CZ2005252A3 - Indazoly, benzothiazoly a benzoisothiazoly jejich příprava a použití - Google Patents

Indazoly, benzothiazoly a benzoisothiazoly jejich příprava a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2005252A3
CZ2005252A3 CZ2005252A CZ2005252A CZ2005252A3 CZ 2005252 A3 CZ2005252 A3 CZ 2005252A3 CZ 2005252 A CZ2005252 A CZ 2005252A CZ 2005252 A CZ2005252 A CZ 2005252A CZ 2005252 A3 CZ2005252 A3 CZ 2005252A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oct
carbon atoms
azabicyclo
carboxamide
aza
Prior art date
Application number
CZ2005252A
Other languages
English (en)
Inventor
Ashok Tehim
Brian Herbert
Truc Minh Nguyen
Wenge Xie
Carla Maria Gauss
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32045238&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2005252(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corporation filed Critical Memory Pharmaceuticals Corporation
Publication of CZ2005252A3 publication Critical patent/CZ2005252A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Předložený vynález se obecně týká ligandů nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR), aktivace nAChR a léčení onemocnění spojených s chybnou nebo poškozenou funkcí nikotinových acetylcholinových receptorů, zejména pak * mozku. Dále se tento vynález týká nových sloučenin, které fungují jako ligandy pro a7 nAChR subtyp, způsobů přípravy takových sloučenin, kompozic obsahujících takové sloučeniny a způsobů jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Existují dva typy receptorů neurotransmiteru, acetylcholinu: muskarinové receptory a nikotinové receptory, které jsou rozděleny na základy selektivity účinku muskarinu, resp. nikotinu. Muskarinové receptory jsou receptory spřažené s G-proteiny. Nikotinové receptory jsou členové rodiny iontových kanálů řízených ligandem. Pokud jsou aktivovány, dochází ke zvýšení konduktance iontů skrz nikotinové iontové kanály.
Nikotinový alfa-7 receptorový protein vytváří homopentamerní kanál in vitro, který je vysoce permeabilní pro různé kationty (např. Ca2+). Každý nikotinový alfa-7 receptor má čtyři transmembránové domény, označované Ml, M2, M3 a M4. Předpokládá se, že M2 doména vytváří stěnu vystélající kanál. Uspořádání sekvence ukazuje, že nikotinový alfa-7 receptor byl v průběhu evoluce vysoce konzervativní. M2 doména, vystélající kanál je v sekvenci proteinu stejná u lidí i kuřat. Detaily o alfa-7 receptor viz např. Revah et al., (1991), Nátuře, 353, 846-849; Galzi et al., (1992), Nátuře 359, 500-505; Fucile et al., (2000), PNAS 97(T), 3643-3648; Briggs et al., (1999), Eur. J. Pharmacol., 366 (2-3), 301-308; and Gopalakrishnan et al., (1995), Eur. JPharmacol. 290(3), 237-246.
Nikotinový alfa-7 receptor kanálu je exprimován v různých částech mozku a předpokládá se, že se podílí na mnoha důležitých biologických procesech v centrálním nervovém systému (CNS), včetně čtení a paměti. Nikotinové alfa-7 • · • · · · receptory jsou lokalizovány na presynaptických i postsynaptických zakončeních a lze předpokládat, že se podílí na modulaci synaptického přenosu. Proto je velmi zajímavé vyvíjet nové sloučeniny, které fungují jako ligandy pro a 7 nAChR subtyp k léčení onemocnění spojených s chybnou nebo poškozenou funkcí nikotinových acetylcholinových receptorů.
• · · · · * · ·· ···· · · ···
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových sloučenin, které fungují jako ligandy pro a7 nAChR subtyp, způsobů přípravy takových sloučenin, kompozic obsahujících takové sloučeniny a způsobů jejich použití.
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález zahrnuje sloučeniny vzorců I, II, III nebo IV:
(I) (H) (IH) (IV) kde A je
X je O nebo S;
substituent R1 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. CF3), cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCH3), cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkoxyskupina mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupinami majícími 1 až 4 uhlíkové atomy (např. SCH3), fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCF3, OCHF2), hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
substituent R2 je H, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů;
substituent R3 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. CF3), cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCH3), cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkoxyskupina mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupinami majícími 1 až 4 uhlíkové atomy (např. SCH3), fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCF3, OCHF2), hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
substituent R4 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. CF3), cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCH3), cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkoxyskupina mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupinami majícími 1 až 4 uhlíkové • · · ·
atomy (např. SCH3), fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCF3, OCHF2), hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
substituent R5 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. CF3), cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCH3), cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkoxyskupina mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupinami majícími 1 až 4 uhlíkové atomy (např. SCH3), fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCF3, OCHF2), hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
Ar je arylová skupina obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, halogenem (F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl), dialkylaminoskupinami, kde každá z alkylových částí má 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupinami, kyanoskupinami, hydroxyly, nitroskupinami, halogenovanými alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, halogenovanými alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupinami majícími 2 až 8 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinami majícími 3 až 8 atomů uhlíku, alkylthioskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfínyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfonyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, monoalkylaminoskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atomů uhlíku a je případně substituována, aryloxyskupinami, kde arylová část obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů (např. fenyl, naftyl, bifenyl) a je případně substituována, arylthioskupinami, kde arylová část obsahuje 6 až 10 uhlíkových • · · atomů (např. fenyl, naftyl, bifenyl) a je případně substituována, cykloalkyloxyskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atomů uhlíku a je případně substituována, sulfoskupinami, sulfonylaminoskupinami, acylamidoskupina (např. acetamidoskupina), acyloxyskupinami (např. acetoxyskupina) nebo jejich kombinace; a
Het je heterocyklická skupina, která je zcela nasycená, částečně nasycená nebo zcela nenasycená, mající 5 až 10 atomů v kruhu, ve kterém alespoň 1 atom v kruhu je atom N, O nebo S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více halogeny (F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl), aryly majícími 6 až 10 uhlíkových atomů (např. fenyl, naftyl, bifenyl) a jsou případně substituovány, alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupinami, trifluormethyly, nitroskupinami, oxoskupinami, aminoskupinami, monoalkylaminoskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinami, kde každá alkylová skupina má 1 až 8 atomů uhlíku nebo jejich kombinace; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve vzorci I, pokud A je indazolylová skupina podvzorce (a), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7. Pokud A je benzothiazolylová skupina podvzorce (b), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 4 nebo 7. Pokud A je benzoisothiazolylová skupina podvzorce (c), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7.
Podobným způsobem ve vzorci II, pokud A je indazolylová skupina podvzorce (a), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7. Pokud A je benzothiazolylová skupina podvzorce (b), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 4 nebo 7. Pokud A je benzoisothiazolylová skupina podvzorce (c), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7.
• · • · · · • · a ·
Také ve vzorci III, pokud A je indazolylová skupina podvzorce (a), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7. Pokud A je benzothiazolylová skupina podvzorce (b), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 4 nebo 7. Pokud A je benzoisothiazolylová skupina podvzorce (c), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7.
Dále ve vzorci IV, pokud A je indazolylová skupina podvzorce (a), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7. Pokud A je benzothiazolylová skupina podvzorce (b), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 4 nebo 7. Pokud A je benzoisothiazolylová skupina podvzorce (c), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7.
Předložený vynález zahrnuje sloučeniny vzorců Γ, ΙΓ, IIP nebo IV:
substituent R1 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. CF3), cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCH3), cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. SCH3), fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCF3, OCHF2), hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, • · · hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
substituent R2 je H, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů;
substituent R3 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. CF3), cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCH3), cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. SCH3), fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy (např. OCF3, OCHF2), hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
Ar je arylová skupina obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, halogeny (F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl), dialkylaminoskupinami,kde každá z alkylových částí má 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupinami, kyanoskupinami, hydroxyly, nitroskupinami, halogenovanými alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, halogenovanými alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupinami majícími 2 až 8 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinami majícími 3 až 8 atomů uhlíku, alkylthioskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfinyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfonyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, monoalkylaminoskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atomů uhlíku a je případně substituována, aryloxyskupinami, kde arylová část obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů (např. fenyl, naftyl, bifenyl) a je případně substituována, arylthioskupinami, kde arylová část obsahuje 6 až 10 uhlíkových • · · · · · atomů (např. fenyl, naftyl, bifenyl) a je případně substituována, cykloalkyloxyskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atomů uhlíku a je případně substituována, sulfoskupinami, sulfonylaminoskupinami, acylamidoskupina (např. acetamido skupina), acyloxyskupinami (např. acetoxyskupina) nebo jejich kombinace, a
Het je heterocyklická skupina, která je zcela nasycená, částečně nasycená nebo zcela nenasycená, mající 5 až 10 atomů v kruhu, ve kterém alespoň 1 atom v kruhu je a N, O nebo S atom, jenž je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více halogeny (F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl), aryly mající 6 až 10 uhlíkových atomů (např. fenyl, naftyl, bifenyl) a jsou případně substituovány, alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupinami, trifluormethyly, nitroskupinami, oxoskupinami, aminoskupinami, monoalkylaminoskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinami, kde každá alkylová skupina má 1 až 8 atomů uhlíku nebo jejich kombinace, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve vzorci Γ, pokud A je indazolylová skupina podvzorce (a), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7. Pokud A je benzothiazolylová skupina podvzorce (b), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 4 nebo 7.
Podobným způsobem ve vzorci ΙΓ, pokud A je indazolylová skupina podvzorce (a), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7. Pokud A je benzothiazolylová skupina podvzorce (b), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 4 nebo 7.
Také ve vzorci IIP, pokud A je indazolylová skupina podvzorce (a), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7. Pokud A je benzothiazolylová skupina podvzorce (b), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 4 nebo 7.
Dále ve vzorci IV, pokud A je indazolylová skupina podvzorce (a), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 3, 4 nebo 7. Pokud A je benzothiazolylová skupina podvzorce (b), pak je výhodně připojena ke zbytku sloučeniny přes polohu 4 nebo 7.
Ve vzorcích I-IV a Γ-IV mohou být indazolylové, benzothiazolylové a benzoisothiazolylové skupiny z A připojeny ke zbytku struktury přes kterýkoliv vhodný atom k připojeni. Následujcí podvzorce ilustrují některá výhodná spojení mezi indazolovými a benzothiazolovými skupinami a zbytkem struktury.
(la)
(Ic) « Λ • · · ·
(lf) (*9)
(lk) (lm)
(l'b)
Následuje! podvzorce ilustrují některá výhodná spojení mezi indazolylovými, benzothiazolylovými a benzoisothiazolylovými skupinami a zbytkem struktury.
• ·
(lij)
Následuj cí podvzorce ilustrují některá výhodná spojení mezi indazolylovými, benzothiazolylovými a benzoisothiazolylovými skupinami a zbytkem struktury.
• · • · · ·
Následujcí podvzorce ilustrují některá výhodná spojení mezi indazolylovými, benzothiazolylovými a benzoisothiazolylovými skupinami a zbytkem struktury.
• · · · · · · · ··· «· · · ·
R R (IVa) (IVb) (IVc)
• · · ·
(IVa) (IVb) (IVc)
Ve výhodnějším provedení ilustrují následující podvzorce některé výhodnější spojení mezi indazolylovými, benzothiazolylovými a benzoisothiazolylovými skupinami a zbytkem struktur vzorců I a Γ.
(Ib) «« «· · ···· ·· *··» • v · · · · * · » • · · · «··· · »»·· ··· ·· · · ♦ · • · · ·c· · · · ·· · · · ··
X (Ij) (lk) (lo)
Podle jednoho provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení pacienta (např. savce, např. člověka) trpícího onemocněním (např. poškozením paměti) zahrnující podání sloučeniny podle vzorců I-IV nebo Γ-IV pacientovi. Výhodně zahrnuje onemocnění snížení aktivity nikotinového acetylcholinového receptorů.
Podle jednoho provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo profylaxe onemocnění nebo stavu vyplývajícího z dysfunkce přenosu signálu přes nikotinový acetylcholinový receptor u savců, např. lidí, zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo Γ-IV.
0··
0*
· 0 * «000 • 0 9 » 0 0 0« 0 · · · 0 000
Podle jednoho provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo profylaxe onemocnění nebo stavu vyplývajícího z chybné nebo poškozené funkce nikotinových acetylcholinových receptorů, zejména pak a7nACh receptorů, u savců, např. lidí, zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců IIV nebo Γ-IV’.
Podle jednoho provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo profylaxe onemocnění nebo stavu vyplývajícího z potlačeného přenosu signálu přes nikotinový acetylcholinový receptor u savců, např. lidí, zahrnující podání takového množství sloučeniny vzorců I-IV nebo Γ-IV', které je účinné k aktivaci a7nACh receptorů.
Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo profylaxe psychotické poruchy, kognitivní poruchy (např. poškození paměti) nebo neurodegenerativního onemocnění u savců, např. lidí, zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo Γ-IV.
Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo profylaxe onemocnění nebo stavu vyplývajícího z úbytku cholinergních synapsí u savců, např. lidí, zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců IIV nebo Γ-IV.
Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo profylaxe neurodegenerativní poruchy aktivací a7nACh receptorů u savců, např. lidí, zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo ΓIV.
Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob ochrany neuronů u savců, např. lidí, od neurotoxicity indukované aktivací a7nACh receptorů zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo Γ-IV.
• · • ·
·· ···· · · · · · ·· · · ♦
Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení nebo profylaxe neurodegenerativní poruchy inhibici vazby Αβ peptidů na a7nACh receptory u savců, např. lidí, zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo P-IV'.
Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob ochrany neuronů u savců, např. lidí, od neurotoxicity indukované Αβ peptidy zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo P-IV'.
Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob zmírnění inhibice cholinergní funkce indukované Αβ peptidy u savců, např. lidí, zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo I'-IV.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nikotinové alfa-7 ligandy, výhodně agonisté, zejména pak parciální agonisté, pro alfa-7 nikotinový acetylcholinový receptor. Testy k vyhodnocení nikotinové acetylcholinové aktivity jsou známé z dosavadního stavu techniky, viz např. Davies, A. R., et al., Characterisation of binding of [3H]methyllycaconitin: a new radioligand po dobu labelling alfa 7-type neuronal nikotinic acetylcholinic receptors, Neuropharmacology, 1999, 38(5): p, 679-90. Jako agonisté pro a-7nAChRs jsou sloučeniny použitelné při profylaxi a léčení různých onemocnění a stavů spojených s centrálním nervovým systémem. Nikotinové acetylcholinové receptory jsou receptory iontového kanálu řízené ligandem-gastrol, které jsou složené z pěti podjednotkových proteinů, jenž vytvářejí centrální iontově vodivý pór. V současné době je známo jedenáct neuronových nAChR podjednotek (α2-α9 a β2-β4). Existuje také pět dalších podjednotek exprimovaných v periferním nervovém systému (al, β 1, γ, δ, ε).
Podtypy nAChR receptorů mohou být homopentamerní nebo heteropentamerní. Podtyp, na který byl zaměřen zájem, je homopentamerní podtyp a7 receptoru vznikající z pěti a7 podjednotek. a7nAChR vykazuje vysokou afinitu vůči nikotinu (agonista) a α-bungarotoxinu (antagonista). Studie ukazály, že a7-nAChR agonisté mohou být mimo použitelní při léčení psychotických onemocnění, neurodegenerativních onemocnění a kognitivních poruch. I když nikotin je známým agonistou, existuje zde potřeba vývoje dalších a7-nAChR agonistů, zejména pak selektivních agonistů, které jsou méně toxické nebo vykazují menší vedlejší účinky než nikotin.
Sloučenina anabasein, tzn. 2-(3-pyridyl)-3,4,5,6-tetrahydropyridin je přirozeně se vyskytující toxin v uričitých mořských červech (nemertine worm) a mravencích. Viz např. Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971. Anabasein je silný aktivátor savčích nikotinových receptorů. Viz např. Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Určitá anabaseinová analoga, např. anabasin a DMAB (3-[4(dimethylamino)benzyliden]-3,4,5,6-tetrahydro-2',3'-bipyridin) patří rovněž mezi známé agonisty nikotinového receptorů. Viz např. patent US č. 5,602,257 a WO 92/15306. Jeden konkrétní analog anabaseinu, (E-3-[2,4-dimethoxy-benzyliden]anabesein, také známý jako GTS-21 a DMXB (viz např. patent U.S. č. 5,741,802), je selektivním parciálním a7-nAChR agonistou, který byl extensivně studován. Například abnormální senzorická inhibice je nedostatek senzorického processingu u schizofreniků a bylo zjištěno, že GTS-21 zvyšuje senzorickou inhibici interakcí s a7-nAChR. Viz např., Stevens et al., Psychopharmacology, 136:320-27 (1998).
Další sloučenina, která je známá jako selektivní agonista a7-nAChR, je Tropisetron, tzn. laH,5aH-tropan-3a-yl indol-3-karboxylát. Viz J. E. Makor et al.. 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321).
Termín alkyl znamená lineární nebo rozvětvený alifatický uhlovodíkový radikál mající výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Výhodné skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, terc-butyl.
Termín alkoxyskupina znamená alkyl-O-skupiny, ve kterých má alkylová část výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Výhodné alkoxyskupiny zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, isobutoxyskupinu a sec-butoxyskupinu.
·· ·* ···· ·· ···· • · · · · · * • · ···· · * · · · ···· ···· · • · · · · · · • · · «· ··· ·· ·»·
Termín alkylthioskupina znamená alkyl-S-skupiny, ve kterých má alkylová část výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Výhodné alkylthioskupiny zahrnují methylthioskupinu a ethylthioskupinu.
Termín cykloalkyl znamená cyklický, bicyklický nebo tricyklický nasycený uhlovodíkový radikál mající 3 až 7 uhlíkových atomů. Výhodné cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, a cyklohexyl. Další výhodné cykloalkylové skupiny zahrnují spiropentyl, bicyklo[2.1.0]pentyl a bicyklo[3.1.0]hexyl.
Cykloalkoxyskupina znamená cykloalkyl-O-skupiny, ve kterých je cykloalkylová část výhodně cyklický, bicyklický nebo tricyklický nasycený uhlovodíkový radikál mající 3 až 7 uhlíkových atomů.
Cykloalkylalkylové skupiny obsahují 4 až 7 uhlíkových atomů, např. cyklopropylmethyl, cyklopropylethyl, cyklobutylmethyl a cyklopentylmethyl.
