MXPA05003317A

MXPA05003317A - Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos.

Info

Publication number: MXPA05003317A
Application number: MXPA05003317A
Authority: MX
Inventors: Herbert Brian
Original assignee: Memory Pharm Corp
Priority date: 2002-09-25
Filing date: 2003-09-25
Publication date: 2005-07-05
Also published as: CA2499128C; PL375764A1; HUP0500610A2; NO20051985L; PL210065B1; MA27453A1; ES2405594T3; RS53147B; US20080176890A1; EE05516B1; EP2305675A1; CN100484937C; SK288115B6; US20090209579A1; US20040132790A1; US20110212957A1; WO2004029050A1; RU2005112712A; HK1083831A1; KR20050069999A

Abstract

La presente invencion se relaciona generalmente con el campo de ligandos para receptores nicotinicos de acetilcolina (nAChR), activacion de los nAChR y el tratamiento de condiciones de enfermedad relacionadas con receptores nicotinicos de acetilcolina defectuosos o con mal funcionamiento, especialmente del cerebro. Ademas, esta invencion se relaciona con compuestos novedosos (indazoles y benzotiazoles ) los cuales actuan como ligandos para el subtipo nAChR (7, metodos para preparar dichos compuestos, composiciones que contienen dichos compuestos y metodos dentro de las mismas.

Description

INDAZOLES, BENZOTIAZOLES Y BENZOISOTIAZOLES ASÍ COMO PREPARACIÓN Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona generalmente con el campo de ligandos para receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) , la activación de los nAChR y el tratamiento de condiciones de enfermedad relacionadas con receptores nicotínicos de acetilcolina defectuosos o de mal funcionamiento, especialmente del cerebro. Además, esta invención se relaciona con compuestos novedosos los cuales actúan como ligancos para el subtipo nAChR al , métodos para la preparación de tales compuestos, composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos de uso de los mismos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen dos tipos de receptores para el neurotransmisor acetilcolina: los receptores rauscarínicos y los receptores receptores nicotínicos, que se basan en la selectividad de acción de la muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteína G. Los receptores nicotínicos son miembros de la familia de canal de iones de compuerta de ligando. Cuando se activa, se incrementa la conductancia de iones a través de los canales de iones nicotínicos. La proteína receptora nicotínica a-7 forma un canal homopentamérico in vitro que es altamente permeable a una diversidad de cationes (por ejemplo Ca++) . Cada receptor nicotínico a-7 tiene cuatro dominios transmembran les denominados MI , M2 , M3 y M4. Se ha sugerido que el dominio M2 forma el revestimiento de pared del canal. La alineación de secuencia muestra que el receptor nicotínico a-7 está altamente conservado durante la evolución. El dominio M2 que forra el canal es idéntico a la secuencia proteínica de pollo y hasta humano. Para discusiones del receptor a-7 véase, por ejemplo Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505; Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Bur. J". Pharmacol. 366 (2-3), 301-308; y Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246. El canal del receptor nicotínico a-7 se expresa e:i diversas regiones del cerebro y se considera que está involucrado en muchos procedimientos biológicos importantes en el sistema nervioso central (CNS) , que incluye aprendizaje y memoria. Los receptores nicotínicos a-7 se localizan en las terminales presinápticas y postsinápticas y se ha sugerido que están involucrados en la modulación de la transmisión sináptica. Por lo tanto, es de interés desarrollar compuestos novedosos los cuales actúan como ligandos para el subtipo nAChR al, para el tratamiento de condiciones de enfermedad relacionadas con receptores nicotínicos de acetilcolina defectuosos o de mal funcionamiento .

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos novedosos los cuales actúan como ligandos para el subtipo nAChR al, método para preparar tales compuestos, composiciones que comprenden tales compuestos y métodos de uso de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye compuestos de las fórmulas I, II, III o IV: en donde A es X es O o S; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2 , alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo CF3) , cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCH3) , cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo SCH3) , alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCF3 , OCHF2) , hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het ; R2 es H, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R3 es H, F , Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo CF3) , cicloaiquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCH3) , cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo SCH3) , alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCF3, OCHF2) , hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalqui lamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het; R4 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2 , alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo CF3) , cicloaiquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCH3) , cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo SCH3) , alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCF3 , OCHF2) , hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het; R5 es H, F , Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2 , alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo CF3) , cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCH3) , cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo SCH3) , alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCF3( 0CHF2) , hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het; Ar es un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, halógeno (F, Cl, Br o I , preferiblemente F o Cl), dialquilamino en donde las - porciones alquilo tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono , alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono , alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono , alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono , monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono , cicloalquilamino en donde el grupo cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, ariloxi, en donde la porción arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituida, ariltio en donde la porción arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituida, cicloalquiloxi en donde el grupo cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, sulfo, sulfonilamino , acilamido (por ejemplo acetamido) , aciloxi (por ejemplo acetoxi) o combinaciones de los mismos; y Het es un grupo heterocíclico el cual está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un átomo de N, 0 o S, el cual está no sustituido o sustituido por una o más veces por halógeno (F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl) , arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituido, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo , nitro, oxo, amino, monoalqui lamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino , en donde cada grupo alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula I, cuando A es un grupo indazolilo de subfórmula (a) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 3, 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de subfórmula (b) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzoisotiazolilo de subfórmula (c) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 3, 4 ó 5. De manera similar, en la fórmula II, cuando A es un grupo indazolilo de subfórmula (a) , preferiblemente se une al resto del compuesto vía su posición 3, 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de subfórmula (b) , preferiblemente se une al resto del compuesto vía su posición 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzoisotiazolilo de - subfórmula (c) , preferiblemente se une al resto del compuesto vía su posición 3, 4 ó 7. Además, en la fórmula III, cuando A es un grupo indazolilo de subfórmula (a) , preferiblemente se une al resto del compuesto vía su posición 3, 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de subfórmula (b) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzoisotiazol ilo de subfórmula (c) preferiblemente está unido al resto del compuesto vía su posición 3 , 4 ó 7. Además, en la fórmula IV, cuando A es un grupo indazolilo de subfórmula (a) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 3, 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de subfórmula (b) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzoisotiazolilo de subfórmula (c) preferiblemente está unido al resto del compuesto por medio de su posición 3 , 4 ó 7. La presente invención incluye compuestos de las ( ) (»') ("I') R1 es H , F , Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2 , alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo CF3) , cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCH3) , cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo SCH3) , alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCF3 , OCHF2) , hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het; R2 es H, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2 , alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo CF3) , cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCH3) , cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo SCH?) , alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo OCF3, OCHF2) , hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalqui lamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het; Ar es un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, halógeno (F, Cl , Br o I, preferiblemente F o Cl), dialquilamino en donde las porciones alquilo tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 - - átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 8 átomos carbono, alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono , alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfini lo que tiene 1 a 8 átomos de carbono , alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono , cicloalquilamino en donde el grupo cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y ariloxi opcionalmente sustituido, en donde la porción arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituida, ariltio en donde la porción arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo fenilo, naftilo o bifenilo) y está opcionalmente sustituida, cicloalquiloxi en donde el grupo cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, sulfo, sulfonilamino , acilamido (por ejemplo acetamido) , aciloxi (por ejemplo acetoxi) o combinaciones de los mismos; y Het es un grupo heterocíclico el cual está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno (F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl) , arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo fenilo, naftilo, bifenilo) y está - opcionalmente sustituido, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino , en donde cada grupo alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula I', cuando A es un grupo indazolilo de subfórmula (a) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 3, 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de subfórmula (b) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 4 ó 7. De manera similar, en la fórmula II' , cuando A es un grupo indazolilo de subfórmula (a) , preferiblemente se une al resto del compuesto vía su posición 3, 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de subfórmula (b) , preferiblemente se une al resto del compuesto vía su posición 4 ó 7. Además, en la fórmula III', cuando A es un grupo indazolilo de subfórmula (a) , preferiblemente se une al resto del compuesto vía su posición 3, 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de subfórmula (b) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 4 ó 7. Además, en la fórmula IV , cuando A es un grupo - indazolilo de subfórmula (a) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 3, 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de subfórmula (b) , preferiblemente se une al resto del compuesto por medio de su posición 4 ó 7. En las fórmulas I-IV y - IV , los grupos indazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo de A se pueden unir al resto de la estructura por medio de cualquier punto de unión adecuado. Las siguientes subfórmulas ilustran parte de las uniones preferidas entre los grupos indazol y benzotiazol y el resto de la estructura .

- - Las siguientes subfórmulas ilustran adicionalmente algunas de las uniones preferidas entre los grupos indazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo y el resto de la estructura.

Las siguientes subfórmulas ilustran adicionalmente algunas de las uniones preferidas entre los grupos indazolilo, benzotiazol ilo o benzoi sotiazol ilo y el resto de la estructura.

- - - - Las siguientes subfórmulas ilustran adicionalmente parte de las uniones preferidas entre los grupos indazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo y el resto de la estructura.

V1) (IVk) (IVm) (IVd) (IVe) - - (IVh) (IVi) En una modalidad más preferida, las siguientes subfórmulas ilustran parte de las uniones más preferidas entre los grupos indazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazol ilo y el resto de las estructuras de las fórmulas I y I ' . ?? - (l'f) (?) De acuerdo con un aspecto de método de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente (por ejemplo un mamífero tal como un humano) quien padece de un estado de enfermedad (por ejemplo daño de la memoria) que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o -IV . Preferiblemente, el estado de enfermedad involucra actividad disminuida del receptor nicotínico de acetilcolina. De acuerdo con un aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de la disfunción de la transmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, por ejemplo un humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o G -IV . De acuerdo con un aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de receptores nicotínicos de acetilcolina defectuosos o que - funcionan mal, particularmente receptores a7nACh, en un mamífero, por ejemplo un humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o I'-IV. De acuerdo con un aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de transmisión del receptor nicotínico de acetilcolina suprimido en un mamífero, por ejemplo un humano, que comprende administrar una cantidad de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o I'-IV eficaz para activar los receptores o;7nACh. De acuerdo con un aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un desorden psicótico, daño de conocimiento (por ejemplo daño de memoria) o enfermedad neurodegerat iva en un mamífero, por ejemplo un humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o I'-IV. De acuerdo con un aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de la pérdida de sinapsis colinérgica en un mamífero, por ejemplo un humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o I'-IV .

- - De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un desorden neurodegenerativo por activación de receptores a7nACh en un mamífero, por ejemplo un humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o G -IV . De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para proteger neuronas en un mamífero, por ejemplo un humano, de neurotoxicidad inducida por activación de receptores a7nACh, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o I'-IV. De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un desorden neurodegenerativo al inhibir la unión de péptidos ?ß a receptores 7nACh en un mamífero, por ejemplo un humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o I ' -IV . De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para proteger neuronas en un mamífero, por ejemplo un humano, de la neurotoxicidad inducida por péptidos ? que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV c I ' -IV .

De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para aliviar la inhibición de la función colinérgica inducida por péptidos aß en un mamífero, por ejemplo un humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o -IV . Los compuestos de la presente invención son ligandos nicotínicos cx-7, preferiblemente agonistas, especialmente agonistas parciales para el receptor nicotínio de acetilcolina a-7. Los ensayos para determinar la actividad nicotínica de acetilcolina se conocen dentro de la técnica. Véase, por ejemplo, Davies, A.R., et al., Characterisation of the binding of [3H] methyllycaconitine : a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors . Neurcpharmacology, 1999. 38(5) : p. 679-90. Como agonistas para los nAChR - 7 , los compuestos son útiles en la profilaxis y tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones relacionadas con el sistema nervioso central. Los receptores nicotínicos de acetilcolina con receptores de canal de ión gastrol ligando que están compuestos de cinco subunidades proteínicas las cuales forman un poro conductor de iones central . Actualmente existen 11 subunidades nAChR neuronales conocidas (a2 - a9 y ß2 - ß4). También existen cinco subunidades adicionales expresadas en el sistema nervioso - - periférico (al, ß?, ?, d, ? ) . Los subtipos de receptor de nAChR pueden ser homopentaméricos o heteropentaméricos . El subtipo el cual ha recibido atención considerable es el subtipo de receptor al homopentamérico formado de cinco subunidades o¡7. Los 0í7nAChR muestran una gran afinidad por nicotina (agonista) o por a-bungarotoxina (antagonista) . Los estudios han demostrado que los agonistas de a7-nAChR pueden ser útiles en tratamiento de enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas y daño cognoscitivo, entre otras cosas. Aunque la nicotina es un agonista conocido, existe la necesidad de desarrollar otros agonistas a7-nAChR, especialmente agonistas selectivos que sean menos tóxicos o que presenten menos efectos secundarios en comparación con la nicotina. El compuesto anabaseina, es decir, 2 - (3 -piridil ) -3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidropiridina es una toxina que se presenta de manera natural en ciertos gusanos marinos (gusanos nemertine) y hormigas. Véase, por ejemplo Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971. La anabaseina es un potente activador de los receptores nicotínicos de mamífero. Véase, por ejemplo Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Ciertos análogos de anabaseina tales como anabasina y DMAB (3- [4-dimetilamino) benciliden] -3,4,5, 6-tetrahidro-2 ' , 3 ' -bipiridina) también son agonistas nicotínicos de receptor conocidos. Véanse, por ejemplo, los documentos de E.U.A. 5,602,257 y WO 92/15306. Un análogo de anabeseina particular (E-3- [2 , 4 -dimetoxibenciliden] -anabaseina, también conocido como GTS-21 y DMXB (véase, por ejemplo, el documento de E.U.A. 5,741,802) es un agonista parcial selectivo de 0í7-nAChR que ha sido estudiado extensamente. Por ejemplo, la inhibición sensitiva anormal es una deficiencia en el procesamiento sensitivo en esquizofrénicos y se ha encontrado que GTS-21 incrementa la inhibición sensitiva a través de la interacción con los a7 -nAChR . Véase, por ejemplo Stevens et al., Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998) . Otro compuesto el cual se sabe que es un agonista selectivo de 0í7-nAChR es Tropisetron, es decir, indol-3-carboxilato de 5OÍH- tropan- 3a- ilo . Véase J. E. Macor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist . Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321) . En este documento alquilo significa un radical de hidrocarburo alifático de cadena lineal o de cadena ramificada que preferiblemente tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, secbutilo y terbutilo. Alcoxi significa grupos alquil-0-, en el cual la porción alquilo preferiblemente tiene 1 a 4 átomos de - - carbono. Los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi , etoxi , propoxi, isopropoxi, isobutoxi y secbutoxi. Alquiltio significa grupos alquil-S-, en los cuales la porción alquilo preferiblemente tiene 1 a 4 carbonos. Los grupos alqultio adecuados incluyen metilito y etiltio . Cicloalquilo significa un radical de hidrocarburo saturado cíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen espiropentilo , biciclo [2.1.0 ] entilo y biciclo [3.1.0] hexilo. El término cicloalcoxi significa grupos cicloalquil-O- en los cuales la porción cicloalquilo preferiblemente es un radical de hidrocarburo saturado cíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono . Grupos cicloalquilalquilo que contienen 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilmetilo , ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo. Grupos cicloalquilalcoxi que contienen 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilmetiloxi , ciclopropiletiloxi , ciclobutilmetiloxi y ciclopentilmetiloxi .

- Los grupos cicloalquilo y cicioalquilalqui lo pueden estar sustituidos por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, amino, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono o dialquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono . Arilo, como un grupo o sustituyente por sí mismo o como parte de un grupo o sustituyente, se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene 6 a 10 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo descritos en lo anterior los cuales están sustituidos una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi , etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi , carboxy, ciano, acilo, alcoxicarbonilo , alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo , fenoxi y aciloxi (por ejemplo, acetoxi) . Los grupos heterocíclicos se refieren a grupos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados y completamente insaturados que tienen 1, 2 ó 3 anillos y un número total de 5 a 10 átomos en el anillo en donde por lo menos uno de los átomos en el anillo es un átomo de N, 0 o S. Preferiblemente, el grupo heterocíclico contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo que se selecciona de N, 0 o S.

- - Los grupos heterocíel icos saturados y parcialmente saturados adecuados incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuranilo , tetrahidrotienilo, pirrolidini lo , piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, isoxazolinilo y similares. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen pero no se limitan a furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo , naftiridinilo y similares. Otros ejemplos adecuados son grupos heterocíclicos 2 -quinolinilo, 1,3-benzodioxilo, 2-tienilo, 2 -benzofuranilo, 2 -benzotiofenilo , 3-tienilo, 2 , 3 - dihidro - 5 -benzofuranilo, 4-indoilo, 4-piridilo, 3 -quinolinilo, 4 -quinolinilo, 1 , 4 -benzodioxan- 6 -ilo, 3-indoilo, 2-pirrolilo, 3 , 4 - 1 , 2 -benzopiran- 6 - il o , 5-indolilo, 1 , 5-benzoxepin-8-ilo, 3-piridilo, 6-coumarinilo, 5-benzollo, 2isoimidazol-4-ilo, 3-pirazolilo y 3 -carbazol ilo . Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a grupos heterocíclicos descritos en lo anterior los cuales están sustituidos en uno o más lugares, por ejemplo, por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino y dialquilamino . Los radicales los cuales están sustituidos una o más veces preferiblemente tienen 1 a 3 sustituyentes , especialmente uno o dos sustituyentes de los sustituyentes ejemplificados. Los radicales halogenados tales como - - alquilos halogenados preferiblemente están fluorados e incluyen radicales perhalo tales como trifluorometilo . En los compuestos de fórmulas I-IV y ?' -IV, R1 es preferiblemente H, F, Cl, Br, metilo, metoxi o amino, R2 es preferiblemente H o metilo y R3 es preferiblemente H, F, Cl , Br, metilo, metoxi o amino. Además, en los compuestos de fórmula I-IV y I'-IV, R1 es preferiblemente H, F, Cl , Br, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo, R2 es preferiblemente H, metilo 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo y R3 es preferiblemente H, F, Cl , Br, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo. Además, los compuestos de fórmula I-IV, R4 es preferiblemente H, F, Cl , Br, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo, fenilo o metoxi. Además, en los compuestos de fórmula I-IV, R5 es preferiblemente H. De acuerdo con un aspecto de compuestos de la invención, los compuestos de fórmulas I-IV se selecciona de: N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) benzo [d] iso iazol-3 -carboxamida , Clorhidrato de N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- - il ) benzo [d] isotiazol -3 - carboxamida , Clorhidrato de N- ( ( 3R) - 1 - azabiciclo [2.2.2] oct-3-il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- { (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Clorhidrato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , Clorhidrato de N- (-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -1H- indazol -3 - carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il )- 1H- indazol - 3 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1H- indazol -3 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 -il) -1H- indazol -3 -carboxamida, 1-metil - lH-indazol -3 - carboxamida , N-l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo, (R) - 1 -metil - 1H- indazol - 3 -carboxamida , N-l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo, (S) - 1 -metil- 1H- indazol - 3 -carboxamida , N-l-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilo, - N- (1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 - il ) -5-(bromo) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( 1 -azabioiclo [2.2.2 ] oct-3 - il ) -5 - (metoxi ) benzo [d] isot iazol -3 -carboxamida , N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- ( romo) - 1H- indazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (ciclopropil ) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (furan-3-il) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 - il ) -5- (fenil) -lH-indazol-3-carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -5- ( tiofen- 2 - il ) -1H-indazol- 3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 -il ) - 5- (tiofen-2 -il ) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- (1-azabiciclo [2.2.2 ] oc - 3 -il ) -5- (tiofen-3-il ) -lH-indazol-3-carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) - 5-(bromo) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il ) - 5 - (metoxi ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (bromo) -1H-indazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R¡ -1-azabiciclo [2.2.2] oct- - 3-il) -5- (ciclopropil) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclc [2.2.2] oct -3-il) -5- (furan-3-il) -lH-indazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -5- (fenil) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (tiofen- 2-il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (tiofen-2-il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -5- ( tiofen- 3 - il ) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5-(bromo) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3 - il ) -5 -metoxibenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -5- (bromo) -1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S )- 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (furan-3-il) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S )- 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -5- (fenil) - 1H- indazol - 3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (tiofen-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S ) - 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (tiofen-3-il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , - N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6-bromobenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6- (2 -tluorofenil ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) 6- (2 - fluorofenil ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6- (3-fluorofenil) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3 - il ) 6- (3 - fluorofenil ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -6- (4 -fluorofenil) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) 6- (4 - fluorofenil ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, N- ( (1-azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3 - il ) -6- (3-furan-3-il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- (1-azabiciclo [2.2.2 ] oct -3 -il ) 6- (3-furan-3-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6-metoxibenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oc - 3 - il ) 6- (morfolin- -il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- - - fenilbenzo [d] isotiazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( J -azabiciclo [2.2.2] oct - 3 - il ) 6- fenilbenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -6- (piridin-3 -il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- (1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3 -il ) 6- (piridin-3 - il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) - 6- (piridin-4 -il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oc - 3 - il ) 6 - (pi idin-4 - il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (tiofen- 2-il ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -6- (tiofen- 3 -il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (bromo) -1H-indazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) 6- (furan-3-il) - lH-indazol -3 -carbcxamida, Hidroformiato de N- ( (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (fenil) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 -il ) 6- (tiofen-2 -il) -1H- indazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( 1 -azabiciclo [ 2 .2.2] oct -3 -il ) 6- (tiofen-3-il) -lH-indazol-3-carboxamida, 1 - N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6-bromobenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (2-fluorofenil) benzo [d] iso iazol-3 -carboxamida, Hidroformíato de N- ( (3R) - 1 - azabiciolo [2.2.2 ] oc -3 - il ) -6 - (2 - fluorofenil ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (3-fluorofenil) benzo [d] isotiazol - 3 - carboxamida , Hidroformíato de N- ( (3R) - 1 -azabiciolo [2.2.2] oct 3-il) -6- (3-fluorofenil) benzo [d] isotiazol- 3 -carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6- (4-fluorofenil) benzo Id] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformíato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct 3 - il ) - 6- (4 -fluorofenil ) benzo [d] isot iazol- 3 -carboxamida , N- ( (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oc -3 -il) -6- (3-furan-3 - il ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , Hidroformíato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct 3-il) -6- (3 -furan- 3 -il ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6-metoxibenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , Hidroformíato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il ) -6 - (morfolin-4 -il ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6- - fenilbenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 -il ) -6 - fenilbenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il ) -6- (piridin-3-il) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (piridin-3-il) benzo [d] isotiazol -3 - carboxamida , N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (piridin-4 - il ) benzo [d) isotiazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct 3-il) - 6 - (piridin-4-il) benzo [d] isotia zol -3 -carboxamida , N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (tiofen- 2-il)benzo [d] isotiazol-3-carbcxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (tiofen- 3-il ) benzo [d] isotiazol -3 - carboxamida , N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6- (bromo) -1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ) oct 3-il) -6- (furan-3-il) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- (( 3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -6- (fenil) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il) -6- (tiofen-2-il) -1H- indazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- (( 3R) - 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (tiofen-3 -il) - 1H- indazol - 3 -carboxamid .

