/wodorotlenku amonu i otrzymuje się produkt z wydajnością 30%-70%. Produkty można też oczyszczać za pomocą preparatywnej HPLC z zastosowaniem w ciągu 8 minut gradientu 95/5 do 20/80 woda (0,1% kwasu mrówkowego)/acetonitryl (0,1% kwasu mrówkowego).
P r o c e s B
Proces B opisuje sposób sprzęgania 3-aminochinuklidyny i kwasów benzoizotiazolokarboksylowych w celu utworzenia pochodnych karboksamidu.
Do roztworu kwasu 6-metoksybenzoizotiazolo-3-karboksylowego (61 mg, 0,30 mmola) w mieszaninie 5/1 tetrahydrofuranu-N,N-dimetyloformamidu (12 ml) dodaje się diizopropyloetyloaminę (0,2 ml, 1,1 mmoli) i dichlorowodorek 3-(R)-aminochinuklidyny (115 mg, 0,6 mmola). Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i w jednej porcji dodaje się HATU (115 mg, 0,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i pozostawia się przez noc. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy nasycony wodny roztwór węglanu potasu i mieszaninę 95/5 dichlorometanu/metanolu.
PL 210 065 B1
Warstwę wodną ekstrahuje się 95/5 dichlorometanem/metanolem (2x) i połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy się nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii (90/10/1 dichlorometan/metanol/wodorotlenek amonu) i otrzymuje się 72 mg (75%) amidu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r o c e s C
Proces C opisuje sposób sprzęgania 3-aminochinuklidyny i kwasów karboksylowych w celu utworzenia pochodnych karboksamidu.
Reakcję sprzęgania prowadzi się według procesu A (indazole, benzotiazole) albo według procesu B (benzoizotiazole). Wolną zasadę rozpuszcza się w metanolu (3,5 ml/mmol wyjściowego kwasu) i traktuje 1N kwasem chlorowodorowym w eterze (3,5 ml/mmol wyjściowego kwasu). Uzyskaną zawiesinę rozcieńcza się eterem (7 ml/mmol wyjściowego kwasu) i utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Osad odsącza się, przemywa się eterem i suszy się w próżni, otrzymując sól (40-60%).
P r o c e s D
Proces D opisuje sposób sprzęgania 3-aminochinuklidyny i kwasów karboksylowych w celu utworzenia pochodnych karboksamidu.
Do roztworu kwasu karboksylowego (4,77 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (14 ml) wprowadza się N,N-diizopropylo-etyloaminę (19 mmoli) i dichlorowodorek 3-aminochinuklidyny (4,29 mmoli). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut w atmosferze azotu i dodaje się HATU (4,76 moli). Po upływie 18 godzin mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit (przemywanie metanolem) i rozdziela równo na 3 kolumny SCX. Kolumny przemywa się metanolem (każda po 100 ml) i zasadowe składniki eluuje się 2M amoniakiem w metanolu (każda po 100 ml) i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii [1/1 do 0/1 octan etylu/(70/30/1 octan etylu/metanol/wodorotlenek amonu)] i otrzymuje się produkt z wydajnością 15%-50%.
P r o c e s E
Proces E przedstawia sposób wytwarzania pochodnych karboksamidu z estru metylowego kwasu 3-chinuklidyno-karboksylowego.
Do roztworu aminy w toluenie wprowadza się 1,0 M roztwór trimetyloglinu w toluenie (1,1 równoważników) w temperaturze 0°C. Po upływie 30 minut dodaje się dodatkowo 1,1 równoważników trimetyloglinu, a następnie roztwór chlorowodorku estru metylowego kwasu 3-chinuklidyno-karboksylowego (1,1 równoważników) w dioksanie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 70°C w ciągu 10 godzin, pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wprowadza się do zimnego (0°C) wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahuje się 5% metanolem w chlorku metylenu (2 x 30 ml) i połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej HPLC, stosując w ciągu 8 minut gradient 95/5 do 20/80 woda (0,1% kwasu mrówkowego)/acetonitryl (0,1% kwasu mrówkowego).
P r o c e s F
Proces F przedstawia sposób redukcji karboksamidu z utworzeniem pochodnych drugorzędowej aminy.
Do roztworu amidu (50 mg) w tetrahydrofuranie (4 ml) dodaje się wodorek litowoglinowy (4,0 równoważniki).
Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin, chłodzi się do temperatury 0°C i ostrożnie hartuje się etanolem. Uzyskaną zawiesinę wprowadza się do wody z lodem i ekstrahuje się 5% metanolem w dichlorometanie (3 x) i połączone warstwy organiczne zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą preparatywnej HPLC, stosując w ciągu 8 minut gradient 95/5 do 20/80 woda (0,1% kwasu mrówkowego)/acetonitryl (0,1% kwasu mrówkowego).
P r o c e s G
Proces G przedstawia sposób sprzęgania 3-aminochinuklidyny i karboksaldehydów z utworzeniem pochodnych drugorzędowych amin.
Zawiesinę 1H-indazolo-4-karboksaldehydu (100 mg), dichlorowodorku 3-aminochinuklidyny (1,0 równoważnik) i sita molekularnego 4A w dioksanie (4 ml) ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i traktuje się triacetoksyborowodorkiem sodu (3 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i przenosi do wody, ekstrahuje się 5% metanolem w dichlorometanie (2 x 30 ml) i połączone ekstrakty zatęża się. Pozostałość oczyszcza się
PL 210 065 B1 drogą preparatywnej HPLC, stosując w ciągu 8 minut gradient 95/5 do 20/80 woda/(0,1% kwasu mrówkowego)/acetonitryl (0,1% kwasu mrówkowego).
P r o c e s H
Proces H przedstawia sposób sprzęgania bromowanych i jodowanych aminochinuklidynokarboksamidów i kwasów boronowych z utworzeniem pochodnych arylo-podstawionych.
Do 5 ml reaktora do reakcji mikrofalowej wprowadza się bromek (0,286 mmola), kwas boronowy (0,588 mmola), tris-(dibenzylidenoacetono)-dipallad(0) (0,0289 mmola), tetrafluoroboran tri-t-butylofosflny (0,0579 mmola) i węglan potasu (0,810 mmola). Reaktor rozpręża się, napełnia gazowym argonem i zawartość rozcieńcza się N,N-dimetyloformamidem (5,0 ml). Reaktor zatapia się i poddaje napromieniowaniu mikrofalami w temperaturze 200°C w ciągu 600 s. Zawartość reaktora sączy się przez celit (przemywanie metanolem) i przenosi się na 5 g kolumnę SCX. Kolumnę przemywa się metanolem (50 ml) i produkt eluuje się 2M amoniakiem w metanolu i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą preparatywnej HPLC, stosując w ciągu 8 minut gradient 95/5 do 20/80 woda (0,1% kwasu mrówkowego)/acetonitryl (0,1% kwasu mrówkowego) i otrzymuje się 15-40% produktu.
P r o c e s I
Proces I przedstawia sposób sprzęgania bromowanych 3-aminochinuklidynokarboksamidów i amin z utworzeniem pochodnych amino-podstawionych.
Do 5 ml reaktora mikrofalowego wprowadza się N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid (133 mg, 0,37 mmola), tris-(dibenzylideno-acetono)-dipallad(0) (34 mg, 0,04 mmola), wodorowęglan cezu (213 mg, 1,1 mmoli) i (2'-dicykloheksylofosfanylobifenyl-2ilo)-dimetyloaminę (30 mg, 0,07 mmola). Reaktor rozpręża się i napełnia gazowym argonem. Następnie mieszaninę substancji stałych rozcieńcza się morfoliną (0,7 ml), dioksanem (1 ml) i trietyloaminą (0,5 ml) i reaktor zatapia się. Mieszaninę reakcyjną poddaje się napromieniowaniu mikrofalami w temperaturze 120°C w ciągu 1800 s. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit i zatęża się w próż ni. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii (90/10/1 dichlorometan/metanol//wodorotlenek amonu) i otrzymuje się 47 mg (34%) ((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-amidu kwasu
6-morfolin-4-ylobenzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
P r o c e s J
Proces J przedstawia sposób sprzęgania bromowanych 3-aminochinuklidynokarboksamidów i odczynników Grignarda z utworzeniem pochodnych alkilo-podstawionych.
Do 5 ml reaktora mikrofalowego wprowadza się chlorek bis-(trifenylofosfino)-palladu(0) (0,030 mmola, 1 równoważnik) i bromek (0,30 mmola). Reaktor rozpręża się i napełnia gazowym argonem. W oddzielnym reaktorze roztwór odczynnika Grignarda (1,2 mmoli, 4 równoważniki) dodaje się do 0,5 M roztworu chlorku cynku (1,2 mmoli, 4 równoważniki) w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej. Zawiesinę pozostawia się na okres 30 minut i zawartość przenosi się do reaktora przez rurkę. Reaktor zatapia się i poddaje się promieniowaniu mikrofalowemu w temperaturze 100°C w cią gu 600 sekund z okresem przed mieszaniem 60 s. Mieszaninę hartuje się kwasem octowym (0,5 ml), rozcieńcza się metanolem i przenosi się na kolumnę SCX. Kolumnę przemywa się metanolem (50 ml) i produkt eluuje się 2M amoniakiem w metanolu (50 ml) i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii [1/1 do 0/1 octan etylu/(70/30/1 octan etylu/metanol/wodorotlenek amonu)], po czym prowadzi się preparatywną HPLC z zastosowaniem gradientu 5/95 do 80/20 acetonitryl (0,1% kwasu mrówkowego)/woda (0,1% kwasu mrówkowego) w ciągu 6 minut i otrzymuje się produkt (20-50%). Pozostałość można też oczyszczać drogą chromatografii (90/10/1 dichlorometan/metanol/wodorotlenek amonu).
P r o c e s K
Proces K przedstawia sposób wytwarzana bromoindazoli z bromometyloanilin. (Patrz George V. DeLucca, opis patentowy USA nr 6313110).