Cykloalkylalkoxyskupiny obsahují 4 až 7 uhlíkových atomů, např. cyklopropylmethyloxyskupina, cyklopropylethyloxyskupina, cyklobutylmethyloxyskupina a cyklopentylmethyloxyskupina.
Cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny mohou být substituovány C1.4alkylem, Ci.4-alkoxyskupinou, hydroxylem, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou mající 1 až 4 uhlíkové atomy a/nebo dialklyaminoskupiny, ve kterých každá alkylová skupina má 1 až 4 uhlíkové atomy.
Termín aryl jako skupina nebo substituent per se nebo jako část skupiny nebo substituentu se vztahuje na aromatický karbocyklický radikál obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, není-li uvedeno jinak. Vhodné arylové skupiny zahrnují fenyl, naftyl a bifenyl. Substituované arylové skupiny zahrnují shora popsané arylové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více halogeny, alkyly, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami, nitroskupiny, methylendioxyskupinami, • · ·· · · · · · · · · · · • · » · · ···« · ···· • · · · * · ethylendioxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami, hydroxyalkyly, hydroxyalkoxyskupinami, karboxyskupinami, kyanoskupinami, acyly, alkoxykarbonyly, alkylthioskupinami, alkylsulfinyly, alkylsulfonyly, fenoxyskupinami a acyloxyskupinami (např. acetoxyskupina).
Termín heterocyklické skupiny se vztahuje na nasycené, částečně nasycené a zcela nenasycené heterocyklické skupiny mající jeden, dva nebo tři kruhy a celkový počet 5 až 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden z atomů v kruhu je atom N, O nebo S. Výhodně heterocyklická skupina obsahuje 1 až 3 heteroatomy v kruhu vybrané z N, O a S. Vhodné nasycené a částečně nasycené heterocyklické skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, isoxazolinyl, atp. Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, naftyridinyl, atp. Další příklady vhodných heterocyklických skupin zahrnují 2-chinolinyl, 1,3-benzodioxyl, 2-thienyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothiofenyl, 3-thienyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 4-indoyl, 4-pyridyl, 3-chinolinyl,
4- chinolinyl, l,4-benzodioxan-6-yl, 3-indoyl, 2-pyrrolyl, 3,4-l,2-benzopyran-6-yl,
5- indolyl, l,5-benzoxepin-8-yl, 3-pyridyl, 6-kumarinyl, 5-benzofuranyl, 2-isoimidazol-4-yl, 3-pyrazolyl a 3-karbazolyl.
Termín substituované heterocyklické skupiny se vztahuje na heterocyklické skupiny popsané výše, které jsou substituované na jednom nebo více místech, např. halogenem, arylem, alkylem, alkoxyskupinou, kyanoskupinami, trifluormethylem, nitroskupinou, oxoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou a dialkylaminoskupinou.
Radikály, které jsou substituované jednou nebo vícekrát mají 1 až 3 substituenty, zejména 1 nebo 2 substituenty z názorných substituentů. Halogenované radikály, např. halogenované alkyly jsou výhodně fluorované a zahrnují perhalogenové radikály, např. trifluormethyl.
Ve sloučeninách vzorců I-IV a Γ-IV, substituent R1 je výhodně H, F, Cl, Br, methyl, methoxyskupina nebo aminoskupina, substituent R2 je výhodně H nebo methyl a substituent R3 je výhodně H, F, Cl, Br, methyl, methoxyskupina nebo aminoskupina.
Také ve sloučeninách vzorců I-IV a Γ-IV, substituent R1 je výhodně H, F, Cl, Br, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl, substituent R2 je výhodně H, methyl 2-thiofenyl, 3-thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl a substituent R je výhodně H, F, Cl, Br, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl.
Také ve sloučeninách vzorců I-IV, substituent R4 je výhodně H, F, Cl, Br,
2-thiofenyl, 3-thiofenyl, 3-furyl, fenyl nebo methoxyskupina.
Také ve sloučeninách vzorců I-IV, substituent R5 je výhodně H.
Podle jednoho aspektu vynálezu je sloučenina vzorců I-IV vybrána z: #-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamid-hydrochloridu, #-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[J]isothiazol-3-karboxamidu, #-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[J]isothiazol-3-karboxamidhydrochloridu, #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, #-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidhydrochloridu, #-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-3-karboxamidu, #-(-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-3-karboxamid-hydrochloridu, #-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-3-karboxamidu, #-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-3-karboxamid-hydrochloridu, #-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-3-karboxamidu, #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-3-karboxamid-hydrochloridu, (#-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-methyl-l#-Indazol-3-karboxamidu, (#-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(7?)-l-methyl-l#-Indazol-3-karboxamidu, (#-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5)-l-methyl-l#-Indazol-3-karboxamidu, #-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[</]isothiazol-3-karboxamidu, • ·
ŤV-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(methoxy)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-l//-indazol-3-karboxamidu,
A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(cyklopropyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-l/7-indazol-3-karbo- xamid-hydroformiátu,
7V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidu,
A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-((3J?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[t/]isothiazol-3-karboxamidu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(methoxy)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-17/-indazol-3-karboxamidu,
A-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(cyklopropyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-H-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l/7-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, jV-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-methoxybenzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-l//-indazol-3-karboxamidu, • · · · · a · • · ···· · ···» • ·· ··· · · ···
N-((3S)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)- 177-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-3-yl)-177-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, jV-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
7/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[J]izothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-((l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-((l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[ť/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-((l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[<7]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-methoxybenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidhydroformiátu, • ·
A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[č/]isothiazol-3karboxamidu,
V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[</]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu, /V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(brom)-l/7-indazol-3-karboxamidu,
7V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
V-((l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)-l#-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[J]isothiazol-3-karboxamidu,
Y-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
7V-((3A)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[č/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, • · · * ···· ·· • · · · · · * • · · · ···· · ··«· • · ··«· · · · · ·· ···· · · ··· ·· ··· iV-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[ď]isothiazol-3karboxamidu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-methoxybenzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
A-((3A)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu,
A-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((37ř)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
2V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((3A)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
7V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(brom)-lH-indazol-3-karboxamidu, jV-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-17/-indazol-3-karboxamidhydrofornát, « « · ·
77-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
77-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
N-((3S)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[ť/]isothiazol-3-karboxamidu, 77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[d]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-methoxybenzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidhydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[íZ]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
577-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)benzo[J]isothiazol-3karb oxami d-hy dro formi átu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-10 karboxamidu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(brom)-l/7-indazol-3-karboxamidu, 77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-177-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-l/í-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydro formiátu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-methoxybenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, 7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-methoxybenzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
7/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-methoxybenzo[ť/]isothiazol-3karboxamidu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7/-(l/f-indazol-3-ylmethyl)aminu,
7/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7Z-(l/7-indazol-3-ylmethyl)aminu,
7/-((35)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7/-(l//-indazol-3-ylmethyl)aminu, 7/-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-4-karboxatnid-dihydrochloridu, 7/-((35)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-4-karboxamiddihydrochloridu,
7/-((35)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-4-karboxamiddihydrochloridu,
7Z-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-4-karboxamidu,
7/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-4-karboxamidu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-4-karboxamidu,
7/-(1//-Indazol-4-yl)- l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, 7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7/-(17/-indazol-4-ylmethyl)aminu, 7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-5-karboxamidu, 7Z-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-5-karboxamid-hydrochloridu, 7/-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-5-karboxamidu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-5-karboxamid-hydrochloridu, 7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-5-karboxamidu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-5-karboxamid-hydrochloridu, 7/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-5-karboxamidu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-5-karboxamidu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-5-karboxamidu, ···· · · · ««* • · · « ···· · ··«· • · · · · · ·· · · · ·· ···
JV-(l/ř-Indazol-5-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu,
7V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-6-karboxamidu,
A/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-6-karboxamid-hydrochloridu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-6-karboxamidu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-6-karboxamid-hydrochloridu,
Ar-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-6-karboxamid-hydrochloridu,
7/-((35)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-6-karboxamidu,
7/-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-pyrrol-l-ylbenzothiazol-6-karboxamidhydroformiátu,
7V-(Benzothiazol-6-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu,
7V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-6-karboxamidu,
7/-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-6-karboxamidu,
N-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-6-karboxamidu,
7/-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-3-(thiofen-3-yl)-17/-indazol-6-karboxamidhydroformiátu,
7V-(17/-Indazol-6-yl)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu,
N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochloridu, 7/-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochloridu, 7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochloridu, A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-7-karboxamidu,
7/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamid-hydrochloridu, 7/-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamidu, 7/-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboxamid-hydrochloridu, A-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-7-karboxamidu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamid-hydrochloridu, (7M-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-benzothiazol-4-karboxamidu, (7/-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(/?)-benzothiazol-4-karboxamidu, (7V-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5)-benzothiazol-4-karboxamidu, (7/-17/-indazol-3-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (7/-l//-indazol-3-yl)-(5)l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (7/-177-indazol-3-yl)-(Á)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, , (7/-177-indazol-4-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (A-l//-indazol-4-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, • · (jV-l//-indazol-4-yl)-(R)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (7V-177-indazol-5-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Y-17/-indazol-5-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (77-lH-indazol-5-yl)-(Á)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (AMH-indazol-6-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (N-17/-indazol-6-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (7V-l//-indazol-6-yl)-(7?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (N- l//-indazol-7-yl)-1 -aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (A-lH-indazol-7-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (7V-l//-indazol-7-yl)-(R)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-4-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-4-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, , (Benzothiazol-4-yl)-(7ř)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-5-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-5-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-5-yl)-(Á)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-6-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-6-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-6-yl)-(7?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-7-yl)-1 -aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-7-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-7-yl)-(7?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-3-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-3-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-3-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-4-ylmethyl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(17/-indazol-4-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-4-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-5-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(17/-indazol-5-ylmethyl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-5-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-6-ylmethyl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-6-ylmethyl)-aminu, (A)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-6-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-7-ylmethyl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(17/-indazol-7-ylmethyl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-7-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-4-ylmethyl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-4-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-4-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-5-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-5-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-5-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-6-ylmethyl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-6-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-6-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-7-ylmethyl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-7-ylmethyl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-7-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(17/-indazol-3-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-3-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(17/-indazol-3-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l/f-indazol-4-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-4-yl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(17/-indazol-4-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(177-indazol-5-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(17/-indazol-5-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(177-indazol-5-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(177-indazol-6-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(17/-indazol-6-yl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-6-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(177-indazol-7-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(177-indazol-7-yl)-aminu, (Á)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(17í-indazol-7-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-4-yl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-4-yl)-aminu, « · · · • · • · (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-4-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-5-yl)-aminu, (S)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-5-yl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-5-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-6-yl)-aminu, (S)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-6-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-6-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-7-yl)-aminu, (S)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-7-yl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-7-yl)-aminu, a jejich fyziologické soli.
Podle jiného výhodného provedení sloučeniny vynálezu je sloučenina vzorců I-IV vybrázna z:
N-((3K)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu,
A-((32?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidhydrochloridu,
A-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu,
N-((3S)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[cř]isothiazol-3-karboxamidhydrochloridu,
7/-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-177-indazol-3-karboxamidu,
77-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-177-indazol-3-karboxamid-hydrochloridu, N-((3R)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamidu,
A-((37?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamid-hydrochloridu, A-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamidu,
A-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamid-hydrochloridu, (N- l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l -methyl-\H- Indazol-3-karboxamidu, (N- l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(7?)-l -methyl- 17/-Indazol-3-karboxamidu, (N- l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5)-l -Methyl- 17/-Indazol-3-karboxamidu, A-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(methoxy)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-177-indazol-3-karboxamidu, //-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(cyklopropyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidu, //-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7V-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[</]isothiazol-3-karboxamidu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-methoxybenzo[ď|isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-17/-indazol-3-karboxamidu, //-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[</]isothiazol-3karboxamidu, //-((3A)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[č/]isothiazol-3karboxamidu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[cf]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((3A)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu, • · · · · · ···· · * • · · » · · · · · ' • · · · · · · · 9 ·· ·· ···· ·· ··· ·· ·
A-((32?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydro formiátu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
A-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[d]isothiazol-3karb ox amid-hydro formi átu,
Y-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu, /V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karb ox ami d-hy dr o formi átu,
7V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-methoxybenzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
7V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu,
A-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[J]isothiazol-3-karboxamidhydroformiátu,
Ar-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu, /V-((37?)-I-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[č/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
Y-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
A-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(brom)-l#-indazol-3-karboxamidu, ?/-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, • « ·» · * ··«· ·· ···· · · « ·· • « · · · ··· · «··· ·· · · · · ·· · · · · · · · ·
77-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-l/f-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, /7-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
77-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
77-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[J]isothiazol-3-karboxamidu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[č/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-methoxybenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[J]isothiazol-3-karboxamidhydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)benzo[</]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
77-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(brom)-l//-indazol-3-karboxamidu, • * « · • · v v · · • · » · · · * · * « · · · * · · a c «··· «»· a * ··· ·· ·*·· ·· ··· ·· ···
27-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-172'-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-lH-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)-177-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-methoxybenzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-methoxybenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-77-(l/7-indazol-3-ylmethyl)aminu,
77-((35)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-77-(l/7-índazol-3-ylmethyl)aminu,
77-((35)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-4-karboxamid dihydrochloridu,
77-((35)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-4-karboxamid dihydrochloridu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-177-indazol-4-karboxamidu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-4-karboxamidu,
77-(lH-Indazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu,
77-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-77-(177-indazol-4-ylmethyl)aminu, 7V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochloridu, 7V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochloridu, 77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboxamidu,
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamid-hydrochloridu, 77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-7-karboxamidu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboxamid-hydrochloridu, (77-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-benzothiazol-4-karboxamidu, , (7V-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(R)-benzothiazol-4-karboxamidu, (77-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(S)-benzothiazol-4-karboxamidu, , (77-177-indazol-3-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (77-l//-indazol-3-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, ·· »·Μ • t ···· ·· ·« t · · * <»· < * • · · · · ·«· » *' ··· • · · ·« · · · · ·· «··· ·« «·· ·« ··· (A-lH-indazol-3-yl)-(Á)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (?7-l//-indazol-4-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (V-l//-indazol-4-yl)-(7?)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (7V-lH-indazol-7-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (jV-l//-indazol-7-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (7V-l//-indazol-7-yl)-(2?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-4-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-4-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-4-yl)-(/?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-7-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-7-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-7-yl)-(7?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-3-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-3-ylmethyl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-4-ylmethyl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/í-indazol-4-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-5-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-5-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-5-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(17í-indazol-6-ylmethyl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(177-indazol-6-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-6-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(177-indazol-7-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-7-ylmethyl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-7-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-4-ylmethyl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-4-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-4-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-5-ylmethyl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-5-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-5-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-6-ylmethyl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-6-ylmethyl)-aminu,
.........
• · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-6-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-7-ylmethyl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-7-ylmethyl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-7-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(17/-indazol-3-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(lH-indazol-3-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(177-indazol-3-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(lH-indazol-4-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l/í-indazol-4-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-4-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-5-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-5-yl)-aminu, (Á)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(líf-indazol-5-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-6-yl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l#-indazol-6-yl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(17/-indazol-6-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-7-yl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(17/-indazol-7-yl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-( ÍH-indazol-7-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-4-yl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-4-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-4-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-5-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-5-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-5-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-6-yl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-6-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-6-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-7-yl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-7-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-7-yl)-aminu, jejich fyziologické soli.
· · · w ” .
• · ···· · · ; ·
*.·Ζ·· ’·· ··· ·· ··
Výhodné aspekty zahrnují farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič případně další aktivní agens diskutovaný níže; způsob stimulace nebo aktivace inhibice alfa-7 nikotinových receptorů, např. podle standardního testu nebo testem uvedeným v předloženém vynálezu, buď in vitro nebo in vivo (ve zvířeti, např. ve zvířecím modelu, nebo v savci nebo v člověku); způsob léčení neurologického syndromu, např. ztráty paměti, zejména pak dlouhodobé paměti, kognitivní poruchy nebo úbytku kognice, poškození paměti, atd. způsob léčení onemocnění modulováním nikotinové alfa-7 aktivity u savců, např. lidí, které jsou, např. zde uvedené.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny standardním způsobem. Některé ze známých způsobů, jenž mohou být použity, jsou uvedeny níže. Všechny výchozí látky jsou známy nebo mohou být standardně připraveny ze známých výchozích látek.
Kyseliny, které mohou být používány při přípravě chinuklidinamidu, jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými způsoby, které jsou popsány v literatuře nebo níže. Například indazolkarboxylové kyseliny mohou být připraveny z brom-2-methylanilinu diazotací, po které následuje výměna kovhalogen a vychytání s CO2 za vzniku odpovídající indazolkarboxylové kyseliny (viz např. DeLucca, G, V, Substituted 2H-l,3-Diazapin-2-on Useful as HIV Protease Inhibitor, US Pat. No. 6,313,110 Bl, Nov. 6, 2001; a Sun, J. H.; Telha, C. A.; Yan, J. S.; Rodgers, J. D.; Nugiel, D. A. Efficient Synthesis of 5(Brommethyl)- and 5-(Aminomethyl)-l-THP-Indazol, J. Org. Chem. 1997, 62, 5627-5629). 4-Benzothiazolkarboxylová kyselina může být připraven z 2-amino-4chlor-benzothiazolu reakcí isoamylnitritem, poté výměnou kov-halogen a vychytání s CO2. 5-Benzothiazolkarboxylová kyselina může být připravena z 4chlor-3-nitrobenzoové kyseliny reakcí s Na2S a NaOH, poté redukcí s Zn v mravenční kyselině. 3-Aminochinuklidin a jeho R- a S-enantiomery jsou komerčně dostupné. Chinuklidinamid může být připraven couplingem kyselin s 3aminochinuklidinem a HBTU nebo HOBt a EDCI v DMF nebo konvertováním kyselin na odpovídající chlorid kyseliny a pak reakcí s 3-aminochinuklidin (Makor, J. E.; Gurly, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R. A.; Mullen, G.; Tran,
O.; Wright, N.; a J. E. Makor et al. The 5-HT3-Antagonista Tropisetron (ICS 205930) is a Potent a Selective a-7 Nikotinic Receptor Partial Agonist, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321). Couplingy jsou obecně prováděny při pokojových teplotách po dobu 4-8 hodin. Thioamidová analoga mohou být připravena z amidů reakcí s Lawessonovým činidlem (Wipf P.; Kim, Y.; Goldstein, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 11106). Výsledné adukty mohou být izolovány a purifikovány standardními technikami, např. chromatografií nebo rekrystalizací, prováděnými odborníky v oboru.