- N- ( (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2) oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oc -3-il) - 6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -6- (2-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo (2.2.2 ] oct -3-il) -6- (3-f luorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (4-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oc -3-il) -6- (furan-3-il) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -i 1) -6-metoxibenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6- (morfolin-4-il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oc -3-il) -6-fenilbenzo [d] iso iazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il)-6-(piridin-3-il) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oc -3-il) -6- (piridin-4-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6 - (tiofen-2-il) benzo [d] iso iazol -3 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6 - (tiofen-3- - il ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (bromo) -1H- indazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( ( 3 S ) - 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct 3-il) -6- (furan-3-il) -1H- indazol-3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct 3-il) -6- (fenil) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S )- 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct 3-il) -6- (ticfen-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S )- 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct 3-il) -6- (tiofen-3-il) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -7-metoxibenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -i 1) -7-metoxibenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -7-metoxibenzo [d] isotiazol-3- carboxamida , N- (1-azabiciclo [2,2,2] oct -3 -il) -N- ( 1H- indazol - 3 ilmetil) mina, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2 , 2 , 2 ] oct - 3 - il ) -N- (1H-indazol -3 -ilmetil ) amina , N- ( (3S) -1-aza-biciclo [2,2 , 2] oct-3 -i 1) -N- (1H-indazol - 3 - i lmet i 1 ) amina , Diclorhidrato de N- ( 1 -aza-biciclo [2.2.2 ] oct - 3 -il ) benzotiazol -4 -carüoxamida, - - Diclorhidrato de N- (( 3R) - 1 -aza-biciclo [2.2.2 ] oct-3 -il ) benzotiazol -4 -carboxamida, Diclorhidrato de N- ( (3S) - 1 -aza-biciclo [2.2.2 j oct-3-il) benzotiazol -4 -carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) - 1H- indazol - 4 -carboxamida , M- ( (3 ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -1H- indazol -4 -carboxamida , N- ( ( 3 S ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -i1) - 1H- indazol -4 -carboxamida, N- ( 1H- indazol -4- il) -1-azabiciclo [2,2,2]oc -3-ilcarboxamida , N- (1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il) -N- ( 1H- indazol - 4 -ilmetil ) amina , N-(l-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il) enzotiazol - 5 -carboxamida, Clorhidrato de N- ( 1 -azabiciclo [2 , 2 , 2 ] oct- 3 -il ) benzot iazol - 5 - carboxamida , N- ( (3R) -l-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il) benzotiazol -5 -carboxamida, Clorhidrato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2 , 2 , 2 ] oct-3 -il) benzotiazol -5 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il ) benzot iazol -5-carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3 - - 4 - il ) benzotiazol - 5 - carboxamida , N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 1K- indazol - 5 -carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ii ) -lH-indazol-5 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -IH-indazol- 5 - carboxamid , N- (lH-indazol-5-il) - 1 -aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilcarboxamida , N- (1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il) benzotiazol - 6 -carboxamida , Clorhidrato de N- (1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il ) benzo iazol - 6 - carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3 -il) benzotiazol -6 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3R) - 1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-il) benzotiazol-6-carboxamida, Clorhidrato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il) benzotiazcl-6-carboxamida, N-((3S)-l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3- i 1 ) benzo iazol - 6 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il) -2 -pirrol -1 -ilbenzotiazol -6 -carboxamida, N- (benzotiazol - 6 - il ) - 1-azabiciclo [2,2,2]oct-3-ilcarboxamida , - N- (1 -azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) - 1H- indazol - 6 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -1H- indazol -6 -carboxamida , N- ( ( 3 S ) -1 -azabiciclo [2.22]oct-3-il) - 1H- indazol - 6 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -3- (tiofen-3-il) -lH-indazol-6-carboxamida, N- ( 1H- indazol- 6- l) -1-azabiciclo [ 2 , 2 , 2] oct-3 -ilcarboxamida, Clorhidrato de N- ( 1 -azabiciclo [2 , 2 , 2 ] oct-3 -il ) benzotiazol - 7 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( ( 3R) - 1 -azabiciclo [2 , 2 , 2 ] oct - 3 -il ) benzotiazol - 7 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( ( 3 S) - 1 -azabiciclo [2 , 2 , 2 ] oct - 3 -il) benzotiazol -7 -carboxamida, N- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3 -il) - 1H- indazol - 7 -carboxamid , N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) - 1H- indazol - 7 -carboxamida, N- ( ( 3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -1H- indazol -7 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( ( 3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3 -il) -1H- indazol -7 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -1H- indazol- - - 7 - carboxami da , Clorhidrato de N- ( (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -lH-indazol- -carboxamida, Benzot iazol - 4 - carboxamida , N- 1 - aza -biciclo [2, 2, 2] oct-3-ilo, (R) benzotiazol - -carboxamida, N-l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo, (S) benzotiazol -4 -carboxamida, N-l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo, 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilcarboxamida, N-1H-indazol - 3 - i lo , (S) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -ilcarboxamida, N-1H- indazol -3 -i lo, (R) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct -3 - ilcarboxamida , N-lH-indazol-3 - ilo, l-aza-biciclo[2,2,2] oct- 3 -ilcarboxamida, N-1H-indazol-4-ilo, (S) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2 oct- 3 - ilcarboxamida , N-lH-indazol-4-ilo, (R) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct -3 - ilcarboxamida , N- 1H- indazol -4 - ilo, 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct- 3 - ilcarboxamida , N- 1H-indazol-5-ilo, (S) 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 - ilcarboxamida, N-lH-indazol-5-ilo, - - (R) 1 - aza -biciclo [2 , 2 , 2 ] oc - 3 - il carboxamida , N-lH-indazol-5-ilo, l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3 - i 1 carboxamida , N- 1H-indazol-6-ilo, (S) 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct - 3 - ilcarboxamida , N-lH-indazol-6-ilo, (R) 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct - 3 - ilcarboxamida , N-lH-indazol-6-ilo, l-aza-bíciclo[2,2,2] oct -3 -ilcarboxamida, N-1H-indazol - 7 - ilo, (S) l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3 -ilcarboxamida, N-lH-indazol-7-ilo, (R) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct - 3 - ilcarboxamida , N-lH-indazol-7-ilo, l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3 - ilcarboxamida, benzotiazol -4- ilo , (S) l-aza-biciclo[2,2,2] oc - 3 -ilcarboxamida , benzotiazol -4 -i lo, (R) 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct - 3 - ilcarboxamida , benzotiazol-4-ilo, l-aza-biciclo[2,2,2] oc -3 - ilcarboxamida , benzotiazol -5 -ilo, (S) 1-aza-biciclo [2,2, 2] oct -3 -ilcarboxamida , benzotiazol -5- ilo, (R) 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct-3-ilcarboxamida , - - benzotiazol - 5 - ilo , l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3 -ilcarboxamida, benzotiazol -6 -ilo , (S) l-aza-biciclo[2,2,2] oct -3 -ilcarboxamida , benzotiazol-6-ilo, (R) l-aza-biciclo[2,2,2] oct -3 -ilcarboxamida , benzotiazol - 6 - i lo , l-aza-biciclo[2,2,2] oct -3 -ilcarboxamida, benzotiazol- 7 - ilo , (S) 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oc -3 -ilcarboxamida, benzotiazol - 7 - ilo , (R) l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3 -ilcarboxamida , benzotiazol-7-ilo, (1-aza- iciclo [2,2,2]oct-3-il)- (1H- indazol -3-ilmetil ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2,2 , 2] oct-3- i1) - (lH-indazol-3 ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2 , 2] oct-3- il) - ( 1H- indazol - 3 ilmeti 1 ) -amina , (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3 -il) - ( 1H- indazol -4 -ilmetil ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2, 2 , 2 ] oct -3 - i 1 ) - (1H- indazol -4 ilmetil) -amina, (R) (1-aza-bibiclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il) - (1H- indazol -4 ilmetil) -amina, - - (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - ( 1H- indazol - 5 -ilmetil ) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - ( IH-indazol -5 ilmetil ) -amina , (R) ( 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il) - ( lH-indazol-5 ilmetil) -amina, (1-aza-bicicLo [2 , 2 , 2] oct-3-il) - ( 1H- indazol - 6 -ilmetil) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il) - (lH-indazol-6 ilmetil) -amina, ( ) (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3-il) - ( 1H- indazol - 6 ilmetil ) -amina , (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3 -il) - ( 1H- indazol - 7 -ilmetil ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il )- ( 1H- indazol - 7 ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3-il) - ( 1H- indazol - 7 ilmetil ) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzo iazol -4 -ilmetil ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2, 2 , 2] oct-3 -il) - (benzotiazol-4-ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3 - il) - (benzotiazol -4-ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2] oct -3 -il) - (benzotiazol - 5-ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol - 5- ilmetil) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol -5-ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3-il) - (benzotiazol - 6 -ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol - 6- ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo (2 , 2 , 2] oct-3-il) - (benzotiazol - 6- ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il)- (benzotiazol -7-ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol -7-ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo (2 , 2 , 2] oct-3-il) - (benzotiazol - 7- ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil)- (1H- inda ol -3 -il ) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct- 3 - ilmetil) - (1H-indazol-3-il) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil) - (lH-indazol -3 - il ) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil)- (1H- indazol-4 -il) -amina, - (S) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct - 3 - ilmet il ) - (lH-indazol -4 - il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct - 3 - ilmet i 1 ) - (1H-indazol-4 -il) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil)-( lH-indazol - 5 - il ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct - 3 - ilmet i 1 ) - (lH-indazol - 5 - il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct - 3 - ilmetil ) - (1H-indazol - 5 -il ) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil) - ( 1H-indazol - 6- il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2, 2] oct - 3 - ilmetil ) - (1H-indazol - 6 -il) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2, 2] oct -3 - ilmetil ) - (1H-indazol-6-il) -amina, (1-aza-biciclo [2,2, 2] oc - 3 - i lmeti 1 ) - ( 1H- indazol - 7- il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2, 2 ] oct - 3 - i lmet il ) - (1H-indazol - 7 - il )- amina , (R) ( 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct -3- ilmetil) - (1H-indazol-7-il) -amina, (l-aza-biciclo[2, 2,2] oct-3 - ilmetil ) - (benzo iazol -4 - il ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oc - 3 - ilmet i 1 ) - - (benzotíazol -4 - il ) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct- 3-ilmetil) - (benzot iazol - 4 - il ) -amina, ( 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct - 3 - ilmetil ) - (benzotiazol -5-il) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3-ilme il) - (benzotiazol - 5 - il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct- 3 - ilmetil ) - (benzotiazol-5-il ) -amina, - (l-aza-bicicio[2,2,2]oct-3-iimetil)- (benzot iazol - 6- il ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct - 3 - ilmeti 1 ) - (benzotiazol - 6 - il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct -3 -ilmetil ) - (benzot iazol - 6 - il ) -amina , (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil)- (benzotiazol - 7- il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3-ilme il) -(benzotiazol-7-il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilmetil) - (benzotiazol - 7 - il ) -amina y sales fisiológicas de los mismos. De acuerdo con otro aspecto del compuesto preferido de la invención, el compuesto de fórmula I-IV se selecciona de: - - N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) benzo [d] isot iazol - 3 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3 il)benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Clorhidrato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3 il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -lH-indazol-3-carboxamida, Clorhidrato de N- ( - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 - il ) 1H- indazol - 3 - carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1H- indazol 3 - carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3 il) -1H- indazol -3 -carboxamida, N- ( ( 3 S ) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3 -il) -1H- indazol 3 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 il )- lH-indazol -3 -carboxamida, 1-metil-lH- indazol -3 -carboxamida , N-l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo, (R) - 1 -metil - 1H- indazol -3 - carboxamida , N-l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo, (S) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, N-l-aza- - biciclo[2,2,2]oct-3-ilo, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 5- (bromo) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (tnetoxi) benzo [d] isotiazol - 3 - carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3- il) -5- (bromo) -1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (ciclopropil) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N~ (( 3R) - 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -5- (furan-3-il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (fenil) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (tiofen- 2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- (( 3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- ( io en-2 - il ) - 1H- indazole- 3 -carboxamid , Hidroformiato de N- (( 3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ) oct -3-il) -5- (tiofen-3-il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (bromo) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 5 -metoxibenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -5- (bromo) -1H- indazol -3 -carboxamida, - Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (furan-3-il) - 1H- indazol -3 - carboxamida , Hidroformiato de N- (( 3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (fenil) - 1H- indazol - 3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -5- (tiofen-2 -il) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 - azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -5- (tiofen- 3 - il ) -lH-indazol-3-carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (2-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -6- (2-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6-(3-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- (( 3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3 - il ) - 6 - (3 -fluorofenil ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (4-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (4 -fluorofenil ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oc -3 -il ) -6- (3-furan-3-il) benzo [d] isot iazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6 - (3- furan- 3 - il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , ?- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6-metoxibenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il ) -6 - (morfol in-4 - il ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6-fenilbenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3- il) - 6 - fenilbenzo [d] isotiazol -3 -carboxamid , N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6- (piridin-3 - il ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il) -6- (piridin-3 -il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (piridin- 4- il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (piridin-4-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6 - (tiofen-2-il ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il ) -6- (tiofen- 3 -il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il ) -6- (bromo) -lH-indazol-3-carboxamida, - - Hidroformiato de N- ( (3 ) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6- (furan-3-il) - lH-indazol -3 - arboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oc -3-il) -6- (fenil) - 1H- indazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -6- ( tiofen- 2 - il ) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3R) - 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- ( tiofen-3 - il ) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , N- ( (3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6-bromobenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( ( 3 S ) -1 -azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) - 6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- (( 3S )- 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) - 6- (2 -fluorofenil ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- (( 3S )- 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -6- (3 -fluorofenil) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6- (4 -fluorofenil) benzo [d] isot iazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- { (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il ) - 6 - ( furan-3 - il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) - 6-metoxibenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (morfolin-4-il) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S )- 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - - - 3-il) - 6 - fenilbenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3 S ) - 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (piridin-3-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S ) - 1 - azabicicl 0 [2.2.2 ] oct -3-il)-6-(piridin-4-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S )- 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il ) -6 - (tiofen-2 - il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6- (tiofen- 3-il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( ( 3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6- (bromo) - 1H- indazol -3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6- (furan-3-il) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (fenil) - 1H- indazol - 3 -carboxamida, Hidroformiato de N- (( 3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- ( tiofen-2 - il ) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- (( 3S )- 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (tiofen-3 -il) - 1H- indazol - 3 - carboxamid , N- ( ( 3R) -1-azabíciclo [2.2.2] oct- 3-il) -7-metoxibenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( ( 3 S ) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -7-metoxibenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3R) -l-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il) -N- (1H-indazol-3-ilmetil) amina, - N- ( (3S) - 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il ) -N- (1H-indazol - 3 - ilme il ] amina, Diclorhidrato de N- ( (3R) - 1 -aza-biciclo [2.2.2] oct 3 -ii ) benzo iazol -4 -carboxamida , Diclorhidrato de N- ( (3S) - 1 -a za-biciclo [2.2.2 ] oct 3 - il ) benzotiazol - 4 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1H- indazol - 4 -carboxamida , ?- ( (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -lH-indazol -4 -carboxamida, N- ( lH-indazol -4 - il ) -1-azabiciclo [2,2,2] oct -3 -ilcarboxamida , N- (1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il) -N- ( 1H- indazol - 4 ilmetil ) amina, Clorhidrato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il) benzotiazol-7-carboxamida, Clorhidrato de N- ( ( 3S ) - 1 -azabiciclo [2 , 2 , 2 ] oc - 3 -il ) benzotiazol - 7 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -1H- indazol -7 -carboxamida, Clorhidrato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3 -il ) - 1H- indazol - 7 - carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -i1 ) - 1H- indazol -7 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 - - il) - 1H- indazol - 7 - carboxamida , Benzotiazol -4 -carboxamida, N-l-aza-biciclo [2, 2,2] oct-3-ilo, (R) benzotiazol - 4 - carboxamida , N-l -aza -biciclo [2 , 2 , 2 ] oc -3 - ilo, (S) benzotiazol -4 -carboxamida, N-l-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-ilo, l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3 - i1carboxamida , N- lH-indazol - 3 - ilo , (S) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct -3 -ilcarboxamida , N-lH-indazol-3-ilo, (R) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct -3 -ilcarboxamida , N-1H-indazol-3 -ilo , (S) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct -3 -ilcarboxamida , N-lH-indazol-4-ilo, (R) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct -3 -ilcarboxamid , N-1H- inda ol -4 - ilo , l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3- ilcarboxamida , N- 1H-indazol - 7 - ilo , (S) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilcarboxamida, N- 1H- indazol -7- ilo, (R) 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct-3 -ilcarboxamida, N-1H- indazol -7 -i lo, l-aza-biciclo[2,2,2]oc -3 - ilcarboxamida , benzotiazol -4 - ilo , - - (S) l-aza-biciclo[2,2,2]oc -3 -ilcarboxamida , benzotiazol -4 - ilo , (R) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct -3 -ilcarboxamida , benzo iazol -4 - ilo , l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3 -ilcarboxamida , benzot iazol - 7 - ilo , (S) l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3 - ilcarboxamida , benzot iazol -7- ilo, (R) l-aza-biciclo[2,2,2] oct - 3 - ilcarboxamida , benzotiazol-7-ilo, (S) (1-aza-biciclo [2,2 , 2] oct-3 -il) - ( 1H- indazol - 3 -ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2]oct-3-il) - ( 1H- indazol - 3 -ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - ( 1H- indazol -4 -ilmetil) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - ( 1H- indazol - 4 -ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - ( 1H- indazol - 5 -ilmetil ) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il) -( 1H- indazol - 5 -ilmetil ) -amina , (R) (1-aza-biciclo [2,2 , 2) oct-3 -il J - ( 1H- indazol - 5 -ilmetil) -amina, (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3 -il) - ( 1H- indazol - 6 - - - ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - ( 1H- indazol - 6 ilmetil) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - ( 1H -indazol - 5 ilmetil ) -amina , (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il)- ( 1H- indazol - 7 -ilmetil) -amina, (S) (1-aza -biciclo [2,2,2]oct-3-il) - ( 1H- indazol - 7 ilmetil ) -amina , (R) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il) - ( 1H- indazol - 7 ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol - 4 -ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol 4 -ilmetil) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol 4- ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzo iazol - 5 -ilmetil) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2, 2] oct-3-il) - (benzotiazol 5- ilmetil) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzo iazol 5-ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il/| - (benzotiazol - 6 -ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct -3 - il ) - (benzotiazol -6-ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct -3 -il ) - (benzotiazol - 6- ilmetil) -amina, l-aza-biciclo[2.2,2]oct-3-il)- (benzotiazol - 7- ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct -3 - il ) - (benzotiazol -7-ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol -7-ilmetil) -amina, (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -ilmetil ) - (lH-indazol-3-il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2 , 2, 2 ) oct - 3 - ilmetil )-( 1H-indazol-3-il) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilmetil) - (1H-indazol-3-il) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil) - ( lH-indazol -4 - il ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2,2, 2 ] oct - 3 - ilmetil ) - (1H-indazol-4-il) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2, 2] oct-3 -ilmetil) - (lH-indazol -4 - il ) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilme il) - ( 1H- indazol -5-il) -amina, (S) (1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -ilmetil) - (1H- - - indazol - 5 - il ) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil) - (1H-indazol - 5 - il ) - amina , ( 1- aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct -3 - ilmet il ) - (lH-indazol-6-il) -amina, (S) (1-aza -biciclo [2 , 2 , 2] oc -3- ilme il) - (1H-indazol-6-il) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2 , 2 ) oct - 3 - ilmeti 1 ) - (1H-indazol-6-il) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2] oct - 3 - ilme il ) - ( 1H- indazol - 7 - il ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct -3- ilmet il) - (1H-indazol-7-il) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3- ilmetil) - (1H-indazol-7-il) -amina, (l-aza-bicicl0[2,2,2]oct-3 - ilme il ) - (benzotiazol -4 - il ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct-3- ilmeti1 ) -(benzotiazol-4 -il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilmetil) - (benzotiazol-4-il) -amina, (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3 -ilmetil)- (benzotiazol -5-il) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil) -(benzotiazol-5-il) -amina, - (R) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct - 3 - ilmetil ) - (benzotiazol-5-il) -amina, (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 - ilmetil ) - (benzotiazol -6-il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2, 2 , 2] oct-3-ilmetil) - (benzotiazol-6-il) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilmetil) - (benzotiazol-6-il) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3 - ilmetil ) - (benzot lazol -7-il ) -amina, (S) ( 1-aza-biciclo [2,2,2] oct -3 -ilmetil) -(benzotiazol-7-il) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct -3 - ilmetil ) -(benzotiazol-7-il) -amina y sales fisiológicas de los mismos. Los aspectos preferidos incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente , otro agente activo como se discute en lo siguiente; un método para estimular o activar la inhibición de receptores nicotínicos OÍ- 7, por ejemplo, como se determina por un ensayo convencional o uno descrito en la presente, ya sea in vitro o in vivo (en un animal, por ejemplo en un modelo animal o en un mamífero o en un humano) ; un método de tratamiento de un síndrome neurológico, por ejemplo pérdida de memoria, especialmente memoria a largo plazo, daño o declinación cognoscitiva, daño de la memoria, etcétera, un método para tratar un estado de enfermedad modulado por actividad nicotínica a-7 en un mamífero, por ejemplo un humano, por ejemplo los mencionados en la presente. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera convencional . Algunos de los procedimientos conocidos que se pueden utilizar se describen a continuación. Todos los materiales iniciales se conocen o se pueden preparar convencionalmente a partir de materiales iniciales conocidos. Los ácidos que se pueden utilizar en la preparación de la quinuclidina amida están disponibles comercialmente y se pueden preparar procedimientos conocidos descritos en la literatura o como se describe en lo siguiente. Por ejemplo, se pueden preparar ácidos indazolcarboxí1 icos a partir de bromo- 2 -metilanil ina por diazotización seguido por intercambio metal -halógeno y atrapamiento con C02, para proporcionar el ácido indazolcarboxílico correspondiente (véase, por ejemplo, DeLucca, G.V. Substituted 2H- 1 , 3 -diazapin-2 -ona Useful as an HIV Portease Inhibitor, US 6,313,110 Bl, 6 de noviembre del 2001; y Sun, J.H.; Teleha, C.A.; Yan, J.S.; Rodgers, J.D.; Nugiel, D.A. Efficient Síntesis of 5- (bromómetil) - y 5- (aminometil) - 1 -THP- Inda ol . J. Org . Che . 1997, 62, 5627- - - 5629). Se puede preparar el ácido 4 -benzot iazolcarboxí1 ico a partir de 2-amino-4 -clorobenzotiazol por reacción con nitrito de isoamilo seguido por intercambio de metal -halógeno y atrapamiento con C02. Se puede preparar el ácido 5 -benzotiazolcarboxílico a partir de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico por reacción con Na2S y NaOH seguido por reducción con Zn en ácido fórmico. Están disponibles comercialmente la 3 -aminoquinuclidina y los enantiómeros R y S de los mismos. La quinuclidina se puede preparar por la reacción de acoplamiento de los ácidos con 3-aminoquinuclidina y HBTU o HOBt y EDCI en DMF o al convertir los ácidos al cloruro de ácido correspondiente y después reacciona con 3 -aminoquinuclidina (Macor, J.E.; Gurley, D. ; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R.A. ; Mullen, G. : Tran, O.; Wright , . ; y J. E. Macor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective a-7 Nicotinic Receptor Partial Agonista. Bioorg. Med, Chem. Lett. 2001, 9, 319-321) . Los acoplamientos generalmente se realizan a temperatura ambiente durante 4-8 horas. Los análogos de tiomidas se pueden preparar a partir de las amidas por reacción con el reactivo de Lawesson ( ipf P.; Kim, Y.; Goldstein, D . . J. Am. Chem. Soc . , 1995, 217, 11106) . Los aductos resultantes se pueden aislar y purificar por técnicas estándar tal como cromatografía o recristalización, practicada por aquellos expertos en la - - técnica . Las quinuclidina aminas se pueden preparar a partir de quinuclidina amidas por procedimientos de reducción estándar como se describe, por ejemplo, en lo siguiente . Una persona con habilidad habitual en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula I-IV y G - IV pueden existir en formas isoméricas tautoméricas y geométricas diferentes. La totalidad de estos compuestos, que incluyen isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereoméricas , racematos, mezclas no racémicas de enatiómeros, enantiómeros sutancialmente puros y puros, están dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros sutancialmente puros contienen un máximo de 5%, p/p del enantiómero opuesto correspondiente. Preferiblemente un máximo de 2%, y de manera mucho más preferible un máximo de 1%. Los isómeros ópticos se pueden obtener por separación de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas utilizando un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereoisómeros covalentes . Los ejemplos de ácidos apropiados son los ácidos tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartártico y canforsulfónico .