Bezwodnik kwasu octowego (2,27 równoważników) wprowadza się do ochłodzonego (0°C) roztworu bromometyloaniliny (1,00 równoważnik) w chloroformie (1,5 ml/mol), utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i utrzymuje tak w ciągu 1 godziny. Dodaje się octan potasu (0,29 równoważnika) i azotyn izoamylu (2,15 równoważników) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 18 godzin. Składniki lotne usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (0,65 litra/mol) i mieszaninę zatęża się. Do pozostałości dodaje się stężony kwas solny (1 litr/mol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wartość pH doprowadza się do 10 przez powolne dodawanie
PL 210 065 B1
50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę rozcieńcza się wodą (0,65 litra/mol) i ekstrahuje się octanem etylu (2 x 1,2 litrów/mol). Połączone ekstrakty przemywa się solanką (1 litr/mol) i suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór organiczny sączy się przez wkład z żelu krzemionkowego (przemywanie octanem etylu), zatęża się i pozostałość rozciera się z heptanem (1 litr/mol). Osad odsącza się, przemywa się heptanem i suszy w piecu próżniowym.
P r o c e s L
Proces L przedstawia sposób wytwarzania kwasu indazolokarboksylowego z bromoindazolu.
Do roztworu bromoindazolu (1,00 równoważnik) w bezwodnym tetrahydrofuranie (7 litrów/mol) w temperaturze pokojowej dodaje się wodorek sodu (60% w oleju mineralnym, 1,11 równoważników) w kilku porcjach. Uzyskany roztwór utrzymuje się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym chłodzi się do temperatury -60°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1,3 M roztwór s-butylolitu w cykloheksanie (2,1 równoważników), utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej -50°C. Mieszaninę utrzymuje się przez dalsze 2 godziny w temperaturze -50°C. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się strumień bezwodnego dwutlenku węgla w ciągu 1 godziny. Przepuszczanie kontynuuje się, pozostawiając mieszaninę reakcyjną do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodaje się solankę (6 litrów/mol) i wartość pH mieszaniny doprowadza się do 5 za pomocą stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahuje się ciepłym octanem etylu (3 x 8 litrów/mol) i połączone ekstrakty przemywa się niewielką objętością solanki, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym albo przez krystalizację.
P r o c e s M
Proces M przedstawia sposób wytwarzania kwasu 1H-indazolo-7-karboksylowego z kwasu 2-amino-3-metylo-benzoesowego.
Do roztworu kwasu 2-amino-3-metylobenzoesowego (10,1 g, 66,9 mmoli) w N, N-dimetyloformamidzie (200 ml) wprowadza się węglan cezu (33,2 g, 102 mmoli, 1,5 równoważników). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut. Następnie wkrapla się roztwór jodku metylu (4,17 ml, 67,0 mmoli, 1,0 równoważnik) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy wodę (1 litr) i eter (200 ml) i warstwę wodną ekstrahuje się dodatkową ilością eteru (100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się solanką (500 ml), suszy się nad bezwodnym węglanem potasu i zatęża się, otrzymując 10,2 g (92%) estru metylowego kwasu 2-amino-3-metylobenzoesowego.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,77 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 5,82 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Do roztworu estru (17,5 g, 106 mmoli) w chloroformie (300 ml) wprowadza się bezwodnik kwasu octowego (22,6 ml, 239 mmoli, 2,3 równoważników), utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym dodaje się octan potasu (3,00 g, 30,6 mmoli, 0,3 równoważnika) i azotyn izoamylu (30,6 ml, 228 mmoli, 2,2 równoważników). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 24 godzin i pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Do pozostałości dodaje się metanol (100 ml) i 6N kwas solny (100 ml) i mieszaninę utrzymuje się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Składniki lotne usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozciera się z octanem etylu (100 ml). Produkt odsącza się, przemywa się octanem etylu (20 ml) i suszy, otrzymując 15,3 g (68%) chlorowodorku estru metylowego kwasu 1H-indazolo-7-karboksylowego.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (bs, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,97 (s, 3H);
MS (APCI) m/z 111 (M+ + 1).
Roztwór indazolu (8,30 g, 33,0 mmoli) w metanolu (100 ml) w temperaturze 0°C traktuje się 29% wodnym roztworem wodorotlenku potasu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 18 godzin. Wartość pH doprowadza się do 5,5 przez dodanie stężonego kwasu solnego, a składniki lotne usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy solankę (100 ml) i octan etylu (200 ml) i warstwę wodną ekstrahuje się dodatkowym ciepłym octanem etylu (200 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się. Pozostałość rozciera się z octanem etylu (30 ml) i osad odsącza się, otrzymując 5,86 g (94%) kwasu.
PL 210 065 B1
P r o c e s N
Proces N przedstawia sposób wytwarzania podstawionych kwasów benzoizotiazolo-3-karboksylowych z odpowiednich tiofenoli.
Do roztworu 3-metoksytiofenolu (3,75 g, 26,7 mmoli) w eterze (20 ml) wkrapla się chlorek oksalilu (3,7 ml, 43 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1,5 godziny, chłodzi się do temperatury pokojowej i zatęża się w próżni. Uzyskany żółty olej rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml), chłodzi się do temperatury 0°C i porcjami traktuje się chlorkiem glinu (4,30 g, 32,0 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 30 minut, chłodzi się do temperatury pokojowej i mieszając przenosi do wody z lodem. Warstwę organiczną oddziela się i przemywa kolejno nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu, wodą i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii (4/1 octan etylu/heksan), otrzymując 2,46 g (47%) 6-metoksy-1-benzotiofeno-2,3-dionu w postaci pomarańczowego osadu.
Do mieszaniny dionu (86 mg, 0,44 mmola) w 30% wodnym roztworze wodorotlenku amonu (2,0 ml) wprowadza się 35% wodny roztwór nadtlenku wodoru (0,2 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 12 godzin. Wytrącony różowy osad odsącza się, przemywa się wodą i suszy się w wysokiej próż ni, otrzymują c 39 mg (42%) 6-metoksybenzoizotiazolo-3-karboksamidu.
Do roztworu amidu (1,14 g, 5,46 mmoli) w metanolu (100 ml) dodaje się 10 N wodorotlenek sodu (12 ml). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 12 godzin, chłodzi się do temperatury pokojowej i zakwasza się do wartości pH < 2 przez powolne dodawanie stężonego kwasu solnego. Warstwę organiczną ekstrahuje się dichlorometanem (2 x) i suszy się nad siarczanem sodu. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii (300/50/1 dichlorometan/metanol/kwas mrówkowy), otrzymując 1,02 g (89%) kwasu 6-metoksybenzoizotiazolo-3-karboksylowego w postaci różowej substancji stałej.
LC/MS (El) tp, 6,17 minut, m/z 210 (M+ + 1).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące kwasy:
Kwas benzoizotiazolo-3-karboksylowy, 1H-NMR (CDCI3) δ 8,86 (dd, J = 7,1, 2,5, 1H), 8,03 (dd, J = 6,3, 1,4, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H);
LC/MS (El) tR 6,75 minut, m/z 180 (M+ + 1).
Kwas 6-bromobenzoizotiazolo-3-karboksylowy,
LC/MS (El) tR 9,95 minut, m/z 258/260 (M+/M+ + 2).
Kwas 5-metoksybenzoizotiazolo-3-karboksylowy,
LC/MS (El) tR 6,09 minut, m/z 210 (M+ + 1).
Kwas 5-bromobenzoizotiazolo-3-karboksylowy,
LC/MS (El) tR 9,88 minut, m/z 258/260 (M+/M+ + 2).
Kwas 7-metoksybenzoizotiazolo-3-karboksylowy,
LC/MS (El) tR 6,49 minut, m/z 210 (M+ + 1).
P r o c e s O
Proces O przedstawia sposób wytwarzania kwasu 1,3-benzotiazolo-5-karboksylowego z kwasu 4-chloro-3-nitrobenzoesowego.
Do roztworu kwasu 4-chloro-3-nitrobenzoesowego (20,0 g, 99,2 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (400 ml) dodaje się węglan potasu (35,0 g, 254 mmoli, 2,6 równoważników). Po upływie 30 minut dodaje się jodek etylu (18,6 g, 119 mmoli, 1,2 równoważników) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 50°C w ciągu 4 godzin. Dodaje się wodę (3 litry) i mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 500 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa się solanką (1 litr), suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża na próżniowej wyparce rotacyjnej. Pozostałość krystalizuje się z heksanu, otrzymując 19,7 g (86%) estru.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).
Siarkę (1,6 g, 49,91 mmoli, 0,58 równoważnika) rozpuszcza się w roztworze nonahydratu siarczku sodu (12,0 g, 49,96 mmoli, 0,58 równoważnika) w wodzie (60 ml). Roztwór ten łączy się z roztworem estru etylowego kwasu 4-chloro-3-nitrobenzoesowego (19,6 g, 85,36 mmoli, 1,00 równoważnik) w etanolu (100 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Gorącą mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody (600 ml) i pozostawia na okres 15 minut. Produkt odsącza się i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymując 16,5 g (77%) disiarczku.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,96 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
PL 210 065 B1
Mieszaninę estru dietylowego kwasu 4,4'-ditiobis-(3-nitrobenzoesowego) (11,2 g, 24,8 mmoli) i granulowanego cynku (15,0 g, 234 mmoli, 9,5 równoważników) w kwasie mrówkowym (600 ml) ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 48 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia w temperaturze pokojowej i zatęża się do sucha. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu (500 ml) i nasycony wodny wodorowęglan sodu (500 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na obojętnym tlenku glinu (1/1 do 0/1 heksany/dichlorometan) i otrzymuje się 5,30 g (51%) benzotiazolu.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9,08 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 1,44 (t, 3H);
MS (El) m/z 208 (M+ + 1).
Do roztworu estru etylowego kwasu 1,3-benzotiazolo-5-karboksylowego (5,30 g, 25,6 mmoli) w mieszaninie metanolu (150 ml), tetrahydrofuranu (40 ml) i wody (5 ml) dodaje się 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 ml). Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin i zatęża się. Pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę (300 ml) i eter dietylowy (200 ml) i warstwę organiczną usuwa się. Do warstwy wodnej dodaje się stężony kwas solny w celu doprowadzenia wartości pH do 4 i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty przemywa się solanką (200 ml), suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 4,30 g (94%) kwasu.