Chinuklidinaminy mohou být připraveny z chinuklidinamidů standardní redukcí např. podle níže popsaného postupu.
Odborník v oboru rozpozná, že sloučeniny vzorců I-IV a Γ-IV' mohou existovat v různých tautomerních a geometrických izomerních formách. Všechny tyto sloučeniny zahrnující cis izomery, trans izomery, diastereoizomerní směsi, racemáty, neracemické směsi enantiomerů, v podstatě čisté a čisté enantiomery spadají do rozsahu předloženého vynálezu. V podstatě čisté enantiomery neobsahují více než 5 hmotn. % příslušného opačného enantiomerů, výhodně neobsahují více než 2%, nejvýhodněji neobsahují více než 1%.
Optické izomery mohou být připraveny rozdělením racemických směsí standardními způsoby, např. tvorbou diastereomerních solí pomocí opticky aktivní kyseliny nebo báze nebo tvorbou kovalentních diastereoizomerů. Příklady příslušných kyselin zahrnují vinnou, diacetylvinnou, dibenzoylvinnou, ditoluoylvinnou a kafrsulfonovou kyselinu. Směsi diastereoizomerů mohou být rozděleny na své jednotlivé diastereoizomery na základě svých fyzikálních a/nebo chemických rozdílů pomocí metod, které jsou odborníkům v oboru dobře známy, např. chromatografi nebo frakční krystalizací. Opticky aktivní báze nebo kyseliny jsou pak uvolněny z oddělených diastereomerních solí. Jiný způsob separace optických izomerů zahrnuje použití chirální chromatografie (např. HPLC na chirální sloupcích) společně nebo bez standardní derivace, optimálně vybrané k maximalizaci separace enantiomerů. Vhodné chirální sloupce pro HPLC jsou vyráběny firmou Diacel, např. mimo jiné Chiracel OD a Chiracel OJ, všechny jsou vybírány rutinním způsobem. Enzymatické separace s nebo bez derivatizace jsou • · také použitelné. Opticky aktivní sloučeniny vzorců I-IV a Γ-IV' mohou být rovněž získány použitím opticky aktivních výchozích látek při chirální syntéze za reakční ch podmínek, které nezpůsobují racemizaci.
Navíc odborník v oboru rozpozná, že sloučeniny mohou být používány v různě obohacených izotopových formách, např. obohacené o Η, H, C, C a/nebo 14C. V rámci jednoho konkrétního provedení jsou sloučeniny deuterované. Takové deuterované formy mohou být připraveny způsobem popsaným v patentu US č. 5,846,514 a 6,334,997. Jak je popsáno v patentu US č. 5,846,514 a 6,334,997 může deuterace zlepšit účinnost a zvyšovat dobu účinku léků.
Deuteriem substituované sloučeniny mohou být syntetizovány různými způsoby, např.: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds po dobu Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
Tam, kde je to možné, se předložený vynález také vztahuje na použitelné formy sloučenin popsaných v tomoto vynálezu, např. farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva všech sloučenin podle předloženého vynálezu, pro které lze připravit soli nebo proléčiva. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují ty soli, jenž lze připravit reakcí hlavní sloučeniny, fungující jako báze, s anorganickou nebo organickou kyselinou za vzniku soli, např. soli chlorovodíkové kyseliny, sírové, fosforečné, methansulfonové, kafrsulfonové, oxalové, maleinové, sukcinové, citrónové, mravenčí, bromovodíkové, benzoové, vinné, fumarové, salicylové, mandelové a uhličité kyseliny. Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují ty soli, ve kterých hlavní sloučenina funguje jako kyselina, která se nechá reagovat s příslušnou bází za vzniku, např. sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté, amonné a • ·
cholinové soli. Odborníci v oboru dále poznají, že adiční soli s kyselinou nárokovaných sloučenin mohou být připraveny reakcemi sloučenin s příslušnou anorganickou nebo organickou kyselinou kteroukoliv ze známých metod. Alternativně mohou být připraveny soli alkalického kovu a soli alkalických zemin reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s příslušnou bází kteroukoliv ze známých metod.
Nyní následují další příklady solí kyselin, které mohou být připraveny reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami: acetáty, adipáty, algináty, citráty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, kafráty, diglukonáty, cyklopentanpropionáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, fumaráty, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxy-ethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, nikotináty, 2-naftalensulfonáty, oxaláty, palmoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty, mesyláty a undekanoáty.
Výhodně jsou připravené soli farmaceuticky přijatelné pro podání savcům. Nicméně farmaceuticky nepřijatelné soli sloučenin jsou vhodné jako meziprodukty, např. pro izolaci sloučeniny jako soli a posléze konvertování této soli zpátky na volnou bázi sloučeniny reakcí s alkalickým činidlem. Poté může být volná báze, pokud je třeba, konvertována na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo jako aktivní složky formulace. Tudíž předložený vynález také zahrnuje farmaceutické kompozice sloučenin vzorců I-IV a Γ-IV', obsahující např. jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Mnoho standardních odkazů, které popisují postupy přípravy různých formulací vhodných k podání sloučenin podle předloženého vynálezu, je dostupných. Příklady potenciálních formulacích a preparátů jsou uvedeny např. v Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association • · • ·
(current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, lne., as well as Remingtonů Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition).
Z hlediska svých alfa-7 stimulačních aktivit a výhodně svých stupňů selektivity mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány při kterékoliv potřebě stimulace alfa-7 receptorů. Podání může být provedeno podle pacientovi libosti, např. perorálně, nazálně, parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intrasternálně a infuzí), inhalací, rektálně, vaginálně, místně a podáním do očí.
K podání sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být používány různé pevné orální dávkovači formy zahrnující např. tablety, gelové kapsle, kapsle, kaplety, granule, pastilky a volně sypané prášky. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s různými farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly (např. sacharóza, mannitol, laktóza, škroby) a excipienty známými v dosavadním stavu techniky zahrnující, ale není to nikterak limitováno, suspendační prostředky, solubilizátory, pufrovací prostředky, pojivá, dezintegrační prostředky, konzervační prostředky, barvicí látky, vonné prostředky, lubrikans, atd. Při podání sloučenin podle předloženého vynálezu jsou také výhodné kapsle, tablety a gely s uvolňováním v čase.
K podání sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být také používány různé tekuté perorální dávkovači formy zahrnující vodné nebo nevodné roztoky, emulze, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Tyto dávkovači formy mohou také obsahovat vhodná inertní ředidla, která jsou známá z dosavadního stavu techniky, např. vodu a vhodné excipienty, které jsou známé z dosavadního stavu techniky, např. konzervační prostředky, smáčecí prostředky, sladidla, barvicí prostředky, jakož i prostředky k emulzifikaci a/nebo suspendování sloučeniny podle předloženého vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být injektovány, např. intravenózně, ve formě izotonického sterilního roztoku. Další preparáty jsou také možné.
• ·
Čípky pro rektální podání sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny smícháním sloučeniny s vhodným excipientem, např. kakaovým máslem, salicyláty a polyethylenglykoly. Formulace pro vaginální podání mohou být ve formě pesaru, tamponu, krému, gelu, pasty, pěny nebo spreje obsahující kromě aktivní složky takové vhodné nosiče, které jsou známé z dosavadního stavu techniky.
Farmaceutická kompozice pro místní podání může být ve formě krémů, mastí, linimentů, lotion, emulzí, suspenzí, gelů, roztoků, past, prášků, sprejů a kapek vhodných pro podání na kůži, do očí, uší nebo nosu. Místní podání může také zahrnovat transdermální podání pomocí transdermálních náplastí.
Mohou být připraveny také aerosolové formulace vhodné pro podání inhalací. Například pro léčení poruch dýchacího ústrojí mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány inhalací ve formě prášku (např. mikronizované) nebo ve formě atomizovaného roztoku nebo suspenze. Aerosolová formulace může být umístněna do stlačeného přijatelného propelantu.
Sloučeniny mohou být podávány jako samostatné aktivní prostředky nebo v kombinaci s dalšími farmaceutickými prostředky, např. jinými prostředky používanými při ošetření kognitivní poruchy a/nebo ztráty paměti, např. jiné a-7 agonisté, PDE4 inhibitory, blokátory kanálu vápníku, muskarinové ml a m2 modulátory, modulátory adenosinového receptorů, amfakin NMDA-R modulátory, mGluR modulátory, dopaminové modulátory, serotoninové modulátory, kanabinoidní modulátory a inhibitory cholinesterázy (např. donepezil, rivastigimine a glanthanamin). V takových kombinacích může být každá aktivní složka podávána buď v souladu se svým obvyklým dávkovacím rozmezím nebo pod ním.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány společně s pozitivními modulátory, které zvyšují účinnost agonistů nikotinového receptorů. Viz např. pozitivní modulátory popsané v WO 99/56745, WO 01/32619 a WO *··* ·Ζ·· *·· ··· ·· ··
01/32622. Taková kombinovaná terapie může být používána při ošetření stavů/onemocnění spojených se sníženým nikotinovým přenosem.
Dále mohou být používány sloučeniny společně se sloučeninami, které se vážou na Αβ peptidy, a tím inhibují vazbu peptidů na a7nAChr subtypy. Viz např. WO 99/62505.
Předložený vynález dále zahrnuje způsoby léčení, které zahrnují aktivaci a7 nikotinových receptorů. Tudíž předložený vynález zahrnuje způsoby selektivní aktivace/stimulace a-7 nikotinových receptorů u zvířat, např. savců, zejména lidí, kde taková aktivace/stimulace má terapeutický účinek, např. kde taková aktivace může zmírnit stavy zahrnující neurologické syndromy, např. ztrátu paměti, zejména dlouhodobou paměť. Tyto metody zahrnují podání, při potřebě takového ošetření, účinného množství sloučeniny vzorců I-IV nebo Γ-IV' samotné nebo jako součást formulace zvířeti, zejména savci, nejvýhodněji člověku.
Ukázalo se, že agens, které se váží na nikotinové acetylcholinové receptory, jsou použitelné při léčení a/nebo profylaxi různých onemocnění a stavů, zejména psychotických onemocnění, neurodegenerativních onemocnění zahrnujících dysfunkci cholinergního systému a stavu paměti a/nebo kognitivního poškození, včetně např. schizofrenie, úzkosti, mánie, deprese, manické deprese [příklady psychotických poruch], Tourettova syndromu, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci [příklady neurodegenerativních onemocnění], kognitivních poruch (např. Alzheimerovy nemoci, demence s Lewyho tělísky, amyotrofní laterální sklerózy, poškození paměti, ztráty paměti, deficitu kognice, potíže s pozorností, deficit pozornosti v důsledku hyperaktivity (ADHD)) a další využití, např. léčení závislosti na nikotinu, včetně zastavení kouření, léčení bolesti (tzn. analgetické použití), poskytnutí neuroochrany a léčení pásmové nemoci. Viz např. WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay et al. J. Med. Chem. 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem. Chapter 5, 41-51 (2000); Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27 (1998); a Shytl et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp, 525-535.
• ·
Tudíž předložený vynález poskytuje způsob léčení pacienta, zejména člověka, trpícího psychotickým onemocněním, neurodegenerativním onemocněním zahrnujícím dysfunkci cholinergního systému a stavů paměti a/nebo kognitivní poruchy, včetně např. schizofrenie, úzkosti, mánie, deprese, manické deprese [příklady psychotických poruch], Tourettova syndromu, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci [příklady neurodegenerativních onemocnění] a/nebo kognitivních poruch (např. Alzheimerovy nemoci, demence s Lewyho tělísky, amyotrofní laterální sklerózy, poškození paměti, ztráty paměti, deficitu kognice, potíže s pozorností, deficit pozornosti v důsledku hyperaktivity (ADHD)), vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vzorců
I-IV nebo Γ-IV' pacientovi.
Neurodegenerativní poruchy zahrnuté do způsobů podle předloženého vynálezu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, léčení a/nebo profylaxi Alzheimerovy nemoci, Pickovy nemoci, difúzní demence s Lewyho tělísky, progresivního supranukleární obrny (Steel-Richardson syndrom), multisystémové degenerace (Shy-Drager syndrom), onemocnění motorických neuronů zahrnující amyotrofní laterální sklerózu, degenerativní ataxií, kortikální bazální degeneraci, Guam ALS-Parkinsonova nemoc, subakutní sklerotizující panencefalitida, Huntingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc, synukleinopatie, primární progresivní afazie, striatonigrální degenerace, Machado-Joseph onemocnění/spinocerebrální ataxie 3.typu, olivopontocerebrální degenerace, Gilles De La Tourettova nemoc, bulbární, pseudobulbární obrna, míšní svalová atrofie, spinobulbární svalová atrofie (Kennedyho nemoc), primární laterální skleróza, dědičná spastická paraplegie, Werdnig-Hoffmann nemoc, Kugelberg-Welander nemoc, Tay-Sachova nemoc, Sandhoffova nemoc, dědičné spastické onemocnění, Wohlfart-KugelbergWelander nemoc, spastická paraparéza, progresivní multifokální leukoencefalopatie, prionové onemocnění (např. Creutzfeldt-Jakobova nemoc, Gerstmann-Stráussler-Scheinkerova nemoc, nemoc kuru a fatální familiární insomnie) a neurodegenerativní poruchy vyplývající z cerebrální ischémie nebo infarktu zahrnující embolickou okluzi a trombotickou okluzi, jakož i intrakraniální hemoragii jakéhokoliv typu (včetně, ale není to nikterak limitováno, epidurální, subdurální, subarachnoidální a intracerebrální) a intrakraniální a intravertebrální • · · · léze (včetně, ale není to nikterak limitováno, kontuze, penetrace, trhu, komprese a lacerace)
Navíc agonisté a-7nAChR, např. sloučeniny podle předloženého vynálezu, mohou být používány k léčení demence spojené s věkem a dalších demencí a stavů souvisejících se ztrátou paměti zahrnující ztrátu paměti spojenou s věkem, senilitu, vaskulární demenci, Binswangerovu nemoc (diffuse white matter disease), demenci endokrinního nebo metabolického původu, demenci z traumatu hlavy a difúzní poškození mozku, dementia pugilistica a demenci čelního laloku. Viz např. WO 99/62505. Tudíž předložený vynález poskytuje způsob léčení pacienta, zejména člověka, trpícího demencí spojenou s věkem nebo jinými demencemi a stavy s úbytkem paměti zahrnující podání účinného množství sloučeniny vzorců I-IV nebo Γ-IV' pacientovi.
V dalším provedení zahrnuje předložený vynález způsoby léčení pacienta trpícího poškozením paměti v důsledku lehké kognitivní poruchy v důsledku věku, Alzheimerovy nemoci, schizofrenie, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, Pickovy nemoci, Creutzfeld-Jakobovy nemoci, deprese, věku, traumatu hlavy, mrtvice, CNS hypoxie, cerebrální senility nebo multiinfarktové demence, spočívající v tom, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorců I-IV nebo Γ-IV' pacientovi.
Je známo, že amyloidový prekurzorový protein (APP) a Αβ peptidy z něho odvozené, např. Αβι.40, Αβι.42 a další fragmenty, se podílejí na patologii Alzheimerovy nemoci. Αβι.42 peptidy se nepodílejí jenom na neurotoxicitě, ale také inhibují funkci cholinergního transmiteru. Dále bylo prokázáno, že se Αβ peptidy vážou na a-7 nAChR. Tudíž agens, které blokují vazbu Αβ peptidů na a-7 nAChR, jsou použitelné pro ošetření neurodegenerativních onemocnění. Viz např. WO 99/62505. Navíc stimulace a-7 nAChR může chránit neurony proti cytotoxicitě spojené s Αβ peptidy. Viz např. Kihara, T. et al., Ann. Neurob, 1997, 42, 159.
Tudíž v rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení a/nebo prevence demence u pacienta trpícího Alzheimerovou nemocí, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo Γ-IV' k inhibici vazby peptidu amyloidu beta (výhodně, Αβι.42) s nAChR, výhodně a-7 nAChR, nej výhodněj i lidské a-7 nAChR (jakož i způsob léčení a/nebo prevence dalších klinických projevů Alzheimerovy nemoci, které zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kognitivní a jazykové poruchy, apraxii, depresi, přeludy a další neuropsychiatrické symptomy a znaky, a abnormality v končetinách a při chůzi).
Předložený vynález také poskytuje způsoby léčení dalších amyloidóz, např. dědičná cerebrální angiopatie, neneuropatický dědičný amyloid, Downův syndrom, makroglobulinémii, sekundární familiární středomořskou horečku, MuckleWellsův syndrom, mnohočetný myelom, amyloidózu spojenou s pankreatem a srdcem, anthropatii chronické hemodialýzy a finskou a Iowa amyloidózu.
Navíc se prokázalo, že nikotinové receptory hrají roli při odpovědi těla na požití alkoholu. Tudíž agonisté pro a-7nChR mohou být používány při léčení závislosti na alkoholu a anti-intoxikační terapii. Tudíž v rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení závislosti na alkoholu u pacienta nebo léčení pacienta anti-intoxikační terapií zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo Γ-IV' pacientovi.
Agonisté a-7nAChR subtypů mohou být také používány pro neuroochranu proti poškození spojeném s mrtvicí a ischémií a excitotoxicitě indukované glutamátem. Tudíž v rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení pacienta, jímž se dosáhne neuroochrany proti poškození spojeném s mrtvicí a ischémií a excitotoxicitou indukovanou glutamátem zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo Γ-IV' pacientovi.
Jak je uvedeno výše, agonisté a-7nAChR subtypů mohou být také používány při léčení závislosti na nikotinu, při odvykání kouření, léčení bolesti a léčení pásmové nemoci, obezity, diabetů a zánětu. Tudíž v rámci dalšího
.. .· ·· ···· ·· ·· ···· ··* · · ’ • · · · ···· · ··· ·· ···· · · J ζ *··* ·!·· *·· ··· ·· ·· provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení pacienta trpícího závislostí na nikotinu, bolestí, pásmovou nemocí, obezitou a/nebo diabetem, nebo způsob odvykání kouření u pacienta zahrnující podání účinného množství sloučeniny podle vzorců I-IV nebo Γ-IV' pacientovi.