Las mezclas de los diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base en sus diferencias físicas o químicas por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos después se liberan de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de cromatografía quiral (por ejemplo columnas de CLAR quirales) con o sin derivación convencional, que se selecciona de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros . Las columnas de CLAR quirales adecuadas se fabrican por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otras, las cuales se pueden seleccionar con facilidad. También son útiles las separaciones enzimáticas con o sin derivatización (formación de derivados) . Los compuestos ópticamente activos de las fórmulas I-IV y G -IV de igual manera se puede obtener al utilizar materiales iniciales ópticamente activos en procedimientos de síntesis quiral bajo condiciones de reacción las cuales no provocan racemización . Además, una persona habitualmente experta en la técnica reconocerá que los compuestos se pueden utilizar en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo enriquecido en el contenido de 2H, 3H, 11C, 13C y 1C. En una - modalidad particular, los compuestos están deuterados. Tales formas dauteradas se pueden elaborar por los procedimientos que se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,846,514 y 6,334,997. Como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,846,514 y 6,334,997, la deuteracic puede mejorar la eficacia en incrementar la duración de acción de los medicamentos. Los compuestos sutituidos con deuterio se pueden sintetizar utilizando diversos métodos tales como se describen en: Dean, Dennis C; Editor. Recent Advances in the Síntesis and Applications of Radiolabeled Compunds for Drug Discovery and Development . [In: Churr . , Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp . CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W . ; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometal 1 ic intermediates, Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN: 0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radionanal . Chem. (1981), 54(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN: 0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS. Cuando sea aplicable, la presente invención también se relaciona con formas útiles de los compuestos como se describen en la presente, tales como sales o precursores profármacos o promedicamentos) farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invención para los cuales se pueden preparar sales o precursores. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas que se obtienen al hacer reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, metansulfónico, canforsulfónico, oxálico, maleico, succínico, cítrico, fórmico, bromhídrico, benzoico, tartático, fumárico, salicílico, mandélico y carbónico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y colina. Aquellos expertos en la técnica reconocerán además que las sales de adición de ácido de los compuestos reclamados se pueden preparar por reacción de los compuestos con un ácido inorgánico u orgánico apropiado por medio de cualquiera de una diversidad de métodos conocidos. De manera alternativa, se pueden preparar sales de metal alcalino y alcalinotérreo al hacer reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada por medio de una diversidad de métodos conocidos . Los siguientes son ejemplos adicionales de sales de ácido que se pueden obtener por reacción con ácidos - inorgánicos u orgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos , bisulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos , ciclopentanpropionatos , dodecilsulfatos , etansulfonatos , glucoheptanoatos , glicerofosfatos , hemisulfatos , heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, hidrobromidas , hidroyodidas , 2 -hidroxietansulfonatos , lactatos, maleatos, metansulfonatos , nicotinatos, 2 -naftalensulfonatos , oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos , picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos . Preferiblemente, las sales formadas con aceptables farmacéuticamente para administración a mamíferos. No obstante, las sales farmacéuticamente inaceptables de los compuestos son adecuadas como intermediarios, por ejemplo, para aislar el compuesto como una sal y después convertir la sal nuevamente al compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre después, si se desea, se puede convertir en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o como un ingrediente activo de una formulación. Por lo tanto, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmulas I-IV y - IV que contienen, por ejemplo, uno o más portadores (vehículos) farmacéuticamente aceptables. Están disponibles numerosas referencias estándar que describen procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos de acuerdo con la invención. Los ejemplos de formulaciones y preparaciones potenciales están contenidas, por ejemplo en el Handbook of Pharmaceutical Excipiente, American Pharmaceutical Association (edición actual) ; Pharmaceutical Dosage Form. Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) edición actual publicada por Marcel Dekker, Inc., así como en Remington' s Pharmacuetical Sciences (Arthur Osol , editor), 1553-1593 (edición actual) . En vista de su actividad estimulante de o¡-7 y preferiblemente por su alto grado de selectividad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquiera con necesidad de estimulación de los receptores OÍ-7. La administración se puede llevar a cabo de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo por vía oral, nasal, parenteral (por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal o por infusión) , mediante inhalación, por vía rectal, vaginal, tópica o por administración ocular. Se pueden utilizar diversas formas de dosificación oral sólida para administración de compuestos de la invención que incluyen tales formas sólidas como tabletas, geicaps, cápsulas, capletas, gránulos, grageas y polvo a granel . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con diversos portadores diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes f rmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica que incluyen pero que no se limitan a agentes que mejoran la suspensión, solubilizantes , agentes amortiguadores, aglutinantes, desintegrantes, conservadores, colorantes, saborizantes , lubricantes y similares. Las cápsulas de liberación en tiempo, las tabletas y geles también son útiles para administrar los compuestos de la presente invención. También se pueden utilizar diversas formas de dosificación oral líquida para administrar los compuestos de las invenciones, que incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires tanto acuosos como no acuosos. Tales formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos en la técnica tales como agua y excipientes adecuados conocidos en la técnica tales como conservadores, agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes así como agentes para emulsificar o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden inyectar, por ejemplo, por vía intravenosa en forma - - de una solución estéril isotónica. También son posibles otras preparaciones. Los supositorios para administración rectal de los compuestos de la presente invención se pueden preparar al mezclar el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles . Las formulaciones para administración vaginal pueden estar en forma de un pesario, tampón, crema, gel, pasta, espuma o fórmula de aspersión que contiene, además del ingrediente activo, portadores adecuados como se conocen en la técnica. Para administración tópica la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aspersiones y gotas adecuadas para administración a la piel, ojos, oídos o nariz. La administración tópica también puede involucrar la administración transdérmica vía un medio tal como parches transdérmicos . También pueden elaborarse formulaciones en aerosol adecuadas para administración vía inhalación. Por ejemplo, para el tratamiento de desórdenes del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar por inhalación en forma de un polvo (por ejemplo micronizados) o en forma de soluciones o suspensiones atomizadas. La formulación en aerosol se puede - - colocar dentro de un propelente aceptable presurizado. Oos compuestos se pueden administrar como un agente activo único ' o combinados con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes utilizados en el tratamiento de menoscabo cognoscitivo o pérdida de memoria, por ejemplo otros agonistas de a-7, inhibidores de PDE4 , bloqueadores de canal de calcio, moduladores muscarínicos mi y m2 , moduladores de receptor de adenosina, moduladores de anfacinas N DA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de canabinoide e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepezil, rivastigimina y glantanamina) . En tales combinaciones, cada ingrediente activo se puede administrar de acuerdo con su intervalo de dosificación habitual o a una dosis inferior a su intervalo de dosificación habitual. Los compuestos de la invención se pueden utilizar junto con "moduladores positivos" los cuales mejoran la eficacia de agonistas, receptores nicotínicos. Véanse, por ejemplo, los moduladores positivos descritos en WO 99/56745, WO 01/32619 y WO 01/32622. Tal tratamiento combinado se puede utilizar para tratar condiciones/enfermedades asociadas con una transmisión nicotínica reducida. Además, los compuestos se pueden utilizar junto con compuestos que . se unen a péptidos ?ß y de esta manera - - inhibir la unión de los péptidos a subtipos 7nAChr. Véase, por ejemplo, WO 99/62505. La presente invención incluye además métodos de tratamiento que involucran la activación de los receptores nicotínicos a-7. Por lo tanto, la presente invención incluye métodos para activar/estimular selectivamente receptores nicotínicos al en animales, por ejemplo mamíferos, especialmente humanos, en donde dicha activación/estimulaciones tiene un efecto terapéutico, por ejemplo cuando dicha activación puede aliviar condiciones que involucran síndromes neurológicos tales como pérdida de memoria, especialmente memoriaa largo plazo. Tales métodos comprenden la administración a un animal en necesidad del mismo, especialmente un mamífero, de manera más especial humano, una cantidad eficaz de un compuesto de las fórmulas I-IV o - IV , sólo o como parte de una formulación, como se describe en la presente. Los agentes que se unen a receptores nicotínicos de acetilcolina se han indicado como útiles en el tratamiento o profilaxis de diversas enfermedades y condiciones, particularmente enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas que involucran una disfunción del sistema colinérgico y condiciones de daño en la memoria o el conocimiento que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión - maníaca [ejemplos de desórdenes psicóticos] , síndrome de Gilíes de la Tourette, enfermedad de Parkinson, corea de Huntingtcn [ejemplos de enfermedades neurodegenerativas], desórdenes cognoscitivos, tal como enfermedad de Alzheimer, demencia de Lewy body, esclerosis lateral amiotrófica , daño en la memoria, pérdida de memoria, deficiencia en el conocimiento, deficiencia en la atención, desorden de hiperactividad y deficiencia en la atención) y otros usos tales como el tratamiento de adicción a la nicotina, que incluyen el síndrome de suspender el fumar, tratamiento del dolor (es decir, uso analgésico) , para suministrar neuroprotección y para tratar el cambio de uso horario. Véase, por ejemplo, WO 97/30998; WO 99/03850; O 00/42044, O 01/36417; Kolladay et al., J. Med . Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al. Annual Reports Med. Chem., capítulo 5, 41-51 (2000); Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27 (1998); y Shytle et al., Molecular Psychiatry, (2002) , 7, pp. 525-535. Así, de acuerdo con la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente, especialmente un humano quien padece de enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas que inclucran una disfunción del sistema colinérgico y condiciones de memoria o daño al conocimiento que incluyen, por ejemplo, esquizof enia, ansiedad, manía, depresión, depresión - maniaca [ejemplos de desórdenes psicóticos], síndrome de Guilles de la Tourette, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington [ejemplos de enfermedades neurodegenerativas] o desórdenes cognoscitivos, (tal como enfermedad de Alzheimer, demencia de Lewy body, esclerosis lateral amiotrófica, daño en la memoria, pérdida de memoria, deficiencia en el conocimiento, deficiencia en la atención, desorden de hiperactividad y deficiencia en la atención) que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz y un compuesto de acuerdo con la fórmulas I-IV o G -IV . Los desórdenes neurodegerativos incluidos dentro de los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Lewy Body difusa, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel -Richardson) , degeneración de sistemas múltiples (síndrome de Shy-Drager) , enfermedades de neuronas motoras que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de ALS-Parkinson-Demencia de Guam, panencefalitis esclerosante subaguda, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías , afasia progresiva primaria, degeneración del estriatonigro , enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebral tipo 3, degeneración ol ivopontocerebela , enfermedad de Gilíes De La Tourette, parálisis bulbar y - pseudobulba , atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy) , esclerosis lateral primaria, paraplejia espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann , enfermedad de Kugelberg-Welander , enfermedad de Tay- Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familar, enfermedad de ohlfart -Kugelberg-Welander, paraparesis espástica, leucoencefalopat ía multifocal progresiva, enfermedades por priones (tal como encefalopatía espongiforme humana, enfermedad de Gerstmann-Stráussler- Scheinker, Kuru e insomnia familar mortal) y desórdenes neurodegenerativos que resultan de isquemia cerebral o infarto que incluyen oclusión embólica y oclusión trombótica así como hemorragia intracraneal de cualquier tipo (que incluyen pero que no se limita a epidural, subdural , subaracnoidea e intracerebral ) y lesiones intracraneales e intravertebrales (que incluyen pero que no se limitan a contusión, penetración, desgarre, compresión y laceración. Además, los agonistas de a-7nAChR tales como los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar demencia relacionada con la edad y otras demencias y condiciones con pérdida de memoria que incluye pérdida de memoria relacionada con la edad, senilidad, demencia vascular, enfermedad de materia blanca difusa (enfermedad de Binswanger) , demencia de origen endocrino o metabólico, - - demencia por traumatismo en la cabeza y daño cerebral difuso, demencia pugilística y demencia del lóbulo frontal. Véase, por ejemplo, WO 99/62505. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente, especialmente un humano quien padece de demencia relacionada con la edad y otras demencias y condiciones con pérdida de memoria, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o I'-IV. De esta manera, de acuerdo con una modalidad adicional, la presente invención incluye métodos para tratar a pacientes que padecen de daño a la memoria debido, por ejemplo, a daño cognoscitivo moderado debido al envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, enfermedad de Pick, encefalopatía espongiforme humana, depresión, envejecimiento, traumatismo a la cabeza, apoplejía, hipoxia del CNS, senilidad cerebral, demencia multiinfartos y otras condiciones neurológicas así como enfermedades de VIH y cardiovasculares, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o I' -IV . La proteína precursora amiloide (APP) y los péptidos ?ß derivados de la misma, por ejemplo ?ß?- 0, ?ß?-42 y otros fragmentos se sabe que están involucrados en la - patología de la enfermedad de Alzheimer. Los péptidos ?ß?_42 no sólo están relacionados con la neurotoxicidad sino también se sabe que inhiben la función transmisora colinérgica. Además, se ha determinado que los péptidos ?ß se unen a a- 7 nAChR. De esta manera, los agentes los cuales bloquean la unión de los péptidos ?ß a los -7 nAChR son útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas. Véase, por ejemplo, WO 99/62505. Además, la estimulación de los a-7 nAChR puede proteger a las neuronas contra la citotoxicidad asociada con los péptidos ?ß. Véase, por ejemplo, Kihara, T. et al., Ann . Neuroi . , 1997, 42, 159. Por lo tanto, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar o evitar demencia en un pacientes con Alzheimer, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o -IV para inhibir la unión de un péptido amiloide ß (preferiblemente ?ß?. 2) con los nAChR, preferiblemente a-7 nAChR, y de manera más preferible a-7 nAChR humanos (así como un método para tratar o evitar otras manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer que incluyen, pero que no se limitan a deficiencia cognoscitiva y del lenguaje, apraxias, depresión, delirios y otros síntomas y signos neuropsiquiátricós así como anomalidades de movimiento y paso) .