P r o c e s P
Proces P przedstawia sposób wytwarzania kwasu 1,3-benzotiazolo-7-karboksylowego z estru etylowego kwasu 3-aminobenzoesowego. (Patrz Kunz i inni, opis patentowy USA nr 5770758).
Roztwór estru etylowego kwasu 3-aminobenzoesowego (14,9 g, 90 mmoli) w chlorobenzenie (100 ml) chłodzi się do temperatury -10°C i wkrapla się kwas siarkowy (97%, 2,5 ml, 45 mmoli, 0,50 równoważnika). Po upływie 15 minut w kilku porcjach dodaje się stały tiocyjanian potasu (9,2 g, 95 mmoli, 1,05 równoważników) w ciągu 30 minut, a następnie dodaje się eter 18-koronowy-6 (250 mg). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 10 godzin, pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu dalszych 4 godzin. Osad odsącza się i przemywa się kolejno chlorobenzenem (25 ml) i heksanami (3 x 100 ml). Osad zawiesza się w wodzie (300 ml) i zawiesinę pozostawia się na okres 30 minut. Produkt odsącza się i przemywa wodą (2 x 100 ml). Produkt suszy się w piecu próżniowym (55°C) przez noc i otrzymuje się 13,4 g (69%) tiokarbaminianu.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (t, J = 7,5, 3H), 4,32 (q, J = 7, 2H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,68-7,76 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,86 (s, 1H);
MS (APCI) m/z 225 (M+ + 1).
Roztwór tiokarbaminianu (1,95 g, 12,2 mmoli, 2,11 równoważników) w chloroformie (10 ml) wkrapla się w ciągu 40 minut do energicznie mieszanej mieszaniny estru etylowego kwasu 3-[(aminokarbonylotioilo)-amino]-benzoesowego (1,30 g, 5,78 mmoli, 1,00 równoważnik), lodowatego kwasu octowego (10 ml) i chloroformu (10 ml). Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa się do temperatury 70°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu dodatkowych 13 godzin. Składniki lotne usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a stałą pozostałość zawiesza się w mieszaninie chloroformu (10 ml) i acetonu (10 ml). Produkt odsącza się, przemywa się kolejno acetonem (5 ml) i heksanami (10 ml) i suszy się w próżniowym piecu, otrzymując 1,65 g (95%) produktu jako mieszaninę bromowodorku estru etylowego kwasu 2-amino-1,3-benzotiazolo-7-karboksylowego i bromowodorku estru etylowego kwasu 2-amino-1,3-benzotiazolo-5-karboksylowego odpowiednio w stosunku 95/5. Produkt rozdziela się pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml) i mieszaninę octanu etylu (70 ml) i tetrahydrofuranu (30 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża się. Pozostałość krystalizuje się z octanu etylu, otrzymując czysty ester etylowy kwasu 2-amino-1,3-benzotiazolo-7-karboksylowego.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (t, J = 7,5, 3H), 4,36 (q, J = 7, 2H), 7,35 (t, J = 7,5, 1H), 7,57 (d, J = 7, 1H), 7,61 (bs, 2H), 7,65 (d, J = 8, 1H);
MS (El) m/z 223 (M+ + 1).
Azotyn izoamylu (7,4 ml, 53 mmoli, 2,2 równoważników) wprowadza się do roztworu estru etylowego kwasu 2-amino-1,3-benzotiazolo-7-karboksylowego (5,40 g, 24,3 mmoli) w tetrahydrofuranie (70 ml) i mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin.
PL 210 065 B1
Składniki lotne usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii (0/100 do 5/95 metanol/dichlorometan) i otrzymuje się 3,56 g (71%) estru.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,47 (t, J = 7,5, 3H), 4,49 (q, J = 7, 2H), 7,62 (t, J = 8, 1H), 8,20 (d, J = 6,5, 1H), 8,33 (d, J = 8, 1H), 9,12 (s, 1H);
MS (El) m/z 208 (M+ + 1).
Wodny roztwór wodorotlenku sodu (50%, 10 ml) dodaje się w temperaturze 0°C do roztworu estru etylowego kwasu 1,3-benzotiazolo-7-karboksylowego (3,5 g, 16,89 mmoli) w mieszaninie metanolu (65 ml), tetrahydrofuranu (20 ml) i wody (5 ml) . Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin i składniki lotne usuwa się pod obniż onym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie (100 ml) i dodaje się stężony kwas solny w celu doprowadzenia wartości pH roztworu do 5. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i miesza się w ciągu 30 minut. Produkt odsącza się, przemywa się wodą (10 ml) i suszy się w piecu próżniowym (70°C) przez noc, otrzymując 2,75 g (91%) kwasu.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (t, J = 7,5, 1H), 8,15 (d, J= 7, 1H), 8,38 (d, J = 8, 1H), 9,51 (s, 1H), 13,74 (bs, 1H);
MS (APCI) m/z 178 (M+ + 1).
P r o c e s Q
Proces Q przedstawia sposób przeprowadzania bromowanych izatyn w odpowiednie kwasy indazolo-3-karboksylowe.
Proces przeprowadzania podstawionych izatyn w odpowiednie kwasy indazolo-3-karboksylowe jest zasadniczo tą samą metodą, jak opisano dla kwasu indazolo-3-karboksylowego: Snyder,
H.R. i inni, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. Podstawioną izatynę (22,1 mmoli) rozcieńcza się 1N wodorotlenkiem sodu (24 ml) i ogrzewa się w temperaturze 50°C w ciągu 30 minut. Czerwony roztwór pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C i traktuje się ochłodzonym do temperatury 0°C roztworem azotynu sodu (22,0 mmoli) w wodzie (5,5 ml). Roztwór ten wprowadza się pipetą poniżej powierzchni energicznie mieszanego roztworu kwasu siarkowego (2,3 ml) w wodzie (45 ml) w temperaturze 0°C. Dodawanie prowadzi się w ciągu 15 minut, po czym mieszaninę miesza się dalej w ciągu 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się zimny (0°C) roztwór dihydratu chlorku cyny(II) (52,7 mmoli) w stężonym kwasie solnym (20 ml) w ciągu 10 minut i mieszaninę miesza się w ciągu 60 minut. Osad odsącza się, przemywa się wodą i suszy się, otrzymując produkt z ilościową wydajnością. Produkt ten jest wystarczająco czysty (1H-NMR i LC/MS) do stosowania w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Stosując powyższe procesy i inne sposoby opisane poniżej wytwarza się następujące związki z przykładów 1-94.
P r z y k ł a d 1
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu benzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 42%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,73 (d, J = 8,0, 1H), 8,05 (d, J = 8,1, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H);
LC/MS (El) tR 3,61 minut, m/z 288 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu benzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces C. Wydajność 95%.
LC/MS (El) tR 3,55 minut, m/z 288 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 3
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu benzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B. Wydajność 44%.
LC/MS (El) tR 3,71 minut, m/z 288 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu benzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces C. Wydajność 95%.
LC/MS (El) tR 3,71 minut, m/z 288 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 5
N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-3-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 50%.
PL 210 065 B1 1H-NMR (CD3OD) δ 8,21 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,96 (m, 5H), 1,95 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek N-((3R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-3-karboksylowego, stosując proces C.
Wydajność 76%.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 8,4, 1H), 7,60 (d, J = 8,4, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 271 (M+ +1); temperatura topnienia 295°C (rozkład).
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek N-((3S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-3-karboksylowego, stosując proces C.
Wydajność 53%.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 8,0, 1H), 7,60 (d, J = 8,5, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 271 (M+ +1); temperatura topnienia 305°C (rozkład).
P r z y k ł a d 8
N-((R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-bromo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 5%.
LC/MS (El) tR 4,7 minut, m/z 365 (M+ +1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 9
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(metoksy)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 5%.
LC/MS (El) tR 3,14 minut, m/z 318 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 10
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid Kwas 5-bromo-1H-indazolo-3-karboksylowy
Związek ten wytwarza się z 5-bromoizatyny, stosując proces Q.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,9 (szeroki s, 1H), 8,23 (d, J = 1,3, 1H), 7,67 (d, J = 8,9, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 1,8, 1H).
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-bromo-1H-indazolo-3-karboksylowego, stosując proces D.
Wydajność 32%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 7,2, m), 8,28 (d, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 8,8, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (t, J = 5,6, 2H), 1,30 (m, 1H);
1H-NMR (CD3OD) δ 8,37 (t, J = 1,2, 1H), 7,53 (d, J = 1,2, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H);
MS (El) m/z 349/351 (M+/M+ + 2).
P r z y k ł a d 11
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(cyklopropylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
PL 210 065 B1
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces J.
Wydajność 20%.
1H-NMR (CD3OD) δ 7,89 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,7, 1H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,6, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,73 (m, 2H);
MS (El) m/z 311 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 12
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 3%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8, 47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 0,9, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 1,7, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 1H);
MS (El) m/z 337 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 13
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 5%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 1,6, 1H), 7,67 (d, J = 7,2, 2H), 7,46 (t, J = 7,3, 2H), 7,34 (t, J = 7,4, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H);
MS (El) m/z 347 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 14
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2,2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 85%.
PL 210 065 B1 1H-NMR (CD3OD) δ 8,46 (t, J = 0,8, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 1,7, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 0,7, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6, 1,1, 1H), 7,37 (dd, J = 5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd, J = 5,1, 1,0, 1H), 7,10 (dd, J = 5,1, 3,6, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,62 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 15
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 20%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,45 (t, J = 0,8, 1H), 8,39 (szeroki s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6, 1,1, 1H), 7,38 (dd, J = 5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd, J = 5,1, 3,6, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 16
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 5%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,55 (szeroki s, 1H), 8,45 (d, J = 0,7, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 17
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-bromo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 5%.
LC/MS (El) tR 5,36 minut, m/z 365 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 18
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 7%.
LC/MS (El) tR 3,38 minut, m/z 318 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 19
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-bromo-1H-indazolo-3-karboksylowego, stosując proces D.
Wydajność 31%.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 7,2, 1H), 8,28 (d, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 8,8, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (t, J = 5,6, 2H), 1,30 (m, 1H);
1H-NMR (CD3OD) δ 8,37 (t, J = 1,2, 1H), 7,53 (d, J = 1,2, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H);
MS (El) m/z 349/351 (M+/M+ + 2).