Navíc v důsledku své afinity k a-7nAChR značené deriváty sloučenin vzorců I-IV nebo Γ-IV' (např. C11 nebo F18 značené deriváty) mohou být používány při neuroimagingu receptorů, např. v mozku. Tudíž použitím takových značených agens může být proveden in vivo imaging receptorů, např. PET imagingem.
Stav poškození paměti se projevuje narušením schopnosti se učit nové informace a/nebo neschopnost odstranit dříve naučené informace. Poškození paměti je primární symptom demence a může to být také symptom spojený s takovými nemoci jako je Alzheimerova nemoc, schizofrenie, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, Pickova nemoc, Creutzfeld-Jakobova nemoc, HIV, kardiovaskulární nemoc a trauma hlavy, jakož i úbytek kognice spojené s věkem.
Tudíž v rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení pacienta trpícího např. lehkou kognitivní poruchou (MCI), vaskulární demencí (VaD), úbyktu kognice spojené s věkem (AACD), amnezie spojené se zákroky za použití umělého srdce, srdeční zástavy, obecné anestézie, ztráty paměti vzniklé expozicí anestetiky, deprivace spánku indukované kognitivní poruchou, syndromu chronické únavy, narkolepsie, demencí spojenou s AIDS, kognitivní poruchou spojenou s epilepsií, Downovým syndromem, demencí spojenou s alkoholismem, poruchou paměti indukovanou léčivem/látkami, Dementia Puglistica (Boxer Syndrome) nebo zvířecí demencí (např. psy, kočky, koně, atd.), vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorců I-UV nebo Γ-IV' pacientovi.
Dávkování sloučenin podle předloženého vynálezu závisí na různých faktorech zahrnujících konkrétní syndrom, který má být ošetřován, závažnost symptomů, způsobu podání, frekvenci dávkovacího intervalu, konkrétní používané sloučenině, účinnosti, toxikologickému profilu, farmakokinetickému profilu sloučeniny a přítomnosti kteréhokoliv škodlivého vedlejšího účinku krom jiných důvodů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány savcům, konkrétně lidem, v typických dávkách běžných pro agonisty a-7 nikotinového receptorů, např. známý agonisté a-7 nikotinového receptorů jsou uvedeny výše. Například mohou být sloučeniny podávány v jednorázové nebo mnohačetných dávkách perorálním podáním na úrovní dávky např. 0,0001-10 mg/kg/denně, např. 0,01-10 mg/kg/denně. Jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat např. 1-200 mg aktivní sloučeniny. Pro intravenózní podání mohou být sloučeniny podávány v jednorázové dávce nebo mnohačetných dávkách.
Při provádění způsobů podle předloženého vynálezu by mělo být samozřejmé, že odkazy na různé pufry, média, činidla, buňky, kultivační podmínky, atd. nemají být nikterak limitující, ale mají se chápat tak, že zahrnují všechny související věci, které může odborník v oboru brát v úvahu nebo jako význam v konkrétním souvislosti, o které probíhá diskuze. Například je často možné nahradit jeden pufrovací systém nebo kultivačním médium za druhé a stále dosahovat podobných, ne-li stejných, výsledků. Ty odborníci v oboru, jenž mají dostatečné vědomosti o takových systémech a metodologiích, jsou schopni bez zbytečně velkého experimentování taková nahrazení provést k optimálnímu dosažení svých záměrů s použitím metod a způsobů uvedených v předloženém vynálezu.
Předložený vynález nyní bude popsán pomocí následujících příkladů, které nemají limitující charakter. Při aplikaci těchto příkladů by mělo být bráno na zřetel, že jiná a různá provedení způsobů popsaných v předloženém vynálezu budou bezpochyby sami odbornici v oboru předpokládat.
V předchozích a následujících příkladech jsou všechny uvedené teploty nekorigované ve stupních Celsia, a pokud není uvedeno jinak, jsou všechny podíly a procenta hmotnostní.
• · • · · * ·« ·· • · · · • · · > · · « · · • · · · · ·
Celý popis všech aplikací, patentů a publikací citovaných výše a níže zahrnující dočasnou patentovou přihlášku US č. 60/413,151, podanou 25.září 2002 a dočasnou patentovou přihlášku US č. 60/448,569, podanou 21.února 2003, je zde uveden jako odkaz.
Příklady provedení vynálezu
Není-li uvedeno jinak, pak všechna spektra byla změřena při 300 MHz na Bruker Instruments NMR. Interakční konstanty (J) jsou v hertzích (Hz) a píky jsou uvedeny vzhledem k TMS (δ 0,00 ppm). Mikrovlně reakce byly prováděny v mikrovlném reaktoru Personál Chemistry Optimizer™ ve 2,5 ml nebo 5 ml zkumavkách Personál Chemistry pro mikrovlnný reaktor. Není-li uvedeno jinak, pak všechny reakce byly prováděny při teplotě 200°C po dobu 600 s s fixovanou dobou ON. Ionex se sulfonovou kyselinou (SCX) byl zakoupen u firmy Varian Technologies. Analytická HPLC byla prováděna na 4,6 mm x 100 mm Xterra RP18 3,5 μ sloupcích s gradientem 20/80 až 80/20 voda (0,1% mravenční kyseliny)/acetonitril (0,1% mravenční kyseliny) po dobu 6 minut.
Reprezentativní postupy
Postup A
Postup A poskytuje způsob couplingu mezi 3-aminochinuklidinem a karboxylovými kyselinami za vzniku derivátů karboxamidu.
Do roztoku karboxylové kyseliny (16,1 mmol) v V,V-dimethylformamidu (65 ml) bylo přidáno HBTU (16,1 mmol), katalytické množství dimethylaminopyridinu, VV-diisopropylethylaminu (96,6 mmol) a 4Á aktivovaná molekulová síta (2,6 g). Reakční směs byla udržována při pokojové teplotě po dobu 2 hodin po dusíkem, poté byl přidán dihydrochlorid 3-aminochinuklidinu (16,1 mmol). Po 18 hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek byl vytřepán mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a dichlormethan (100 ml). Vodná vrstva byla dále extrahována s ·«· · »9 ····
9/1 dichlormethanem/methanolem (5 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly zahuštěny. Zbytek byl purifikován chromatografií buď směsí 90/10/1 dichlormethan/methanol/hydroxid amonný nebo 70/30/1 ethylacetát/methanol/hydroxid amonný jako mobilní fází, čímž byl získán produkt v 30%-70% výtěžku. Alternativně byly produkty purifikovány preparativní HPLC s 8 minutovým gradientem 95/5 až 20/80 vody (0,1% mravenční kyselina)/acetonitril (0,1% mravenční kyselina).
Postup B
Postup B poskytuje způsob couplingu mezi 3-aminochinuklidinem a benzisothiazolkarboxylovými kyselinami za vzniku derivátů karboxamidu.
Do roztoku 6-methoxybenzisothiazol-3-karboxylové kyseliny (61 mg, 0,30 mmol) ve 5/1 směsi terahydrofuran//V,/V-dimethylformamidu (12 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,1 mmol) a (115 mg, 0,6 mmol) dihydrochlorid 3(7?)-aminochinuklidinu, směs byla ochlazena na teplotu 0° C a najednou byl přidán HATU (115 mg, 0,3 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala přes noc, směs se vytřepala mezi nasycený vodný roztok uhličinu draselného a 95/5 směs dichlormethanu/methanolu. Vodná vrstva byla extrahována směsí 95/5 dichlormethanu/methanolu (2X) a spojené organické vrstvy byly promývány solankou a sušeny nad síranem sodným. Surový produkt byl čištěn chromatografií (90/10/1 dichlormethan/methanol/hydroxid amonný), čímž bylo získáno 72 mg (75%) amidu jako bezbarvé pevné látky.
Postup C
Postup C poskytuje způsob couplingu mezi 3-aminochinuklidinem a karboxylovými kyselinami za vzniku derivátů karboxamidu.
Byl proveden coupling a purifikace podle postupu A (indazoly, benzthiazoly) nebo postupu B (benzisothiazoly). Volná báze byla rozpuštěna v methanolu (3,5 ml/mmol výchozí látky) a nechala se reagovat s IN kyselinou chlorovodíkovou v etheru (3,5 ml/mmol výchozí látky). Výsledná suspenze byla zředěna etherem (7 ml/mmol výchozí látky) a udržována při pokojové teplotě po • « • « dobu 2 hodin. Pevné podíly byly spojeny filtrací, promývány etherem a sušeny za vakua, čímž byla získána (40-60%) sůl.
Postup D
Postup D poskytuje způsob couplingu mezi 3-aminochinuklidinem a karboxylovými kyselinami za vzniku derivátů karboxamidu.
Do roztoku karboxylové kyseliny (4,77 mmol) v W-dimethylformamidu (14 ml) byl přidán /V,/V-diisopropylethylamin (19 mmol) a dihydrochlorid 3aminochinuklidinu (4,29 mmol). Reakční směs byla udržována při pokojové teplotě po dobu 30 minut pod atmosférou dusíku, pak byl přidán HATU (4,76 mol). Po 18 hodinách byla reakční směs filtrována přes Celit (promytí methanolem) a rovnoměrně rozdělena mezi 3 SCX sloupce, které byly promývány methanolem (vždy 100 ml) a bazické komponenty byly eluovány 2 M amoniakem v methanolu (vždy 100 ml) a koncentrovány. Zbytek byl čištěn chromatografií [1/1 až 0/1 ethylacetát/(70/30/l ethylacetát/methanol/hydroxid amonný)], čímž byl získán produkt v 15%-50% výtěžku.
Postup E
Postup E poskytuje způsob přípravy derivátu karboxamidu z methylesteru
3-chinuklidinkarboxylové kyseliny.
Do roztoku aminu v toluenu byl přidán 1,0 M roztok trimethylaluminu v toluenu (1,1 ekviv.) při teplotě 0° C. Po 30 minutách byl přidán další 1,1 ekviv. trimethylaluminy, poté roztok hydrochloridu methylesteru 3chinuklidinkarboxylové kyseliny (1,1 ekviv.) v dioxanu (5 ml). Reakční směs byla zahřívána při teplotě 70° C, po dobu 10 hodin, nechala se ochladit na pokojovou teplotu a byla nalita na studený (0° C) vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována 5% methanolem v methylenchloridu (2 x 30 ml) a spojené organické vrstvy byly promývány solankou a koncentrovány. Zbytek byl čištěn preparativní HPLC s 8 minutovým gradientem 95/5 až 20/80 voda (0,1% mravenční kyselina)/acetonitril (0,1% mravenční kyselina).
• · • · · · · • · · · ς, « · · · · · * ··*
Postup F
Postup F poskytuje způsob redukce karboxamidu za vzniku derivátu sekundárního aminu.
Do roztoku amidu (50 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml) byl přidán hydrid lithno-hlinitý (4,0 ekviv.). Reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 4 hodin, byla ochlazena na teplotu 0° C a reakce byla opatrně ukončena přidáním ethanolu. Výsledná kašovitá směs byla nalita na led a extrahována 5% methanolem v dichlormethanu (3 x) a spojené organické vrstvy byly koncentrovány. Zbytek byl čištěn preparativní HPLC s 8 minutovým gradientem 95/5 až 20/80 voda (0,1% mravenční kyselina)/acetonitril (0,1% mravenění kyselina).
Postup G
Postup G poskytuje způsob couplingu mezi 3-aminochinuklidinem a karboxaldehydy za vzniku derivátů sekundárních aminů.
Suspenze 17/-indazol-4-karboxaldehydu (100 mg), dihydrochloridu 3aminochinuklidinu (1,0 ekviv.) a 4 Á molekulových sít v dioxanu (4 ml) byla zahřívá k refluxu po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a reagovat s triacetoxyborohydridem sodným (3 ekviv.). Reakční směs byla udržována při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a nalita do vody, extrahována s 5% methanolem v dichlormethanu (2 x30 ml) a spojené extrakty byly koncentrovány. Zbytek byl čištěn preparativní HPLC s 8 minutovým gradientem 95/5 až 20/80 voda (0,1% mravenční kyselina)/acetonitril (0,1% mravenční kyselina).
Postup H
Postup H poskytuje způsob couplingu mezi hromovanými a jodovanými aminochinuklidinkarboxamidy a boritými kyselinami za vzniku arylsubstituovaných derivátů
Do 5 ml baňky pro mikrovlnou reakci byl přidán bromid (0,286 mmol), boritá kyselina (0,588 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,0289 mmol), tri-/erc-butylfosfin-tetrafluorborát (0,0579 mmol) a uhličitan draselný (0,810 • · « · · « ·· ···« mmol). Baňka byla evakuována, znovu naplněna argonem a obsah byl naředěn #,/V-dimethylformamidem (5,0 ml), poté byla baňka uzavřena a podrobena mikrovlnému záření při teplotě 200° C po dobu 600 sekund. Obsah byl filtrován přes Celit (promyt methanolem) a nanesen na 5 g SCX sloupce, který byl promýván methanolem (50 ml) a produkt byl eluován 2 M amoniakem v methanolu a koncentrován. Zbytek byl čištěn preparativní HPLC s 8 minutovým gradientem 95/5 až 20/80 voda (0,1% mravenční kyselina)/acetonitril (0,1% mravenční kyselina), čímž bylo získáno 15-40% produktu.
Postup I
Postup I poskytuje způsob couplingu mezi hromovaným 3aminochinuklidinkarboxamidy a aminy za vzniku amino-substituovaných derivátů.
Do 5 ml baňky pro mikrovlnou reakci byl přidán N-((3R)-lazabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[J]isothiazol-3-karboxamid (133 mg, 0,37 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (34 mg, 0,04 mmol), hydrogenuhličitan česný (213 mg, 1,1 mmol) a (2'-dicyklohexylfosfanylbifenyl-2yl)dimethylamin (30 mg, 0,07 mmol). Baňka pak byla evakuována a znovu naplněna argonem. Směs pevných látek byla naředěna morfolinem (0,7 ml), dioxanem (1 ml) a triethylaminem (0,5 ml). Reakční baňka se zavřela a reakční směs byla podrobena mikrovlnému záření při teplotě 120° C po dobu 1800 s. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu Celitu a koncentrována za vakua. Surový produkt byl čištěn chromatografií (90/10/1 dichlormethan/methanol/hydroxid amonný), čímž bylo získáno 47 mg (34%) ((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3yl)amidu 6-morfolin-4-ylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
Postup J
Postup J poskytuje způsob couplingu mezi hromovanými 3aminochinuklidinkarboxamidy a Grignardovými činidly za vzniku alkylsubstituovaných derivátů.
• ·
• · · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
Do 5 ml baňky pro mikrovlnou reakci byl vložen chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,030 mmol, 0,1 ekviv.) a bromid (0,30 mmol). Baňka byla evakuována a znovu naplněna argonem. Do oddělené reakční baňky byl přidáno Grignardovo činidlo (1,2 mmol, 4 ekviv.) k 0,5 M roztoku chloridu zinečnatého (1,2 mmol, 4 ekviv.) v tetahydrofuranu při pokojové teplotě. Suspenze byla udržována po dobu 30 minut a poté byl celý obsah převeden do reakční baňky přes kanylu. Baňka byla uzavřena a podrobena mikrovlnému záření při teplotě 100° C po dobu 600 sekund, přičemž byla ještě před tím 60 sekund míchána. Reakce se zastavila přidáním kyseliny octové (0,5 ml), zředěna methanolem a převedena na SCX sloupec, který byl promýván methanolem (50 ml). Produkt byl vyeluován 2 M amoniakem v methanolu (50 ml) a koncentrován. Zbytek byl čištěn chromatografií [1/1 až 0/1 ethylacetát/(70/30/l ethylacetát/methanol/hydroxid amonný)], poté byla provedena preparativní HPLC s 5/95 až 80/20 gradientem acetonitrilu (0,1% mravenční kyselina)/voda (0,1% mravenční kyselina) v průběhu 6 minut, čímž byl získán produkt (20-50%). Alternativně byl zbytek čištěn chromatografií (90/10/1 dichlormethan/methanol/hydroxid amonný).
Postup K
Postup K poskytuje způsob přípravy bromindazolů z brommethylanilinů. (Viz, George V. DeLucca, patent US č. 6,313,110,)
Acetanhydrid (2,27 eqiv) byl přidán do studeného (0° C) roztoku brommethylanilinů (1,00 ekviv.) v chloroformu (1,5 ml/mol), zatímco byl udržován při teplotě pod 40° C. Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a byla udržována po dobu 1 hodiny. Poté byl přidán octan draselný (0,29 ekviv.) a isoamylnitrit (2,15 ekviv.) a reakční směs byla zahřívá k refluxu po dobu 18 hodin. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda (0,65 litr/mol) a směs byla koncentrována. Ke zbytku byla přidána kyselina chlorovodíková (1 litr/mol) a směs byla zahřívána při teplotě 50° C po dobu 2 hodin. Směs se nechala vychladnout na pokojovou teplotu a pH bylo upraveno na 10 pomalým přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs byla naředěna vodou (0,65 litr/mol) a extrahována ethylacetátem (2 xl,2 litr/mol). Spojené extrakty byly promývány solankou (1 litr/mol) a sušeny nad
bezvodým šíraným sodným. Organický roztok byl filtrován přes vrstvu silikagelu (promyto ethylacetátem), koncentrován a zbytek byl triturován heptanem (1 litr/mol). Pevné podíly byly spojeny filtrací, promývány heptanem a sušeny ve vakuové sušárně.
Postup L
Postup L poskytuje způsob přípravy indazolkarboxylové kyseliny z bromindazolu.
Do roztoku bromindazolu (1,00 ekviv.) v bezvodém tetrahydrofuranu (7 litr/mol) při pokojové teplotě byl přidán v několika částech hydrid sodný (60% suspenze v minerálním oleji, 1,11 ekviv.). Výsledný roztok byl udržován po dobu 30 min při pokojové teplotě, pak ochlazen na teplotu -60° C. Do reakční směsi byl přidán 1,3 M roztok sec-butyllithia v cyklohexanu (2,1 ekviv.), přičemž vnitřní teplota byla udržována pod -50° C. Směs byla udržována po další 2 hodiny při teplotě -50° C. Konstantní proud bezvodého oxidu uhličitého byl probubláván reakční směsí po dobu 1 hodiny, poté se za stálého probublávání nechala reakční směs ohřát na pokojovou teplotu, byla přidána solanka (6 litr/mol) a pH směsi bylo upraveno na 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla extrahována horkým ethylacetátem (3x8 litr/mol) a spojené extrakty byly promývány malým objemem solanky, sušeny nad bezvodým síranem sodným a koncentrovány. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu nebo krystalizací.