- - La presente invención también proporciona métodos para tratar otras enfermedades de amiloidosis, por ejemplo angiopatía cerebral hereditaria, amiloide hereditario no neuropático, síndrome de Down, macroglobul inemia , fiebre mediterránea familiar secundaria, síndrome de Muckle-Wells , mieloma múltiple, amiloidosis relacionado con el páncreas y el corazón, antropatía de hemodiálisis crónica y amiloidosis de Finnish e Iowa. Además, se ha mencionado que los receptores nicotínicos pueden jugar un papel en la respuesta del cuerpo a la ingestión de alcohol. Por lo tanto, los agonistas para -7 nAChR se pueden utilizar en el tratamiento de síndrome de abstinencia de alcohol y en un tratamiento contra la intoxicación. De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente con síndrome de abstinencia de alcohol o para tratar a un paciente con un tratamiento antiintoxicación que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o I'-IV. Los agonistas para los subtipos a-7 nAChR también pueden ser utilizados para neuroproteccíón contra daño asociado con apoplejías y isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato. De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para - tratar a un paciente para proporcionar neuroprotección contra daño asociado con apoplejías e isquemia y excitotoxicidad inducida por glunamato que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o G -IV . Como se indica en lo anterior, los agonistas para los subtipos -7 nACh también se pueden utilizar en el tratamiento de adicción a nicotina, para inducir a dejar de fumar, para tratar el dolor y para tratar el desfase horario, la obesidad, diabetes e inflamación. De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente que padece de adicción a nicotina, dolor, desfase horario, obesidad o diabetes, o un método para dejar de fumar, en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o -IV . Además, debido a su afinidad a -7 nAChR, los derivados marcados de los compuestos de fórmulas I-IV y -IV (por ejemplo derivados marcados con C11 o F18) se pueden utilizar para la formación de neuroimágenes de los receptores dentro de, por ejemplo, el cerebro. De esta manera, mediante la utilización de estos agentes marcados se puede realizar la formación de imágenes in vivo de los receptores utilizando, por ejemplo formación de imágenes, por PET.

La condición de daño a la memoria se manifiesta por daño de la capacidad para aprender información nueva y la incapacidad de recordar información aprendida previamente. El daño a la memoria es un síntoma primario de demencia y también puede ser un síntoma asociado con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Pick, encefalopatía esponjiforme humana, VIH, enfermedad cardiovascular y traumatismo a la cabeza así como declinación cognoscitiva relacionada con la edad . De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente quien padece, por ejemplo, de daño cognoscitivo ligero (MCI) , demencia vascular (VaD) , declinación cognoscitiva asociada con la edad (AACD) , amnesia asociada con cirugía a corazón abierto, supresión cardíaca, anestesia general, deficiencia en la memoria por exposición temprana a agentes anestéticos, daño cognoscitivo inducido por carencia de sueño, síndrome de fatiga crónica, narcolepsia, demencia relacionada con SIDA, daño cognoscitivo relacionado con epilepsia, síndrome de Down, demencia relacionada con alcoholismo, daños en la memoria inducidos por drogas/sustancia, demencia pugilística (síndrome del boxeador) y demencia animal (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etcétera) a un paciente, que comprende adeministrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas I-IV o -IV . Las dosificaciones de los compuestos de la presente invención dependen de una diversidad de factores que incluyen el síndrome particular que se va a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, perfil toxicológico, perfil farmacocinético del compuesto y la presencia de cualquier efecto secundario perjudicial, entre otras consideraciones . Los compuestos de la invención se pueden administrar a mamíferos, particularmente humanos, a niveles de dosificación típicos habituales para agonistas de receptor nicotínico a-7, tales como los compuestos agonistas del receptor nicotínico a-7 conocidos mencionados antes. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en una dosis única o dosis múltiples, mediante administración oral a un nivel de dosificación, por ejemplo, de 0.0001-10 mg/kg/día, por ejemplo 0.01-10 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, 1-200 mg de compuesto activo. Para administración intravenosa, los compuestos se pueden administrar en dosificaciones únicas o múltiples.

- - Al llevar a cabo los procedimientos de la presente invención por supuesto debe entenderse que las referencias a amor iguadores particulares, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares no se pretende que se limiten sino que se deben leer para que incluyan todos los materiales relacionados que una persona habitualmente experta en la técnica renocerá como de interés o utilidad en el contexto particular en el cual se presenta dicha discusión. Por ejemplo, con frecuencia es posible sustituir un sistema amortiguador o medio de cultivo por otro y aún así obtener resultados similares, si no idénticos. Aquellos expertos en la técnica tendrán conocimiento suficiente de tales sistemas y metodologías de manera que podrán ser capaces, sin experimentación indebida, de realizar tales sutituciones de manera que satisfagan óptimamente sus propósitos al utilizar los métodos y procedimientos descritos en la presente . La presente invención se describirá ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Al aplicar la descripción de estos ejemplos, debe considerarse que sin duda serán evidentes por sí mismas modalidades adicionales y diferentes de los métodos que se describen de acuerdo con la presente invención para aquellos expertos en la técnica pertinente . En lo siguiente y en los ejemplos que siguen, - - todas las temperaturas se establecen sin corrección en grados Celsius y, a menos que se indique de otra manera, todas las partes y porcentajes están en peso. Las descripciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones mencionadas en lo anterior y en lo que sigue, incluyendo la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. de serie 60/413,151 presentada el 25 de septiembre el 2002 y la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/448,469, presentada el 21 de febrero del 2003 se incorporan en la presente como referencia .

EJEMPLOS Todos los espectros se registran a 300 MHz en un equipo Bruker Instruments NMR, a menos que se indique de otra manera. Las constantes de acoplamiento (J) están en Hertzios (Hz) y los picos se presentan en relación a T S (d 0.00 ppm) . Las reacciones de microondas se realizan utilizando un reactor de microondas Personal Chemistry OptimizerMR en 2.5 mi o 5 mi de frascos de reactor de microondas Personal Chemistry. Todas las reacciones se realizan 200°C durante 600 s con el tiempo establecido fijo ENCENDIDO a menos que se indique de otra manera. Las resinas de intercambio de ión de ácido sulfónico (SCX) se adquiere de Varían Technologies. Se realiza CLAR analítica - en columnas Xterra RP18 3.5 µ de 4.6 mm x 10 mm utilizando un gradiente de 20/80 a 80/20 agua (ácido fórmico 0.1%) /acetonitrilo (ácido fórmico 0.1%) durante 6 min.

Procedimientos Representativos Procedimiento A El procedimiento A proporciona un método para el acoplamiento entre 3 -aminoquinucl idina y ácidos carboxílieos para formar derivados de carboxamida. A una solución de 16.1 mmol de ácido carboxí lico en 65 mi de N, N- dimetil formamida se agregan 16.1 mmoles de HBTU, una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina , 96.6 mmoles de N, N-diisopropiletilamina y 2.6 g de tamices moleculares activados 4Á. La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 2 h bajo nitrógeno y después se agregan 16.1 mmoles de diclorhidrato de 2-aminoquinucl idina . Después de 18 h el solvente se separa bajo presión reducida. El residuo oleoso se devide entre 25 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 100 mi de diclorometano . La capa acuosa se extrae adicionalmente con 9/1 de diclorometano/metanol (5 x 100 mi) las capas orgánicas combinadas se concentran. El residuo se purifica por cromatografía utilizando ya sea una mezcla de 90/10/1 de diclorometano/metanol /hidróxido de amonio o 70/30/1 de acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio como el eluyente para proporcionar el producto con un rendimiento de 30%-70%. De manera alternativa, los productos se purifican por CLAR preparativa utilizando un gradiente durante 8 min de 95/5 a 20/80 de agua (ácido fórmico 0.1%) /acetonitrilo (ácido fórmico 0.1%) .

Procedimiento B El procedimiento B proporciona un método para el acoplamiento entre 3 -aminoquinuclidina y ácidos benzoisotiazolcarboxílicos para formar derivados de carboxamida . A una solución de ácido 6 -metoxibenzoisotiazol - 3 -carboxílico (61 mg, 0.30 mmoles) en una mezcla 5/1 de 12 mi de tetrahidrofurano/N, JV-dimetilformarr.ida se agrega diisopropiletilamina (0.2 mi, 1.1 mmoles) y diclorhidrato de 3 - (R) -aminoquinuclidina (115 mg, 0.6 mmoles) . La mezcla se enfría a 0°C y se agrega HATU (115 mg, 0.3 mmoles) en una porción. Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta t.a. y se mantiene durante la noche. La mezcla se divide entre una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y una mezcla 95/5 de diclorometano/metanol . La capa acuosa se extrae con 95/5 de diclorometano/metanol (2X) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purifica por cromatografía (90/10/1 de - diclorometano/me anal/hidróxido de amonio) para proporcionar 72 mg (75%) de la amida como un sólido incoloro .

Procedimiento C El procedimiento C proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoquinuclidina y ácidos carboxílieos para formar derivados de carboxamida . La reacción de acoplamiento y purificación se realiza de acuerdo con el procedimiento A (indazoles, benzotiazoles de acuerdo con el procedimiento de B (benzoisotiazoles) . La base libre se disuelve en metanol (3.5 ml/mmol de ácido inicial) y se trata con ácido clorhídrico 1N en éter (3.5 ml/mmol de ácido inicial) . La suspensión resultante se diluye con éter (7 ml/mmol de ácido inicial) y se mantiene a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se recolecta por filtración, se enjuaga con éter y se seca bajo vacío para proporcionar (40-60%) de la sal .

Procedimiento D El procedimiento D proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoquinuclidina y ácidos carboxílieos para formar derivados de carboxamida. A una solución de 4.77 mmol de ácido carboxílico - en 14 mi de N, -dimetilformamida se agregan 19 mmoles de N, IV-diisopropiletilamina y 4.29 mmoles de diclrohidrato de 3 - aminoquinucl idina . La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 30 min bajo nitrógeno y después se agregan 4.76 mmoles de HATU . Después de 18 h, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite (enjuagado con metanol) y se divide por igual entre 3 columnas SCX . Las columnas se lavan con metanol (100 mi cada una) y los componentes básicos se eluyen con amoniaco 2 M en metanol (100 mi cada uno) y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía [l/l a 0/1 de acetato de etilo/ (70/30/1 de acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio) ] y de esta manera proporciona el producto con un rendimiento de 15%-50%.

Procedimiento E El procedimiento E proporciona un método para la formación de derivados de carboxamida del éster del ácido me i 1 - 3 -quinucí idincarboxí 1 ico . A una solución de la amina en tolueno se agrega una solución 1.0 M de trimetilaluminio en 1.1 equivalente de tolueno a 0°C. Después de 30 min, se agregan 1.1 equivalentes adicionales de trimetilaluminio seguido por una solución del 1.1 equivalentes de la sal de clorhidrato del éster de ácido metil - 3 -quínucl idincarboxí 1 ico en 5 mi de dioxano. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 10 h, se permite que se enfríe t.a. (temperatura ambiente) y se vierte en una solución acuosa fría (0°C) de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con metanol 5% en cloruro de metileno (2 x 30 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se concentran. El residuo se purifica por CLAR preparativa utilizando un gradiente durante 8 min de 95/5 a 20/80 de agua (ácido fórmico 0.1%) /acetonitrilo (ácido fórmico 0.1%).

Procedimiento F El procedimiento F proporciona un método para la reducción de la carboxamida para formar derivados de amida secundarios . A una solución de 50 mg de la amida en 4 mi de tetrahidrofurano se agregan 4.0 equivalentes de hidruro de litio y aluminio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 h, se enfría 0°C y se suspende con precaución con etanol . La suspensión resultante se vierte sobre agua con hielo y se extrae con metanol 5% en diclorometano (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentran. El residuo se purifica por CLAR preparativa utilizando un gradiente durante 8 min de 95/5 a 20/80 de agua (ácido fórmico 0.1%) /acetonitrilo (ácido fórmico 0.1%) .

Procedimiento G El procedimiento G proporciona un método para el acoplamiento entre 3 -aminoquinuclidina y carboxaldehídos para formar derivados de amina secundaria. La suspensión de 100 mg de 1H- indazol -4 -carboxaldehído, 1.0 equivalentes de la sal diclorhidrato de 3 -aminoquinuclidina y 4 mi de tamices moleculares de 4 Á en dioxano se calienta a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a t.a. y se trata con 3 equivalentes de triacetoxiborohidrudo de sodio. La mezcla de reacción se mantiene a t.a. durante 2 h y se vierte en agua, se extrae con metanol 5% en diclorometano (2 x 30 mi) y los extractos combinados se concentran. El residuo se purifica por CLAR preparativa utilizando un gradiente durante 8 min de 95/5 a 20/80 de agua (ácido fórmico 0.1%) /acetonitrilo .(ácido fórmico 0.1%) .

Procedimiento H El procedimiento H proporciona un método para el acoplamiento entre aminoquinuclidinocarboxamidas bromadas y yodadas así como ácidos borónícos para formar derivados sustituidos con arilo. En un recipiente de reacción de microondas de 5 mi se agrega 0.286 mmoles de bromuro, 0.588 mmoles de ácido - - borónico, 0.0289 mmoles de tris (dibencildenacetona) dipaladio (0), 0.0579 mmoles de tetrafluroborato de tri-terbutilfosfina y 0.810 mmoles de carbonato de potasio. El recipiente se evacúa, se retrofiltra con argón gaseoso y el contenido se diluye con 5.0 mi de iV, iY-dimetilformamida . El recipiente se sella y se somete a irradiación por microondas a 200°C durante 600 s. El contenido de la reacción se filcra a través de Celite (lavado con metanol) y se carga en 5 g de una columna SCX. La columna se lava con 50 mi de metanol y el producto se eluye con amoníaco 2 M en metanol y se concentra. El residuo se purifica por CLAR preparativa utilizand un gradiente, durante 8 min, de 95/5 a 20/80 de agua (ácido fórmico 0.1%) /acetonitrilo (ácido fórmico 0.1%) para proporcionar 15-40% del producto.

Procedimiento I El procedimiento I proporciona un método para el acoplamiento entre 3 -aminoquinuclidinocarboxamidas bromadas y aminas para formar derivados sustituidos con amino. En un recipiente de reacción de microondas de 5 mi se agrega N- ( (3R- ) 1-azabiciclo [2.2.2 j oct-3 -il) -5 -(bromo) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida (133 mg, 0.37 mmoles), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), (34 mg, 0.04 mmoles), bicarbonato de cesio (213 mg, 1.1 mmoles) y - (2 ' -dici clohexil fosfanilbifenil -2 - i 1 ) dimeti lamina (30 mg 0.07 mmoles) . El casco después se evacúa y se retrollena con argón gaseoso. La mezcla de sólidos después se diluyen con 0.7 mi de morfolina, 1 mi de dioxano y 0.5 mi de trietilamina y el recipiente de reacción se sella. La mezcla de reacción se somete a irradiación por microondas a 130°C durante 1800 s. La mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de Celite y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía (90/10/1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) para proporcionar 47 mg, 34% de ( ( 3R) - 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oc - 3 -il) amida del ácido 6-morfolin-4 - ilbenzo [d] isotiazol- 3 -carboxílico como un sólido incoloro.

Procedimiento J El procedimiento J proporciona un método para el acoplamiento entre 3 -aminoquinuclidinocarboxamidas bromadas y reactivos de Grignard para formar derivados sustituidos con alquilo. En un recipiente de reacción de microondas de 5 mi se carga con cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.030 mmoles, 0.1 equivalentes) y 0.30 mmoles de bromuro. El recipiente se evacúa y se retrorrellena con argón gaseoso. En un recipiente de reacción separado se agrega solución de Grignard (1.2 mmoles, 4 equivalentes) a una solución 0.5 de cloruro de zinc (1.2 mmoles, 4 equivalentes) en tetrahidrofurano a t.a. La suspensió se mantiene durante 30 min y la totalidad del contenido se transfiere al recipiente de reacción pore medio de una cánula. El recipiente se sella y se somete a irradiación de microondas a 100 °C durante 600 seg con un tiempo de preagitacion de 60 s. La reacción se suspende con 0.5 mi de ácido acético, se diluye con metanol y se transfiere a una columna SCX. La columna se lava con 50 mi de metanol y el producto se eluye con amoniaco 2 M en 50 mi de metanol y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía [l/l a 0/1 de acetato de etilo (70/30/1 de acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio)] seguido por CLAR preparativa utilizando un gradiente 5/95 a 80/20 de acetonitrilo (ácido fórmico 0.1%) /agua (ácido fórmico 0.1%) durante 6 min para proporcionar el producto (20-50%) . De manera alternativa, el residuo se purifica por cromatografía (90/10/1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) .

Procedimiento K El procedimiento K proporciona un método para la preparación de bromoindazoles a partir de bromometilanilinas (véase George V. DeLucca, Patente de E.U.A. No. 6,313,110).

- - Se agregan 2.27 equivalentes de anhídrido acético a una solución enfriada a 0°C de bromóme i lani lina (1.00 equivalentes) en cloroformo (1.5 mi/mol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 40°C. Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se mantiene durante 1 h. Se agregan 0.29 equivalentes de acetato de potasio y 2.15 equivalentes de nitrito de isoamilo y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 h. Las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida. Se agrega agua (0.65 1/mol) al residuo y la mezcla se concentra. Se agrega ácido clorhídrico concentrado (1 1/mol) al residuo y la mezcla se calienta a 50 °C durante 2 h. La mezcle se permite que se enfríe hasta la temperatura ambiente y se ajusta el pH a 10 por la adición lenta de una solución acuosa de hidróxido de sodio 50%. La mezcla se diluye con agua (0.65 1/mol) y se extrae con acetato de etilo (2 x 1.2 1/mol) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (1 1/mol) y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La solución orgánica se filtra a través de un tapón de gel de sílice (lavado con acetato de etilo) , se concentra y el residuo se tritura con heptano (1 1/mol) . Los sólidos se recolectan por filtración, se enjuagan con heptano y se secan en un horno al vacío.