P r z y k ł a d 20
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2,2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 11%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 0,9, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 1,7, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 1H);
MS (El) m/z 337 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 21
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 12%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 1,6, 1H), 7,67 (d, J = 7,2, 2H), 7,46 (t, J = 7,3, 2H), 7,34 (t, J = 7,4, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H);
MS (El) m/z 347 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 22
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 45%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,45 (t, J = 0,8, 1H), 8,39 (szeroki s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6, 1,1, 1H), 7,38 (dd, J = 5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd, J = 5,1, 3,6, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 23
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 20%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,55 (szeroki s, 1H), 8,45 (d, J = 0,7, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 24
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 39%.
LC/MS (El) tR 4,75 minut, m/z 365 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 25
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-cyklopropylobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces J.
Wydajność 45%.
LC/MS (El) tR 4,25 minut, m/z 328 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 26
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(2-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 37%.
LC/MS (El) tR 5,95 minut, m/z 382 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 27
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(2-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
PL 210 065 B1
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 8%.
LC/MS (El) tR 4,52 minut, m/z 382 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 28
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 38%.
LC/MS (El) tR 5,92 minut, m/z 382 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 29
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 10%.
LC/MS (El) tR 4,56 minut, m/z 382 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 30
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(4 fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 34%.
LC/MS (El) tR 5,92 minut, m/z 382 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 31
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(4-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 9%.
LC/MS (El) tR 4,57 minut, m/z 382 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 32
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3 furan-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2,2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 14%.
LC/MS (El) tR 4,32 minut, m/z 354 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 33
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-6-(3-furan-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 11%.
LC/MS (El) tR 4,32 minut, m/z 354 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 34
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 73%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,59 (d, J = 9,1, 1H), 7,59 (d, J = 2,2, 1H), 7,14 (dd, J= 9,1, 2,3, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,05-2, 96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H);
LC/MS (El) tR 4,92 minut, m/z 318 m/z (M+ + 1).
P r z y k ł a d 35
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(morfolin-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces I.
Wydajność 34%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,54 (d, J = 9,2, 1H), 7,45 (d, J = 2,1, 1H), 7,29 (dd, J = 9,2, 2,2, 1H), 4,224,19 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 5H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 4H), 2,09-2, 06 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H);
LC/MS (El) tR 4,77 minut, m/z 373 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 36
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-fenylobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 37%.
LC/MS (El) tR 5,99 minut, m/z 364 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 37
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-fenylobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 3%.
LC/MS (El) tR 5,99 minut, m/z 364 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 38
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 19%.
LC/MS (El) tR 2,94 minut, m/z 365 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 39
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 5%.
LC/MS (El) tR 2,94 minut, m/z 365 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 40
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 15%.
LC/MS (El) tR 2,96 minut, m/z 365 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 41
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 2%.
LC/MS (El) tR 1,56 minut, m/z 365 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 42
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 16%.
LC/MS (El) tR 4,52 minut, m/z 370 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 43
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 61%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,74 (d, J = 8,6, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 3,5, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 5,0, 3,7, 1H), 4,52 (M, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,47-3,19 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H);
LC/MS (El) tR 4,42 minut, m/z 370 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 44
N-((3R)-1-Azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylo)-6-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid
Kwas 6-bromo-1H-indazolo-3-karboksylowy
Związek ten wytwarza się z 6-bromoizatyny, stosując proces Q.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,7 (szeroki s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5, 1H), 7,60 (d, J = 1,3, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 1,3, 1H).
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 6-bromo-1H-indazolo-3-karboksylowego, stosując proces D. Wydajność 23%.
1HMR (CD3OD) δ 8,10 (d, J = 8,7, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6h), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 2h), 1,80 (m, 1H);
MS (El) m/z 349/351 (M+/M+ + 2).
P r z y k ł a d 45
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
PL 210 065 B1
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 12%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H);
MS (El) m/z 337 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 46
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 12%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,39 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H);
MS (El) m/z 347 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 47
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 13%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 48
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 19%.
PL 210 065 B1 1H-NMR (CD3OD) δ 8, 48 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 49
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 6-bromo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 33%.
LC/MS (El) tR 5,44 minut, m/z 365 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 50
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-cyklopropylobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces J.
Wydajność 40%.
LC/MS (El) tR 4,23 minut, m/z 328 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 51
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(2-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H. Wydajność 13%.
LC/MS (El) tR 4,52 minut, m/z 382 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 52
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 8%.
LC/MS (El) tR 4,56 minut, m/z 382 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 53
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(4-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 15%.
LC/MS (El) tR 4,56 minut, m/z 382 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 54
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(furan-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 24%.
LC/MS (El) tR 4,29 minut, m/z 354 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 55
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6 metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 5-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 73%.
LC/MS (El) tR 4,93 minut, m/z 318 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 56
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(morfolin-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces I.
Wydajność 5%.
LC/MS (El) tR 2,93 minut, m/z 373 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 57
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-fenylobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 9%.
LC/MS (El) tR 4,53 minut, m/z 364 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 58
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 8%.
LC/MS (El) tR 2,72 minut, m/z 365 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 59
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 5%.
LC/MS (El) tR 2,63 minut, m/z 365 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 60
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 27%.
LC/MS (El) tR 4,48 minut, m/z 370 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 61
N-((38)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 61%.
LC/MS (El) tR 4,41 minut, m/z 370 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 62
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 6-bromo-1H-indazolo-3-karboksylowego, stosując proces D. Wydajność 19%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,10 (d, J = 8,7, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,80 (m, 1H);
MS (El) m/z 349/351 (M+/M+ + 2).
P r z y k ł a d 63
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 12%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H);
MS (El) m/z 337 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 64
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 13%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H);
MS (El) m/z 347 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 65
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 22%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 66
Wodoromrówczan N-((3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces H.
Wydajność 17%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 67
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-7-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 7-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 7%.
LC/MS (El) tR 4,00 minut, m/z 318 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 68
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-7-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 7-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksylowego, stosując proces B.
Wydajność 4%.
LC/MS (El) tR 3,76 minut, m/z 318 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 69
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-N-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina
Związek ten wytwarza się z 3-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo]-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces F.
Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 7,85 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4, 1H), 7,37 (dd, J = 7,2, 8,4, 1H), 7,14 (dd, J = 7,2, 8,4, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95 (m, 5H);
MS (El) m/z 257 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 70
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-N-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina
PL 210 065 B1
Związek ten wytwarza się z 3-[(3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylo]-1H-indazolo-3-karboksamidu, stosując proces F.
Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 7, 85 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95 (m, 5H);
MS (El) m/z 257 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 71
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-4-karboksamid
4-Bromo-1H-indazol
Związek ten wytwarza się z 3-bromo-2-metyloaniliny, stosując proces K.
Wydajność 95%.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10,55 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H).
Kwas 1H-indazolo-4-karboksylowy
Związek ten wytwarza się z 4-bromo-1H-indazolu, stosując proces L.
Wydajność 55%.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (bs, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,49 (t, 1H); MS (El) m/z 161 (M+ - 1).
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-4-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-4-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,38 (d, J = 0,9, 1H), 7,74 (d, J = 8,4, 1H), 7,62 (d, J = 6,9, 1H), 7,46 (dd, J = 6,9, 8,4, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 5H), 1,95 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 72
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-4-karboksamid
PL 210 065 B1
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-4-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,40 (d, J = 0,6, 1H), 7,75 (d, J = 8,4, 1H), 7,67 (d, J = 6,6, 1H), 7,45 (dd, J = 6,6, 8,4, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 1,95 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 73
N-(1H-Indazol-4-ilo)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylokarboksamid
Związek ten wytwarza się z indazol-4-iloaminy, stosując proces E.
Wydajność 30%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,46 (m, 5H), 2,56 (m, 1H), 2,06 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 74
N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-N-(1H-indazol-4-ilometylo)-amina
Związek ten wytwarza się z indazolo-4-karboksaldehydu, stosując proces G.
Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 1,95 (m, 5H);
MS (El) m/z 257 (M+ - 1).
P r z y k ł a d 75
Chlorowodorek N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-5-karboksamidu Kwas 1,3-benzotiazolo-5-karboksylowy
Związek ten wytwarza się z kwasu 4-chloro-3-nitrobenzoesowego, stosując proces O. Wydajność 4,30 g (94%) czystego produktu.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (bs, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H); MS (ACPI) m/z 178 (M+ - 1).
Chlorowodorek N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-5-karboksamidu
PL 210 065 B1
Związek ten wytwarza się z kwasu 1,3-benzotiazolo-5-karboksylowego, stosując proces C.
Wydajność 92%.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5, 1H), 8,14 (d, J = 8,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 288 (M+ + 1); temperatura topnienia 170-180°C.
P r z y k ł a d 76
Chlorowodorek N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-5-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 1,3-benzotiazolo-5-karboksylowego, stosując proces C.
Wydajność 96%.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5, 1H), 8,12 (d, J = 8,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 288 (M+ + 1); temperatura topnienia 166-176°C.
P r z y k ł a d 77
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-5-karboksamid
5-Bromo-1H-indazol
Związek ten wytwarza się z 4-bromo-2-metyloaniliny, stosując proces K.
Wydajność 88%.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10,4 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 1,0, 1H), 7,39 (d, J = 8,5, 1H);
MS (El) m/z 197, 199 (M+ + 1).
Kwas 1H-indazolo-5-karboksylowy
Związek ten wytwarza się z 5-bromo-1H-indazolu, stosując proces L.
Wydajność 54%.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (bs, 2H), 8,50 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H);
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 167,71, 141,64, 135,20, 126,61, 123,79, 123,12, 122,60,
110,04;
MS (APCI) m/z 161 (M+ - 1)
PL 210 065 B1
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-5-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-5-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,7, 1H), 7,59 (d, J = 8,7, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 78
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-5-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-5-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0, 1H), 7,60 (d, J = 9,0, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 1,92 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 79
N-(1H-Indazol-5-ilo)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylokarboksamid
Związek ten wytwarza się z 1H-indazol-5-iloaminy, stosując proces E.
Wydajność 30%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,04 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,90 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 80
N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-6-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu benzotiazolo-6-karboksylowego, stosując proces A.
Wydajność 60%.