Postup M
Postup M poskytuje přípravu l//-indazol-7-karboxylová kyseliny z 2amino-3-methylbenzoové kyseliny.
Do roztoku 2-amino-3-methylbenzoové kyseliny (10,1 g, 66,9 mmol) v N,Ndimethylformamidu (200 ml) byl přidán uhličitan česný (33,2 g, 102 mmol, 1,5 ekviv.). Směs byla míchána po dobu 30 minut. Po kapkách byl přidán roztok methyljodidu (4,17 ml, 67,0 mmol, 1,0 ekviv.) v ##-dimethylformamidu (50 ml) a reakční směs byla udržována po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu (1 litr) a ether (200 ml). Vodná vrstva byla • · extrahována dalším objeme etheru (100 ml). Spojené extrakty byly promývány solankou (500 ml), sušeny nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovány, čímž bylo získáno 10,2 g (92%) methyl-(2-amino-3-methylbenzoátu). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (d, IH), 7,19 (d, IH), 6,59 (t, IH), 5,82 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Do roztoku esteru (17,5 g, 106 mmol) v chloroformu (300 ml) byl přidán acetanhydrid (22,6 ml, 239 mmol, 2,3 ekviv.), přičemž teplota byla udržována pod 40° C. Reakční směs byla udržována při pokojové teplotě po dobu 1 hodin, kdy byl přidáván octan draselný (3,00 g, 30,6 mmol, 0,3 eq) a isoamylnitrit (30,6 ml, 228 mmol, 2,2 ekviv.). Reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 24 hodin a nechala se vychladnou na pokojovou teplotu. Reakční směs byla promývána nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným a koncentrována. Ke zbytku byl přidán methanol (100 ml) a 6 N kyselina chlorovodíková (100 ml) a směs byla udržována po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku a zbytek byl triturován ethylacetátem (100 ml). Produkt byl izolován filtrací, promýván ethylacetátem (20 ml) a sušen, čímž bylo získáno 15,3 g (68%) hydrochloridu methyl-17/-indazol-7karboxylátu. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (bs, IH), 8,26 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,25 (dd, IH), 7,27 (t, IH), 3,97 (s, 3H); MS (APCI) m/z 177 (M++l).
Roztok indazolu (8,30 g, 33,0 mmol) v methanolu (100 ml) při teplotě 0° C se nechal reagovat s 29% vodným roztokem hydroxidu draselného (20 ml). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a byla při této teplotě udržována po dobu 18 hodin. Hodnota pH roztoku byla upravena na 5,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi solanku (100 ml) a ethylacetát (200 ml) a vodná vrstva byla extrahována dalším horkým ethylacetátem (200 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad bezvodým síranem sodným a koncentrovány. Zbytek byl triturován s ethylacetátem (30 ml) a pevné látky byly izolovány filtrací, čímž bylo získáno 5,86 g (94%) kyseliny.
• ·
Postup N
Postup N poskytuje přípravu substituovaných benzisothiazol-3karboxylových kyselin z odpovídajících thiofenolů.
Do roztoku 3-methoxythiofenolu (3,75 g, 26,7 mmol) v etheru (20 ml) byl po kapkách přidán oxalylchlorid (3,7 ml, 43 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu po dobu 1,5 hodiny, ochlazena na pokojovou teplotu a koncentrována za vakua. Výsledný žlutý olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml), ochlazen na teplotu 0° C a nechal se po částech reagovat s chloridem hlinitým (4,30 g, 32,0 mmol). Směs byla zahřívána k refluxu po dobu 30 minut, ochlazena na pokojovou teplotu a nalita za míchání do ledové vody. Organická vrstva byla oddělena a postupně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována za vakua. Zbytek byl čištěn chromatografií (4/1 ethylacetát/hexan), kterou bylo získáno 2,46 g (47%) 6-methoxy-l-benzothiofen-2,3-dionu ve formě oranžové pevné látky.
Do směsi dionu (86 mg, 0,44 mmol) v 30% vodném roztoku hydroxidu amonného (2,0 ml) byl přidán 35% vodný roztok peroxidu vodíku (0,2 ml) a reakční směs byla takto ponechána 12 hodin. Precipitované růžové pevné látky byly izolovány filtrací, promývány vodou a sušeny za vysokého vakua, čímž bylo získáno 39 mg (42%) 6-methoxybenzisothiazol-3-karboxamidu.
Do roztoku amidu (1,14 g, 5,46 mmol) v methanolu (100 ml) byl přidán 10 N hydroxid sodný (12 ml). Směs byla zahřívána k refluxu po dobu 12 hodin, ochlazena na pokojovou teplotu a okyselena na pH < 2 pomalým přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x) a sušena nad síranem sodným. Surový produkt byl čištěn chromatografií (300/50/1 dichlormethan/methanol/mravenční kyselina), čímž bylo získáno 1,02 g (89%) 6-methoxybenzisothiazol-3-karboxylové kyseliny ve formě růžové pevné látky. LC/MS (El) /«6,17 min, m/z 210 (M++l).
Následující kyseliny byly připraveny tímto způsobem:
• · ♦ ·· * · · * 1 * • · « · · · ·· ··· ·· *
Benzisothiazol-3-karboxylová kyselina. !H NMR (CDCI3) δ 8,86 (dd, J=7,l, 2,5, 1H), 8,03 (dd, J=6,3, 1,4, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H); LC/MS (El) tR 6,75 min, m/z 180 (M++l).
6- Brombenzisothiazol-3-karboxylová kyselina. LC/MS (El) tR 9,95 min, m/z 258/260 2).
5-Methoxybenzisothiazol-3-karboxylová kyselina. LC/MS (El) tR 6,09 min, m/z 210 (M++l).
5-Brombenzisothiazol-3-karboxylová kyselina. LC/MS (El) tR 9,88 min, m/z 258/260 (M+/M++2).
7- Methoxybenzisothiazol-3-karboxylová kyselina. LC/MS (El) tR 6,49 min, m/z 210 (M++l).
Postup O
Postup O poskytuje způsob přípravy l,3-benzothiazol-5-karboxylové kyseliny z 4-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny.
Do roztoku 4-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny (20,0 g, 99,2 mmol) v MY-dimethylformamidu (400 ml) byl přidán uhličitan draselný (35,0 g, 254 mmol,
2,6 eqiv). Po 30 minutách byl přidán ethyljodid (18,6 g, 119 mmol, 1,2 eqiv) a reakční směs byla zahřívána při teplotě 50° C po dobu 4 hodin. Byla přidána voda (3 litry) a směs byla extrahována s diethyletherem (2 x 500 ml). Organické extrakty byly spojeny, promývány solankou (1 litr), sušeny nad bezvodým síranem sodným a koncentrovány za vakua na rotační vakuové odparce. Zbytek byl krystalizován z hexanů, čímž bylo získáno 19,7 g (86%) esteru. JH NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,42 (t, 3H),
Síra (1,6 g, 49,91 mmol, 0,58 ekviv.) byla rozpuštěna v roztoku nonahydrátu sulfidu sodného (12,0 g, 49,96 mmol, 0,58 ekviv.) ve vodě (60 ml). Tento roztok byl spojen s roztokem ethyl-(4-chlor-3-nitrobenzoátu) (19,6 g, 85,36 mmol, 1,00 ekviv.) v ethanolu (100 ml) a výsledná směs byla zahřívá k refluxu po dobu 3 hodin. Horká reakční směs byla nalita do vody (600 ml) a takto udržována po dobu 15 minut. Produkt byl izolován filtrací a rekrystalizací z ethanolu, čímž
• · · · ···· ·· * · · bylo získáno 16,5 g (77%) disulfidu. ‘H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,96 (d, 1H),
8,19 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
Směs diethyl-[4,4'-dithiobis(3-nitrobenzoátu)] (11,2 g, 24,8 mmol) a zinkových granulí (15,0 g, 234 mmol, 9,5 ekviv.) v mravenční kyselině (600 ml) bylo zahřívá k refluxu po dobu 48 hodin. Směs se nechala vychladnout na pokojovou teplotu a byla koncentrována do sucha. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (500 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl chromatografován na neutrální Alumině (1/1 až 0/1 hexany/dichlormethan), čímž bylo získáno 5,30 g (51%) benzthiazolu. lH NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9,08 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 1,44 (t, 3H); MS (El) m/z 208 (M++l).
Do roztoku ethyl-(l,3-benzothiazol-5-karboxylátu) (5,30 g, 25,6 mmol) ve směsi methanolu (150 ml), tetrahydrofuranu (40 ml) a vody (5 ml) byl přidán 50% vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml). Směs byla udržována při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a koncentrována. Zbytek byl rozdělen mezi vodu (300 ml) a diethylether (200 ml) a organická vrstva byla odstraněna. Do vodné vrstvy byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková k upravení pH na 4 a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x300 ml). Spojené extrakty byla promývány solankou (200 ml), sušeny nad bezvodým síranem sodným a koncentrovány, čímž bylo získáno 4,30 g (94%) kyseliny.
Postup P
Postup P poskytuje způsob přípravy l,3-benzothiazol-7-karboxylové kyseliny z ethyl-(3-aminobenzoátu). (Viz, Kunz et al., patent U.S. č. 5,770,758,)
Roztok ethyl-(3-aminobenzoátu) (14,9 g, 90 mmol) v chlorbenzenu (100 ml) byl ochlazen na teplotu -10° C a nechal se po kapkách reagovat s kyselinou sírovou (97%, 2,5 ml, 45 mmol, 0,50 ekviv.). Po 15 minutách byl v průběhu 30 minut po několika částech přidáván pevný thiokyanát draselný (9,2 g, 95 mmol, 1,05 ekviv.), poté 18-crown-6 (250 mg). Směs byla zahřívána při teplotě 100° C, • · • · ·· · · · · ·· * • · · ·.· ··<
• · · «··· · ·’ • · » · · · · ···· ·· ··· ·· 1 po dobu 10 hodin, nechala se ochladit na pokojovou teplotu a byla takto udržována další 4 hodiny. Vyprecipitované pevné látky byly izolovány filtrací a postupně promývány chlorbenzenem (25 ml) a hexany (3 x 100 ml). Pevný podíl byl suspendován ve vodě (300 ml) a suspenze byla takto udržována 30 minut. Produkt byl izolován filtrací a promýván vodou (2 x 100 ml), sušen ve vakuové sušárně (55° C) přes noc, čímž bylo získáno 13,4 g (69%) thiokarbamátu. ’H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 1,32 (t, J=7,5, 3H), 4,32 (q, J=7, 2H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,687,76 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); MS (APCI) m/z 225 (M++l).
Roztok thiokarbamátu (1,95 g, 12,2 mmol, 2,11 ekviv.) v chloroformu (10 ml) byl v průběhu 40 minut přidáván po kapkách do intenzivně míchané směsi ethyl-(3-[(aminokarbonothioyl)amino]benzoátu) (1,30 g, 5,78 mmol, 1,00 ekviv.), ledové kyseliny octové (10 ml) a chloroformu (10 ml). Směs byla takto udržována 30 minut při pokojové teplotě, poté zahřívána při teplotě 70° C po dobu 4 hodin. Směs se nechala vychladnout na pokojovou teplotu a takto byla udržována dalších 13 hodin. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku a pevný zbytek byl suspendován ve směsi chloroformu (10 ml) a acetonu (10 ml). Produkt byl izolován filtrací, promýván postupně acetonem (5 ml) a hexany (10 ml) a sušen ve vakuové sušárně, čímž bylo získáno 1,65 g (95%) produktu jako směsi hydrobromidu ethyl-(2-amino-l,3-benzothiazol-7-karboxylátu) a hydrobromidu ethyl-(2-amino-l,3-benzothiazol-5-karboxylátu) v poměru 95/5. Tento produkt byl rozdělen mezi nasycený vodným roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a směs ethylacetátu (70 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl krystalizován z ethylacetátu, čímž byl získán čistý ethyl-(2-amino-l,3benzothiazol-7-karboxylát). lH NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 1,35 (t, J=7,5, 3H),
4,36 (q, J=7, 2H), 7,35 (t, >7,5, 1H), 7,57 (d, J=7, 1H), 7,61 (bs, 2H), 7,65 (d, J=8, 1H); MS (El) m/z 223 (M++l). zso-Amylenitrit (7,4 ml, 53 mmol, 2,2 ekviv.) byl přidán do roztoku ethyl-(2-amino-l,3-benzothiazol-7-karboxylátu) (5,40 g,
24,3 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) a směs byla zahřívá k refluxu po dobu 4 hodin. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií (0/100 až 5/95 methanol/dichlormethan), čímž bylo získáno 3,56 g (71%) esteru. lH NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,47 (t, J=7,5, 3H), 4,49 (q, J=7, 2H), • ·
7,62 (t, J=8, 1H), 8,20 (d, J=6,5, 1H), 8,33 (d, J=8, 1H), 9,12 (s, 1H); MS (El) m/z 208 (M++l). Vodný roztok hydroxidu sodného (50%, 10 ml) byl přidán do 0°C roztoku ethyl-(l,3-benzothiazol-7-karboxylátu) (3,5 g, 16,89 mmol) ve směsi methanolu (65 ml), tetrahydrofuranu (20 ml) a vody (5 ml). Směs byla udržována při pokojové teplotě po dobu 4 hodin a těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (100 ml) a k němu byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková k upravení pH roztoku na 5. Směs byla ochlazena na teplotu 0° C a takto udržována po dobu 30 minut. Produkt byl izolován filtrací, promýván vodou (10 ml) a sušen ve vakuové sušárně (70° C) přes noc, čímž bylo získáno 2,75 g (91%) kyseliny. *H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 7,71 (t, J=7,5, 1H), 8,15 (d, J=7, 1H), 8,38 (d, J=8, 1H), 9,51 (s, 1H), 13,74 (bs, 1H); MS (APCI) m/z 178 (M+-l).
Postup Q
Postup Q poskytuje způsob převedení hromovaných isatinů na odpovídající indazol-3-karboxylové kyseliny.
Převedení substituovaných isatinů na odpovídající indazol-3-karboxylové kyseliny je v podstatě stejný jako způsob popsaných pro indazol-3-karboxylové kyseliny: Snyder, H. R. et. al., J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. Substituovaný isatin (22,1 mmol) byl zředěn 1 N hydroxidem sodným (24 ml) a zahříván na teplotu 50° C po dobu 30 minut. Karmínově červený roztok se nechal ochladit na pokojovou teplotu a byl takto udržován po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0° C a nechala se reagovat s roztokem dusitanem sodným (22,0 mmol) ve vodě (5,5 ml) o teplotě 0° C. Tento roztok byl přidán pomocí pipety ponořené pod povrch intenzivně míchaného roztoku kyseliny sírové (2,3 ml) ve vodě (45 ml) při teplotě 0° C. Přidávání probíhalo 15 minut a reakce byla takto udržována dalších 30 minut. Do reakční směsi byl v průběhu 10 minut přidáván studený (0°C) roztok dihydrátu chloridu cíničitého (52,7 mmol) v konc. kyselině chlorovodíkové (20 ml) a reakční směs byla takto udržována po dobu 60 minut. Vyprecipitované pevné látky byly izolovány filtrací, promývány vodou a sušeny za vzniku kvantitaviní hmotnostní bilance. Tato látka byla dostatečně čistá (’Η NMR a LC/MS) k použití v následujícím kroku bez dalšího čištění.
• ·
Pomocí shora uvedených a dalších postupů popsaných níže byly připraveny následující sloučeniny v příkladech 1-94:
Příklad 1 #-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamid
Připravený z benzo[J]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 42%. *H NMR (CD3OD) δ 8,73 (d, J=8,0, 1H), 8,05 (d, >8,1, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H); LC/MS (El) ír 3,61 min, m/z 288 (M++l).
Příklad 2 #-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[J]isothiazol-3-karboxamidhydrochlorid,
Připravený z benzo[J]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 95%. LC/MS (El) ír 3,55 min, m/z 288 (M++l).
Příklad 3 #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[d]isothiazol-3-karboxamid
o
Připravený z benzo[J]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 44%. LC/MS (El) tR 3,Ί\ min, m/z 288 (M++l).
Příklad 4
N-((3S)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[</]isothiazol-3-karboxamidhydrochlorid
Připravený z benzo[J]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 95%. LC/MS (El) tR 3,71 min, m/z 288 (M++l).
Příklad 5
V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid
Připravený z l//-indazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 50%. *H NMR (CD3OD) δ 8,21 (m, IH), 7,56 (m, IH), 7,42 (m, IH), 7,24 (m, IH), 4,19 (m, IH), 3,32 (m, IH), 2,96 (m, 5H), 1,95 (m, SH); MS (El) m/z 271(M++1).
Příklad 6
A-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid-hydrochlorid
Připravený z l/7-indazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 76%. ’H NMR (400 MHz CD3OD) δ 8,19 (d, J=8,4, IH), 7,60 (d, J=8,4, IH), 7,43 (m, • ·
1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M++l); Teplota tání 295° C (rozkl.).
Příklad 7
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l/7-indazol-3-karboxamid-hydrochlorid
Připravený z 177-indazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 53%. *H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J=8,0, 1H), 7,60 (d, J=8,5, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M++l); Teplota tání rozkl. 305° C.
Příklad 8
77-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[</]isothiazol-3-karboxamid
Připravený z 5-brombenzo[ť/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 5%. LC/MS (El) ř« 4,7 min, m/z 365 (M++l).
Příklad 9
77-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(methoxy)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát • ·
Připravený z 5-methoxybenzo[í/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 5%. LC/MS (El) ír 3,14 min, m/z 318 (M++l).
Příklad 10
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-lH-indazol-3-karboxamid 5-Brom-1 H-indazol-3-karboxylová kyselina
co2h
Připravená z 5-bromisatinu podle postupu Q. *Η NMR (DMSO-dé) δ 13,9 (široké s, 1H), 8,23 (d, J= 1,3, 1H), 7,67 (d, J=8,9, 1H), 7,57 (dd, J=8,9, 1,8, 1H).
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-l/ř-indazol-3-karboxamid
Připravený z 5-brom-lZ7-indazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu D. Výtěžek 32%. *H NMR (DMSO-d6) δ 8,35 (d, J=7,2, 1H), 8,28 (d, J=l,4, 1H),
7,62 (d, J=8,8, 1H), 7,52 (dd, J=8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m,2H), l,59(t,J=5,6,2H), l,30(m, 1H);
lHNMR(CD3OD)d 8,37(t,J=l,2, 1H), 7,53 (d, J=l,2, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (El) m/z 349/351 (M+/M++2).