Procedimiento L - - El procedimiento L proporciona un método para la preparación de ácido indazolcarboxí 1 ico a partir de bromoindazol . A una solución de 1.00 equivalentes de bromoindazol en 7 1/mol de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente se agrega hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.11 equivalentes) en varias porciones. La solución resultante se mantiene durante 30 min a temperatura ambiente y después se enfría a -60°C. Se agrega una solución 1.3 M de 2.1 equivalentes de sec-butillitio en ciclohexano a la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de -50 °C. La mezcla se mantiene durante 2 h adicionales a -50°C. Se burbujea una corriente estable de dióxido de carbono anhidro a través de la mezcla de reacción durante 1 h. El flujo continúa mientras se permite que la mezcla de reacción se entibie hasta la temperatura ambiente. Se agrega salmuera (6 1/moles) y el pH de la mezcla se ajusta a 5 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrae con acetato de etilo tibio (3 x 8 1/moles) y los extractos combinados se lavan con un volumen pequeño de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice por cristalización . Procedimiento M - - El procedimiento M proporciona una preparación de ácido 1H - indazol - 7 -carboxí 1 ico a partir de ácido 2-amino-3-metilbenzoico . A una solución de ácido 2 -amino-3 -metilbenzoico (10.1 g, 66.9 mmoles) en 200 mi de iV, N-dimetilformamida se agrega carbonato de cesio (33.2 g, 102 mmoles, 1.5 equivalentes) . La mezcla se agita durante 30 min . Se agrega a gotas una solución de yorudo de metilo (4.17 mi, 67.0 mmoles) en 50 mi de N,iV-dimetilformamida y la mezcla de reacción se mantiene durante 18 h a t.a. La mezcla de reacción se divide entre 1 1 de agua y 200 mi de éter, y la capa acuosa se extrae con un volumen adicional de 100 mi de éter. Los extractos combinados se lavan con 500 mi de salmuera, se secan sobre carbonato de potasio anhidro y se concentran para proporcionar 10.2 g (92%) de 2-amino-3-metilbenzoato de metilo. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.77 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 6.59 (t, 1H) ,. 5.82 (s amplio, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . A una solución del éster (17.5 g, 106 mmoles) en 300 mi de cloroformo se agrega anhídrido acético (22.6 mi, 239 mmoles, 2.3 equivalentes) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 40°C. La mezcla de reacción se mantiene a la temperatura ambiente durante 1 h y después se agregan acetato de potasio (3.00 g, 30.6 mmoles, 0.3 equivalentes) y nitrito de isoamilo (30.6 mi, 228 mmoles, - 2.2 equivalentes) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 h y se permite que se enfríe a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato ce sodio y se concentra. Se agregan al residuo 100 mi de metanol y 100 mi de ácido clorhídrico 6 N y la mezcla se mantiene durante 18 h a t.a. Las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida y el residuo se tritura con 100 mi de acetato de etilo. El producto se aisla por filtración, se lava con 20 mi de acetato de etilo y se seca para proporcionar 15.3 g (68%) de clorhidrato de lH-indazol-7-carboxilato de metilo. RMN 1H (500 MHz , D SO-d6) d 13.3 (s amplio, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.25 (dd, 1H) , 7.27 (t, 1H) , 3.97 (s, 3H) ; EM (APCI) m/z 177 (M++l) . Una solución del indazol (8.30 g, 33.0 mmoles) en 100 mi de metanol a 0°C se trata con una solución acuosa 29% de 20 mi de hidróxido de potasio. Se permite que la mezcla de reacción se caliente a t.a. y se mantiene durante 18 h. Se ajusta el pH de la solución a 5.5 por la adición de ácido clorhídrico concentrado y las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida. El residuo se divide entre 100 mi de salmuera y 200 mi de acetato de etilo y la capa acuosa se extrae con 200 mi adicionales de acetato de etilo tibios. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran. El residuo se tritura con 30 mi de acetato de etilo y los sólidos se aislan por filtración y de esta manera se proporcionan 5.86 g (94%) del ácido.

Procedimiento N El procedimiento N proporciona una preparación de ácidos benzoisotiazol - 3 -carboxíl icos sustituidos a partir de los tiofenoles correspondientes. A una solució de 3 -metoxitiofenol (3.75 g, 26.7 mmoles) en 20 mi de éter se agrega cloruro de oxalilo (3.7 mi, 43 mmoles) a gotas. La mezcla se calienta a reflujo durante 1.5 h, se enfría a t.a. y se concentra al vacío. El aceite amarillo resultante se disuelve en 50 mi de diclorometano, se enfría a 0°C y se trata con cloruro de aluminio (4.30 g, 32.0 mmoles) en porciones. La mezcla se calienta a reflujo durante 30 min, ce enfría a t.a. y se vierte sobre agua con hielo, con agitación. La capa orgánica se separa y se lava sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía (4/1 de acetato de etilo/hexano) lo cual proporciona 2.46 g (47%) de 6 -metoxi - 1 -benzotiofen-2 , 3 -diona como un sólido naranja. A una mezcla de la diona (86 mg , 0.44 mmoles) en - - 2.0 mi de una solución acuosa 30% de hidróxido de amonio se agregan 0.2 mi de una solución acuosa 35% de peróxido de hidrógeno y la mezcla de reacción se mantiene durante 2 h. Los sólidos rosas que precipitan se aislan por filtración, se lavan con agua y se secan bajo alto vacío para proporcionar 39 mg (42%) de 6-metoxibencisotiazol-3 -carboxamida . A una solución de la amida (1.14 g, 5.46 mmoles) en 100 mi de metanol se agregan 12 mi de hidróxido de sodio 10 N. La mezcla se calienta a reflujo durante 12 h, se enfría a t.a. y se acidifica a pH < 2 por la adición lenta de ácido clorhídrico concentrado. La capa orgánica se extrae con diclorometano (2x) y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purifica por cromatografía (300/50/1 de diclorometano/metanol/ácido fórmico) para proporcionar 1.02 g (89%) de ácido 6 -metoxibencisotiazol - 3 -carboxílico como un sólido rosa. CL/EM (El) tR 6.17 min, m/z 210 (M++l) . Se preparan por este método los siguientes ácidos: Ácido bencisotiazol-3-carboxílico. RMN XH (CDCl3) d 8.86 (dd, J = 7.1, 2.5, 1H) , 8.03 (dd, J = 6.3, 1.4, 1H) , 7.66-7.61 (m, 2H) , CL/EM (El) tR 6.75 min, m/z 180 (M++l) . Ácido 6 -br..'inobencisotiazol - 3 -carboxílico . CL/EM (El) ts 9.95 min, m/z 258/260 (M+/M++2). - Ácido 5-metoxibencisotiazol-3-carboxílico. CL/EM (El) tR 6.09 min, m/z 210 ;M++1) . Ácido 5-bromobencisotiazol -3 -carboxílico . CL/EM (El) tR 9.88 min, m/z 258/260 (M+/M++2) . Ácido 7-metoxibencisotiazol-3-carboxílico. CL/EM (El) tR 6.49 min, m/z 210 (M++l) .

Procedimiento O El procedimiento O proporciona un método para la preparación de ácido 1 , 3 -benzotiazol - 5 -carboxílico a partir de ácido 4 -cloro- 3 -nitrobenzcico . A una solución de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (20.0 g, 99.2 mmoles) en 400 mi de N, N-dimetilformamida se agrega carbonato de potasio (35.0 g, 254 mmoles, 2.6 equivalentes) . Después de 30 min se agrega yoduro de etilo (18.6 g, 119 mmoles, 1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 4 h. Se agregan 3 1 de agua y la mezcla se extrae con dietiléter (2 x 500 mi) . Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con 1 1 de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran en un evaporador giratorio al vacío. El residuo se cristaliza a partir de hexanos para proporconar 19.7 g (86%) del éster. RMN ? (500 MHz, CDCl3) d 8.51 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 4.43 (c, 2H) , 1.42 (t, 3H) . Se disuelve azufre (1.6 g, 49.91 mmoles, 0.58 - equivalentes) en una solución de sulfuro de sodio nonahidratado (12.0 g, 49.96 mmoles, 0.58 equivalentes) en 60 mi de agua. Esta solución se combina con una solución de 4 -cloro-3 -nitrobenzoato de etilo (19.6 g, 85.36 mmoles, 1.00 equivalentes) en 100 mi de etanol y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción caliente se vierte en 600 mi de agua y se mantiene durante 15 min. El producto se aisla por filtración y recristaliza a partir de etanol para proporcionar 16.5 g (77%) del disulfuro. RMN 2H (500 Hz, CDC13) d 8.96 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 4.43 (c, 2H) , 1.41 (t, 3H) . Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla de 4 , 4' -ditiobis (3 -nitrobenzoato) de dietilo (11.2 g, 24.8 mmoles) y granalla de zinc (15.0 g, 234 mmoles, 9.5 equivalentes) en 600 mi de ácido fórmico. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El residuo se divide entre 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre alúmina neutra (1/1 a 0/1 de hexanos/diclorometano) para proporconar 5.30 g (51%) de benzotiazol. RMN rH (500 MHz, CDC13) d 9.08 (s, 1H), 8.83 (d, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 4.45 (c, 2H) , 1.44 (t, 3H) ; EM (El) m/z 208 (M++l) .

A una solución de 1 , 3 -benzot iazol - 5 - carboxi lato de etilo (5.30 g, 25.6 mmoles) en una mezcla de 150 mi de metanol , 40 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de agua se agregan 10 mi de una solución acuosa 50% de hidróxido de sodio. La mezcla se mantiene a t.a. durante 18 h y se concentra. El residuo se divide entre 300 mi de agua y 200 mi de dietiléter y la capa orgánica se separa. Se agrega ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa para ajustar el pH a 4 y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 300 mi) . Los extractos combinados se lavan con 200 mi de salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran para proporcionar 4.30 g (94%) del ácido.

Procedimiento P El procedimiento P proporciona un método para la preparación del ácido 1 , 3 -benzotiazol - 7 -carboxilico a partir de 3 - aminobenzoato de etilo. (Véase, Kunz et . al. Patente de E.U.A. No. 5,770,758) . Una solución de 3 -aminobenzoato de etilo (14.9 g, 90 mmoles) en 100 mi de clorobeceno se enfría a —10°C y se trata con ácido sulfúrico (97%, 2.5 mi, 45 mmoles, 0.50 equivalentes) , a gotas. Después de 15 min se agrega tiocianato de potasio sólido (9.2 g, 95 mmoles, 1.05 equivalentes) en varias porciones durante 30 min seguido por 250 mg de 18-corona-6. La mezcla se calienta a 100°C - - durante 10 h, se permite que se enfríe a t.a. y se mantiene durante 4 h adicionales. Los sólidos precipitados se aislan por filtración y se lavan sucesivamente con 25 mi de clorobenceno y hexano (3 x 100 mi) . El sólido se suspende en 300 mi de agua y la suspensión se mantiene a 30 min. El producto se aisla por filtración y se lava con agua (2 x 100 mi) . El producto se seca en un horno al vacío, 55°C, durante la noche para proporcionar 13.4 g, (69%) el tiocarbamato. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d,j) d 1.32 (t J = 7.5, 3H) , 4.32 (c, J = 7.2 H) , 7.44-7.47 (m, 2H) , 7.68-7.76 (m, 3H) , 8.05 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) ; EM (APCI) m/z 225 (M++l) . Se agrega a gotas durante un período de 40 min una solución de tiocarbamato (1.95 g, 12.2 mmoles, 2.11 equivalentes) en 10 mi de cloroformo a una mezcla que se mantiene vigorosamente de 3- [ (aminocarbonotioil) amino] benzoato de etilo (1.30 g, 5.78 mmoles, 1.00 equivalentes) , 10 mi de ácido acético glacial y 10 mi de cloroformo. La mezcla se mantiene a 30 min a t.a. y después se calienta a 70°C durante 4 h. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se mantiene durante 13 h adicionales. Las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida y el residuo sólido se suspende en una mezcla de 10 mi de cloroformo y 10 mi de acetona. El producto se aisla por filtración, se lava sucesivamente con 5 mi de acetona y 10 mi de hexanos, y se - - seca en un horno al vacío para proporcionar 1.65 g (95%) del producto como una mezcla de bromohidrato de 2-amino-1 , 3 -benzotiazol -7-carboxilato de etilo y bromhidrato de 2-amino- 1 , 3 -benzotiazcl -5-carboxi lato de etilo en una proporción de 95/5, respectivamente. Este producto se divide entre una solución acuosa saturada de 25 mi de bicarbonato de sodio y una mezcla de 70 mi de acetato de etilo y 30 mi de tetrahidrofurano . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El residuo cristaliza a partir de acetato de etilo para proporcionar 2 -amino- 1 , 3 -benzociazol - 7 -carboxilato de etilo. RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (t, J = 7.5, 3H) , 4.36 (c, J = 7.2 H) , 7.35 (t, J = 7.5, 1H) , 7.57 (d, J = 7, 1H) , 7.61 (s amplio, 2H) , 7.65 (d, J = 8, 1H) ; EM (El) m/z 223 (M++l). Se agrega iso-amilnitrito (7.4 mi, 53 mmoles, 2.2 equi alentes) a una solución de 2 -amino- 1 , 3 -benzotiazol - 7 -carboxilato de etilo (5.40 g, 24.3 mmoles) en 70 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 h. Las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (0/100 a 5/95 de metanol /diclorometano) para proporcionar 3.56 g (71%) del éster. RMN XH (500 MHz, CDClj) d 1.47 (t, J = 7.5, 3H) , 4.49 (c, J = 7.2 H) , 7.62 (t, J = 8, 1H) , 8.20 (d, J = 6.5, 1H) , 8.33 (d, J = 8, 1H) , 9.12 (s, 1H) ; EM (El) /z - 208 (M*+ l) . Se agrega hidróxido de sodio acuoso (50%, 10 mi) a una solución a 0°C de 1 , 3-benzotiazol-7-carboxilato de etilo (3.5 g, 16.89 mmoles) en una mezcla de 65 mi de metanol , 20 mi de tetrahidrofurano en 5 mi de agua. La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 4 h y las fracciones volátiles se separan bajo preción reducida. El residuo se disuelve en 100 mi de agua y se agrega ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH de la solución a 5. La mezcla se enfría a 0°C y se mantiene durante 30 min. El producto se aisla por filtración, se lava con 10 mi de agua y se seca en un horno al vacío, a 70°C, durante la noche para proporcionar 2.75 g, 91%, del ácido. RMN ¾ (500 MHz , DMS0-de) d 7.71 (t, J = 7.5, 1H) , 8.15 (d, J = 7, 1H) , 8.38 (d, J = 8, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 13.74 (s amplio, 1H) ; EM (APCI) m/z 178 (M+-l) .

Procedimiento Q El procedimiento Q proporciona un método para la conversión de isatinas bromadas a los ácidos indazol-3-carboxílicos correspondientes. La conversión de las isatinas sustituidas con los ácidos indazol - 3 - carboxilicos correspondientes es esencialmente el mismo método como se describe para el ácido indazol-3 -carboxílico : Zinder, H.R., et . al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. Se diluyen 22.1 mmoles de la - - isatina sustituida con 24 mi de hidróxido de sodio 1 N se calienta a 50°C durante 30 min. Se permite que la solución color vino tinto se enfríe hasta t.a. y se mantiene durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se trata con 22.0 mmoles de una solución a 0°C de nitrito de sodio en 5.5 mi de agua. Esta solución se agrega a través de una pipeta sumergida debajo de la superficie de la solución de 2.3 mi de ácido sulfúrico en 45 mi de agua agitada vigorosamente, a 0°C. La adición requiere 15 minutos y la reacción se mantiene durante 30 min adicionales. Se agrega a la mezcla de reacción durante 10 min una solución fría, a 0°C, de 52.7 mmoles de cloruro de estaño (II) dihidratado en 20 mi de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla de reacción se mantiene durante 60 min. Los sólidos precipitados se aislan por filtración, se lavan con agua y se secan para proporcionar un equilibrio de masa cuantitativo. Este material es de pureza suficiente (en determinaciones tanto por RMN 1H así como CL/EM) para que se utilice en la siguiente etapa sin purificación adicional .

Utilizando los procedimientos anteriores - procedimientos adicionales que se describen posteriormente, se preparan los siguientes compuestos en los ejemplos 1-94: Ejemplo 1; N- ( ( 3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3 -il) benzo [d] -isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido benzo [d] isot iazol - 3 -carboxílico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 42%. RMN ?? (CD30D) d 8.73 (d, J = 8.0, 1H) , 8.05 (d, J = 8.1, 1H) , 7.59-7.47 (m, 2H) , 4.19-4.16 (m, 1H) , 3.37-3.28 (m, 1H) , 3.05-2.96 (m, 1H) , 2.86-2.79 (m, 2H) , 2.07-2.04 (m, 1H) , 2.02-1.80 (m, 1H) , 1.78-1.74 (m, 1H) , 1.56-1.52 (m, 1H) ; CL/EM (El) ts 3.61 min, /z 288 (M+ + 1) .

Ejemplo 2; Clorhidrato de N- ( (3R) - 1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-il ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida Se prepara a partir del ácido benzo [d] isotiazol - - 3 -carboxí lico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: 95%. CL/E (El) t¾ 3.55 min; /z 288 (M+ + 1) .

Ejemplo 3: N- ( (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) benzo [d] - isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir del ácido benzo [d] isotiazol- 3 -carboxí lico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 44%. CL/EM (El) tR 3.71 min, m/z 288 (M+ + 1) .

Ejemplo 4: Clorhidrato de N- (( 3S) - 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 - il)benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida Se prepara a partir del ácido benzo [d] isotiazol - 3 -carboxí lico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: - - 95%. CL/EM (El) tR 3.71 min, m/z 288 (M+ + 1).

Ejemplo 5: N- ( 1 - azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 1H- indazol -3 -carboxairtida Se prepara a partir del ácido lH-indazol-3 -carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento: 50%. RMN XH (CD30D) d 8.21 (ra, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 3.32 (tn, 1H) , 2.96 (m, 5H) , 1.95 (m, 5H) ; EM (El) m/z 271 (M+ + 1).

Ejemplo 6: Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 1H- indazol- 3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 1H- indazol - 3 -carboxílico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: 76%. R N 2H (400 MHz CD3OD) d 8.19 (d, j = 8.4, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.34 (m, 4H) , 2.39 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) ; E (APCI) m/z 271 (M+ + 1); p. f. (descomposición) 295°C.

Ejemplo 7; Clorhidrato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -1H- indazol- 3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido lH-indazol-3-carboxílico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: 53%. RMN XH (500 MHz CD3OD) d 8.19 (d, j = 8.0, 1H) , 7.60 (d, J = 8.5, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.34 (m, 4H) , 2.39 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) .. 2.11 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) ; EM (APCI) m/z 271 (M+ + 1); p. f. (descomposición) 305°C.

Ejemplo 8j N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (bromo) benzo [d] -isotiazol-3-carboxamida - - Se prepara a partir del ácido 5-bromobenzo [d] isotiazol -3 -carboxílico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 5%. CL/EM (El) tR 4.7 min, m/z 365 (M+ + 1) .

Ejemplo 9: hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3 -il) - 5 - (metoxi) benzo [d] -isotiazol- 3 -carboxamida Se prepara a partir del ácido metoxibenzo [d] isotiazol - 3 -carboxílico utilizando procedimiento B. Rendimiento: 5%. CL/EM (El) tR 3.14 m/z 318 (M+ + 1) .

Ejemplo 10; N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (bromo) -lH-indazol- 3 -carboxamida - - Ácido 5 -bromo- lH-indazol -3 -carboxílico Se prepara a partir de 5 -bromoisatina utilizando el procedimiento Q. RMN ¾ (DMSO-d6) d 13.9 (s amplio, 1H) , 8.23 (d, J = 1.3, 1H) , 7.67 (d, J = 8.9, 1H) , 7.57 (dd, J = 8.9, 1.8, 1H) .

N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -5- (bromo) -lH-indazol-3 - carboxamida Se prepara a partir de ácido 5-bromo-lH-indazol 3-carbox£lico utilizando el procedimiento D. Rendimiento 32%. RMN XH (DMSO-dg) d 8.35 (d, J = 7.2, 1H) , 8.28 (d, J 1.4, 1H) , 7.62 (d, J = 8.8, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.8, 1.8 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.11 (m, 2H) , 2.90 (m, 1H) , 2.67 (m - - 4H) , 1.82 (m, 2?) , 1.59 (t, J = 5.6, 2H) , 1.30 (m, 1K) ; RM XH (CD3OD) d 8.37 (t, J = 1.2, 1H) , 7.53 (d, J = 1.2, 2H) , 4.22 (m, 1H) , 3.33 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.84 (m, 4H) , 2.06 (m, 1H) , 1.94 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.58 (m, 1H) ; EM (EI) m/z 349/351 (M+/M+ + 2) .