1H-NMR (CDCI3) δ 9,14 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,47 (m, 1H, NH),
4,25 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,90 (m, 5H);
MS (El) m/z 288 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 82
Chlorowodorek N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-6-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 1,3-benzotiazolo-6-karboksylowego, stosując proces C. Wydajność 85%.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,71 (s, 1H), 8,74 (t, J = 1,0, 1H), 8,16 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 288 (M+ + 1); temperatura topnienia 285°C (rozkład).
P r z y k ł a d 82
Chlorowodorek N-((3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-6-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 1,3-benzotiazolo-6-karboksylowego, stosując proces C. Wydajność 100%.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,75 (s, 1H), 8,75 (t, J = 1,0, 1H), 8,17 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 7H), 2,40 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 288 (M+ + 1); temperatura topnienia (rozkład) 287°C.
P r z y k ł a d 83
Wodorofumaran N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-2-(pirol-1-ilo)-benzotiazolo-6-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 2-(pirol-1-ilo)-1,3-benzotiazolo-6-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 75%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4, 1H), 7,90 (d, J = 8,4, 1H), 7,56 (d, J = 2,1, 1H), 6,44 (d, J = 2,1, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (m, 1H);
MS (El) m/z 353 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 84
N-(Benzotiazol-6-ilo)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylokarboksamid
Związek ten wytwarza się z benzotiazol-6-iloaminy, stosując proces E.
Wydajność 30%.
1H-NMR (CD3OD) δ 9,11 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0, 1H), 7,62 (d, J = 9,0, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,88 (m, 6H), 2,13 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,46 (m, 1H);
MS (El) m/z 288 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 85
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-6-karboksamid
6-Bromo-1H-indazol
Związek ten wytwarza się z 5-bromo-2-metyloanilny, stosując proces K.
Wydajność 88%.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 13,20 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H).
Kwas 1H-indazolo-6-karboksylowy
Związek ten wytwarza się z 6-bromo-1H-indazolu, stosując proces L.
Wydajność 46%.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H);
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 167,53, 139,32, 133,43, 128,23, 125,08, 120,47, 120,45, 112,10;
MS (APCI) m/z 161 (M+ - 1).
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-6-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-6-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4, 1H), 7,60 (d, J = 8,4, 1H), 4,24 (m,1H), 3,35 (m,1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 86
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-6-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-6-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 (d, J = 7,8, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,96 (m, 5H), 1,92 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 87
Wodoromrówczan N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-3-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-6-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-3-(jodo)-1H-indazolo-6-karboksamidu, stosując proces H. Wydajność 28%.
LC/MS (El) tR 4,17 minut, m/z 353 (M+ + 1).
Przykład 88
N-(1H-Indazol-6-ilo)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylokarboksamid
Związek ten wytwarza się z indazol-6-iloaminy, stosując proces E. Wydajność 30%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 89
Chlorowodorek N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-7-karboksamidu Kwas 1,3-benzotiazolo-7-karboksylowy
Związek ten wytwarza się z 3-aminobenzoesanu etylu, stosując proces P. Wydajność 2,75 g (91%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (t, J = 7,5, 1H), 8,15 (d, J = 7,1H), 8,38 (d, J = 8, 1H), 9,51 (s, 1H), 13,74 (bs, 1H);
MS (APCI) m/z 178 (M+ - 1).
Chlorowodorek N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylo)-benzotiazolo-7-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 1,3-benzotiazolo-7-karboksylowego, stosując proces C. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,173,25 (m, 3H), 3,45-3,66 (m, 3H), 4,44 (d, J = 6, 1H), 7,69 (t, J = 8, 1H), 8,28 (d, J = 8, 1H), 8,54 (d, J = 8, 1H), 9,37 (d, J = 6,5, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,88 (bs, 1H);
MS (El) m/z 288 (M+ + 1).
PL 210 065 B1
P r z y k ł a d 90
Chlorowodorek N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-7-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 1,3-benzotiazolo-7-karboksylowego, stosując proces C.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 3H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6, 1H), 7,69 (t, J = 8, 1H), 8,29 (d, J = 8, 1H), 8,53 (d, J = 8, 1H), 9,36 (d, J = 6,5, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,87 (bs, 2H);
MS (El) m/z 288 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 91
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-7-karboksamid
Kwas 1H-indazolo-7-karboksylowy
Związek ten wytwarza się z kwasu 2-amino-3-metylobenzoesowego, stosując proces M. Wydajność 5,86 g (94%) .
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (bs, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H);
MS (APCI) m/z 161 (M+ + 1).
N-((3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-7-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,15 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 1,5, 7,8, 2H), 7,21 (dd, J = 7,8, 7,5, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 1,95 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 92
Chlorowodorek N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-7-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-7-karboksylowego, stosując proces C. Wydajność 71%.
PL 210 065 B1 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5, 1H), 8,14 (d, J = 8,0, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 7,5, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 93
N-((3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-7-karboksamid
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-7-karboksylowego, stosując proces A. Wydajność 50%.
1H-NMR (CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 6,6, 0,9, 1H), 7,21 (dd, J = 0,9, 7,5, 1H), 7,21 (dd, J = 7,5, 6,6, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 1,95 (m, 5H);
MS (El) m/z 271 (M+ + 1).
P r z y k ł a d 94
Chlorowodorek N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-7-karboksamidu
Związek ten wytwarza się z kwasu 1H-indazolo-7-karboksylowego, stosując proces C.
Wydajność 71%.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5, 1H), 8,14 (d, J = 8,0, 1H), 7,44 (t, J = 8,0, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H);
MS (APCI) m/z 211 (M+ + 1); temperatura topnienia 180-188°C.
P r z y k ł a d 95
Wiązanie [3H]MLA
Stosowane materiały:
Mózg szczurzy: Pel-Freez Biologicals, CAT nr 56004-2
Tabletki mieszanych inhibitorów proteazy: Roche, CAT nr 1697498
Przygotowanie błon
Mózgi szczurze w 20 objętościach (w/v) lodowato zimnej 0,32 M sacharozy z inhibitorami proteazy (jedna tabletka na 50 ml) homogenizuje się za pomocą politronu w ciągu 10 sekund przy nastawieniu 11, po czym odwirowuje się w ciągu 10 minut przy 1000 g w temperaturze 4°C. Ciecz znad osadu odwirowuje się ponownie w ciągu 20 minut przy 20000 g w temperaturze 4°C. Osad ponownie zawiesza się w buforze wiążącym (200 mM TRIS-HCl, 20 mM HEPES, pH 7,5, 144 mM NaCl, 1,5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 2 mM CaCl2, 0,1% (w/v) BSA) i spreparowane błony przechowuje się w temperaturze -80°C.
W teście nasycania 200 μl testowanej mieszaniny w buforze wiążącym zawiera 200 μg białka błony, 0,2 do 44 nM [3H]MLA. Niespecyficzne wiązanie określa się, stosując 1μΜ MLA. Test kompetyncyjny prowadzi się, stosując 2 nM [3H]MLA i żądany zakres związków. Mieszaninę testową poddaje się inkubacji w temperaturze 22°C w ciągu 2 godzin, po czym hodowlę zbiera się za pomocą filtru GF/B wstępnie nasączonego 0,3% PEI w buforze wiążącym z zastosowaniem urządzenia Tomtec. Filtr przemywa się trzykrotnie za pomocą buforu wiążącego i określa się radioaktywność za pomocą urządzenia Trilux.
PL 210 065 B1
Wyżej opisane przykłady można prowadzić z podobnym wynikiem, zastępując generycznie i specyficznie opisanymi reagentami i/lub warunkami prowadzenia procesu wedł ug wynalazku te, które zostały zastosowane w powyższych przykładach.

Claims (62)

1. Związek o wzorze I, II, III albo IV w których:
A oznacza grupę indazolilową, benzotiazolilową albo izobenzotiazolilową odpowiednio o wzorach (a) do (c)
X oznacza O,
R1 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
R2 oznacza H;
R3 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
R4 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
PL 210 065 B1
R5 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkoksylową o 3-7 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
Ar oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, która jest niepodstawiona albo podstawiona jedno- lub wielokrotnie przez grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylowe o 1-8 atomach węgla, chlorowiec, grupę dalkiloaminową, w której grupy alkilowe zawierają każdorazowo 1-8 atomów C, grupę aminową, cyjanową, hydroksylową, nitrową, chlorowcowaną grupę alkilową o 1-8 atomach C, chlorowcowaną grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkilową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkoksylową o 2-8 atomach C, grupę alkenyloksylową o 3-8 atomach C, grupę alkilotio o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfinylową o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfonylową o 1-8 atomach C, grupę monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę cykloalkiloaminową, w której grupa cykloalkilowa zawiera 3-7 atomów C i, jest ewentualnie podstawiona przez przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, grupę aryloksylową, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową, grupę arylotio, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową, grupę cykloalkiloksylową, w której grupa cykloalkilowa zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, grupę sulfonową, sulfonyloaminową, acyloamidową, acyloksylową, lub ich kombinacje; oraz
Het oznacza grupę heterocykliczną, wybraną z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, izoksazolinyl, furyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl, 1,3-benzodioksyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotiofenyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 1,5-benzoksepin8-yl, 6-kumarynyl, 5-benzofuranyl, 2-izoimidazol-4-il, 3-karbazolil, i która jest ewentualnie podstawiona przez przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową, grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, okso, aminową, monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę dialkiloaminową, w której każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-8 atomów C, albo ich kombinacje, albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym:
jeżeli podstawnik A jest grupą imidazolową o wzorze:
(a) , to jest on związany z pozostałym związkiem przez pozycję 3, 4 albo 7, a jeśli podstawnik A jest grupą benzotiazolilową o wzorze:
(b) , to jest on związany z pozostałym związkiem przez pozycję 4 albo 7, a gdy podstawnik A jest grupą izobenzotiazolilową o wzorze:
(c) , to jest on związany z pozostałym związkiem przez pozycję 3, 4 albo 7.