Příklad 11 jV-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(cyklopropyl)-l/7-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z jV-((3Á)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-lH-indazol-3karboxamidu podle postupu J. Výtěžek 20%. *H NMR (CD3OD) δ 7,89 (s, 1H), 7,48 (d, J =8,7, 1H), 7,21 (dd, J=8,7, 1,6, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,73 (m, 2H); MS (El) m/z 311 (M++l).
Příklad 12
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z V-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-17/-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 3%. *H NMR (CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,93 (d, J =0,9, 1H), 7,68 (dd,J=8,8, 1,6, 1H), 7,59 (dd,J=8,9, 1,7, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (El) míz 337 (M++l).
Příklad 13
A-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z V-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-17/-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 5%. NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H),
8,42 (s, 1H), 7,74 (dd, >8,7, 1,6, 1H), 7,67 (d, >7,2, 2H), 7,46 (t, >7,3, 2H),
7,34 (t, >7,4, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H); MS (El) m/z 347 (M++l).
Příklad 14
V-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamid
Připravený z V-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-17/-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 85%. !H NMR (CD3OD) δ 8,46 (t, >0,8, 1H), 7,75 (dd, >8,8, 1,7, 1H), 7,61 (dd, >8,8, 0,7, 1H), 7,42 (dd, >3,6, 1,1, 1H),
7,37 (dd, >5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd, >5,1, 1,0, 1H), 7,10 (dd, >5,1,3,6, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,62 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++l).
Příklad 15
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z 7V-((32?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-l/7-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 20%. ’Η NMR (CD3OD) δ 8,45 (t, >0,8, 1H), 8,39 (široké s, 1H), 7,78 (dd, >8,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd, >8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, >3,6, 1,1, 1H), 7,38 (dd, >5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd, >5,1, 3,6, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++l).
• · • · v
• · · ·
Příklad 16 /7-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z N-((3R)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom- lH-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 5%, ,sup. !H NMR (CD3OD) δ 8,55 (široké s, 1H), 8,45 (d, >0,7, 1H), 7,78 (dd, >8,8, 1,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H),
2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++l).
Příklad 17 /7-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzoldiisothiazol-3-karboxamid
Připravený z 5-brombenzo[J]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 5%. LC/MS (El) tR 5,36 min, m/z 365 (M++l).
Příklad 18 /7-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-methoxybenzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
O
Připravený z 5-methoxybenzo[í/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 7%. LC/MS (El) tR 3,38 min, m/z 318 (M++l).
• · • · • · » · · ·
Příklad 19
77-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-177-indazol-3-karboxamid
Připravený z 5-brom-177-indazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu D. Výtěžek 31%. lH NMR (DMSO-d6) δ 8,35 (d, J=7,2, 1H), 8,28 (d, J-1,4, 1H),
7,62 (d, J=8,8, 1H), 7,52 (dd, J=8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (t, J=5,6, 2H), 1,30 (m, 1H); 1H NMR (CD3OD) δ 8,37 (t, J=l,2, 1H), 7,53 (d, J=l,2, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (El) m/z 349/351 (M+/M++2).
Příklad 20
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z 77-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-177-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 11%. ]H NMR (CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,93 (d, J=0,9, 1H), 7,68 (dd, J=8,8, 1,6, 1H), 7,59 (dd, J-8,9, 1,7, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (El) m/z 337 (M++l).
Příklad 21
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-177-indazol-3-karboxamidhydroformiát • ·
Připravený z 77-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-l//-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 12%. NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H),
8,42 (s, 1H), 7,74 (dd, J=8,7, 1,6, 1H), 7,67 (d, J=7,2, 2H), 7,46 (t, J=7,3, 2H), 7,34 (t, J=7,4, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H); MS (El) m/z 347 (M++l).
Příklad 22
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z 77-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-l//-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 45%. lH NMR (CD3OD) δ 8,45 (t, J=0,8, 1H), 8,39 (široké s, 1H), 7,78 (dd, J=8,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd, J=8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, J=3,6, 1,1, 1H), 7,38 (dd, J=5,l, 1,0, 1H), 7,11 (dd, J=5,l, 3,6, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++l).
Příklad 23
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-3-yl)-17ř-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z 77-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-177-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 20%. !Η NMR (CD3OD) δ 8,55 (široké s,
1H), 8,45 (d, J=0,7, 1H), 7,78 (dd, J=8,8,l,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H),
4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++l).
Příklad 24
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[J]isothiazol-3-karboxamid.
Připravený z 6-brombenzo[í/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 39%. LC/MS (El) tR 4,75 min, m/z 365 (M++l).
Příklad 25
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo Idlisothiazol-3karboxamid
Připravený z V-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[J]isothiazol-3karboxamidu podle postupu J. Výtěžek 45%. LC/MS (El) tR 4,25 min, m/z 328 (M++l).
Příklad 26
V-((37?)-l-Azabicylo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid • 0 • 00
Připravený z V-((3Á)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[č/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 37%. LC/MS (El) tR 5,95 min, m/z 382 (M++l).
Příklad 27
V-((32?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[ď]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
OH
Připravený z //-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[7/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 8%. LC/MS (El) tR 4,52 min, m/z 382(M++1).
Příklad 28
7V-((3/?)-l-Azabicylo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid
Připravený z V-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 38%. LC/MS (El) tR 5,92 min, m/z 382 (M++l).
• · · · * · · ·
Příklad 29 #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
F o
OH
Připravený z #-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[ď]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 10%. LC/MS (El) tR 4,56 min, m/z 382 (M++l).
Příklad 30 #-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid
Připravený z #-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 34%. LC/MS (El) tK 5,92 min, m/z 382 (M++l).
Příklad 31 #-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[J]iisothiazol-3karboxamid-hydroformiát
ΌΗ • 0 0 · · · » 0 1» * » »· * · • · · · · · * · ·· · ·«··· · «· * ♦ # · · ? « · · · · · « • * · · · · Φ · · · ·
Připravený ζ 7/-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[ď]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 9%. LC/MS (El) ír 4,57 min, m/z 382 (M++l).
Příklad 32
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid
Připravený z 7/-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 14%. LC/MS (El) ír 4,32 min, m/z 354 (M++l).
Příklad 33
7/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
Připravený z 7/-((35)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[J]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 11%. LC/MS (El) ír 4,32 min, m/z 354 (M++l).
Příklad 34
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-methoxybenzo[J]isothiazol-3-karboxamid ·» 99·9 • 9 99 » r
Připravený z 5-methoxybenzo[í/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 73%. *H NMR (CD3OD) δ 8,59 (d, J=9,l, 1H), 7,59 (d, J=2,2, 1H), 7,14 (dd, J =9,1, 2,3, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,052,96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H); LC/MS (El) tR 4,92 min, m/z 318 m/z (M++l).
Příklad 35
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[</]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
Připravený z V-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu 1. Výtěžek 34%. *H NMR (CD3OD) δ 8,54 (d, J=9,2, 1H), 7,45 (d, J=2,l, 1H), 7,29 (dd, J=9,2, 2,2, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 5H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 4H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H); LC/MS (El) tR 4,77 min, m/z 373 (M++l).
Příklad 36
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamid
·· ·· ·· ···· ·· · · · · ···· · · · · · * • · · · ···· · ···· • · · · ♦ * ···· · • · · · * · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ···
Připravený z #-((3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 37%, LCIMS (El) ír 5,99 min, m/z 364 (M++l).
Příklad 37 #-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[č/]isothiazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z #-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[J]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 3%. LC/MS (El) ír 5,99 min, m/z 364 (M++l).
Příklad 38 #-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid
Připravený z #-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 19%. LC/MS (El) tR 2,94 min, m/z 365 (M++l).
Příklad 39 #-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát • ·
OH
Připravený z W-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamid podle postupu H. Výtěžek 5%. LC/MS (El) ír 2,94 min, m/z 365 (M++l).
Příklad 40
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid
Připravený z V-((3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[J]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 15%. LC/MS (El) tR 2,96 min, m/z 365 (M++l).
Příklad 41
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
OH
O
Připravený z V-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 2%. LC/MS (El) ír 1,56 min, m/z 365 (M++l).
•· ···· ·· · · · · «··· · · · · · · • » · · · · · · · · · · ·
Příklad 42
V-((3R)-l-Azabicylo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid
Připravený z V-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[č/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 16%. LC/MS (El) tR 4,52 min, m/z 370 (M++l).
Příklad 43
7V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid
Připravený z V-((3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[J]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 61%. NMR (CD3OD) δ 8,74 (d, J=8,6, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,6, 1,4, 1H), 7,62 (d, J=3,5, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,17 (dd, J=5,0, 3,7, 1H), 4,52 (Μ, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,47-3,19 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H); LC/MS (El) tR 4,42 min, m/z 370 (M++l).
Příklad 44
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(brom)-l//-indazol-3-karboxamid » · · ·
I » · ·
6-Brom-l/f-indazol-3-karboxylová kyselina co2h jQ3 βγ·λ^'«
Připravená z 6-bromisatinu podle postupu Q. ’Η NMR (DMSO-dó) δ 13,7 (široké s, 1H), 8,02 (d,J=8,5, 1H), 7,60 (d,J=l,3, 1H), 7,43 (dd,J=8,7, 1,3, 1H).
Ař-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.21okt-3-yl)-6-(brom)-l//-indazol-3-karboxamid
Připravený z 6-brom-l/7-indazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu D. Výtěžek 23%, *H NMR (CD3OD) δ 8,10 (d, J=8,7, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,7, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 2H),
1,80 (m, 1H); MS (El) m/z 349/351 (M+/M++2).
Příklad 45
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamidhydroformiát
OH
Připravený z /V-((3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-l/ř-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 12%. *H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El) m/z 337 (M++l).
Příklad 46
77-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-17/-indazol-3-karboxamidhydroformíát
OH
Připravený z 77-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-l//-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 12%. *H NMR (CD3OD) δ 8,39 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El) m/z 347 (M++l).
Příklad 47
7V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiát
o
OH
Připravený z 77-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-177-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 13%. !H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M+ + l).
Příklad 48
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiát « ·
·· ···· · · · * · · *
Ο
Připravený z /7-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-l/¥-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 19%. lH NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H),
8,20 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++l).
Příklad 49 /7-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3-karboxamid
Připravený z 6-brombenzo[í/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 33%. LC/MS (El) tR 5,44 min, m/z 365 (M++l).
Příklad 50 /7-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cvclopropylbenzo[J]isothiazol-3karboxamid
Připravený z /7-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu J. Výtěžek 40%. LC/MS (El) tR 4,23 min, m/z 328(M++1).
• ·
Příklad 51 #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
Připravený z #-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[ď|isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 13%. LC/MS (El) tR 4,52 min, m/z 382 (M++l).
Příklad 52 #-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[d]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
Připravený z #-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 8%. LC/MS (El) tR 4,56 min, m/z 382 (M++l).
Příklad 53 #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[ď|isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
F
ΌΗ
Připravený z 77-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 15%. LC/MS (El) ír 4,56 min, m/z 382 (M++l).
Příklad 54
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)benzo[ť/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
Připravený z 77-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 24%. LC/MS (El) ír 4,29 min, m/z 354 (M++l).
Příklad 55
77-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-methoxybenzo[í/]isothiazol-3-karboxamid
Připravený z 5-methoxybenzo[í/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 73%. LC/MS (El) tR 4,93 min, m/z 318 (M++l).
• · • · · ·
Příklad 56
7/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
O
Λ
OH
Připravený z 7/-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu I. Výtěžek 5%. LC/MS (El) ír 2,93 min, m/z 373 (M++l).
Příklad 57
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidhydroformiát
o
Λ
OH
Připravený z 7/-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 9%. LC/MS (El) tR 4,53 min, m/z 364 (M++l).
Příklad 58
7V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
O • · • ·
Připravený z //-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 8%. LC/MS (El) ír 2,72 min, m/z 365 (M++l).
Příklad 59
V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[d]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
ΌΗ
Připravený z //-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 5%. LC/MS (El) ír 2,63 min, m/z 365 (M++l).
Příklad 60 //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiát
OH
Připravený z //-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 27%. LC/MS (El) ír 4,48 min, m/z 370 (M++l).
Příklad 61 //-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid • · • · · ·
Připravený z //-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[J]isothiazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 61%. LC/MS (El) tR 4,41 min, m/z 370 (M++l).
Příklad 62 //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(brom)-l//-indazol-3-karboxamid
Připravený z 6-brom-17f-indazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu D. Výtěžek 19%. !H NMR (CD3OD) δ 8,10 (d, J=8,7, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,7, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 2H),
1,80 (m, 1H); MS (El) m/z 349/351 (M+/M++2).
Příklad 63 //-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiát
H
OH
Připravený z //-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-l//-indazol-3karboxamidu podle postupu El. Výtěžek 12%. *H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H),
8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El) m/z 337 (M++l).
• · #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-l#-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Příklad 64
H
OH
Připravený z #-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-l#-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 13%. *H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H),
8,25 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El) m/z 347 (M++l).
Příklad 65 #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)-l#-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z #-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-l#-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 22%. lH NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H),
8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++l).
Příklad 66 #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)-l#-indazol-3-karboxamidhydroformiát
Připravený z //-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom- lH-indazol-3karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 17%. 'H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H),
8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m,2H), 1,85 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++l).
Příklad 67
V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-methoxvbenzo[J]isothiazol-3-karboxamid
Připravený z 7-methoxybenzo[ť/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 7%. LC/MS (El) tR 4,00 min, m/z 318 (M++l).
Příklad 68 //-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-methoxybenzo[í/]isothiazol-3-karboxamid
Připravený z 7-methoxybenzo[r/]isothiazol-3-karboxylové kyseliny podle postupu B. Výtěžek 4%. LC/MS (El) tR 3,76 min, m/z 318 (M++l).
Příklad 69
V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-//-(lH-indazol-3-ylmethyl)amin • ·
Η
Připravený z 3-[(37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-lH-indazol-3-karboxyamidu podle postupu F. Výtěžek 50%. ’H NMR (CD3OD) δ 7,85 (m, 1H), 7,48 (d, >8,4, 1H), 7,37 (dd, >7,2, 8,4, 1H), 7,14 (dd, >7,2, 8,4, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (El) m/z 257 (M++l).
Příklad 70
V-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-V-(lH-indazol-3-ylmethyl)amin
H
Připravený z 3-[(3S)-l-azabicyklo[2,2,]okt-3-yl]-17f-indazol-3-karboxyamidu podle postupu F. Výtěžek 50%. !H NMR (CD3OD) δ 7,85 (m, 1H), 7,56 (m, 1H),
7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H),4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95 (m, SH); MS (El) m/z 257 (M++l).
Příklad 71
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-4-karboxamid
4-Brom-lEř-indazol
Br
Připravený z 3-brom-2-methylanilinu podle postupu K. Výtěžek 95%. *H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10,55 (bs, 1H); 8,12 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), • · · · • · · I » * • ·♦»
17/-Indazol-4-karboxylová kyselina
CO,H
Připravená z 4-brom-lH-indazolu podle postupu L. Výtěžek 55%. !H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 13,27 (bs, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,49 (t, 1H); MS (El) m/z 161 (M+-l).
7V-((3/ř)-l-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-l/ř-indazol-4-karboxamid
NH
Připravený z 17/-indazol-4-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 50%. !H NMR (CD3OD) δ 8,38 (d, J=0,9, 1H), 7,74 (d, J=8,4, 1H), 7,62 (d, J=6,9, 1H), 7,46 (dd, J=6,9, 8,4, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (El) w/z271 (M++l).
Příklad 72
7/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-4-karboxamid
ΓΤνη o
Připravený z lH-indazol-4-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 50%. *H NMR (CD3OD) δ 8,40 (d, J=0,6, 1H), 7,75 (d, J=8,4, 1 H), 7,67 (d, J=6,6, 1H), 7,45 (dd, J=6,6, 8,4, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (El) m/z 271(M++1).
Příklad 73
7/-(17/-Indazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamid • · · · ·»·· « ·
Připravený z indazol-4-ylamin podle postupu E. Výtěžek 30%. *H NMR (CD3OD3) δ 8,20 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,46 (m, SH), 2,56 (m, 1H), 2,06 (m, SH); MS (El) m/z 271 (M++l).
Příklad 74
N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-N-(17/-indazol-4-ylmethyl)amin
Připravený z indazol-4-karboxaldehydu podle postupu G. Výtěžek 50%. 'H NMR (CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,18 (m, 2H),
3,52 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (El) m/z 257 (M++l).
Příklad 75
N-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-5-karboxamid-hydrochlorid l,3-Benzothiazol-5-karboxylová kyselina
Připravená z 4-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny podle postupu O. Výtěžek 4,30 g (94%) čistého produktu. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (bs, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H); MS (ACPI) m/z 178 (M+-l).
»« ····
7V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yI)benzothiazol-5-karboxamid-hydrochlorid
Připravený z l,3-benzothiazol-5-karboxalové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 92%. !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,5, 1H), 8,14 (d, J=8,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 4H),
2,42 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M++l); Teplota tání 170-180° C.
Příklad 76
7V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-5-karboxamid-hydrochlorid
Připravený z l,3-benzothiazol-5-karboxalové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 96%. ‘H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,5, 1H), 8,12 (d, J=8,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 4H),
2,42 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M++l); Teplota tání 166-176° C.
Příklad 77
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-177-indazol-5-karboxamid
5-Brom-lEf-indazol
Br· • · · .
.... · · · ·· · ·..·· · • · · · · · ·
•. ···· ·· ... 4
Připravený z 4-brom-2-methylanilinu podle postupu K. Výtěžek 88%. *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 10,4 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (dd, >1,0, 1H), 7,39 (d, J =8,5, 1H); MS (El) m/z 197, 199 (M++l).
l//-Indazol-5-karboxylová kyselina ho2c
N
Připravená z 5-brom-l#-indazolu podle postupu L. Výtěžek 54%. !H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 3,18 (bs, 2H), 8,50 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H); l3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 167,71, 141,64, 135,20, 126,61, 123,79, 123,12, 122,60, 110,04; MS (APCI) m/z 161 (M+-l) #-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lZ7-indazol-5-karboxamid
Připravený z l#-indazol-5-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 50%. *H NMR (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, >8,7, 1H), 7,59 (d, >8,7, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (El) m/z 271(M++1).