Ej emplo 11 : hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (ciclopropil) - lH-indazol-3-carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- 5 -bromo- lH-indazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento J. Rendimiento: 20%. RMN 1H (CD3OD) d 7.89 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 8.7, 1H) , 7.21 (dd, J = 8.7, 1.6, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.35 (m, 4H) , 2.38 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.11 (m, 3H) , 1.92 (m, 1H) , 0.98 (m, 2H) , 0.73 (m, 2H) ; EM (El) m/z 311 (M+ + 1) .

Ej emplo hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2 ,2]oct-3-il) -5- (furan-3-il) -lH-indazol-3- - carboxamida Se prepara a partir de N-((3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -5 -bromo- 1H- indazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 3%. RM 1H (CD3OD) d 8.47 (s, 1H) 7.93 (d, J = 0.9, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.8, 1.6, 1H) , 7.59 (dd, J = 8.9, 1.7, 2H) 6.87 (m, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.34 (m, 4H) , 2.38 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H> , 1.93 (m, 1H) ; EM (El) m/z 337 (M+ + 1) .

Ej em lo 13 ; hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 - il) -5- (fenil) -lH-indazol-3-carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabi ciclo [2.2.2] oct-3-il) -5 -bromo - 1H- indazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 5%. RMN 1H (CD3OD) d 8.48 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.7, 1.6, 1H) , 7.67 (d, J = 7.2, 2H) , 7.46 (t, J = 7.3, 2H) 7.34 (t, J = 7.4, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.31 (m, 4H) , 2.39 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) ; EM (El) m/z 347 (M+ + 1) .

Ejemplo 14; N- ( (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -5- ( tiofen-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida Se prepara a partir de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 5 -bromo- 1H- indazol - 3 - carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 85%. RMN 1H (CD3OD) d 8.46 (t, J = 0.8, 1H) , 7.75 (dd, J = 8.8, 1.7, 1H) , 7.61 (dd, J = 8.8, 0.7, 1H) , 7.42 (dd, J = 3.6, 1.1, 1H) , 7.37 (dd, J = 5.1, 1.0, 1H) , 7.11 (dd, J = 5.1, 1.0, 1H) , 7.10 (dd, j = 5.1, 3.6, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.93 (m, 4H) , 2.11 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) , 1.84 (m, 2H) , 1.62 (m, 1H) ; EM (El) m/z 353 (M+ + 1) .

- - Ejemplo 15 : hidroformiato de N- ( (3R) -1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -5- ( tiofen-2 - il) -1H- indazol- 3 - carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1- azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5 -bromo- 1H- indazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 20%. RMN 1H (CD30D) d 8.45 (t, J = 0.8, 1H) , 8.39 (s amplio, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.8, 1.7, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.8, 0.8, 1H) , 7.42 (dd, J = 3.6, 1.1, 1H) , 7.38 (dd, J = 5.1, 1.0, 1H) , 7.11 (dd, J = 5.1, 3.6, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.37 (m, 4H) , 2.40 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.93 (m, 1H) ; EM (El) m/z 353 (M+ + 1) .

Ejemplo 16 : hidroformiato de N- ( (3R) - 1- azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- ( tiofen- 3 - il ) - 1H- indazol - 3 - carboxamida - - Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -5-bromo-lH-indazol-3-carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendiniento: 5%. RMN 1H (CD3OD) d 8.55 (s amplio, 1H) , 8.45 (d, J = 0.7, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.8, 1.6, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.35 (m, 4H) , 2.37 (m, 1H), 2.25 (m, 1H) , 2.06 (m, 2H) , 1.90 (m, 1H) ; EM (El) m/z 353 (M+ + 1) .

Ejemplo 17j N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) - 5-(bromo) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido bromobenzo [d] isotiazol-3carboxílico utilizando procedimiento B. Rendimiento: 5%. CL/EM (El) tR 5.36 - - m/z 365 (M+ + 1) .

Ejemplo 18j hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 5 -metoxibenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 5-metoxibenzo [d] isotiazol - 3 -carboxí 1 ico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 7%. CL/EM (El) tR 3.38 min, m/z 318 ( + + 1) .

Ejemplo 19: N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (bromo) - 1H-indazol - 3 - carboxamida Se prepara a partir de ácido 5 -bromo- 1H- indazol -3 -carboxíli o utilizando el procedimiento D. Rendimiento: - - 31%. RM ?? (DMSO-d6) d 8.35 (d, J = 7.2, 1H) , 8.28 (d, J = 1.4, 1H) , 7.62 (d, J = 8.8, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.8, 1.8, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.11 (m, 2H) , 2.90 (m, 1H) , 2.67 (m, 4H) , 1.82 (m, 2H) , 1.59 (t, J = 5.6, 2H) , 1.30 (m, 1H) ; RMN XH (CD3OD) d 8.37 (t, J = 1.2, 1H) , 7.53 (d, J = 1.2, 2H) , 4.22 (m, 1H) , 3.33 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.84 (m, 4H) , 2.06 (m, 1H) , 1.94 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.58 (m, 1H) ; EM (EI) m/z 349/351 (M7M+ + 2) .

Ejemplo 20j hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -5- ( furan- 3 - il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida azabiciclo [2.2.2]oct-3-iD- 5 -bromo- 1H- indazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 11%. RMN lH (CD3OD) d 8.47 (s, 1H) 7.93 (d, J = 0.9, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.8, 1.6, 1H) , 7.59 (dd, J = 8.9, 1.7, 2H) 6.87 (m, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.34 (m, 4H) , 2.38 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.93 (m, iH) ; EM - - (El) m/z 337 (M+ + 1) .

Ejemplo 21 : hidroformiato de N- ( (3S) -1- azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) -5- (fenil) -lH-indazol-3 - carboxamida Se prepara a partir de N-((3S)-1- azabiciclo [2.2.2] oct - 3 -il) - 5 -bromo- 1H- indazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 12%. RMN 1H (CD3OD) d 8.48 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.74 (dd, J = 8.7, 1.6, 1H) , 7.67 (d, J = 7.2, 2H) , 7.46 (t, J = 7.3, 2H) 7.34 (t, J = 7.4, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.31 (m, 4H) , 2.39 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) ; E ¡El) /z 347 ( + + 1) .

Ejemplo 22; N- ( (3S ) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 - il) - 5 - ( tiofen- 2-il) -1H- indazol -3 -carboxamida - - Se prepara a partir de N-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) - 5 -bromo- 1H- indazol - 3 - carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 45%. RMN 1H (CD3OD) d 8.45 (t, J = 0.8, 1H) , 8.39 (s amplio, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.8, 1.7, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.8, 0.8, 1H) , 7.42 (dd, J = 3.6, 1.1, 1H) , 7.38 (dd, J = 5.1, 1.0, 1H) , 7.11 (dd, J = 5.1, 3.6, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.37 (m, 4H) , 2.40 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.93 (m, 1H) ; EM (El) m/z 353 (M+ + 1) .

Ej emplo 23 : hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5- ( tiofen- 3 -il) -1H- indazol -3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- 5 -bromo- 1H- indazol - 3 - carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 20%. RMN JA, - - (CD3OD) d 8.55 (s amplio, 1H) , 8.45 (d, J = 0.7, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.8, 1.6, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.35 (m, 4H) , 2.37 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.06 (m, 2H) , 1.90 (m, 1H) ; EM (EI) m/z 353 (M+ + 1) .

Ejemplo 24: N- ( (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -6- (bromo)benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 6-bromobenzo [d] isotiazol - 3 -carboxílico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 39%. CL/EM (El) tR 4.75 min, m/z 365 (M+ + 1) .

Ejemplo 25j N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida - Se prepara a partir de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento J. Rendimiento: 45%. CL/EM (El) j, 4.25 min, m/z 328 (M+ + 1).

Ejemplo 26: N- ( ( 3R) - 1- azabiciclo [2.2.2] oct- 3 - il) - 6 - (2 -flurofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida Se prepara a partir de ácido N- ( (3R) - 1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento 37%. CL/EM (El) tR 5.95 min, m/z 382 (M+ + 1).

- - Ejemplo 27j hidroformiato de N- ( (3 ) -1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) -6- (2-fluorofenil ) benzo [d] isotiazol- 3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) - 6 -bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 8%. CL/EM (El) tR 4.52 min, m/z 382 (M+ + 1) .

Ejemplo 28: N- ( ( 3R) - 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 - il) - 6 - ( 3 -flurofenil) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)- 6 -bromobenzo [d] isotiazol-3- - - carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 38%. CL/EM (El) tR 5.92 min, m/z 382 (M+ + 1) .

Ejemplo 29 ; hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6 - (3-fluorofenil) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) - 6 -bromobenzo [d] isotiazol -3-carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 10%. CL/EM (El) tR 4.56 min, m/z 382 (M+ + 1) .

Ejemplo 30: N- ( ( 3R) - 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 - il) - 6 - (4 -flurofenil) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida - Se prepara a partir de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 34%. CL/EM (El) tR 5.92 min, m/z 382 (M+ + 1).

Ejemplo 31 : hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -6- (4-fluorofenil) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- 6-bromobenzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento II. Rendimiento: 9%. CL/EM (El) tR 4.57 min, m/z 382 (M+ + 1).

Ejemplo 32: N- ( (3R) - 1- azabiciclo [2.2.2] oct- 3 - il) - 6 - ( 3 -furan-3 -il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida - Se prepara a partir de N-((3R)-1 azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol-3-carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento 14%. CL/EM (El) ts 4.32 min, m/z 354 (M+ + 1) .

Ejemplo 33 ; hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (3 -furan-3 -il)bexizo [d] isotiazol-3-carboxamida Se prepara a partir de N- ( (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3 - i 1 ) - 6-bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento 11%. CL/EM (El) tR 4.32 min, m/z 354 (M+ + 1) .

E emplo 34: N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) - 6-metoxibenzo [d] -isotiazol-3 - carboxamida Se prepara a partir de ácido 5-metoxibenzo [d] isotiazol-3-carboxílico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 73%. RMN 1H (CD3OD) d 8.59 (d, J = 9.1, 1H) , 7.59 (d, J = 2.2, 1H) , 7.14 (dd, J = 9.1, 2.3, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.37-3.28 (m, 1H) , 3.05-2.96 (m, 1H) , 2.86-2.79 (m, 2H) , 2.07-2.04 (m, 1H) , 2.02-1.80 (m, 1H) , 1.78-1.74 (m, 1H) , 1.56-1.52 (m, 1H) ; CL/EM (El) tR 4.92 min, m/z 318 (M+ + 1) .

E emplo 35 : hidroformiato de N- ( (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6- (morfolin-4-il) benzo [d] -isotiazol-3-carboxamida - - Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- 6 -bromobenzo [d] isot azol-3-carboxamida utilizando el procedimiento I. Rendimiento: 34%. RMN ? (CD3OD) d 8.54 (d, J = 9.2, 1H) , 7.45 (d, J = 2.1, 1H) , 7.29 (dd, J = 9.2, 2.2, 1H) , 4.22-4.19 (m, 1H) , 3.88-3.85 (m, 2H) , 3.68-3.65 (m, 2H) , 3.38-3.30 (m, 5H) , 3.09-3.01 (m, 2H) , 2.95-2.81 (m, 4H) , 2.09-2.06 (m, 1H) , 1.97-1.84 (m, 1H) , 1.82-1.79 (m, 2H) , 1.62-1.54 (m, 1H) ; CL/EM (El) tR 4.77 min, m/z 373 (M+ + 1) .

Ejemplo 36 : N- ( (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6-fenilbenzo [d] -isotiazol-3-carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -6 -bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 37%. CL/EM (El) tR 5.99 min, m/z 364 (M+ + 1) .

Ejemplo 37j hidroformiato de N- ( (3R) -1- - - azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) - 6 - fenilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida Se prepara a partir de N-((3 )-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 3%. CL/EM (El) tR 5.99 min, m/z 364 (M+ + 1) .

Ejemplo 38: N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct -3 -il ) -6- (piridin-3 -il) benzo [d] isotiazol- 3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) - 6-bromobenzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 19%. CL/EM (El) tR 2.94 min, m/z 365 (M+ + 1) .

- - Ejemplo 39 ; hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6- (piridin-3 -il)benzo td] isotiazol- 3 -carboxamida Se prepara a partir de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- 6-bromobenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 5%. CL/EM (El) tR 2.94 min, m/z 365 (M+ + 1) .

Ejemplo 40j N- ( (3R) - 1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6- (piridin-4-il) benzo [d] isotiazol- 3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol -3- - - carboxaraida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 15%. CL/EM (El) tR 2.96 min, m/z 365 (M+ + 1).

Ejemplo 41 : hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) - 6 - (piridin-4 -il)benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) - 6 -bromobenzo [d] isotiazol-3-carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 2%. CL/EM (El) tR 1.56 min, m/z 365 (M+ + 1) .

Ejemplo 42; N- ( (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct -3 - il) - 6 - ( tiofen- 2 -il) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida - Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- 6-bromobenzo [d] isotia oi-3-carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 16%. CL/EM (??) tR 4.52 min, m/z 370 (M+ + 1) .

Ejemplo 43: N- ( (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) - 6 - ( tiofen-3-il)benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 61%. RMN ?? (CD3OD) d 8.74 (t, J = 3.6, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.85 (dd, J = 8.6, 1.4, 1H) , 7.62 (d, J = 3.5, 1H) , 7.51 (m,lH) , 7.17 (dd, J = 5.0, 3.7, 1H) , 4.52 (M, 1H) , 3.87-3.79 (m, 1H) , 3.75-3.70 (m, 1H) , 3.47-3.19 (m, 4H) , 2.40 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.11 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) ; CL/EM (El) tR 4.42 min, m/z 370 (M+ + 1) .

Ejemplo 44: N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (bromo) -lH-indazol- 3 -carboxamida Ácido 6 -bromo-lH-indazol-3 -carboxílico Se prepara a partir de 6-bromoisatina utilizando el procedimiento Q. RMN ¾ (DMSO-ds) d 13.7 (s amplio, 1H) , 8.02 (d, J = 8.5, 1H) , 7.60 (d, J = 1.3, 1H) , 7.43 (dd, J = 8.7, 1.3, 1H) .

N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 - il) -6- (bromo) -lH-indazol-3 - carboxamida Se prepara a partir de ácido 6-bromo-lH-indazol- 3 -carboxílico utilizando el procedimiento D. Rendimiento: 23%. RMN XH (CD3OD) d 8.10 (d, J = 8.7, 1H) , 7.78 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.30 (m, 6H) , 2.08 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.83 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H) ; EM (El) m/z 349/351 (M+/ + + 2) .

- Ejemplo 45 : hidroformiato de N- ( ( ) - 1 -azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6- ( furan- 3 -il) -1H- indazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6 -bromo- 1H- indazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 12%. RMN 1H (CD30D) d 8.49 (s, 1H) 8.16 (m, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.71 (m, 1H) 7.59 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 5H) , 2.37 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H) ; EM (El) m/z 337 (M+ + 1).

Ejemplo 46 : hidroformiato de N- ( (3R) - 1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) -6- (fenil) - lH-indazol- 3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il)- 6 -bromo- 1H- indazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 12%. RM 1H (CD3OD) d 8.39 (s, 1H), 8.24 (m, 1H) , 7.77 (s, 1H} , 7.68 (m, 2H) , 7.57 (m, 1H) 7.50 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 5H) , 2.37 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H) ; EM (El) m/z 347 (M+ + 1) .

Ej emplo 47 : hidroformiato de N- ( (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6- (tiofen- 2 -il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6 -bromo- 1H- indazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 13%. RMN 1H (CD3OD) d 8.49 (s, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 5H) , 2.37 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H) ; EM (El) m/z 353 (M+ + 1) .

Ej emplo 48 ; hidroformiato de N- ( (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (tiofen-3-il) -1H- indazol -3- - carboxamida Se prepara a partir de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- 6 -bromo- 1H- indazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 19%. RMN 1H (CD3OD) d 6.48 (s, 1K), 8.20 (m, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.62 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 5H) , 2.37 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) ; EM (El) m/z 353 (M+ + 1) .

E emplo 49j N- ( (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il) - 6-bromobenzo [d] isotiazol- 3 -carboxamida prepara a partir de ácido bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxílico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 33%. CL/E (El) tR 5.44 min, m/z 365 (M+ + 1) .

Ejemplo 50: N- ( (3S) - 1- azabiciclo [2.2.2] oct- 3 - il) - 6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida Se prepara a partir de N- ( (3S) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -6 -bromobenzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento j. Rendimiento: 40%. CL/EM (El) tR 4.23 min, m/z 328 (M+ + 1).

Ejemplo 5_lj hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6-(2-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida - - Se prepara a partir de ácido N-((3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) - 6 -bromobenzo [d] isotiazol-3-carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 13%. CL/EM (El) tR 4.52 min, m/z 382 (M+ + 1) .

Ejemplo 52 : hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6- (3-fluorofenil) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida Se prepara a partir de N- ( (3S) -1 azabiciclo [2.2.2]oc -3-il) - 6 -bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 8% CL/EM (El) tR 4.56 min, m/z 382 (M+ + 1).

Ejemplo 53 : hidroformiato de N- ( (3S) - 1 azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6-(4-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida - - Se prepara a partir de N-((3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 15%. CL/EM (El) tj, 4.56 min, /z 382 (M+ + 1) .

Ej em lo 54 : hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabicicio [2.2.2] oct-3-il) - 6 - (furan-3 -il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida Se prepara a partir de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 24%. CL/EM (El) tR 4.29 min, m/z 354 (M+ + 1) .

Ejemplo 55: N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6-metoxibenzo [d] -isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 5-metoxibenzo [d] isotiazol-3 -carboxilico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 73%. CL/EM (El) tR 4.93 min, m/z 318 (M+ + 1) .

Ejemplo 56 ; hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (morfolin- 4 - il ) benzo [d] -isotiazol - 3 - carboxamida Se prepara a partir de N-((3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6 -bromobenzo [d] isotiazol-3-carboxamida utilizando el procedimiento I. Rendimiento: 5%.

- - CL/EM (El) tR 2.93 min, m/z 373 (M+ + 1) .

Ejemplo 57 ; hidroformiato de N- ( (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6 - fenilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida Se prepara a partir de N-((3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il)- 6-bromobenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 9%. CL/EM (El) tR 4.53 min, m/z 364 (M+ + 1) .

Ejemplo 58 : hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6- (piridin-3-il)benzo [d] isotiazol-3-carboxamida - - Se prepara a partir de N-((33)-l- azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) - 6 -bromobenzo [d] isotiazol -3- carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 8%. CL/EM (El) tR 2.72 rain, m/z 365 (M+ + 1) .

E emplo 59 : hidroformiato de N- ( (3S) -1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6- (piridin-4 - il)benzo [d] isotiazol- 3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3S)-1- azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6 -bromobenzo [d] isotiazol- 3- carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 5%. CL/EM (El) tR 2.63 min, m/z 365 (M+ + 1).

Ejemplo 60 ; hidroformiato de N- ( (3S) - 1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6- ( tiofen-2 - il)benzo [d] isotiazol-3-carboxamida - - Se prepara a partir de N-((3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol -3-carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 27%. CL/EM (El) tR 4.48 min, /z 370 (M+ + 1) .

Ejemplo 61; N- ( (3S) -1- azabiciclo [2.2.2] oc - 3 - il) - 6 - ( tiofen- 3-il)benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de N-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) - 6-bromobenzo [d] iso iazol-3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 61%. CL/EM (El) tR 4.41 min, m/z 370 (M+ + 1) .

Ejemplo 62; N- ( (3S) - 1 - azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (bromo) - - - 1H-indazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 6-bromo-lH-indazol -3 -carboxílico utilizando el procedimiento D. Rendimiento: 19%. RMN ¾ (CD30D) d 8.10 (d, J = 8.7, lHj , 7.78 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.30 (m, 6H) , 2.08 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.83 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H) ; EM (El) m/z 349/351 ( +/M+ + 2) .