PL 210 065 B1
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze la, Ib, le, If, Ii, Ij, Ik albo lo:
PL 210 065 B1
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze Ila, Ilb, Ile, Ilf, IIi, IIj,
Ilk, lub IIo:
PL 210 065 B1
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze IlIa, Illb, IIIe, Illf, IIIi,
IIIj, Illk, lub IIIo:
PL 210 065 B1
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze IVa, IVb, IVe, IVf,
IVi, IVj, IVk, lub IVo:
PL 210 065 B1
6. Związek o wzorze I'a, I'b, I'e, I'f, lub I'i:
w których:
1
R1 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
R2 oznacza H;
3
R3 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar albo Het;
Ar oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, która jest niepodstawiona albo podstawiona jedno- lub wielokrotnie przez grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach węgla, chlorowiec, grupę dialkiloaminową, w której grupy alkilowe zawierają każdorazowo 1-8 atomów C, grupę aminową, cyjanową, hydroksylową, nitrową, chlorowcowaną grupę alkilową o 1-8 atomach C, chlorowcowaną grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkilową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkoksylową o 2-8 atomach C, grupę alkenyloksylową o 3-8 atomach C, grupę alkilotio o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfinylową o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfonylową o 1-8 atomach C, grupę monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę cykloalkiloaminową, w której grupa cykloalkilową zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez C1-4-alkil, C1-4-alkoksyl, hydroksyl, grupy aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, grupę aryloksylową, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, grupę arylotio, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona
PL 210 065 B1 przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową lub acyloksylową, grupę cykloalkiloksylową w której grupa cykloalkilową zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla, i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, grupę sulfonylową, sulfonyloaminową, acyloamidową, acyloksylową lub ich kombinacje; oraz
Het oznacza grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, izoksazolinyl, furyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl, 1,3-benzodioksyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotiofenyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 1,5-benzoksepin-8-yl, 5-benzofuranyl, 2-izoimidazol-4-il, oraz 3-karbazolil, i która jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, okso, aminową, monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę dialkiloaminową, w której każda z wymienionych grup alkilowych zawiera w 1-8 atomów C, albo ich kombinacje.
7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze I'a:
w którym:
R1 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę cykloalkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, fluorowaną grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę monoalkiloaminową i dialkiloaminową w której każdy alkil ma niezależnie 1-4 atomów węgla, grupę Ar lub Het;
R2 oznacza H;
Ar oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, która jest niepodstawiona albo podstawiona jedno- lub wielokrotnie przez grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach węgla, chlorowiec, grupę dialkiloaminową, w której grupy alkilowe zawierają każdorazowo 1-8 atomów C, grupę aminową, cyjanową, hydroksylową, nitrową, chlorowcowaną grupę alkilową o 1-8 atomach C, chlorowcowaną grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkilową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkoksylową o 2-8 atomach C, grupę alkenyloksylową o 3-8 atomach C, grupę alkilotio o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfinylową o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfonylową o 1-8 atomach C, grupę monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę cykloalkiloaminową , w której grupa cykloalkilowa zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych grup alkilowych, zawiera 1-4 atomów węgla, grupę aryloksylową w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyja68
PL 210 065 B1 nową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową lub acyloksylową, grupę arylotio w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, grupę cykloalkiloksylową w której grupa cykloalkilową zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, grupę sulfonylową, sulfonyloaminową, acyloamidową, acyloksylową lub ich kombinacje; oraz
Het oznacza grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej: tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, izoksazolinyl, furyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl, 1,3-benzodioksyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotiofenyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 1,5-benzoksepin8-yl, 5-benzofuranyl, 2-izoimidazol-4-il, i 3-karbazolil, i która jest ewentualnie podstawiona przez przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową , grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę cyjanową , trifluorometylową, nitrową, okso, aminową, monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę dialkiloaminową, w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-8 atomów C, albo ich kombinacje; lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, CF3, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, OCH3, SCH3, OCF3, OCHF2, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar lub Het;
R3 oznacza H, F, Cl, Br, I, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, CF3, grupę cykloalkilową o 3-7 atomach wę gla, OCH3, SCH3, OCF3, OCHF2, grupę hydroksyalkilową o 1-4 atomach wę gla, grupę hydroksyalkoksylową o 2-4 atomach węgla, grupę Ar lub Het;
Ar oznacza grupę arylową zawierającą 6-10 atomów węgla, która jest niepodstawiona albo podstawiona jedno- lub wielokrotnie przez grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach węgla, F, Cl, grupę dialkiloaminową, w której grupy alkilowe zawierają każdorazowo 1-8 atomów C, grupę aminową, cyjanową, hydroksylową, nitrową, chlorowcowaną grupę alkilową o 1-8 atomach C, chlorowcowaną grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkilową o 1-8 atomach C, grupę hydroksyalkoksylową o 2-8 atomach C, grupę alkenyloksylową o 3-8 atomach C, grupę alkilotio o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfinylową o 1-8 atomach C, grupę alkilosulfonylową o 1-8 atomach C, grupę monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę cykloalkiloaminową w której grupa cykloalkilową zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomach węgla i/lub grupy dialkiloaminowe, w których każda z wymienionych grup zawiera 1-4 atomów węgla, grupę aryloksylową, w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową i acyloksylową, grupę arylotio w której grupa arylowa zawiera 6-10 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, grupę cykloalkiloksylową w której grupa cykloalkilową zawiera 3-7 atomów C i jest ewentualnie podstawiona przez grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, hydroksylowe, aminowe, monoalkiloaminowe o 1-4 atomąch węgla, i/lub grupy dialkiloaminowe w których każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-4 atomów węgla, sulfo, sulfonyloamino, acetamido, acetoksyl, lub ich kombinacje; oraz
Het oznacza grupę heterocykliczną, wybraną z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, izoksazolinyl, furyl, tienyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, indolil, chinolinyl, izochinolinyl, naftyrydynyl, 1,3-benzodioksyl,
PL 210 065 B1
2-benzofuranyl, 2-benzotiofenyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 1,5-benzoksepin8-yl, 6-kumarynyl, 5-benzofuranyl, 2-izoimidazol-4-il, i 3-karbazolil, która w każdym przypadku jest jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez F lub Cl, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, naftyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową, lub acyloksylową, bifenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, nitrową, metylenodioksy, etylenodioksy, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkilową, hydroksyalkoksylową, karboksylową, cyjanową, acylową, alkoksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, fenoksylową lub acyloksylową, grupę alkilową o 1-8 atomach C, grupę alkoksylową o 1-8 atomach C, grupę cyjanową, trifluorometylową, nitrową, okso, aminową, monoalkiloaminową o 1-8 atomach C, grupę dialkiloaminową w której każda z wymienionych grup alkilowych zawiera 1-8 atomów C, albo ich kombinacje.
9. Zwią zek wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1 do 8, znamienny tym, ż e R1 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową.
10. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że R2 oznacza H, grupę metylową, 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową.
11. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że R3 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową.
12. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 11, znamienny tym, że R1 oznacza H, F, Cl, Br, grupę metylową, albo metoksylową.
13. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że R3 oznacza H, F, Cl, Br, grupę metylową, albo metoksylową.
14. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że R4 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową, fenylową albo metoksylową.
15. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-5 albo 14, znamienny tym, że R5 oznacza H.
16. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że R1 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową, a R3 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową.
17. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że R1 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową, a R3 oznacza H, F, Cl, Br, grupę 2-tiofenylową, 3-tiofenylową, 3-furylową albo fenylową.
18. Związek według jednego z zastrz. 1-17, znamienny tym, że Ar jest podstawionym lub niepodstawionym fenylem, naftylem lub bifenylem, a Het jest podstawionym lub niepodstawionym tetrahydrofuranylem, tetrahydrotienylem, pirolidynylem, piperydynylem, piperazynylem, morfolinylem, izoksazolinylem, furylem, tienylem, pirolilem, pirazolilem, imidazolilem, pirydylem, pirymidynylem, indolilem, chinolinylem, izochinolinylem, lub naftyrydynylem.
19. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek wybrany spośród następujących związków:
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yl, (R)-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, (S)-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(metoksy)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(cyklopropylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
PL 210 065 B1
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-metoksybenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-5-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-cyklopropylo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(2-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(4-fluorofenylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3-furan-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(morfolin-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-fenylo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-4-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-1-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-1-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-bromo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-cyklopropylo-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(2-fluorofenylo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(3-fluorofenylo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(4-fluorofenylo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(furan-3-ylo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(morfolin-4-ylo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-fenylobenzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-3-ylo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(pirydyn-4-ylo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid.
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(bromo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(furan-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(fenylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-2-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-6-(tiofen-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-7-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-7-metoksy-benzo[d]izotiazolo-3-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-N-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-N-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-4-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-4-karboksamid,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-4-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-4-karboksamid,
N-(1H-indazol-4-ilo)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylokarboksamid,
N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-N-(1H-indazol-4-ilometylo)-amina,
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-7-karboksamid,
N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-benzotiazolo-7-karboksamid,
PL 210 065 B1
N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-7-karboksamid, N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-7-karboksamid, Benzotiazolo-4-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, (R) -benzotiazolo-4-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, (S) -benzotiazolo-4-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylokarboksamid, N-1H-indazol-3-il, (S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-3-il, (R) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-3-il, (S) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-4-il, (R) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-4-il, 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylokarboksamid, N-1H-indazol-7-il, (S) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-7-il, (R) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, N-1H-indazol-7-il, 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylokarboksamid, benzotiazol-4-il, (S) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-4-il, (R) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-4-il, 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylokarboksamid, benzotiazol-7-il, (S) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-7-il, (R) -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-karboksamid, benzotiazol-7-il, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-3-ilometylo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-4-ilometylo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-4-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-5-ilometylo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-5-ilometylo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-5-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-6-ilometylo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-6-ilometylo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-6-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-7-ilometylo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-7-ilometylo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(1H-indazol-7-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-4-ilometylo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-4-ilometylo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-4-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-5-ilometylo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-5-ilometylo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-5-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-6-ilometylo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-6-ilometylo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-6-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-7-ilometylo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-7-ilometylo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-(benzotiazol-7-ilometylo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-3-ilo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-3-ilo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-3-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-4-ilo)-amina.