Příklad 78 #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-5-karboxamid
O
Připravený z l#-indazol-5-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 50%. *H NMR (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, >9,0, 1H), 7,60 (d, >9,0, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M++l).
Příklad 79
77-(17/-Indazol-5-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamid
Připravený z 17/-indazol-5-ylaminu podle postupu E. Výtěžek 30%. JH NMR (CD3OD) δ 8,04 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,90 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M++l).
Příklad 80
7V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-6-karboxamid
Připravený z benzothiazol-6-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 60%. ‘H NMR (CDCI3) δ 9,14 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,20 (m, I1H), 7,90 (m, 1H), 6,47 (m, 1H, NH), 4,25 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,90 (m, 5H); MS (El) m/z 288 (M++l).
Příklad 82
77-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-6-karboxamid-hydrochlorid
Připravený z l,3-benzothiazol-6-karboxylové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 85%. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,71 (s, 1H), 8,74 (t, J=l,0, 1H), 8,16 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M++l); Teplota tání 285° C (rozkl.).
• · · • · • · · · • · · · ·
100
Příklad 82 /7-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-6-karboxamid-hydrochlorid
CIH
Připravený z l,3-benzothiazol-6-karboxylové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 100%. Ή NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,75 (s, 1H), 8,75 (t, J=l,0, 1H), 8,17 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 7H), 2,40 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M++l); Teplota tání rozkl. 287° C.
Příklad 83
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-(pyrrol-l-yl)benzothiazol-6-karboxamidhydroformiát
Připravený z 2-(pyrrol-l-yl)l,3-benzothiazol-6-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 75%. !H NMR (CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,4, 1H), 7,90 (d, J=8,4, 1H), 7,56 (d, J=2,l, 1H), 6,44 (d, J=2,l, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++l).
Příklad 84
77-(Benzothiazol-6-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamid
Připravený z benzothiazol-6-ylaminu podle postupu E. Výtěžek 30%. !H NMR (CD3OD3) δ 9,11 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,95 (d, J=9,0, 1H), 7,62 (d, J=9,0, 1H), • •·· · · * · ·· · ····· · • · · · · · · •· ···· ·· ··· ·
101
3,44 (m, 1H), 2,88 (m, 6H), 2,13 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,46 (m, 1H); MS (El) m/z 288 (M++l).
Příklad 85
2V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-6-karboxamid,
6-Brom-l/í-indazol
Připravený z 5-brom-2-methylanilinu podle postupu K. Výtěžek 88%. *H NMR (400 MHz, CDClj) δ 13,20 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), l/ř-Indazol-6-karboxylová kyselina ho2c
Připravená z 6-brom-lH-indazolu podle postupu L. Výtěžek 46%. lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H); ’3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 167,53, 139,32, 133,43, 128,23, 125,08, 120,47, 120,45, 112,10; MS (APCI) m/z 161 (M+-l).
7V-((3/ř)-l-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-l//-indazol-6-karboxamid
Připravený z lH-indazol-6-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 50%. !H NMR (CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,4, 1H), 7,60 (d, J=8,4, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,97 (m, SH), 1,92 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M++l).
102
Příklad 86
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l/7-indazol-6-karboxamid
O
Připravený z lH-indazol-6-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 50%.
Ή NMR (CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,8, 1H), 7,60 (d, J=7,8, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,96 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (El) m/z
271(M++1).
Příklad 87
77-((3/?)-l-Azabicyklol[2.2.2]okt-3-yl)-3-(thiofen-3-yl)-l/7-indazol-6-karboxamidhydroformiát
OH
Připravený z 77-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-3-(jod)-l/ř-indazol-6karboxamidu podle postupu H. Výtěžek 28%. LC/MS (El) ír 4,17 min, m/z 353 (M++l).
Příklad 88
77-(17/-Indazol-6-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamid
Připravený z indazol-6-ylaminu podle postupu E. Výtěžek 30%. ’Η NMR (CD3OD3) δ 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (m,lH), 7,62 (m,lH), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M++l).
• · · · *
103
Příklad 89
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochlorid l,3-Benzothiazol-7-karboxylová kyselina
co2h
Připravená z ethyl-3-aminobenzoátu podle postupu P. Výtěžek 2,75 g (91%). !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (t, J=7,5, 1H), 8,15 (d, J=7, 1H), 8,38 (d, J=8, 1H), 9,51 (s, 1H), 13,74 (bs, 1H); MS (APCI) m/z 178 (M+-l).
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yI)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochlorid
Připravený z l,3-benzothiazol-7-karboxylové kyseliny podle postupu C. !H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 3H), 3,45-3,66 (m, 3H), 4,44 (d, J=6, 1H), 7,69 (t, J=8, 1H), 8,28 (d, J=8, 1H), 8,54 (d, J=8, 1H), 9,37 (d, J-6,5, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,88 (bs, 1H); MS (El) m/z 288 (M++l).
Příklad 90
A-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochlorid
Připravený z l,3-benzothiazol-7-karboxylové kyseliny podle postupu C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 3H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 4,44 (d, J=6, 1H), 7,69 • · · · · · » · · «'
104 (t, J=8, 1H), 8,29 (d, J=8, 1H), 8,53 (d, J=8, 1H), 9,36 (d, J=6,5, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,87 (bs, 2H); MS (El) m/z 288 (M++l).
Příklad 91
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-7-karboxamid l/T-Indazol-7-karboxylová kyselina
Připravená z 2-amino-3-methylbenzoové kyseliny podle postupu M. Výtěžek 5,86 g (94%). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (bs, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H); MS (APCI) m/z 161 (M+- 1).
7V-((3R)-l-Azabicyklo|2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamid
Připravený z 177-indazol-7-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 50%. *H NMR (CD3OD) δ 8,15 (s, 1H), 7,97 (dd, J=7,5, 7,8, 2H), 7,21 (dd, J=7,8, 7,5, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,06 (m,lH), 2,85 (m, 4H), 1,95 (m, 5H); MS (El) w/z271 (M++l).
Příklad 92
V-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l/7-indazol-7-karboxamid-hydrochlorid
105
Připravený z lH-indazol-7-karboxylové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 71%.
lH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, >7,5, 1H), 8,14 (d, J=8,0,
1H), 7,44 (dd, J =8,0, 7,5, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m,
4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M++l).
Příklad 93 /7-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl-l//-indazol-7-karboxamid
Připravený z 17/-indazol-7-karboxylové kyseliny podle postupu A. Výtěžek 50%. !H NMR (CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (dd, J=6,6, 0,9, 1H), 7,21 (dd, J=0,9, 7,5, 1H), 7,21 (dd, J=7,5, 6,6, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,20 (m,ÍH), 3,10 (m, 4H), 1,95 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M++l).
Příklad 94 /7-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-177-indazol-7-karboxamid-hydrochlorid
Připravený z 17/-indazol-7-karboxylové kyseliny podle postupu C. Výtěžek 71%. *H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,5, 1H), 8,14 (d, J=8,0, 1H), 7,44 (t, J =8,0, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M++l); Teplota tání 180-188° C.
Příklad 95 o
Metoda navázání [ H] MLA
Materiály:
• * • · • · · ·
106
Potkaní mozek: Pel-Freez Biologicals, CAT No. 56004-2
Tableta s koktailem inhibitoru proteázy: Roche, CAT No. 1697498
Příprava membrány
Potkaní mozky v 20 obj. (w/v) ledové 0,32 M sacharózy s inhibitory proteázy (jedna tableta na 50 ml) byly homogenizovány s polytronem po dobu 10 sekun při nastavení 11, pak centrifugovány 10 minut při 1000 g, 4° C. Supernatant byl znovu centrifugován po dobu 20 minut při 20,000 g, 4° C. Pelety byly znovu resuspendovány ve vazebném pufru (binding buffer) (200 mM TRIS-HC1, 20 mM HEPES, pH 7,5, 144 mM NaCl, 1,5 mM KC1, 1 mM MgSO4, 2 mM CaCl2, 0,1% (w/v) BSA) a membránový preparát byl skladován při teplotě -80° C.
Pro saturační test obsahovalo 200 μΐ testovací směsi ve vazebném pufru 200 pg membránového proteinu, 0,2 až 44 nM [3H] MLA. Nespecifická vazba byla definována pomocí 1 μΜ MLA. Kompetiční test byl prováděn s 2 nM [3H] MLA a požadovaném rozmezí sloučenin. Testovací směs byla inkubována při teplotě 22° C po dobu 2 hodin, pak sbírána s předem namočeným GF/B filtrem s 0,3% PEI ve vazebném pufru za použití Tomtec harvesteru. Filtr se třikrát promyl vazebným pufrem a radioaktivita byla změřena s Triluxem.
Předchozí příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem nahrazením obecně nebo specificky popsaných reaktantů a/nebo pracovních podmínek tohoto vynálezu za ty reaktanty a/nebo podmínky, které byly používány v předchozích příkladech.
Zatímco vynález byl ilustrován s ohledem na přípravu a konkrétní sloučeniny, je zřejmé, že změny a modifikace vynálezu mohou být provedeny bez toho, aby došlo k odchýlení se od charakteru a rozsahu vynálezu.

Claims (36)

1. Sloučenina vzorců I, II, III nebo IV:
kde
A je indazolylová, benzothiazolylová nebo isobenzothiazolylová skupina podle podvzorců (a) až (c)
X je O nebo S;
substituent R1 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxy skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkoxyskupina mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydoxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina • · • · · · • · * · • · · · · ·
108 mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
substituent R2 je H, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů;
substituent R3 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkoxyskupina mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupinami majícími 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydoxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
substituent R4 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkoxyskupina mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydoxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
substituent R5 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkoxyskupina mající 4 až 7 uhlíkových atomů, • · • · · · • · · · • · · · • · · ·
109 alkylthioskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
Ar je arylová skupina obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, halogenem, dialkylaminoskupinami,kde každá z alkylových částí má 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupinami, kyanoskupinami, hydroxyly, nitroskupinami, halogenovanými alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, halogenovanými alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupinami majícími 2 až 8 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinami majícími 3 až 8 atomů uhlíku, alkylthioskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfmyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfonyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, monoalkylaminoskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atomů uhlíku a je případně substituována, aryloxyskupinami, kde arylová část obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a je případně substituována, arylthioskupinami, kde arylová část obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů (např. fenyl, naftyl, bifenyl) a je případně substituována, cykloalkyloxyskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atomů uhlíku a je případně substituována, sulfoskupinami, sulfonylaminoskupinami, acylamidoskupina, acyloxyskupinami nebo jejich kombinace; a
Het je heterocyklická skupina, která je zcela nasycená, částečně nasycená nebo zcela nenasycená, mající 5 až 10 atomů v kruhu, ve kterém alespoň 1 atom v kruhu je atom N, O nebo S, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více halogeny, aryly majícími 6 až 10 uhlíkových atomů a jsou případně substituovány, alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupinami, trifluormethyly, nitroskupinami, oxoskupinami, aminoskupinami, monoalkylaminoskupinami majícími 1 až 8 atomů • · • · · · • » ·' • · · · *
110 uhlíku, dialkylaminoskupinami, kde každá alkylová skupina má 1 až 8 atomů uhlíku nebo jejich kombinace; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
kde pokud uvedená sloučenina je vzorce I, pak indazolylová skupina skupiny A je připojena přes polohu 3, 4 nebo 7, benzothiazolylová skupina skupiny A je připojena přes polohu 4 nebo 7 nebo isobenzothiazolylová skupina skupiny A je připojena přes polohu 3, 4 nebo 7.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina má vzorce la, lb, Ie, If, li, Ij, Ik nebo Io:
3.
Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina má vzorce Ha až Ho:
111 • v
112 (||n) (||o)
4.
Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina má vzorce lila až lilo:
FV
R2 (lllb)
5.
• · · · (Ulh) (Hli) (II lj) (lllk) (lllm) (Hln) (|||o)
Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina má vzorce IVa až IVo:
114 • · · ·
115 kde
A je indazolyl nebo benzothiazolyl podle podvzorců (a), resp. (b) substituent R1 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy alkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, • · • ·
116 monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
substituent R2 je H, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů;
substituent R3 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaný alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkyl mající 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylalkyl mající 4 až 7 uhlíkových atomů, alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkoxyskupina mající 3 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, fluorovaná alkoxyskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupina mající 2 až 4 uhlíkové atomy, monoalkylaminoskupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atomy, Ar nebo Het;
Ar je arylová skupina obsahující
6 až 10 uhlíkových atomů, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, halogeny, dialkylaminoskupinami,kde každá z alkylových částí má 1 až 8 atomů uhlíku, aminoskupinami, kyanoskupinami, hydroxyly, nitroskupinami, halogenovanými alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, halogenovanými alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupinami majícími 2 až 8 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinami majícími 3 až 8 atomů uhlíku, alkylthio skupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfinyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfonyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, monoalkylaminoskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atomů uhlíku a je případně substituována, aryloxyskupinami, kde arylová část obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a je případně substituována, arylthioskupinami, kde arylová část obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a je případně substituována, cykloalkyloxyskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atomů uhlíku a je • ·
117 případně substituována, sulfoskupinami, sulfonylaminoskupinami, acylamidoskupina, acyloxyskupinami nebo jejich kombinace, a
Het je heterocyklická skupina, která je zcela nasycená, částečně nasycená nebo zcela nenasycená, mající 5 až 10 atomů v kruhu, ve kterém alespoň 1 atom v kruhu je a N, O nebo S atom, jenž je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více halogeny, aryly mající 6 až 10 uhlíkových atomů a jsou případně substituovány, alkyly majícími 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupinami, trifluormethyly, nitroskupinami, oxoskupinami, aminoskupinami, monoalkylaminoskupinami majícími 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinami, kde každá alkylová skupina má 1 až 8 atomů uhlíku nebo jejich kombinace, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde uvedená sloučenina je vzorce I'a, I’b, I‘e, I‘f nebo I‘i:
8. Sloučenina podle nároku 6, kde uvedená sloučenina je vzorce II’a až II’i:
• ·
118 (ll'h)
9. Sloučenina podle nároku 6, kde uvedená sloučenina je vzorce III'a až IIIi:
• ·
119
10. Sloučenina podle nároku 6, kde uvedená sloučenina je vzorce IV'a až IV'i:
• · · * (IVh) (ivi)
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde substituent R1 je H, F, Cl, Br, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde substituent R2 je H, methyl, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde substituent R3 je H, F, Cl, Br, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl.
121
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde substituent R1 je H, F, Cl, Br, methyl, methoxyskupina nebo aminoskupina.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, kde substituent R2 je H nebo methyl.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde substituent R je H, F, Cl, Br, methyl, methoxyskupina nebo aminoskupina.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde substituent R4 je H, F, Cl, Br, 2-thiofenyl, 3-thiofenyl, 3-furyl, fenyl nebo methoxyskupina.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 17, kde substituent R5 je H.
19. Sloučenina podle nároku 17, kde substituent R1 je H, F, Cl, Br, 2-thiofenyl,
3-thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl, substituent R2 je H, methyl, 2-thiofenyl, 3thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl a substituent R3 je H, F, Cl, Br, 2-thiofenyl, 3thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl.
20. Sloučenina podle nároku 18, kde substituent R1 je H, F, Cl, Br, 2-thiofenyl,
3-thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl, substituent R2 je H, methyl, 2-thiofenyl, 3thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl a substituent R3 je H, F, Cl, Br, 2-thiofenyl, 3thiofenyl, 3-furyl nebo fenyl.
21. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je vybrána z: 77-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, 77-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidhydrochloridu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[č/]isothiazol-3-karboxamidu,
77-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[ť/]isothiazol-3-karboxamidhydrochloridu,
77-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamidu,
77-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamid-hydrochloridu, • ·
122
N-((3R)-i -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamidu,
N-((3R)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamid-hydrochloridu, //-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamidu, //-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamid-hydrochloridu, (//-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-methyl-l/f-Indazol-3-karboxamidu, (//-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(/?)-l-methyl-l//-Indazol-3-karboxamidu, (7V-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5)-l-Methyl-lH-Indazol-3-karboxamidu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[</]isothiazol-3-karhoxamidu, 7/-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(methoxy)benzo[č/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-lH-indazol-3-karboxamidu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(cyklopropyl)-l/7-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, jV-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((3/ř)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, //-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-methoxybenzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-l//-indazol-3-karboxamidu, 7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, • · · ·
123 //-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu,
A-((3Á)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[d]isothiazol-3karboxamidu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[d]isothiazol-3karboxamidu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[</]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu, //-((32?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-methoxybenzo[d]isothiazol-3karboxamidu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[d]isothiazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[</]isothiazol-3karboxamidu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, • ·
124
N-((3R)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[d]isothiazol-3karboxamidu,
7/-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[ď]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamidu,
7/-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
7/-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(brom)-17ř-indazol-3-karboxamidu,
7/-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-l.ř/-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-177-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
N-((3Rj- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamidhydroformiátu,
7/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[í/]isothiazol-3-karboxamidu, 7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[ř/]isothiazol-3karboxamidu,
7/-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[d]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-methoxybenzo[í/]isothiazol-3karboxamidu,
7/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, • ·
125 //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[J]isothiazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[ J]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)benzo[í/]isothiazol-3karboxamid-hydroformiátu, //-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)benzo[J]isothiazol-3karboxamidu, //-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(brom)-17/-indazol-3-karboxamidu, //-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-1//-i ndazo 1-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(thiofen-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidhydroformiátu, //-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-methoxybenzo[J]isothiazol-3karboxamidu, //-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-methoxybenzo[ť/]isothiazol-3karboxamidu, /Z-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-/Z-(l//-indazol-3-ylmethyl)aminu, //-((35)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-//-(l/7-indazol-3-ylmethyl)aminu, //-((3/?)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-4-karboxamid dihydrochloridu, //-((35)-l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-4-karboxamid dihydrochloridu, //-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-4-karboxamidu, //-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l/7-indazol-4-karboxamidu, //-(l//-Indazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, //-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-/Z-(l//-indazol-4-ylmethyl)aminu,
126 #-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochloridu, #-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzothiazol-7-karboxamid-hydrochloridu, #-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-7-karboxamidu, #-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-7-karboxamid-hydrochloridu, #-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-7-karboxamidu, #-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l#-indazol-7-karboxamid-hydrochloridu, (#-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-benzothiazol-4-karboxamidu, , (#-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(R)-benzothiazol-4-karboxamidu, (#-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(S)-benzothiazol-4-karboxamidu,, (#-l#-indazol-3-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (#-l#-indazol-3-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (#-l#-indazol-3-yl)-(7?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (#-l#-indazol-4-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (#-l#-indazol-4-yl)-(/?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (#-l#-indazol-7-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (#-l#-indazol-7-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (#-l#-indazol-7-yl)-(7?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-4-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-4-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-4-yl)-(7?)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-7-yl)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-7-yl)-(5)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzothiazol-7-yl)-(R)-l-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-3-ylmethyl)-aminu, (R)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-3-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-4-ylmethyl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-4-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-5-ylmethyl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-5-ylmethyl)-aminu, (jR)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-5-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-6-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-6-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l#-indazol-6-ylmethyl)-aminu, • · · ·
127 (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-7-ylmethyl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-7-ylmethyl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-7-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-4-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-4-ylmethyl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-4-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-5-ylmethyl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-5-ylmethyl)-aminu, (R)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-5-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-6-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-6-ylmethyl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-6-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-7-ylmethyl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-7-ylmethyl)-aminu, (A)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzothiazol-7-ylmethyl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(lH-indazol-3-yl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(lH-indazol-3-yl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l/7-indazol-3-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(177-indazol-4-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l#-indazol-4-yl)-aminu, (Á)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-4-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-5-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-5-yl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(177-indazol-5-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l/7-indazol-6-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(lH-indazol-6-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l/7-indazol-6-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(l//-indazol-7-yl)-aminu, (5)-(1 -Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(lH-indazol-7-yl)-aminu, (R)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-( lH-indazol-7-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-4-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-4-yl)-aminu, (7?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-4-yl)-aminu, • · • · • ·«<
128 (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-5-yl)-aminu, (5)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-5-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-5-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-6-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-6-yl)-aminu, (Á)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-6-yl)-aminu, (l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-7-yl)-aminu, (5)-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-7-yl)-aminu, (/?)-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-ylmethyl)-(benzothiazol-7-yl)-aminu, jejich fyziologické soli.
22. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 a farmaceuticky přijatelný nosič.
23. Způsob selektivní aktivace/stimulace a-7 nikotinových receptorů u savců, kde taková aktivace/stimulace má terapeutický účinek, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21.
24. Způsob léčení pacienta trpícího psychotickými nemocemi, neurodegenerativními nemoci zahrnujícími dysfunkci cholinergního systému a poškození paměti a/nebo kognitivní poruchu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
25. Způsob léčení pacienta trpícího demencí a jinými stavy se ztrátou paměti, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
26. Způsob léčení pacienta trpícího poškozením paměti v důsledku lehké kognitivní poruchy v důsledku věku, Alzheimerovy nemoci, schizofrenie, Parkinsonovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, Pickovy nemoci, CreutzfeldJakobovy nemoci, deprese, věku, traumatu hlavy, mrtvice, CNS hypoxie, • · · · · • · · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
129 cerebrální senility nebo multiinfarktové demence, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
27. Způsob léčení a/nebo prevence demence u pacientů s Alzheimerovou nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi k inhibici vazby peptidu amyloidu beta s nAChR.
28. Způsob léčení pacienta při odvykání alkoholu nebo léčení pacienta s antiintoxikační terapií, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
29. Způsob léčení pacienta k poskytnutí neuroochrany proti poškození spojeném s mrtvicí a ischémií a excitotoxicitou indukovanou glutamátem, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
30. Způsob léčení pacienta trpícího závislostí na nikotinu, bolestí, pásmovou nemocí, obezitou a/nebo diabetem nebo způsob zastavení kouření u pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
31. Způsob léčení pacienta trpícího lehkou kognitivní poruchou (MCI), vaskulární demencí (VaD), pokles kognice spojený s věkem (AACD), amnezie spojená s chirurgickými zákroky za použití umělého srdce, srdeční zástava, obecná anestézie, úbytky paměti vzniklé expozicí anestetiky, deprivace spánku indukovaná kognitivní poruchou, syndromem chronické únavy, narkolepsií, demencí spojenou s AIDS, kognitivní poruchou spojenou s epilepsií, Downovým syndromem, demencí spojenou s alkoholismem, poruchou paměti indukovanou léčivem/látkami, Dementia Puglistica (Boxer Syndrome) nebo zvířecí demencí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
• · · · •h ···· ř » * » · · · · • · · 99 999
130
32. Způsob léčení pacienta trpícího onemocněním zahrnujícím snížení aktivity nikotinového acetylcholinového receptoru, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
33. Způsob léčení nebo profylaxe onemocnění nebo stavu vyplývajícího z dysfunkce přenosu signálu přes nikotinový acetylcholinový receptor u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
34. Způsob léčení nebo profylaxe onemocnění nebo stavu vyplývajícího z chybné nebo poškozené funkce nikotinových acetylcholinových receptorů u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
35. Způsob léčení nebo profylaxe onemocnění nebo stavu vyplývajícího z potlačeného přenosu signálu přes nikotinový acetylcholinový receptor u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
36. Způsob léčení nebo profylaxe onemocnění nebo stavu vyplývajícího ze ztráty cholinergních synapsí u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21 pacientovi.
CZ2005252A 2002-09-25 2003-09-25 Indazoly, benzothiazoly a benzoisothiazoly jejich příprava a použití CZ2005252A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41315102P 2002-09-25 2002-09-25
US44846903P 2003-02-21 2003-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2005252A3 true CZ2005252A3 (cs) 2005-11-16

Family

ID=32045238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2005252A CZ2005252A3 (cs) 2002-09-25 2003-09-25 Indazoly, benzothiazoly a benzoisothiazoly jejich příprava a použití

Country Status (26)

Country Link
US (6) US7429664B2 (cs)
EP (2) EP2305675A1 (cs)
JP (2) JP4890762B2 (cs)
KR (1) KR101129933B1 (cs)
CN (1) CN100484937C (cs)
AU (1) AU2003276919B2 (cs)
BG (1) BG109117A (cs)
BR (1) BR0314485A (cs)
CA (1) CA2499128C (cs)
CZ (1) CZ2005252A3 (cs)
EC (1) ECSP055699A (cs)
EE (1) EE05516B1 (cs)
ES (1) ES2405594T3 (cs)
HK (1) HK1083831A1 (cs)
HR (1) HRP20050266A2 (cs)
HU (1) HUP0500610A3 (cs)
MA (1) MA27453A1 (cs)
MX (1) MXPA05003317A (cs)
NO (1) NO332535B1 (cs)
NZ (1) NZ539049A (cs)
PL (1) PL210065B1 (cs)
RS (1) RS53147B (cs)
RU (1) RU2391341C2 (cs)
SK (1) SK288115B6 (cs)
WO (1) WO2004029050A1 (cs)
ZA (1) ZA200502465B (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
CA2499128C (en) * 2002-09-25 2012-07-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
AU2012202336B2 (en) * 2004-03-25 2015-01-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, Benzothiazoles, Benzoisothiazoles, Benzisoxazoles, and Preparation and Uses Thereof
MXPA06010852A (es) * 2004-03-25 2007-01-16 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos.
WO2006001894A1 (en) * 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
PL1828179T3 (pl) * 2004-12-22 2010-08-31 Memory Pharm Corp Ligandy dla receptorów nikotynowych alfa-7 przeciwko chorobom związanym z OUN
CN101160307A (zh) * 2005-02-17 2008-04-09 Amr科技公司 用于治疗cinv和ibs-d的苯并噁唑甲酰胺
CN101312968A (zh) * 2005-09-23 2008-11-26 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
CA2627089A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2007281678B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-02 Albany Molecular Research, Inc. 2-aminobenzoxazole carboxamides as 5HT3 modulators
US20080153810A1 (en) * 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
ES2587014T3 (es) 2006-11-24 2016-10-20 Ac Immune S.A. Derivados de N-(metil)-piridin-2-amina para el tratamiento de enfermedades asociadas a proteínas amiloides o de tipo amiloide
JP2010531871A (ja) 2007-07-03 2010-09-30 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物
EP2183246A2 (en) 2007-07-27 2010-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-aza-bicyclo-[3.3.0]-octane derivatives
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
JP5517935B2 (ja) * 2007-08-17 2014-06-11 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物
KR101565469B1 (ko) * 2007-10-01 2015-11-03 코멘티스, 인코포레이티드 알츠하이머병의 치료를 위한 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드로서 퀴누클리딘-4-일메틸 1ｈ-인돌-3-카르복실레이트 유도체
MX2010003156A (es) 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de aril amida substituida con tetrazol y usos de los mismos.
WO2009146031A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
EP2300012A4 (en) * 2008-05-23 2011-07-06 Univ South Florida METHOD FOR TREATING SENSORY LOSS OF PERIPHERAL NERVE WITH COMPOUNDS HAVING ACETYLCHOLINE NICOTINIC RECEPTOR ACTIVITY
WO2010002251A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 De Staat Der Nederlanden, Vert. Door De Minister Van Vws Vaccine against amyloid folding intermediate
ES2541528T3 (es) 2008-11-19 2015-07-21 Forum Pharmaceuticals Inc. Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
WO2010111060A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
US20110172428A1 (en) 2010-01-12 2011-07-14 Shan-Ming Kuang Methods for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and n-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
WO2011143430A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbott Laboratories Indazole inhibitors of kinase
CN103221411B (zh) 2010-05-17 2016-05-11 富瑞姆制药公司 (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
US8242276B2 (en) 2010-06-30 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of N-(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
CN103260619A (zh) 2010-07-26 2013-08-21 英维沃医药有限公司 利用某些α-7烟酸受体激动剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合治疗认知障碍
US8999966B2 (en) * 2010-10-29 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20140171448A1 (en) 2011-01-27 2014-06-19 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CA2830458A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mglur5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in parkinson's disease
JO3766B1 (ar) 2011-10-20 2021-01-31 Novartis Ag منشط مستقبل أسيتيل كولين الفا - 7 النيكوتيني
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
RU2528641C2 (ru) * 2012-08-22 2014-09-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела
JP2014101316A (ja) * 2012-11-20 2014-06-05 Toyobo Co Ltd ベンゾ［１，２−ｄ；４，５−ｄ’］ビスチアゾール化合物の製造方法
EP2931315B1 (en) 2012-12-11 2017-11-29 Novartis AG Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
BR112015016995B8 (pt) 2013-01-15 2022-07-26 Novartis Ag Uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
EP2945626B1 (en) * 2013-01-15 2018-09-12 Novartis AG Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
BR112015016992A8 (pt) 2013-01-15 2018-01-23 Novartis Ag uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
US20150313884A1 (en) * 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
EP3119393A4 (en) 2014-03-20 2018-02-28 Samumed, LLC 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
EP3201203B1 (en) 2014-09-29 2021-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CN107033087B (zh) * 2016-02-04 2020-09-04 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
PL3560925T3 (pl) * 2016-12-26 2021-12-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Nowy związek i jego dopuszczalna farmaceutycznie sól
CN108689938B (zh) * 2017-04-10 2021-07-30 西华大学 多取代的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
WO2019018855A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Kadmon Corporation, Llc ALPHA PROPELLER PROTEIN KINASE INHIBITORS ("COILED-COIL") ASSOCIATED WITH RHO
WO2019018853A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Kadmon Corporation, Llc INHIBITORS OF PROTEIN KINASE CONTAINING RHO-ASSOCIATED ROLL COIL
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
CA3091913A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Samumed, Llc 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2531083B1 (fr) 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5936675A (ja) 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
FR2548666A1 (fr) 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4605652A (en) 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
GB8623142D0 (en) 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
US4937247A (en) 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
EP0200444B1 (en) 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity
US5204356A (en) 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8518658D0 (en) 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8520616D0 (en) 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
IN166416B (cs) 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
NL8701682A (nl) 1986-07-30 1988-02-16 Sandoz Ag Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
GB8701022D0 (en) 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
JPH02502185A (ja) 1987-11-14 1990-07-19 ビーチヤム　グループ　ピーエルシー 咳および気管支収縮の治療用５‐ｈｔ３レセプター拮抗物質
US4950759A (en) 1988-07-07 1990-08-21 Duphar International Research B.V. Substituted 1,7-annelated 1H-indazoles
US4895943A (en) 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
EP0377238A1 (en) 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
US5223625A (en) 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
AU5650890A (en) 1989-05-24 1990-12-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivatives and medicine
US5446050A (en) 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
GB8928837D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5098889A (en) 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
HU211081B (en) 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
EP0566609A1 (en) 1991-01-09 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5516785A (en) 1991-03-01 1996-05-14 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Use of nicotinic analogs for treatment of degenerative diseases of the nervous system
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5273972A (en) 1992-03-26 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates
EP0659078B1 (en) 1992-08-31 2003-01-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anabaseine derivatives useful in the treatment of degenerative diseases of the nervous system
US5679673A (en) 1992-09-24 1997-10-21 The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
IT1256623B (it) 1992-12-04 1995-12-12 Federico Arcamone Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche
GB9226573D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
WO1995026325A2 (en) 1994-03-25 1995-10-05 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
GB9406857D0 (en) 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
IL119819A (en) 1995-12-21 2004-07-25 Syngenta Participations Ag Processes for the preparation of derivatives of acid 3 - amino - 2 - Mercaptobenzoic, their use in the preparation of microbial and plant-killing agents and a number of such new compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5714946A (en) 1996-04-26 1998-02-03 Caterpillar Inc. Apparatus for communicating with a machine when the machine ignition is turned off
US6624173B1 (en) 1997-06-30 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
PT1083889E (pt) 1998-06-01 2004-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Compostos de tetra-hidronaftaleno e sua utilizacao no tratamento de doencas neurodegenerativas
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US6313110B1 (en) 1999-06-02 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor
DE19928846A1 (de) 1999-06-24 2001-03-08 Bosch Gmbh Robert Common-Rail-Injektor
AU782114B2 (en) 1999-09-28 2005-07-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
US6747638B2 (en) * 2000-01-31 2004-06-08 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Adhesion type area sensor and display device having adhesion type area sensor
US6653304B2 (en) 2000-02-11 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Co. Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
CA2409644A1 (en) 2000-05-25 2001-11-29 Targacept, Inc. Heteroaryldiazabicycloalkanes as nicotinic cholinergic receptor ligands
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
AU2001282875A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002036114A1 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Respiratorius Ab Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
ES2275808T3 (es) 2001-02-06 2007-06-16 Pfizer Products Inc. Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del snc y otros trastornos.
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
DE60203007T2 (de) 2001-06-01 2005-07-07 Neurosearch A/S Heteroaryl-diazabicycloalkanderivaten als cns-modulatoren
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
CA2460075A1 (en) 2001-09-12 2003-03-20 Donn Gregory Wishka Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases
IL160884A0 (en) 2001-10-02 2004-08-31 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
CA2464194A1 (en) 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10305922A1 (de) 2002-06-10 2004-03-04 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
AU2003217275A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
EP1478646A1 (en) 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
ES2197001B1 (es) 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
CA2480378A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel azacyclic ethynyl derivatives
DE60307102T2 (de) 2002-05-30 2006-12-07 Neurosearch A/S 3-substituierte chinuclidine und ihre verwendung
CN1675204A (zh) 2002-06-10 2005-09-28 拜耳医药保健股份公司 2－杂芳基甲酰胺
US20060135516A1 (en) 2002-08-10 2006-06-22 Astex Technology, Ltd. 3-(Carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
CA2499128C (en) 2002-09-25 2012-07-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US7456171B2 (en) 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
KR20050092777A (ko) 2003-01-22 2005-09-22 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알파-7 ｎＡＣｈ 수용체 전체 작용물질을 사용하는 질병의치료
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003276919B2 (en) 2013-05-16
US20110212957A1 (en) 2011-09-01
US20080176890A1 (en) 2008-07-24
PL210065B1 (pl) 2011-11-30
ZA200502465B (en) 2006-01-25
JP2006503851A (ja) 2006-02-02
RU2391341C2 (ru) 2010-06-10
US20080154037A1 (en) 2008-06-26
MA27453A1 (fr) 2005-07-01
CN100484937C (zh) 2009-05-06
US20040132790A1 (en) 2004-07-08
CN1684962A (zh) 2005-10-19
US8134003B2 (en) 2012-03-13
US7429664B2 (en) 2008-09-30
EP2305675A1 (en) 2011-04-06
SK50322005A3 (sk) 2005-10-06
HK1083831A1 (en) 2006-07-14
PL375764A1 (en) 2005-12-12
US7943773B2 (en) 2011-05-17
WO2004029050A1 (en) 2004-04-08
ECSP055699A (es) 2005-05-30
BG109117A (bg) 2005-12-30
EE05516B1 (et) 2012-02-15
KR20050069999A (ko) 2005-07-05
MXPA05003317A (es) 2005-07-05
HRP20050266A2 (en) 2005-10-31
EP1543000A1 (en) 2005-06-22
RS53147B (en) 2014-06-30
EP1543000B1 (en) 2013-03-06
EE200500011A (et) 2005-06-15
RS20050248A (en) 2007-08-03
KR101129933B1 (ko) 2012-03-23
JP4890762B2 (ja) 2012-03-07
AU2003276919A1 (en) 2004-04-19
JP2011140509A (ja) 2011-07-21
NZ539049A (en) 2007-02-23
NO20051985L (no) 2005-06-09
BR0314485A (pt) 2005-07-26
NO332535B1 (no) 2012-10-15
US20120101094A1 (en) 2012-04-26
HUP0500610A3 (en) 2013-12-30
SK288115B6 (sk) 2013-09-03
CA2499128C (en) 2012-07-31
HUP0500610A2 (hu) 2005-11-28
RU2005112712A (ru) 2006-02-27
US20090209579A1 (en) 2009-08-20
ES2405594T3 (es) 2013-05-31
US8252811B2 (en) 2012-08-28
CA2499128A1 (en) 2004-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2005252A3 (cs) Indazoly, benzothiazoly a benzoisothiazoly jejich příprava a použití
EP1742944B1 (en) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US8691841B2 (en) Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and use thereof
EP1828179B1 (en) Nicotinic alpha-7 receptor ligands against cns-related diseases
MXPA06012880A (es) 1h-indazoles, benzotiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisotiazoles y cromonas y preparacion y usos de los mismos.
AU2012202336B2 (en) Indazoles, Benzothiazoles, Benzoisothiazoles, Benzisoxazoles, and Preparation and Uses Thereof