E emplo 63 ; hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (furan-3-il) - 1H- indazol- 3 -carboxamida d Se prepara a partir de N-((3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il ) - 6 -bromo- 1H- indazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 12%. RMN 1H - - (CD3OD) d 8.49 (s, 1H) 8.21 (m, 1H) , 7.B1 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) 7.64 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 5H) , 2.37 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H) ; EM (EI) m/z 337 (M+ + 1) .

Ejemplo 64 : hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6- (fenil) -lH-indazol-3-carboxamida Se prepara a partir de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oc -3-il) -6-bromo-lH-indazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 13%. RMN 1H (CD30D) d 8.49 (s, 1H), 8.25 (m, 1H) , 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 2H) , 7.64 (m, 1H) 7.53 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 5H) , 2.37 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H) ; EM (El) m/z 347 (M+ + 1).

E emplo 65 : hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6- (tiofen-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida - - Se prepara a partir de N-((3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)- 6 -bromo- 1H- indazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 22%. RMN 1H (CD3OD) d 8.49 (s, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 5H) , 2.37 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H) ; EM (El) m/z 353 (M+ + 1) .

Ejemplo 66 : hidroformiato de N- ( (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- ( tiofen- 3 -il) -lH-indazol-3-carboxamida Se prepara a partir de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -6 -bromo- 1H- indazol -3 -carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 17%. RMN LH - - (CD3OD) d 8.49 (s, 1 H) , 8.21 (m, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 5H) , 2.37 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) ; EM (EI) m/z 353 (M+ + 1).

Ejemplo 67: N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -7-metoxibenzo [d] - isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 7-metoxibenzo [d] isotiazol-3-carboxílico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 7%. CL/EM (El) tR 4.00 min, m/z 318 (M+ + 1) .

Ejemplo 68j N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 7-metoxibenzo [d] - isotiazol-3 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 7-metoxibenzo [d] isotiazol-3-carbox£l ico utilizando el procedimiento B. Rendimiento: 4%. CL/EM (El) tR 3.76 min, m/z 318 (M+ + 1) .

Ejemplo 69: N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il) -N- (1H-indazol-3 -ilmetil ) amina Se prepara a partir de 3- [(3R)-l-azabiciclo [2,2, ] oct-3 -il ) - 1H- indazol - 3 -carboxamiáa utilizando el procedimiento F. Rendimiento: 50%. RMN 1H (CD3OD) d 7.85 (S, 1H) 7.48 (d, J = 8.4, 1H) , 7.37 (dd, J = 7.2, 8.4, 1H) , 7.14 (dd, J = 7.2, 8.4, 1H) 4.12 (m, 2H) , 3.02 (m, 1H) , 2.88 (m, 5H) , 2.50 (m, 1H) , 1.95 (m, 5H) ; E (El) m/z 257 ( + + 1) .

Ejemplo 70; N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.23 oct-3 -il) -N- ( 1H-indazol-3 -ilmetil) amina - - Se prepara a partir de 3-[(3S)-l-azabiciclo [2,2,]oct-3-il)- lH-indazol - 3 -carboxamida utilizando el procedimiento F. Rendimiento: 50%. RMN ? (CD3OD) d 7.85 (ra, 1H) 7.56 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) 4.12 (m, 2H) , 3.02 (m, 1H) , 2.88 (m, 5H) , 2.50 (m, 1H) , 1.95 (m, 5H) ; EM (El) m/z 257 (M+ + 1) .

Ejemplo 71j N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -1H-indazol -4 -carboxamida 4 -bromo- 1H-indazol Se prepara a partir de 3 -bromo-2-metilanilina utilizando el procedimiento K. Rendimiento: 95%. RMN 1H - (500 MHz, CDCI3) d 10.55 (s amplio, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.25 (dd, 1H) . Ácido -lH-indazol-4-carboxílico Se prepara a partir de 4 -bromo- 1H- indazol utilizando el procedimiento L. Rendimiento: 55%. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13.27 (s amplio, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.49 (t, 1H) ; EM (El) m/z 161 (M+ -1) . N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1H- indazol- 4-carboxamida Se prepara a partir de ácido 1H- indazol -4 -carboxílico utilizando el procedimiento A Rendimiento : 50%. RMN :H (CD3OD) d 8.38 (d, J = 0.9, 1H) 7.74 (d, J = 8.4, 1H) , 7.62 (d, J = 6.9, 1H) , 7.46 (dd, J = 6.9, 8.4, 1H) , 4.39 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.12 (m, 5H) , 1.95 (m, 5H) ; E (EI) /z 271 (M+ + 1) .

Ejemplo 72j N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -1H-indazol -4 -carboxamida Se prepara a partir de ácido lH-indazol-4 -carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento: 50%. RMN ? (CD3OD) d 8.40 (d, J = 0.6, 1H) , 7.75 (d, J = 8.4, 1H) , 7.67 (d, J = 6.6, 1H) , 7.45 (dd, J = 6.6, 8.4, 1H) , 4.49 (m,. 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.30 (m, 5H) , 1.95 (m, 5H) ; EM (El) w/z 271 (M+ + 1) .

Ejemplo 73; N- (1H- indazol-4 - il) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3 -il -carboxamida Se prepara a partir de indazol - 4 - ilamina utilizando el procedimiento E. Rendimiento: 30%. RMN 1H (CD3OD3) d 3.20 (s, 1H) , 7.55 (ra, 2H) , 3.92 (ra, 1H) , 3.46 (m, 5H) , 2.56 (m, 1H) , 2.06 (m, 5H) ; EM (El) m/z 271 (M+ + 1) · Ejemplo 74; N- ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il) -N- (1H- indazol- 4 -ilmetil) amina Se prepara a partir de indazol -4 -carboxaldehído utilizando el procedimiento G. Rendimiento: 50%. RMN 1H (CD3OD) d 8.27 (s, 1H) 7.48 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) 4.18 (m, 2H) , 3.52 (m, 1H) , 3.30 (m, 5H) , 3.00 (m, 1H) , 1.95 (m, 5H) ; EM (El) m/z 257 (M+ + 1).

Ejemplo 75: Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il) benzotiazol - 5 -carboxamida Ácido 1, 3 -benzotiazol-5-carboxílico - - Se prepara a partir de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico utilizando el procedimiento O. Rendimiento: 4.30 g (94%) del producto puro. RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d 13.2 (s amplio, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 8.05 (dd, 1H) ; EM (APCI) m/z 178 (M+ + 1) Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il ) benzotiazol - 5 - carboxamida Se prepara a partir de ácido 1 , 3 -benzotiazol - 5 -carboxílico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: 92%. RMN XH (500 MHz CD30D) d 9.89 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8.5, 1H) , 8.14 (d, J = 8.5, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.43 (m, 4H) , 2.42 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 2.13 (m, 2H) , 1.97 (m, 1H) ; EM (APCI) m/z 288 (M+ + 1) ; p. . 170-180°C.

- - Ejemplo 76: Clorhidrato de N- ( (3S) -1- zabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -benzotiazol-5-carboxamida Se prepara a partir de ácido 1 , 3-benzotiazol-5-carboxálico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: 96%. R XH (500 Hz CD3OD) d 9.77 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.5, 1H) , 8.12 (d, J = 8.5, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.40 (m, 4H) , 2.42 (m, 1H) , 2.33 (m, 1H) , 2.13 (m, 2H) , 1.97 (m, 1H) ; EM (APCI) m/z 288 (M+ + 1) ; p. f . 166-176°C.

Ejemplo 77j N- ( (3R) - 1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -1H-indazol - 5 -carboxamida 5-bromo-lH-indazol - - Se prepara a partir de 4 -bromo-2 -metilanilina utilizando el procedimiento K. Rendimiento: 88%. RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 10.4 (s amplio, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.47 (dd, J = 1.0, 1H) , 7.39 (d, J = 8.5, 1H) ; EM (El) m/z 197 , 199 (M+ +1) . Ácido -lH-indazol-5-carboxílico Se prepara a partir de 5-bromo-lH-indazol utilizando el procedimiento L. Rendimiento: 54%. RMN 1H (500 MHz, DMSO-dg) d 13.18 (s amplio, 2H) , 8.50 (t, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.95 (dd, 1H) , 7.63 (dt, 1H) ; RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) d 167.71, 141.64, 135.20, 126.61, 123.79, 123.12, 122.60, 110.04; EM (APCI) m/z 161 (M+ -1) .

N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -lH-indazol-5-carboxamida - - Se prepara a partir de ácido 1H- indazol - 5 -carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento: 50%. RMN XH (CD30D) d 8.34 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.7, 1H) , 7.59 (d, J = 8.7, 1H) , 4.23 (m, 1H) , 3.43 (m, 1H), 2.97 (m, 5H) , 1.92 (m, 5H) ; EM (El) m/z 271 (M+ + 1) .

Ejemplo 78: N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1H-indazol - 5 - carboxamida Se prepara a partir de ácido 1H- indazol - 5 -carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento: 50%. RMN XH (CD3OD) d 8.34 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 9.0, 1H) , 7.60 (dd, J = 9.0, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.05 (m, 5H) , 1.92 (m, 5H) ; EM (El) m/z 271 (M+ + 1) .

Ejemplo 79: N- (lH-indazol-5-il) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilearboxamida - - Se prepara a partir de 1H- indazol - 5 - ilamina utilizando el procedimiento E. Rendimiento: 30%. RMN XH (CD30D) d 8.04 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 3.40 (m, 1H) , 2.90 (m, 5H) , 2.16 (m, 1H) , 1.90 (m, 5K) ; EM (El) m/z 271 (M+ + 1) .

Ejemplo 80; N- ( 1- zabiciclo [2.2.2] oct- 3 - il ) benzotiazol - 6 -carboxamida Se prepara a partir del ácido benzotiazol - 6 -carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento: 60%. RMN ¾ (CDCI3) d 9.14 (s, 1H) , 8.50 (m, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 6.47 (m, 1H, NH) , 4.25 (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 2.78 (m, 4H) , 1.90 (m, 5H) ; EM (El) m/z 288 (M+ + 1) .

Ejemplo 82; Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2 ¦ 2] oct-3 -il) benzotiazol- 6 -carboxamida - - Se prepara a partir de ácido 1 , 3 -benzotiazol -carboxílico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: 85%. RMN XH (500 MHz CD30D) d 9.71 (s, 1H) , 8.74 (t, J = 1.0, 1H) , 8.16 (m, 2H) , 4.51 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.37 (m, 6H) , 2.39 (m, 1H) , 2.30 (ra, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) ; EM (APCI) m/z 288 (M+ + 1) ; p. f. (descomposición) 285°C.

Ejemplo 82: Clorhidrato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) benzotiazol- 6 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 1 , 3 -benzotiazol-6-carboxílico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: 100%. RMN XH (500 MHz CD3OD) d 9.75 (s, 1H) , 8.75 (t, J = 1.0, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.37 (m, 7H) , 2.40 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) ; EM (APCI) m/z 288 (M+ + 1) ; p. f. (descomposición) 287°C.

Ejemplo 83 ; hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -2- (pirro!- 1- il) benzotiazol- 6 - - - carboxamida Se prepara a partir del ácido 2 - (pirrol - 1-il) 1 , 3 -benzotiazol - 6 - carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento: 75%. RMN XH (CD3OD) d 8.45 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.4, 1H) , 7.90 (d, J = 8.4, 1H) , 7.55 (d, J = 2.1, 1H) , 6.44 (d, J =2.1, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.40 (m, 4H) , 2.39 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.96 (m, 1H) ; E (El) m/z 353 (M+ + 1) .

Ejemplo 84: N- (benzotiazol-6-il) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il-carboxamida Se prepara a partir de benzotiazol - 6 - ilamina utilizando el procedimiento E. Rendimiento: 30%. RMN ? (CD3OD3) d 9.11 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0, 1H) , 7.62 (d, J = 9.0, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 2.88 (m, 6H) , 2.13 (m, 1H) , 1.74 (m, 3H) , 1.46 (m, 1H) ; EM (El) /z 288 - (M+ + 1) .

Ejemplo 85: N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1H-indazol - 6 - carboxamida 6-bromo-lH-indazol Se prepara a partir de 5-bromo-2 -metilanilina utilizando el procedimiento K. Rendimiento: 88%. RMN 1H (400 MHz , CDC13) d 13.20 (s amplio, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.76 (ra, 1H) , 7.72 (dd, 1H) , 7.24 (dd, 1H) . Ácido -lH-indazol-6-carboxílico Se prepara a partir de 6-bromo-lH-indazol utilizando el procedimiento L. Rendimiento: 46%. RMN XH (500 MHz , DMSO-d6) d 13.24 (s amplio, 2H) , 8.20 (d, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 7.87 (dd, 1H) , 7.70 (dd, 1H) ; RMN 13C (125 - - MHz , DMSO-d6) d 167.53, 139.32, 133.43, 128.23, 125.08, 120.47, 120.45, 112.10; EM (APCI ) m/z 161 (M+ -1) .

N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - lH-indazol- 6 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 1H- indazol - 6 -carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento: 50%. R N ¾ (CD30D) d 8.11 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.4, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 2.97 (m, 5H) , 1.92 (m, 5H) ; EM (El) m/z 271 (M+ + 1) .

Ejemplo 86j N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -1H-indazol - 6 -carboxamida Se prepara a partir de ácido lH-indazol-6-carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento: 50%. RMN XH (CD3OD) d 8.11 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.84 (d, J - - = 7.8, 1H) , 7.60 (d, J = 7.8, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 3.41 (m, 1H) , 2.96 (m, 5H) , 1.92 (m, 5H) ; EM (EI) m/z 271 (M+ + 1) .

E emplo 87 : hidroformiato de N- ( (3R) -1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -3 - (tiofen-3 -il) -lH-indazol-6- carboxamida azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -3- (yodo) -lH-indazol-6- carboxamida utilizando el procedimiento H. Rendimiento: 28%. CL/EM (El) tR 4.17 min, m/z 353 (M+ + 1) .

Ejemplo 88; N- ( 1H- indazol- 6 - il) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3 - ilcarboxamida Se prepara a partir de indazol-6-ilamina utilizando el procedimiento E. Rendimiento: 30%. RMN 1H (CD3OD3) d 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.30 (m, 5H) , 2.40 (m, - - 1H) , 1.90 (m, 5H) ; EM (El) m/z 271 ( + + 1) .

Ejemplo 89; Clorhidrato de N- ( (3R) - 1 - azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) benzotiazol- -carboxamida Ácido 1, 3 -benzotiazol-7 -carboxílico Se prepara a partir de 3 -aminobenzoato de etilo utilizando el procedimiento P. Rendimiento: 2.75 g (91%). RMN XE (500 MHz, DMSO-d6) d 7.71 (t, J = 7.5, 1H) , 8.15 (d, J = 7, 1H) , 8.38 (d, J =8, 1H) , 9.51 (s, lh) , 13.74 (s amplio, 1H) ; EM (APCI) m/z 178 (M+ + 1) Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) benzotiazol -7 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 1 , 3 -benzotiazol - 7 - - - carboxilico utilizando el procedimiento C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 1.71-1.75 (m, 1H) , 1.92-1.96 (m, 2H) , 2.18-2.26 (m, 2H) , 3.17-3.25 (m, 3H) , 3.45-3.66 (m, 3H) , 4.44 (d, J = 6, 1H) , 7.69 (t, J = 8, 1H) , 8.28 (d, J = 8, 1H) , 8.54 (d, J = 8, 1H) , 9.37 (d, J =6.5, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 10.88 (s amplio, 1H) ; EM (APCI) m/z 288 (M+ + 1).

Ejemplo 90: Clorhidrato de N- ( (3S) - l-azabiciclo [2 ¦ 2.2] oct-3-il) -benzotiazol-7-carboxainida Se prepara a partir de ácido 1 , 3 -benzotiazol - 7 -carboxilico utilizando el procedimiento C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-dg) d 1.71-1.75 (m, 1H) , 1.92-1.95 (m, 2H) , 2.17-2.26 (m, 2H) , 3.17-3.24 (m, 3H) , 3.44-3.55 (m, 2H) , 3.60 -3.65 (m, 1H) , 4.44 (d, J = 6, 1H) , 7.69 (t, J = 8, 1H) , 8.29 (d, J = 8, 1H) , 8.53 (d, J = 8, 1H) , 9.36 (d, J =6.5, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 10.87 (s amplio, 2H) ; EM (El) m/z 288 (M+ + 1).

Ejemplo 91: N- ( (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -1H-indazol-7 -carboxamida - - Ácido -lH-indazol-7-carboxílico Se prepara a partir de ácido 2-amino-3 metilbenzoico utilizando el procedimiento M. Rendimiento 5.86g (94%) . RMN 2H (500 MHz , DMSO-d5) d 13.20 (s amplio 2H) , 8.23 (s, 1H) , 8.08 (dd, 1H) , 8.00 (dd, 1H) , 7.25 (dd 1H) ; EM (APCI) m/z 161 (M+ -1) .

N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - lH-indazol -7 -carboxamida Se prepara a partir de ácido lH-indazol-7 carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento 50%. RMN 1H (CD3OD) d 8.15 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 7.5, 7.8 2H) , 7.21 (dd, J = 7.8, 7.5, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 3.43 (m 1H) , 3.06 (m, 1H) , 2.85 (m, 4H) , 1.95 (m, 5H) ; EM (El) m/ 271 (M+ + 1) .

- Ejemplo 92; Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il) - 1H- indazol- 7 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 1H- indazol - 7 -carboxílico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: 71%. RM XH (500 MHz CD3OD) d 8.61 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 7.5, 1H) , 8.14 (d, J = 8.0, 1H) , 7.44 (dd, J = 8.0, 7.5, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 3.40 (m, 4H) , 2.44 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.12 (m, 2H) , 1.96 (m, 1H) ; EM (APCI) m/z 271 (M+ + 1).

Ejemplo 93j N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -1H-indazol - 7 -carboxamida Se prepara a partir de ácido 1H- indazol - 7 -carboxílico utilizando el procedimiento A. Rendimiento: 50%. RMN :H (CD3OD) d 8.16 (s, 1H) , 8.05 (dd, J = 6.6, 0.9, - 1H) , 7.21 (dd, J = 0.9, 7.5, 1H) , 7.21 (dd, J = 7.5, 6.6, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.10 (m, 4H) , 1.95 (m, 5H) ; EM (EI) m/z 271 (M+ + 1) .

Ejemplo 94: Clorhidrato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -lH-indazol-7-carboxamida Se prepara a partir de ácido 1H- indazol - 7 -carboxílico utilizando el procedimiento C. Rendimiento: 71%. RMN ¾ (500 MHz CD3OD) d 8.61 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 7.5, 1H) , 8.14 (d, J = 8.0, 1H) , 7.44 (t, J = 8.0, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H) , 3.55 (ra, 1H) , 3.40 (m, 4H) , 2.44 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.12 (m, 2H) , 1.96 (m, 1H) ; EM (APCI) m/z 271 (M+ + 1) ; p. f. 180-188°C.

Ejemplo 95: Unión de [3H] MLA Materiales : Cerebro de rata: Pel-Freez Biologicals, CAT No. 56004-2 Tableta de combinación de inhibidor de proteasa: Roche, CAT No. 1697498 Preparación de membrana Se homogenizan cerebros de rata en 20 volúmenes (p/v) de sacarosa 0.32 M enfriado con hielo, con inhibidores de proteasa (una tableta por 50 mi) , con un equipo politron durante 10 seg ajustado a 11, después se centrifuga 10 min a 10C0 g, 4°C. El sobrenadante se centrifuga nuevamente durante 20 min a 20000 g, 4°C. Los sedimentos se resuspenden en amortiguador de unión (TRIS-HC1 200 mM, HEPES 20 mM, pH 7.5, NaCl 144 mM, KC1 1.5 mM, MgS04 1 mM, CaCl2 2 mM, BSA 0.1% (p/V) y preparación de membrana almacenada a -80°C. Para el ensayo de saturación 200 yl del ensayo se mezclan en amortiguador de unión que contiene 200 g de proteína de membrana, 0.2 a 44 nM de [3H] MLA. Se define la unión no específica utilizando MLA 1 µ?. El ensayo de competencia se lleva a cabo con [3H] MLA 2 nM y un intervalo deseable de compuestos. La mezcla de ensayos se incuba a 22 °C durante dos horas, y después se cosecha con un filtro GF/B prehumedecido con PEI 0.3% en amortiguador de unión utilizando un cosechador Tomtec . El filtro se lava tres veces con amortiguador de unión y se cuenta la radioactividad con Trilux. Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar mediante la sustitución de los reactivos descritos de manera genérica o específica y las condiciones - de operación de esta invención por aquellas utilizadas en los ejemplos precedentes. Aunque la invención se ha ilustrado con respecto a la producción y compuestos particulares, es evidente que se puedan realizar variaciones y modificaciones de la invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención .

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de las fórmulas I, II, III IV: 0) (ID (" (IV) en donde : A es es un indazolilo, benzotiazolilo o isobenzotiazolilo como se describe de acuerdo con las subfórmulas (a) a (c) , respectivamente, X es O o S; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicioalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het ; R2 es H, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicioalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono ; R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicioalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het ,· R4 es H, F, Cl, Br, I, 0H; CN, nitro, NH2, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialqui lo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que -tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het; R5 es H, F, Cl , Br, I, OK , CN, nitro, NH2, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alquil tio que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het; Ar es un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, dialquilamino en donde las porciones alquilo tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono, alquiltic que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino en donde el grupo cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, ariloxi, en donde la porción arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, ariltio en donde la porción arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, ci cloalquiloxi en donde el grupo cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, sulfo, sulfonilamino, aciiamido, aciloxi o combinaciones de los mismos; y Het es un grupo heterocíclico el cual está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, el cual está no sustituido o sustituido por una o más veces por halógeno, arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino , en donde cada grupo alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, cuando el compuesto es de fórmula I, el grupo idazolilo del grupo A está unido por medio de su posición 3, 4 ó 7, el grupo benzotiazolilo del grupo A está unido por medio de su posición 4 ó 7, o el grupo isobenzotiazolilo del grupo A está unido por medio de su posición 3 , 4 ó 7. 2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde los compuestos son de las fórmulas la, Ib, le, If, Ii, Ij , Ik o lo: 3. Un compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula lia a lio: - 184 ?? - 186 5. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula IVa a IVo - 183 - OYD (IVk) (IVm) 6. El compuesto como se describe en las fórmulas I 1 - IV ' d') (??G) (IV) en donde A es un indazolilo o benzotiazolilo como se describe en las subfórmulas (a) a (b) , respectivamente, R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2 , alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het; R2 es H, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R3 es H, F , C] , Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo independientemente tiene 1 a 4 átomos de carbono, Ar o Het ; Ar es un grupo arilo que contiene 6 a 10 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, dialquilamino en donde las porciones alquilo tienen cada una 1 a 8 átomos de carbono, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene 3 a 8 átomos de carbono, alquiltio que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilc que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino en donde el grupo cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, ariloxi, en donde la porción arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, ariltio en donde la porción arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, cicloalquiloxi en donde el grupo cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, sulfo, sulfoni lamino, acílamido aciloxi o combinaciones de los mismos; y Het es un grupo heterocíclico el cual está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un átomo de N, O o S, el cual está no sustituido o sustituido por una o más veces por halógeno, arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, monoalquilamino que tiene 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino, en donde cada grupo alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7. El compuesto como se describe en la reivindicación 6, en donde el compuesto es de fórmula I' , Ib, le, If o Ii: reivindicación 6, en donde el compuesto es de fórmula II 'a a II ' i : compuesto como se describe en ?? 10. El compuesto como se describe en la reivindicación 6, en donde el compuesto es de fórmula IV a a IV i : (ivh) (IVI) 11. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R1 es H, F, Cl, Br, 2 - iofenilo , 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo. 12. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R2 es H, metilo, 2 -tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo. 13. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R1 es H, F, Cl , Br, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo. 14. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R1 es H, F, Cl , Br, metilo, metoxi o amino . 15. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R2 es H o metilo. 16. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R3 es H, F, Cl, Br, metilo, metoxi o amino. 17. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 es H, F, Cl , Br, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furiio, fenilo o metoxi. 18. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 15, en donde R5 es H. 19. El compuesto como se describe en la reivindicación 17, en donde R1 es H, F, Cl , Br, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo, R2 es H, metilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo y R3 es H, F, Cl , Br, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo. 20. El compuesto como se describe en la reivindicación 18, en donde R1 es H, F, Cl , Br, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo, R2 es H, metilo, 2- tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo y R3 es H, F, Cl, Br, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 3-furilo o fenilo. 21. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il ) benzo [d] isot iazol - 3 - carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 1H- indazol -3 -carboxamida , Clorhidrato de N- (-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il) -1H- indazol -3 -carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -1H- indazol - 3 -carboxamida , Clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1H- indazol -3 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -i1) - 1H- indazol -3 -carboxamida, Clorhidrato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , 1-met il - 1H- indazol - 3 -carboxamida , N-l-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilo, (R) -l-metil-lH-indazol- -carboxamida, N-l-aza-biciclo [2,2,2] oct-3 -ilo, (S) -l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, N-l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3 -ilo, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) - 5-(bromo) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- ( (3R) - 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct -3 - il) - 5 - (metoxi) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2]oc -3-il) - 5- (bromo) -1H- indazol - 3 - carboxamida , hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct - 3-il) -5- (ciclopropil ) -1H- indazol - 3 -carboxamida , hidroformiato de N- ( ( 3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -5- (furan-3-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (fenil) - 1H- indazol - 3 -carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -5- (tiofen- 2-il) -1H- indazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- ( tiofen-2 - il ) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , hidroformiato de N- (( 3R) - 1 - azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (tiofen- 3 - il ) - 1H- indazol - 3 - arboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5-(bromo) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il) - 5 -metoxibenzc [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il ) -5- (bromo) -1H- indazol -3 -carboxamida , hidroformiato de N- ( ( 3 S ) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -5- (furan-3-il) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , hidroformiato de N- ( (3S )- 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -5- (fenil) - lH-indazol -3 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- (tiofen-2-il) -1H- indazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -5- ('tiofen-2 -il) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6-bromobenzo [d] isot iazol - 3 -carboxamida , N- ( (3R) -azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)-6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (2-fluorofenil ) benzo [d] isotiazcl -3 -carboxamida , hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il ) - 6 - (2 -fluorofenil ) benzo [d] isotiazol- 3 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (3-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct 3 - il ) - 6 - (3 - fluorofenil ) benzo [d] isotiazol- 3 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3 -il ) -6 - (4-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- ( (3R) -azabiciclo [2.2.2] oct -3 il) -6- (4 - fluorofenil ) benzo [d] isot iazol - 3 - carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -i 1) -6- (3-furan 3 - il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- ( ( 3R) -azabiciclo [2.2.2 ] oc -3 il) -6- (3-furan-3-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3R) -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6-metoxibenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct 3-il) -6- (morfolin-4-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -il) -6-fenilbenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- ( (3R) -azabiciclo [2.2.2] oct -3 il ) -6-feni 1benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6- (piridin 3 -il ) benzo [d] isotiazol -3 - carboxamida , hidroformiato de N- (( 3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct 3-il) -6- (piridin-3-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6- (piridin- 4 - il ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oc 3-il) - 6 - (piridin-4-il) enzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 -il ) -6- (tiofen- 2-il) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3 ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6- (tiofen- 3-il ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -il ) -6- (bromo) -1H- indazol - 3 - carboxamida , hidroformiato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (furan-3-il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , hidroformiato de N- (( 3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -6- (fenil) - 1H- indazol -3 -carboxamida , hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (tiofen-2-il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , ' hidroformiato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (tiofen-3-il) - 1H- indazol - - carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -il) -6-bromobenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol-3 -carboxamida, N- ( ( 3 S ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) - 6- (2-fluorofenil ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciolo [2.2.2] oct-3 - il ) -6- (2- fluorofenil ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -6- (3-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidrcformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciolo [2.2.2] oct - 3- il) -6- (3-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6 - (4-fluorofenil) benzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (furan-3-il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -6-metoxibenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il ) -6 - (morfolin-4 - il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -6-fenilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3 - il ) -6- (piridin-3 - il ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (piridin- 4 - il) benzo [d) isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -il) -6- (tiofen-2-il ) benzo [d] isotiazol -3 -carboxamida , N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (tiofen-3-il ) benzo [d] iso iazol - 3 -carboxamida , N- { (3R) -2-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (bromo) -1H- indazol - 3 - carboxamida , hidroformiato de N- ( ( 3S ) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ) oct -3-il) -6- (furan-3-il) - 1H- indazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- (( 3S )- 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oc -3-il) -6- (fenil) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct 3-il) -6- (ti.ofen-2-il) - 1H- indazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct 3-il) -6- (tiofen-3-il) - 1H- indazol -3 -carboxamida . N- ( (3S) -1 -azabiciclo [2.2.2) oc -3-il) -6-bromobenzo [d] isotiazol - 3 -carboxida , W- ( (3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il) -6-ciclopropilbenzo [d] isotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct 3-il) - 6 - (2 - f luorofenil ) benzo [d] isotiazol - 3 - carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo (2.2.2] oct 3 - il ) - 6 - (3 - fluorofenil ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- (( 3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct 3 - il ) - 6 - (4 -fluorofenil ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct 3 - il ) -6 - ( furan- 3 - il ) benzo [d] isotiazol - 3 - carboxamida , N- ( (3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3 -il) -6-metoxibenzo [d] isotiazol -3 -carboxamida, Hidroformiato de N- ( (3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct 3 - il ) - 6 - (morfolin-4 - il ) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct 3 - il ) - 6 - fenilbenzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , Hidroformiato de N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oc 3-il)-6-(piridin-3-il) benzo [d] isotiazol - 3 - carboxamida , , Hidroformiato de N- ( ( 3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il) -6- (piridin-4-il) benzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , , , Hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 6 - (ciofen-2-il) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , , , N- ( ( 3 S ) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (tiofen- 3-il ) benzo [d] isotiazol-3 -carboxamida , N- ( ( 3 S ) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (bromo) -1H- indazol -3 -carboxamida , hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il ) - 6 - ( furan- 3 -il ) - 1H- indazol -3 -carboxamida , ,, hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct -3-il) -6- (fenil) -lH-indazol-3-carboxamida , , , hidroformiato de N- ( (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6- (tiofen-2-il) - lH-índazol -3 -carboxamida , , , hidroformiato de N- ( ( 3 S ) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct - 3-il) -6- (tiofen-3 -il ) - IH-indazol -3 -carboxamida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -7-metoxibenzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3S) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3-il) -7-metoxibenzo [d] isotiazol - 3 -carboxamida , N- ( (3R) -1- azabiciclo [2,2,2] oct -3 -il) -N- (1H-indazol -3-ilmetil) amina , N- ( (3S) -1 -azabiciclo [2,2,2] oct-3-ilj -N- (1H-indazol - 3 - ilmetil ) amina , diclorhidrato de N- ( ( 3R) - 1 - aza-biciclo [2.2.2 ] oct -3 - il) benzotiazol -4-carboxamida, diclorhidrato de N- ( (3S) - 1-aza-biciclo [2.2.2] oct- 3 - il ) benzotiazol -4 -carboxaraida, N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1H- indazol -4 -carboxamida , N- ( ( S ) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -1H- indazol - 4 -carboxamida , N- (lH-indazol-4-il) - 1 - azabiciclo [2,2,2] oct -3 -i1carboxamida , N- ( 1-azabiciclo [2, 2, 2] oct -3 -il) -N- ( 1H- indazol -4 -ilmetil) amina, clorhidrato de N- ( (3R) -1-azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -i 1 ) benzo iazol - 7 -carboxamida , clorhidrato de N- ( ( 3S ) - 1 -azabiciclo [2 , 2 , 2 ] oct - 3 -il) benzotiazol-7-carboxamida, N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -1H- indazol -7 -carboxamida , clorhidrato de N- ( (3R) - 1 -azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 -il) -lH-indazol-7-carboxamida, N- ( (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) - 1H- indazol - 7 -carboxamida , clorhidrato de N- ( (3R) -1 -azabiciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il) -lH-indazol -7-carboxamida, clorhidrato de N- ( ( 3 S ) - 1 -azabiciclo [2 , 2 , 2 ] oct -3 -il) benzotiazol -6 -carboxamida, Benzotiazol-4 -carboxamida , N-l-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-ilo, ( ) benzotiazol-4-carboxamida, N-l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo, (S) benzotiazol-4-carboxamida, N-l-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-ilc, l-aza-bicicIo[2,2,2] oct -3 -ilcarboxamida, N- 1H-indazol -3 -ilo, (S) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -ilcarboxamida, N-lH-indazol-3-ilo, (R) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-ilcarboxamida, N-lH-indazol-7-ilo, (S) l-aza-biciclo[2,2,2] oct -3 - ilcarboxamida , N- 1H-indazol-4-ilo, (R) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct - 3 - ilcarboxamida , N-lH-indazol-7-ilo, l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3 - ilcarboxamida , N- 1H-indazol-7-ilo, (R) 1 -aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct - 3 - i lcarboxamida , -lH-indazol-7-ilo, l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3 -ilcarboxamida, benzotiazol -4 - ilo , (S) l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3 -ilcarboxamida, benzotiazol -4 - ilo , (R) 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct -3 - i lcarboxamida , benzotiazol-4 -i lo, 1-aza-biciclo [2,2,2] oct -3 - ilcarboxamida, benzot azol - 7 - i lo , (S) 1 -sza-biciclo[2,2,2]oct-3 - ilcarboxamida , benzotiazol -7 -ilo, (R) l-aza-biciclo[2,2,2] oct - 3 - i lcarboxamida , benzotiazol - 7 - ilo , (S) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-il) - ( 1H- indazol - 3 ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3 -il) - ( 1H- indazol - 3 i lmet i 1 ) amina , (S) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il) - (1H- indazol -4 ilmetil) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - ( 1H- indazol -4 ilmetil) -amina, (1-aza-biciclo [2,2,2]oct-3-il) - ( 1H- indazol - 5 -ilmetil) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2, 2] oct-3 -il ) - ( 1H- indazol - 5 ilmetil) -amina, (R) (1-aza-bibiclo [2,2, 2] oct-3 -il) - ( 1H- indazol - 5 ilmetil) -amina, (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-il) - (lH-indazol-6-ilmetil) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3 -il ) - ( 1H- indazol - 6 ilmetil) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3-il) - (lH-indazol-6-ilmetil } -amina , (l-aza-bicicio[2,2,2]oct-3-il) - (1H- indazol -7 -ilmetil) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3-il) - ( 1H- indazol - 7 -ilmetil) -amina, (R) (1 -aza-biciclo [2,2,2] oct-3-il) - ( 1H- indazol - 7 -ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol -4 -ilmetil ) -amina , (S) ( 1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3-il ) - (benzotiazol -4 -ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3 -il) - (benzotiazol -4 -ilmetil) -amina, (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2, 2 , 2] oct-3 il) (benzotiazol-5-ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-il ) - (benzo iazol - 5 -ilmetil) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol - 6-ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3-il) - (benzotiazol -6-ilmetil) -amina, (R) (1-aza-biciclo (2 , 2 , 2] oct-3 -il )- (benzotiazol-6-ilmetil) -amina, (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -il) - (benzotiazol - 7 -ilmetil) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol - 7 -ilmetil) -amina, (R) (l-aza-biciclo(2,2,2]oct-3-il) - (benzotiazol - 7 -ilmetil) -amina, (1-aza-biciclo [2,2,2] oct - 3 - ilmetil ) - (lH-indazol-3 - il ) -amina , (S) (1-aza-biciclo [2, 2, 2] oct-3-ilmetil) - (1H-indazol-3-il) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2, 2 ] oct -3 - ilmetil ) - (1H-indazol -3 - il ) -amina, (1-aza-biciclo [2,2,2] oct - 3 - ilmetil ) - (lH-indazol-4-il) -amina, (S) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil)- (1H-indazol -4 - il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2 ] oct - 3 - ilmetil ) - (1H-indazol - 4 - il ) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2] oct - 3 - ilmetil ) - (lH-indazol- 5-il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2, 2 ] oct - 3 - ilmet il ) - (1H-indazol -5 - il ) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil)- (1H-indazol -5 - il ) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil) - (1H- indazol - 6- il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct - 3 - ilmeti 1 ) - (lH-indazol - 6- il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2, 2 , 2] oct - 3 - ilmetil ) - (1H-indazol -6 - il ) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2] oct-3 -ilmetil) - (1H- indazol - 7- il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2, 2 ] oc - 3 - ilmetil ) - (1H-indazol-7-il) -amina, (R) (l-aza-biciclo[2,2,2] oct - 3 - ilmet il ) - (lH-indazol - 7 - il ) -amina, (1-aza-biciclo [2,2,2] oct -3 -ilme il ) - (benzotiazol 4 - il ) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2 , 2 , 2] oct-3 -ilmetil) - (benzotiazol -4 - il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct - 3 - ilmetil ) -(benzotiazol -4 - il ) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2] oct -3 - ilmetil ) - (benzotiazol 5-il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3 -ilmetil) -(benzotiazol-5-il) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3 -ilmetil) -(benzotiazol - 5 - il ) -amina, (l-aza-biciclo[2,2,2] oc -3 - i lmet il ) - (benzotiazol 6- il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-ilmetil) - (benzotiazol - 6 - il ) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct - 3 -ilme il ) - (benzotiazol-6-il) -amina, (1-aza-biciclo [2, 2 , 2] oct-3-ilmetil) - (benzotiazol - 7- il) -amina, (S) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct-3-ilmetil) - (benzotiazol-7-il) -amina, (R) (1-aza-biciclo [2,2,2] oct -3 -ilmetil ) - (benzotiazol-7-il) -amina y sales fisiológicas de los mismos. 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un portador farmacéuticamente aceptable . 23. Un método para activar/estimular selectivamente receptores nicotínicos a-7 en un mamífero, en donde tal activación/estimulación tiene un efecto terapéutico, que comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 24. Un método para tratar a un paciente quien padece de enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas que involucran una disfunción del sistema colmérgico y condiciones de daño de la memoria o el conocimiento, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 25. Un método para tratar a un paciente quien padece de demencia u otras condiciones con pérdida de memoria que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 26. Un método de tratamiento de un paciente quien padece de daño a la memoria debido a daño congnoscitivo moderado debido a envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, enfermedad de Pick, encefalopatía esponjiforme humana, depresión, envejecimiento, traumatismo cerebral, apoplejía, hipoxia del SNC, senilidad cerebral o demencia por infartos múltiples, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se describe de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 27. Un método para tratar o evitar la demencia en un paciente con Alzheimer, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para inhibir la unión de un péptido ß-amiloide con los nAChR. 28. Un método de tratamiento de un paciente quien presenta síndrome de abstinencia de alcohol o para tratar un paciente con una terapia antiintoxicación, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 29. Un método para tratar a un paciente para proporcionar neuroprotección contra daño asociado con apoplejías a isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 30. Un método para tratar a un paciente quien padece de adicción a nicotina, dolor, desfase horario, obesidad o diabetes, o un método para inducir el dejar de fumar en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 31. Un método para tratar a un paciente quien padece de daño cognoscitivo moderado (MCI), demencia vascular (VaD) , declinación cognoscitiva asociada con la edad (AACD) , amnesia asociada con cirugía a corazón abierto, ataque cardíaco, anestesia general, deficiencia en la memoria por exposición a agentes anestésicos, daño cognoscitivo inducido por supresión de sueño, síndrome de fatiga crónica, narcolepsia, demencia relacionada con SIDA, daño cognoscitivo relacionado con la epilepsia, síndrome de Down, demencia relacionada con alcoholismo, daño en la memoria inducido por abuso de drogas, demencia pugilística (síndrome de boxeador) o demencia animal que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 32. Un método para tratar a un paciente quien padece de un estado de enfermedad que involucra actividad disminuida del receptor nicotínico de acetilcolina, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 33. Un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de la disfunción de la transmisión del receptor de acetilcolina nicotínico en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto como se describe con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 34. Un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de receptores nicotínicos de cetilcolina defectuosos o de mal funcionamiento en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 35. Un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de transmisión suprimida del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 36. Un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de la pérdida de sinapsis colinérgica en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.