(S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-4-ilo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-4-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-5-ilo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-5-ilo)-amina, (R) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-5-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-6-ilo)-amina, (S) -(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-6-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-6-ilo)-amina,
PL 210 065 B1 (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-7-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-7-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(1H-indazol-7-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-4-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-4-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-4-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-5-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-5-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-5-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-6-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-6-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-6-ilo)-amina, (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-7-ilo)-amina, (S)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-7-ilo)-amina, (R)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylometylo)-(benzotiazol-7-ilo)-amina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
20. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
21. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
22. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
23. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
24. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (R)-1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
25. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (S)-1-metylo-1H-indazolo-3-karboksamid, N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
26. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim chlorowodorek, N-((3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu.
27. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim chlorowodorek, N-((3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo)-1H-indazolo-3-karboksyamidu.
28. Związek według jednego z zastrz. 1- 25, znamienny tym, że związek jest solą kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu kamforosulfonowego, kwasu szczawiowego, kwasu maleinowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu mrówkowego, kwasu bromowodorowego, kwasu benzoesowego, kwasu winowego, kwasu fumarowego, kwasu salicylowego, kwasu migdałowego, lub kwasu węglowego.
29. Związek według jednego z zastrz. 1-25, znamienny tym, że związek jest solą sodu, potasu, wapnia, magnezu, amonu, lub choliny.
30. Związek według jednego z zastrz. 1-25, znamienny tym, że związek jest w postaci octanu, adypinianu, alginianu, cytrynianu, asparaginianu, benzoesanu, benzenosulfonianu, wodorosiarczanu, maślanu, kamforanu, diglukonianu, cyklopentanopropionianu, dodecylosiarczanu, etanosulfonianu, glukoheptanoanu, glicerofosforanu, hemisiarczanu, heptanoanu, heksanoanu, fumaranu, bromowodorku, jodowodorku, 2-hydroksyetanosulfonianu, mleczanu, maleinianu, metanosulfonianu, nikotynianu, 2-naftalenosulfonianu, szczawianu, palmitynianu, pektynianu, nadsiarczanu, 3-fenulopropionianu, pikrynianu, piwalanu, propionianu, bursztynianu, winianu, tiocyjanianu, tosylanu, mesylanu i undekanoanu.
31. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 7.
32. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do selektywnego aktywowania/stymulowania receptorów α-7 nikotynowych u ssaka.
33. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia choroby psychotycznej, choroby neurozwyrodnieniowej obejmującej dysfunkcję układu cholinergicznego, lub stanów chorobowych związanych z zaburzeniami pamięci i/lub zaburzeniami poznawczymi.
34. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia demencji i innych stanów chorobowych związanych z utratą pamięci.
PL 210 065 B1
35. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia upośledzenia pamięci, takiego jak łagodne upośledzenie poznawcze związane z wiekiem, choroby Alzheimera, schizofreni, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, choroby Picka, choroby Creutzfelda-Jakoba, depresji, starzenia się, urazów głowy, wstrząsu, niedotlenienia CNS, starości mózgowej, lub demencji wielozawałowej.
36. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania demencji u pacjenta z chorobą Alzheimera.
37. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia choroby alkoholowej lub alkoholowego zatrucia.
38. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do ochrony nerwów przed uszkodzeniami związanymi z udarami i niedokrwieniem oraz ekscytotoksycznością wywołaną glutaminianami.
39. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia uzależnienia od nikotyny, leczenia bólu, opóźnionego wytrysku, otyłości i/lub cukrzycy, lub nałogu nikotynowego.
40. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia łagodnego upośledzenia poznawczego (MCI), demencji naczyniowej (VaD), upośledzenia poznawczego związanego z wiekiem (AACD), amnezji związanej z zabiegiem chirurgicznym na otwartym sercu, zatrzymania serca, anestezji ogólnej, ubytków pamięci z powodu działania środków znieczulających, upośledzenia poznawczego wynikającego z niedostatku snu, zespołu przewlekłego zmęczenia, narkolepsji, demencji związanej z AIDS, upośledzenia poznawczego związanego z padaczką, zespołu Downa, demencji związanej z alkoholizmem, upośledzenia pamięci wywołanej lekami/substancjami, demencji bokserskiej (zespół boksera) lub demencji zwierzęcej.
41. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych obejmujących obniżoną aktywność nikotynowego receptora acetylocholiny.
42. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z dysfunkcją transmisji nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka.
43. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z wadliwymi lub nieprawidłowo działającymi nikotynowymi receptorami acetylocholiny u ssaka.
44. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z zahamowaną transmisją nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka.
45. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z utratą cholinergicznych synaps u ssaka.
46. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia zapaleń.
47. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera związek określony w jednym z zastrz. 1-5, 9-19.
48. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do selektywnego aktywowania/stymulowania receptorów α-7 nikotynowych u ssaka.
49. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do leczenia chorób psychotycznych, chorób neurozwyrodnieniowych obejmujących dysfunkcję układu cholinergicznego, lub stanów chorobowych związanych z zaburzeniami pamięci i/lub zaburzeniami poznawczymi.
50. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do leczenia demencji i innych stanów chorobowych związanych z utratą pamięci.
51. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do leczenia upośledzenia pamięci, takiego jak łagodne upośledzenie poznawcze związane z wiekiem, choroby Alzheimera, schizofrenii, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, choroby Picka, choroby Creutzfelda-Jakoba, depresji, starzenia się, urazów głowy, wstrząsu, niedotlenienia CNS, starości mózgowej albo demencji wielozawałowej.
52. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia demencji u pacjenta z chorobą Alzheimera.
PL 210 065 B1
53. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do leczenia alkoholowego nałogu, lub alkoholowego zatrucia.
54. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do ochrony nerwów przed uszkodzeniami związanymi z udarami i niedokrwieniem oraz ekscytotoksycznością wywołaną glutaminianami.
55. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do leczenia choroby nikotynowej, bólu, opóźnionego wytrysku, otyłości i/lub cukrzycy, albo nałogu palenia.
56. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do leczenia łagodnego upośledzenia poznawczego (MCI), demencji naczyniowej (VaD), upośledzenia poznawczego związanego z wiekiem (AACD), amnezji związanej z zabiegiem chirurgicznym na otwartym sercu, zatrzymania serca, anestezji ogólnej, ubytków pamięci wynikających z powodu działania środków znieczulających, upośledzeń poznawczych wynikających z niedostatku snu, zespołu przewlekłego zmęczenia, narkolepsję, demencji związanej z AIDS, upośledzenia poznawczego związanego z padaczką, zespołu Downa, demencji związanej z alkoholizmem, upośledzeń pamięci wywołanych lekami/substancjami, demencji bokserskiej (zespół boksera) lub demencji zwierzęcej.
57. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do leczenia obniżonej aktywności nikotynowego receptora acetylocholiny.
58. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, lub 9-19, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia choroby lub stanu chorobowego związanego z dysfunkcją transmisji nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka.
59. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego związanego z wadliwymi lub nieprawidłowo działającymi nikotynowymi receptorami acetylocholiny u ssaka.
60. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia choroby lub stanu chorobowego związanego z zahamowaną transmisją nikotynowego receptora acetylocholiny u ssaka.
61. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia choroby lub stanu chorobowego związanego z utratą cholinergicznych synaps u ssaka.
62. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1-5, 9-19, do wytwarzania leku do leczenia zapaleń.
PL375764A 2002-09-25 2003-09-25 Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków PL210065B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41315102P 2002-09-25 2002-09-25
US44846903P 2003-02-21 2003-02-21
PCT/US2003/029976 WO2004029050A1 (en) 2002-09-25 2003-09-25 Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375764A1 PL375764A1 (pl) 2005-12-12
PL210065B1 true PL210065B1 (pl) 2011-11-30

Family

ID=32045238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375764A PL210065B1 (pl) 2002-09-25 2003-09-25 Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków

Country Status (26)

Country Link
US (6) US7429664B2 (pl)
EP (2) EP2305675A1 (pl)
JP (2) JP4890762B2 (pl)
KR (1) KR101129933B1 (pl)
CN (1) CN100484937C (pl)
AU (1) AU2003276919B2 (pl)
BG (1) BG109117A (pl)
BR (1) BR0314485A (pl)
CA (1) CA2499128C (pl)
CZ (1) CZ2005252A3 (pl)
EC (1) ECSP055699A (pl)
EE (1) EE05516B1 (pl)
ES (1) ES2405594T3 (pl)
HK (1) HK1083831A1 (pl)
HR (1) HRP20050266A2 (pl)
HU (1) HUP0500610A3 (pl)
MA (1) MA27453A1 (pl)
MX (1) MXPA05003317A (pl)
NO (1) NO332535B1 (pl)
NZ (1) NZ539049A (pl)
PL (1) PL210065B1 (pl)
RS (1) RS53147B (pl)
RU (1) RU2391341C2 (pl)
SK (1) SK288115B6 (pl)
WO (1) WO2004029050A1 (pl)
ZA (1) ZA200502465B (pl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
KR101129933B1 (ko) * 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
AU2012202336B2 (en) * 2004-03-25 2015-01-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, Benzothiazoles, Benzoisothiazoles, Benzisoxazoles, and Preparation and Uses Thereof
US20050234095A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-20 Wenge Xie Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
ATE487716T1 (de) * 2004-04-22 2010-11-15 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2591817A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
RU2007134414A (ru) * 2005-02-17 2009-03-27 Амр Текнолоджи, Инк. (Us) Бензоксазолкарбоксамиды для лечения индуцированной химиотерапией тошноты и рвоты (cini) и синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи (ibs-d)
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
CN101312968A (zh) * 2005-09-23 2008-11-26 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
CA2627089A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JP5512268B2 (ja) * 2006-08-07 2014-06-04 アルバニー モルキュラー リサーチ，インコーポレイテッド ５ｈｔ３モジュレーターとしての２−アミノベンゾオキサゾールカルボキサミド
WO2008061109A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
JP5292300B2 (ja) 2006-11-24 2013-09-18 エーシー イミューン ソシエテ アノニム 例えばアルツハイマー病のようなアミロイドまたはアミロイド様タンパク質に関連する疾患の治療のためのｎ−（メチル）−１ｈ−ピラゾール−３−アミン誘導体、ｎ−（メチル）−ピリジン−２−アミン誘導体、およびｎ−（メチル）−トリゾール−２−アミン誘導体
CA2691373A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.3.0]octane compounds
JP2010534647A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
RU2437883C1 (ru) * 2007-08-17 2011-12-27 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. Соединения индола и индазола в качестве ингибитора некроза клетки
CA2701126A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
JP5389810B2 (ja) 2007-10-04 2014-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラゾール置換アリールアミド誘導体及びその使用
EP2271344A4 (en) 2008-03-31 2011-04-27 Univ South Florida METHODS OF TREATING DISEASE INDUCED ATAXIA AND NON-ATAXIC IMBALANCE
JP2011520964A (ja) * 2008-05-23 2011-07-21 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を用いる末梢感覚神経喪失の治療方法
EP2297196B1 (en) * 2008-07-01 2012-11-14 De Staat Der Nederlanden, Vert. Door De Minister Van VWS Vaccine against amyloid folding intermediate
DK2540297T3 (en) 2008-11-19 2015-07-13 Forum Pharmaceuticals Inc The treatment of cognitive disorders with (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP2012521429A (ja) * 2009-03-23 2012-09-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
US20110172428A1 (en) * 2010-01-12 2011-07-14 Shan-Ming Kuang Methods for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and n-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
CN102958927A (zh) 2010-05-12 2013-03-06 Abbvie公司 激酶的吲唑抑制剂
BR112012029237A2 (pt) 2010-05-17 2016-11-29 Envivo Pharmaceuticals Inc forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado
US8242276B2 (en) 2010-06-30 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of N-(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
JP2014507370A (ja) 2010-07-26 2014-03-27 エンヴィヴォ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のα−７ニコチン酸受容体アゴニストを、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、用いた認知障害の処置
EP3536319A1 (en) * 2010-10-29 2019-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
JP2014503568A (ja) 2011-01-27 2014-02-13 ノバルティス アーゲー ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の使用
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CA2824970C (en) 2011-02-11 2016-05-03 Batmark Limited Inhaler component
CA2830458A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mglur5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in parkinson's disease
EP2768507B1 (en) 2011-10-20 2019-12-11 Novartis AG Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
RU2528641C2 (ru) * 2012-08-22 2014-09-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела
JP2014101316A (ja) * 2012-11-20 2014-06-05 Toyobo Co Ltd ベンゾ［１，２−ｄ；４，５−ｄ’］ビスチアゾール化合物の製造方法
KR102043309B1 (ko) 2012-12-11 2019-11-11 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성화제 치료에 대한 반응성의 예측 바이오마커
BR112015016995B8 (pt) 2013-01-15 2022-07-26 Novartis Ag Uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
BR112015016992A8 (pt) 2013-01-15 2018-01-23 Novartis Ag uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
WO2014111751A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
US20150313884A1 (en) * 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
CA2942687A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
PL3201203T3 (pl) 2014-09-29 2021-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Krystaliczna postać 1-(1-metylo-1h-pirazol-4-ilo)-n-((1r,5s,7s)-9-metylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-ylo)-1h-indolo-3-karboksyamidu
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CN107033087B (zh) * 2016-02-04 2020-09-04 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
PL3560925T3 (pl) * 2016-12-26 2021-12-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Nowy związek i jego dopuszczalna farmaceutycznie sól
CN108689938B (zh) * 2017-04-10 2021-07-30 西华大学 多取代的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
JP2020528415A (ja) * 2017-07-21 2020-09-24 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼの阻害剤
WO2019018855A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Kadmon Corporation, Llc ALPHA PROPELLER PROTEIN KINASE INHIBITORS ("COILED-COIL") ASSOCIATED WITH RHO
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
ES2945558T3 (es) 2018-02-23 2023-07-04 Biosplice Therapeutics Inc Indazol-3-carboxamidas sustituidas con 5-heteroarilo y preparación y uso de las mismas

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI74707C (fi) 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
FR2548666A1 (fr) 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8623142D0 (en) 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
EP0498466B1 (en) 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
IN166416B (pl) 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4910193A (en) * 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
US5098909A (en) * 1987-11-14 1992-03-24 Beecham Group, P.L.C. 5-ht3 receptor antagonists for treatment of cough and bronchoconstriction
EP0350130A3 (en) * 1988-07-07 1991-07-10 Duphar International Research B.V New substituted 1,7-annelated 1h-indazoles
US4895943A (en) 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5223625A (en) * 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
EP0377238A1 (en) 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
WO1990014347A1 (en) 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Indole derivatives and medicine
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
GB8928837D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5098889A (en) 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
EP0566609A1 (en) 1991-01-09 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR0137003B1 (ko) 1991-03-01 1998-04-25 카렌 에이. 홀브루크 신경계 퇴행성 질환치료용 니코틴 아날로그의 용도
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5273972A (en) * 1992-03-26 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates
KR100272614B1 (ko) 1992-08-31 2000-11-15 엠. 잭 오해니언 신경계의 퇴행성 질환의 치료에 유용한 아나바세인 유도체
US5679673A (en) 1992-09-24 1997-10-21 The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
IT1256623B (it) * 1992-12-04 1995-12-12 Federico Arcamone Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche
GB9226573D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
GB9406857D0 (en) * 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
PT780372E (pt) 1995-12-21 2002-04-29 Syngenta Participations Ag Derivados do acido 3-amino-2-mercaptobenzoico e processos para a sua preparacao
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5714946A (en) 1996-04-26 1998-02-03 Caterpillar Inc. Apparatus for communicating with a machine when the machine ignition is turned off
US6624173B1 (en) * 1997-06-30 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
DE69913520T2 (de) 1998-06-01 2004-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US6313110B1 (en) 1999-06-02 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor
DE19928846A1 (de) 1999-06-24 2001-03-08 Bosch Gmbh Robert Common-Rail-Injektor
KR100694687B1 (ko) 1999-09-28 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴누클리딘 화합물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
US6747638B2 (en) * 2000-01-31 2004-06-08 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Adhesion type area sensor and display device having adhesion type area sensor
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
GB0010955D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
JP2003534344A (ja) 2000-05-25 2003-11-18 ターガセプト，インコーポレイテッド ニコチン性コリン受容体リガンドとしてのヘテロアリールジアザビシクロアルカン
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6500840B2 (en) * 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
WO2002036114A1 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Respiratorius Ab Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
ATE348829T1 (de) * 2001-02-06 2007-01-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von störungen des zns oder anderen erkrankungen
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
WO2002096911A1 (en) 2001-06-01 2002-12-05 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1425286B1 (en) 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
NZ531786A (en) * 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
WO2003037896A1 (en) 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
US6849620B2 (en) * 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10305922A1 (de) 2002-06-10 2004-03-04 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
AU2003217275A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
BR0307874A (pt) 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
ES2197001B1 (es) 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
WO2003094830A2 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel azacyclic ethynyl derivatives
EP1513839B1 (en) 2002-05-30 2006-07-26 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
MXPA04012439A (es) 2002-06-10 2005-04-19 Bayer Healthcare Ag Amidas de acidos 2-heteroarilcarboxilicos.
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2004014922A1 (en) 2002-08-10 2004-02-19 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
KR101129933B1 (ko) 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
US7456171B2 (en) * 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EP1587511A2 (en) 2003-01-22 2005-10-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US7943773B2 (en) 2011-05-17
EE200500011A (et) 2005-06-15
US20120101094A1 (en) 2012-04-26
US7429664B2 (en) 2008-09-30
EP1543000B1 (en) 2013-03-06
HK1083831A1 (en) 2006-07-14
MA27453A1 (fr) 2005-07-01
NO20051985L (no) 2005-06-09
RU2391341C2 (ru) 2010-06-10
US20110212957A1 (en) 2011-09-01
CN1684962A (zh) 2005-10-19
RU2005112712A (ru) 2006-02-27
EP2305675A1 (en) 2011-04-06
ECSP055699A (es) 2005-05-30
HRP20050266A2 (en) 2005-10-31
AU2003276919A1 (en) 2004-04-19
US20080176890A1 (en) 2008-07-24
CZ2005252A3 (cs) 2005-11-16
US20040132790A1 (en) 2004-07-08
RS20050248A (en) 2007-08-03
SK50322005A3 (sk) 2005-10-06
JP2006503851A (ja) 2006-02-02
CA2499128C (en) 2012-07-31
ES2405594T3 (es) 2013-05-31
BG109117A (bg) 2005-12-30
AU2003276919B2 (en) 2013-05-16
NO332535B1 (no) 2012-10-15
KR20050069999A (ko) 2005-07-05
SK288115B6 (sk) 2013-09-03
BR0314485A (pt) 2005-07-26
JP2011140509A (ja) 2011-07-21
NZ539049A (en) 2007-02-23
US8134003B2 (en) 2012-03-13
EE05516B1 (et) 2012-02-15
KR101129933B1 (ko) 2012-03-23
ZA200502465B (en) 2006-01-25
MXPA05003317A (es) 2005-07-05
EP1543000A1 (en) 2005-06-22
HUP0500610A3 (en) 2013-12-30
HUP0500610A2 (hu) 2005-11-28
PL375764A1 (pl) 2005-12-12
RS53147B (en) 2014-06-30
US20090209579A1 (en) 2009-08-20
US8252811B2 (en) 2012-08-28
CA2499128A1 (en) 2004-04-08
JP4890762B2 (ja) 2012-03-07
US20080154037A1 (en) 2008-06-26
CN100484937C (zh) 2009-05-06
WO2004029050A1 (en) 2004-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210065B1 (pl) Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków
EP1828179B1 (en) Nicotinic alpha-7 receptor ligands against cns-related diseases
EP1742944B1 (en) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
MXPA06010852A (es) Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos.
MXPA06012880A (es) 1h-indazoles, benzotiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisotiazoles y cromonas y preparacion y usos de los mismos.
JP2009514980A (ja) １ｈ−インダゾール類、ベンゾチアゾール類、１，２−ベンゾイソオキサゾール類、１，２−ベンゾイソチアゾール類、および／クロモン類と、それらの製造と用途
EP2298758A1 (en) Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
ES2356251T3 (es) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, 1,2-bencisotiazoles y preparación y usos de los mismos.
AU2012202336B2 (en) Indazoles, Benzothiazoles, Benzoisothiazoles, Benzisoxazoles, and Preparation and Uses Thereof
MXPA06007168A (en) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof