NO332535B1

NO332535B1 - Indazoler, benzotiazoler og benzoisotiazoler, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, og farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen

Info

Publication number: NO332535B1
Application number: NO20051985A
Authority: NO
Inventors: Ashok Tehim; Brian Herbert; Truc Minh Nguyen; Wenge Xie; Carla-Maria Gauss
Original assignee: Memory Pharm Corp
Priority date: 2002-09-25
Filing date: 2005-04-22
Publication date: 2012-10-15
Also published as: CN1684962A; RS53147B; EP1543000B1; HUP0500610A2; JP2011140509A; EE200500011A; MXPA05003317A; US20120101094A1; JP2006503851A; ECSP055699A; US8134003B2; US20040132790A1; ES2405594T3; PL375764A1; BG109117A; CZ2005252A3; US20090209579A1; US8252811B2; ZA200502465B; US20110212957A1

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt området ligander for nikotinacetylkolinreseptorer (nAChR), aktivering av nAChR-er og behandling av sykdomstilstander forbundet med defekte eller dårlig virkende nikotinacetylkolinreseptorer, spesielt i hjernen. Videre vedrører oppfinnelsen nye forbindelser (indazoler og benzotiazoler) som virker som ligander for a7-nAChRundertypen, fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, preparater som inneholder slike forbindelser, og fremgangsmåter for anvendelse derav.

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt området ligander for nikotinacetylkolinreseptorer (nAChR), aktivering av nACh-ene og behandling av sykdomstilstander forbundet med defekte og dårlig virkende acetylkolinreseptorer, spesielt hjernen. Videre vedrører denne oppfinnelsen som virker som ligander for a7-nAChR-undertypen, fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, preparater som omfatter slike forbindelser, og anvendelse derav.

Oppfinnelsens bakgrunn

Det finnes to typer av reseptorer for nevrotransmitteren acetylkolin: muskarinreseptorer og nikotinreseptorer, basert på virkningsselektiviteten til henholdsvis muskarin og nikotin. Muskarinreseptorer er G-protein-koblede reseptorer. Nikotinreseptorer er medlemmer av familien med ligandavstengte ionekanaler. Når de aktiveres, øker ledningsevnen for ioner over nikotinionkanalene.

Nikotin-alfa-7-reseptorprotein danner en homopentamerisk kanal in vitro som er svært permeabel for mange forskjellige kationer (fieks. Ca"1-1"). Hver nikotin-alfa-7-reseptor har fire transmembrandomener, kalt Ml, M2, M3 og M4. M2-domenet er blitt foreslått å danne veggen som forer kanalen. Sekvenssammenstilling viser at nikotin-alfa-7 er blitt godt bevart under evolusjon. M2-domenet som forer kanalen, er identisk i proteinsekvens mellom høns og menneske. For omtaler av alfa-7-reseptoren, se f.eks. Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505; Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308; og Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246.

Nikotin-alfa-7-reseptorkanalen uttrykkes i forskjellige hjerneregioner og antas å være involvert i mange viktige biologiske prosesser i sentralnervesystemet (CNS), inkludert læring og hukommelse. Nikotin-alfa-7-reseptorer er lokalisert både på presynaptiske og postsynaptiske ender og er blitt foreslått å være involvert i modulering av synaptisk transmisjon. Det er derfor av interesse å utvikle nye forbindelser som virker som ligander for a7-nAChR-undertypen, til behandling av sykdomstilstander forbundet med defekte eller dårlig virkende nikotinacetylkolinreseptorer.

Oppsummering av oppfinnelsen

Denne oppfinnelsen vedrører nye forbindelser som virker som ligander for ot7-nAChR-undertypen, preparater som omfatter slike forbindelser, og anvendelse derav.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse kjennetegnet ved at den har strukturformlen I eller III:

hvor

A er en indazolyl-, benzotiazolyl- eller isobenzotiazolylgruppe ifølge underformlene henholdsvis (a)-(c)

X erO;

R<1>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1-4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkoksy med 4-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer,

monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe

uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer, Ar eller Het;

R<2>er H, alkyl med 1 -4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer eller

sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer;

R<3>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1-4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkoksy med 4-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer,

monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe

uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer, Ar eller Het;

R<4>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1-4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkoksy med 4-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer, monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe

uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer, Ar eller Het;

R<5>erH;

Ar er fenyl som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med halogen; og Het er furyl, tienyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl eller morfolinyl som er usubstituert eller

substituert én eller flere ganger med alkyl med 1-8 C-atomer; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

hvor indazolylgruppen i gruppe A er bundet til det gjenværende av forbindelsen via sin 3-, 4- eller 7-stilling, benzotiazolylgruppen i gruppe A er bundet til det gjenværende av forbindelsen via sin 7-stilling, eller isobenzotiazolylgruppen i gruppe A er bundet til det gjenværende av forbindelsen via sin 3-stilling, og hvori A i Formel III er indazolyl.

Den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formlen I':

vor

A er et indazolyl eller benzotiazolyl ifølge underformlene henholdsvis (a)-(b)

R<1>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1-4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer, monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer,

Ar eller Het;

R<2>er H, alkyl med 1 -4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer eller

sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer;

R<3>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1-4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer, monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer,

Ar eller Het;

substituert én eller flere ganger med alkyl med 1-8 C-atomer; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

De følgende underformler illustrerer noen av de foretrukne bindinger mellom indazol- og benzotiazolgruppene og resten av formelen

De følgende underformler illustrerer ytterligere noen av de foretrukne bindinger mellom indazolyl-, benzotiazolyl- og benzoisotiazolylgruppene og resten av formelen.

Ved en mer foretrukket utførelsesform illustrerer de følgende underformler noen av de mer foretrukne bindinger mellom indazolyl-, benzotiazolyl- og benzoisotiazolylgruppene og resten av strukturene med formlene I og F.

I et aspekt av oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient (f eks. et slikt pattedyr som et menneske) som lider av en sykdomstilstand (feks. hukommelsesforstyrrelse), som omfatter å administrere til pasienten en forbindelse ifølge formlene I og III eller F. Fortrinnsvis involverer sykdoms-tilstanden nedsatt nikotinacetylkolinreseptoraktivitet.

I et annet aspekt av oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av en psykotisk forstyrrelse, en kognisjonsforstyrrelse (feks. hukommelsesforstyrrelse) eller nevrodegenerativ sykdom hos et pattedyr, feks. et menneske, som omfatter å administrere en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formlene I og III eller F.

I et annet aspekt av oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av en sykdom eller tilstand som skriver seg fra tap av kolinerge synapser hos et pattedyr, feks. et menneske, som omfatter å administrere en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formlene I og III eller F.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er nikotin-alfa-7-ligander, fortrinnsvis agonister, spesielt partielle agonister, for alfa-7-nikotinacetylkolinreseptoren. Analyser for å bestemme nikotinacetylkolinaktivitet er kjent på fagområdet. Se feks. Davies, A.R. et al., Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuro-pharmacology, 1999. 38(5): s. 679-90. Som agonister for a7-nAChR-ene, er forbindelsene anvendbare ved profylaksen og behandlingen av mange forskjellige sykdommer og tilstander forbundet med sentralnervesystemet. Nikotinacetylkolinreseptorer er ligand-gastrolionekanalreseptorer som er sammensatt av fem underenhetsproteiner som danner en sentral ioneledende pore. For tiden finnes det 11 kjente nevronale nAChR-underenheter (ot2 - oc9 og p2 - p4). Det finnes også fem ytterligere underenheter uttrykt i det perifere nervesystem (al, pl, y, 8, e).

nAChR-reseptorundertypene kan være homopentamere eller heteropentamere. Undertypen som har fått betydelig oppmerksomhet, er den homopentamere ot7-reseptor-undertype dannet fra fem a7-underenheter. ot7-nAChR-ene oppviser en høy affinitet for nikotin (agonist) og for ot-bungarotoksin (antagonist). Studier har vist at a7-nAChR-agonistene kan være anvendbare ved behandling av psykotiske sykdommer, nevrodegenerative sykdommer og kognitive forstyrrelser, blant andre ting. Selv om nikotin er en kjent agonist, er det et behov for utviklingen av andre a7-nAChR-agonister, spesielt selektive agonister, som er mindre toksiske eller oppviser færre bivirkninger enn nikotin.

Forbindelsen anabasein, dvs. 2-(3-pyridyl)-3,4,5,6-tetrahydropyridin, er et naturlig forekommende toksin hos bestemte marine ormer (nemertinormer) og maur. Se feks. Kem et al., Toxicon, 9:23,1971. Anabasein er en sterk aktivator for pattedyr nikotinreseptorer. Se feks. Kem, Amer. Zoologist, 25,99,1985. Bestemte anabaseinanaloger, slik som anabasin og DMAB (3-[4-(dimetylamino)benzyliden]-3,4,5,6-tetrahydro-2',3'-bipyridin), er også kjente nikotinreseptoragonister. Se f.eks. US 5 602 257 og WO 92/15306. Én bestemt anabaseinanalog, (E-3-[2,4-dimetoksybenzyliden]anabasein, også kjent som GTS-21 og DMXB (se f.eks. US 5 741 802), er en selektiv, partiell ot7-nAChR-agonist som er blitt studert grundig. For eksempel er unormal sensorinhibering en sensorprosesseringsmangel hos schizofrene pasienter og GTS-21 er funnet å øke sensorinhibering gjennom interaksjon med0t7-nAChR-er. Se f.eks. Stevens et al., Psychopharmacology, 136:320-27 (1998).

En annen forbindelse som er kjent for å være en selektiv a7-nAChR-agonist, er Tropisetron, dvs. lotH, 5otH-tropan-3a-yl-indol-3-karboksylat. Se J.E. Macor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,319-321).

Alkyl, slik det er brukt her, betyr et rettkjedet eller forgrenet, alifatisk hydrokarbonradikal med fortrinnsvis 1-4 karbonatomer. Egnede alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl og tert-butyl.

Alkoksy betyr alkyl-O-grupper hvor alkyldelen fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer. Egnede alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isobutoksy og sek.-butoksy.

Alkyltio betyr alkyl-S-grupper hvor alkyldelen fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer. Egnede alkyltiogrupper omfatter metyltio og etyltio.

Sykloalkyl betyr et syklisk, bisyklisk eller trisyklisk, mettet hydrokarbonradikal med 3-7 karbonatomer. Egnede sykloalkylgrupper omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl. Andre egnede sykloalkylgrupper omfatter spiropentyl, bisyklo[2.1.0]pentyl og bisyklo[3.1.0]heksyl.

Sykloalkoksy betyr sykloalkyl-O-grupper hvor sykloalkyldelen fortrinnsvis er et syklisk, bisyklisk eller trisyklisk, mettet hydrokarbonradikal med 3-7 karbonatomer.

Sykloalkylalkylgrupper inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. syklopropylmetyl, syklopropyletyl, syklobutylmetyl og syklopentylmetyl.

Sykloalkylalkoksygrupper inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. syklopropyl-metyloksy, syklopropyletyloksy, syklobutylmetyloksy og syklopentylmetyloksy.

Sykloalkyl- og sykloalkylalkylgruppene kan være substituert med CM-alkyl, CM-alkoksy, hydroksyl, amino, monoalkylamino som har 1-4 karbonatomer, og/eller dialkylamino hvor hver alkylgruppe har 1-4 karbonatomer.

Aryl som en gruppe eller substituent per se, eller som del av en gruppe eller substituent, henviser til et aromatisk, karbosyklisk radikal som inneholder 6-10 karbonatomer, med mindre annet er angitt. Egnede arylgrupper omfatter fenyl, naftyl og bifenyl. Substituerte arylgrupper omfatter de ovenfor beskrevne arylgrupper som er substituert én eller flere ganger med halogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, nitro, metylendioksy, etylen-dioksy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroksyalkyl, hydroksyalkoksy, karboksy, cyan, acyl, alkoksykarbonyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, fenoksy og acyloksy (f.eks. acetoksy).

Heterosykliske grupper henviser til mettede, delvis mettede og fullstendig umettede, heterosykliske grupper som har 1,2 eller 3 ringer, og et totalantall på 5-10 ringatomer, hvor minst ett av ringatomene er et N-, O- eller S-atom. Fortrinnsvis inneholder den heterosykliske gruppe 1-3 heteroringatomer valgt fra N, O og S. Egnede mettede og delvis mettede, heterosykliske grupper omfatter tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, isoksazolinyl og lignende. Egnede hetero-arylgrupper omfatter furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, kinolinyl, isokinolinyl, naftyridinyl og lignende. Andre eksempler på egnede heterosykliske grupper er 2-kinolinyl, 1,3-benzodioksyl, 2-tienyl, 2-benzofuranyl, 2-benzo-tiofenyl, 3-tienyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 4-indoyl, 4-pyridyl, 3-kinolinyl, 4-kinolinyl, l,4-benzodioksan-6-yl, 3-indoyl, 2-pyrrolyl, 3,4-l,2-benzopyran-6-yl, 5-indolyl, 1,5-benzoksepin-8-yl, 3-pyridyl, 6-kumarinyl, 5-benzofuranyl, 2-isoimidazol-4-yl, 3-pyrazolyl og 3-karbazolyl.

Substituerte, heterosykliske grupper henviser til de heterosykliske gruppene som er beskrevet ovenfor, som er substituert på ett eller flere steder f.eks. med halogen, aryl, alkyl, alkoksy, cyan, trifluormetyl, nitro, okso, amino, alkylamino og dialkylamino.

Radikaler som er substituert én eller flere ganger, har fortrinnsvis 1-3 substituenter, spesielt 1 eller 2 substituenter fra de eksemplifiserte substituentene. Halogenene radikaler, slik som halogenerte alkyler, er fortrinnsvis fluorert og omfatter perhaloradikaler, slik som trifluormetyl.

I forbindelsene med formlene I og III og F er R<1>fortrinnsvis H, F, Cl, Br, metyl, metoksy eller amino, R<2>er fortrinnsvis H eller metyl, og R<3>er fortrinnsvis H, F, Cl, Br, metyl, metoksy eller amino.

I forbindelsene med formlene I og III og Fer videre R<1>fortrinnsvis H, F, Cl, Br, 2-tiofenyl, 3-tiofenyl, 3-furyl eller fenyl, R<2>er fortrinnsvis H, metyl, 2-tiofenyl, 3-tiofenyl, 3-furyl eller fenyl, og R<3>er fortrinnsvis H, F, Cl, Br, 2-tiofenyl, 3-tiofenyl, 3-furyl eller fenyl.

Dessuten er, i forbindelsene med formlene I og III og F, R<4>fortrinnsvis H, F, Cl, Br, 2-tiofenyl, 3-tiofenyl, 3-furyl, fenyl eller metoksy.

I forbindelsene med formlene I og III og F er R<5>videre fortrinnsvis H.

Ifølge et forbindelsesaspekt av oppfinnelsen er forbindelsen med formlene I og III valgt fra: N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid,

N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l H-indazol-3 -karboksamid,

N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid,

1 -metyl-1 H-indazol-3 -karboksamid, N-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl,

(R) 1-metyl-1 H-indazol-3-karboksamid, N-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl,

(S) l-metyl-lH-indazol-3-karboksamid, N-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl,

N-((3R)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[d]isotiazol-3-karboksarnid, N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(metoksy)benzo[d]isotiazol-3 -karboksamid, N-((3R)-1 -azabisyklo [2.2.2]okt-3 -y l)-5 -(brom)-1 H-indazol-3 -karboksamid, N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(syklopropyl)-1 H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[222]olct-3-yl)-5-(ruran-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[222]olct-3-yl)-5-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3 S)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-1 H-indazol-3 -karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3 -karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-syklopropylbenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyldo[222]olct-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyldo[222]olct-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1 -azabisyklo [2.2.2]okt-3 -yl)-6-(brom)-1 H-indazol-3 -karboksamid, N-((3R)-l-azabisyldo[222]olct-3-yl)-6-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[222]olct-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-syklopropylbenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamM N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(pyridm-4-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)4-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(brom)4H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-lH-mdazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabis<y>klo[22.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)4-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)4H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabis<y>Mo[2.2.2]okt-3-yl)-7-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-N<lH-mdazol-3-ylrnetyl)amin, N-((3S)4-azabisyMo[222]okt-3-yl)-N<lH-mdazol-3-ylmetyl)amin, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-4-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-4-karboksamid, N-( 1 H-indazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3 -ylkarboksamid, N-(l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-N-(lH-mdazol-4-ylmetyl)amin, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboksamid, 1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-1 H-indazol-3-yl,

(S) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-l H-indazol-3-yl,

(R) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-l H-indazol-3-yl,

(S) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-4-yl,

(R) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-4-yl, l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-7-yl,

(S) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-7-yl,

(R) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-7-yl, l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, benzotiazol-7-yl,

(S) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, benzotiazol-7-yl,

(R) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, benzotiazol-7-yl,

(S) (1 -azabisyMo[22.2]olct-3-yl)-(lH-indazol-3-ylrnetyl)amin,

(R)(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-3-ylmetyl)amin,

(S) (1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-4-ylmetyl)amin,

(R) (1 -azabisyMo[222]okt-3-yl)-(lH-indazol-4-ylmetyl)amin,

(l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-(lH-mdazol-7-ylmetyl)amin,

(S) (1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-7-ylmetyl)amin,

(R)(l-azabisyklo[22.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-7-ylmetyl)amin,

og fysiologiske salter derav.

Ifølge et annet foretrukket forbindelsesaspekt av oppfinnelsen er forbindelsen med formlene I og III valgt fra: N-((3R)-l-azabisyldo[2.2.2]olct-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-lcarboksami(lliydroklorid, N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroklorid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroklorid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(metoksy)benzo[d]isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(syklopropyl)-1 H-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyMo[2.2.2]olct-3-yl)-5-(ruran-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-flurofenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-lfurofenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-flurofenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyldo[2.2.2]olct-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksam hydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyirdin-3-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyMo[2.2.2]okt-3-yl)-6<ruran-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)4-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6<tiofen-2-yl)4H-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)berizo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3RS)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(feny0 N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-ylH^ hydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3R)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboksamidhydroklorid.

Foretrukne aspekter omfatter farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer, og eventuelt et annet aktivt middel som omtalt nedenunder; en fremgangsmåte for å stimulere eller aktivere inhibering av alfa-7-nikotinreseptorer, feks. som bestemt ved hjelp av en vanlig analyse eller en som er beskrevet her, enten in vitro eller in vivo (hos et dyr, f.eks. i en dyremodell, eller hos et pattedyr eller hos et menneske); anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av et nevrologisk syndrom, f.eks. hukommelsestap, spesielt langtidshukommelse, kognitiv forstyrrelse eller reduksjon, hukommelsesforstyrrelse, etc.; anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for å behandle en sykdomstilstand modulert ved hjelp av nikotin-alfa-7-aktivitet, hos et pattedyr, f.eks. et menneske, f.eks. de som er nevnt her.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på vanlig måte. Noen av de kjente fremgangsmåter som kan anvendes, er beskrevet nedenunder. Alle utgangsmaterialer er kjent eller kan fremstilles på vanlig måte fra kjente utgangsmaterialer.

Syrer som kan anvendes ved fremstillingen av kinuklidinamidet, er kommersielt tilgjengelige, kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, eller som beskrevet nedenunder. For eksempel kan indazolkarboksylsyrer fremstilles fra brom-2-metylanilin ved diazotering etterfulgt av metallhalogenutbytting og oppfanging med C02, hvorved man får den tilsvarende indazolkarboksylsyre (se f.eks. DeLucca, G.V., Substituted 2H-l,3-Diazepin-2-one Useful as an HIV Protease Inhibitor, US 6 313 110 Bl, 6. november 2001; og Sun, J.H.; Teleha, C.A.; Yan, J.S.; Rodgers, J.D.; Nugiel, D.A., Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl)- and 5-(Aminomethyl)-l-THP-Indazole, J. Org, Chem. 1997,62, 5627-5629). 4-benzotiazolkarboksylsyre kan fremstilles fra 2-amino-4-klorbenzotiazol ved omsetning med isoamylnitritt, etterfulgt av metallhalogenutbytting og oppfanging med C02. 5-benzotiazolkarboksylsyre kan fremstilles fra 4-klor-3-nitrobenzosyre ved omsetning med Na2S og NaOH, etterfulgt av reduksjon med Zn i maursyre. 3-aminokinuklidin og R- og S-enantiomerene derav er kommersielt tilgjengelige. Kinuklidinamidet kan fremstilles ved koblingsreaksjonen av syrer med 3-aminokinuklidin og HBTU eller HOBt og EDCI i DMF, eller ved å omdanne syrene til det tilsvarende syreklorid og så omsette med 3-aminokinuklidin (Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; og J.E. Macor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective a-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,9,319-321). Sammenkoblingene utføres generelt ved romtemperaturer i 4-8 timer. Tioamidanaloger kan fremstilles fira amidene ved omsetning med Lawessons reagens (Wipf, P.; Kim, Y.; Goldstein, D.M., J. Am. Chem. Soc., 1995,117, 11106). De resulterende addisjonsprodukter kan isoleres og renses ved hjelp av standardteknikker, slik som kromatografi eller rekrystallisasjon, utøvd av fagfolk på området.

Kinuklidinaminer kan fremstilles fra kinuklidinamider ved hjelp av standard reduksjonsfremgangsmåter som beskrevet f.eks. nedenunder.

Fagfolk på området vil forstå at forbindelser med formlene I og III og I' kan foreligge i forskjellige tautomeriske og geometriske, isomeriske former. Alle disse forbindelsene, inkludert cis-isomerer, trans-isomerer, diastereomeriske blandinger, race-mater, ikke-racemiske blandinger av enantiomerer, i det vesentlige rene, og rene enantiomerer, er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. De vesentlig rene enantiomerer inneholder ikke mer enn 5 vekt% av den tilsvarende motsatte enantiomer, fortrinnsvis ikke mer enn 2 %, mest foretrukket ikke mer enn 1 %.

De optiske isomerene kan fås ved oppløsning av de racemiske blandingene ifølge vanlige prosesser, f.eks. ved dannelsen av diastereoisomeriske salter ved å anvende en optisk aktiv syre eller base, eller dannelse av kovalente diastereomerer. Eksempler på passende syrer er vinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre og kamfersulfonsyre. Blandinger av diastereoisomerer kan separeres i sine individuelle diastereomerer på grunnlag av deres fysikalske og/eller kjemiske forskjeller ved hjelp av metoder som er kjent for fagfolk på området, f.eks. ved kromatografi eller fraksjonell krystallisasjon. De optisk aktive basene eller syrene frigjøres så fra de separerte diastereomeriske salter. En annen fremgangsmåte for separasjon av optiske isomerer omfatter bruken av kiral kromatografi (f.eks. kirale HPLC-kolonner), med eller uten vanlig derivatisering, optimalt valgt for å maksimere separasjonen av enantiomerene. Egnede kirale HPLC-kolonner produseres av Diacel, f.eks. Chiracel OD og Chiracel OJ blant mange andre, som alle kan velges ut på rutinemessig måte. Enzymatiske separasjoner med eller uten derivatisering, er også anvendbare. De optisk aktive forbindelsene med formlene I og III kan likeledes fås ved å benytte optisk aktive utgangsmaterialer i kirale synteseprosesser under reaksjons-betingelser som ikke forårsaker racemisering.

I tillegg vil fagfolk på området forstå at forbindelsene kan anvendes i forskjellige Ol 11 11 1Aanrikede, isotopiske former, f.eks. anriket på innholdet av H, H, C, C og/eller C. Ved én bestemt utførelsesform er forbindelsene deuterert. Slike deutererte former kan lages ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i US patentskrifter nr. 5 846 514 og 6 334 997. Som også beskrevet i US patentskrifter nr. 5 846 514 og 6 334 997, kan deuterering for-bedre effektiviteten og øke varigheten av virkning av legemidler.

Deuteriumsubstituerte forbindelser kan syntetiseres ved å anvende forskjellige fremgangsmåter, slik som beskrevet i Dean, Dennis C; red. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [I: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; og Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.

Der det er anvendbart, vedrører den foreliggende oppfinnelse også anvendbare former av forbindelsene som beskrevet her, slik som farmasøytisk akseptable salter eller prolegemidler av alle forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som det kan fremstilles salter eller prolegemidler for. Farmasøytisk akseptable salter omfatter de som fås ved å omsette hovedforbindelsen, som virker som en base, med en uorganisk eller organisk syre for å danne et salt, f.eks. salter av saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, kamfersulfonsyre, oksalsyre, maleinsyre, ravsyre, sitronsyre, maursyre, hydrobromsyre, benzosyre, vinsyre, fumarsyre, salisylsyre, mandelsyre og karbonsyre. Farmasøytisk akseptable salter omfatter også de hvor hovedforbindelsen virker som en syre, og omsettes med en passende base slik at det f.eks. dannes natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium- og kolinsalter. Fagfolk på området vil videre forstå at syreaddisjonssalter av de krevde forbindelser kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene med passende uorganiske eller organiske syrer via hvilken som helst av en rekke kjente metoder. Alternativt kan alkali- og jordalkalimetallsalter fremstilles ved å omsette forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den passende base via mange forskjellige kjente metoder.

Det følgende er ytterligere eksempler på syresalter som kan fås ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer: acetater, adipater, alginater, sitrater, aspartater, benzoater, benzensulfonater, bisulfater, butyrater, kamferater, diglukonater, syklopentanpropionater, dodecylsulfater, etansulfonater, glukoheptanoater, glyserofosfater, hemisulfater, heptanoater, heksanoater, fumarater, hydrobromider, hydrojodider, 2-hydroksyetan-sulfonater, laktater, maleater, metansulfonater, nikotinater, 2-naftalensulfonater, oksalater, palmoater, pektinater, persulfater, 3-fenylpropionater, pikrater, pivalater, propionater, succinater, tartrater, tiocyanater, tosylater, mesylater og undekanoater.

Fortrinnsvis er de dannede salter farmasøytisk akseptable for administrering til pattedyr. Farmasøytisk uakseptable salter av forbindelsene er imidlertid egnet som mellomprodukter, f.eks. for isolering av forbindelsen som et salt, og så for å omdanne saltet tilbake til den frie baseforbindelse ved behandling med et alkalisk reagens. Den frie base kan så om ønsket omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller som en aktiv bestanddel i et preparat. Den foreliggende oppfinnelse omfatter således også farmasøytiske preparater av forbindelser med formlene I og III og F, som f.eks. inneholder én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.

Et stort antall standardreferanser er tilgjengelige som beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige preparater egnet for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Eksempler på potensielle preparater og fremstillinger er f.eks. inneholdt i Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (siste utgave); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman og Schwartz, red.) siste utgave, publisert av Marcel Dekker, Inc., samt Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, red.), 1553-1593 (siste utgave).

På bakgrunn av deres alfa-7-stimulerende aktivitet og fortrinnsvis deres høye grad av selektivitet, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres til enhver som trenger stimulering av alfa-7-reseptorer. Administrering kan utføres i henhold til pasientbehov, f.eks. oralt, nasalt, parenteralt (subkutant, intravenøst, intramuskulært, intrasternalt og ved infusjon) ved inhalasjon, rektalt, vaginalt, topisk og ved okular administrering.

Forskjellige faste, orale doseringsformer kan anvendes for administrering av forbindelser ifølge oppfinnelsen, inkludert slike faste former som tabletter, gelkapsler, kapsler, kapsler som inneholder pulver, granulater, sugetabletter og pulvere i løs vekt. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller kombinert med forskjellige farmasøytisk akseptable bærere, fortynnere (slik som sukrose, mannitol, laktose, stivelser) og eksipienser som er kjent på fagområdet, inkludert oppslemningsmidler, oppløseliggjøringsmidler, buffermidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler, konserveringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, smøremidler og lignende. Kapsler, tabletter og geler med tidsbestemt frigivelse er også fordelaktig ved administrering av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.

Forskjellige flytende, orale doseringsformer kan også brukes til administrering av forbindelser ifølge oppfinnelsen, inkludert vandige og ikke-vandige oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, siruper og eliksirer. Slike doseringsformer kan også inneholde egnede inerte fortynningsmidler som er kjent på fagområdet, slik som vann, og egnede eksipienser som er kjent på fagområdet, slik som konserveringsmidler, fuktemidler, søtningsmidler, smaksstoffer samt midler for emulgering og/eller oppslemning av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan f.eks. injiseres intravenøst i form av en isoton, steril oppløsning. Andre preparater er også mulig.

Suppositorier for rektal administrering av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å blande forbindelsen med en slik egnet eksipiens som

kakaosmør, salisylater og polyetylenglykoler. Formuleringer for vaginal administrering kan være i form av en pessar-, tampong-, krem-, gel-, pasta-, skum- eller sprayformulering som i tillegg til den aktive bestanddel, inneholder slike egnede bærere som er kjent på fagområdet.

For topisk administrering kan det farmasøytiske preparat være i form av kremer, salver, linimenter, lotions, emulsjoner, suspensjoner, geler, oppløsninger, pastaer, pulvere, sprayer og dråper egnet for administrering til hud, øye, øre eller nese. Topisk administrering kan også involvere transdermal administrering via slike midler som transdermale plaster.

Aerosolformuleringer egnet for administrering via inhalasjon, kan også lages. For eksempel kan, for behandling av forstyrrelser i åndedrettskanalen, forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres ved inhalasjon i form av et pulver (f.eks. mikronisert) eller i form av forstøvede oppløsninger eller suspensjoner. Aerosolformuleringen kan plasseres i et akseptabelt drivmiddel under trykk.

Forbindelsene kan administreres som det eneste aktive middel eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler, slik som andre midler som anvendes ved behandlingen av kognitiv forstyrrelse og/eller hukommelsestap, f.eks. andre ot-7-agonister, PDE4-inhibitorer, kalsiumkanalblokkere, muskarin-ml- og m2-modulatorer, adenosinreseptormodulatorer, amfakiner-NMDA-R-modulatorer, mGluR-modulatorer, dopaminmodulatorer, serotonin-modulatorer, kanabinoidmodulatorer og kolinesteraseinhibitorer (f.eks. donepezil, riva-stigimin og glantanamin). I slike kombinasjoner kan hver aktiv bestanddel administreres enten i overensstemmelse med deres vanlige doseringsområde eller en dose under deres vanlige doseringsområde.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes sammen med "positive modulatorer" som øker effektiviteten av nikotinreseptoragonister. Se f.eks. de positive modulatorene som er beskrevet i WO 99/56745, WO 01/32619 og WO 01/32622. Slik kombinasjonsterapi kan anvendes ved behandling av tilstander/sykdommer forbundet med redusert nikotintransmisjon.

Videre kan forbindelsene anvendes sammen med forbindelser som binder seg til Ap-peptider og derved inhiberer bindingen av peptidene til a-7-nAChR-undertyper. Se f.eks. WO 99/62505.

Den foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling som involverer aktivering av ot-7-nikotinreseptorer, hvor slik aktivering kan bedre tilstander som involverer nevrologiske syndromer, slik som tapet av hukommelse, spesielt langtidshukommelse. Slike fremgangsmåter omfatter administrering til et dyr som trenger det, spesielt et pattedyr, mest spesielt et menneske, av en effektiv mengde av en forbindelse med formlene I og III, alene eller som del av et preparat som beskrevet her.

Midler som binder seg til nikotinacetylkolinreseptorer, er blitt indikert som nyttige ved behandlingen og/eller profylaksen av forskjellige sykdommer og tilstander, særlig psykotiske sykdommer, nevrodegenerative sykdommer som involverer en dysfunksjon i det kolinerge system, og tilstander med hukommelses- og/eller kognisjonsforstyrrelse, inkludert f.eks. schizofreni, angst, mani, depresjon, manisk depresjon [eksempler på psykotiske forstyrrelser], Tourettes syndrom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom [eksempler på nevrodegenerative sykdommer], kognitive forstyrrelser (slik som Alzheimers sykdom, Lewy Body-demens, amyotrofisk lateralsklerose, hukommelsesforstyrrelse, hukommelses tap, kognisjonssvikt, oppmerksomhetssvikt, oppmerksomhetssviktforstyrrelse med hyperaktivitet), og andre anvendelser, slik som behandling av nikotinavhengighet, induksjon av røykestans, behandling av smerte (dvs. analgetisk bruk), tilveiebringelse av nevrobeskyttelse og behandling av jetlag. Se f.eks. WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay et al., J. Med. Chem., 40:26,4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem., kapittel 5,41-51 (2000); Stevens et al., Psychopharmacology,

(1998) 136:320-27 (1998); og Shytle et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, s. 525-535.

I overensstemmelse med oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient, spesielt et menneske, som lider av psykotiske sykdommer, nevrodegenerative sykdommer som involverer en dysfunksjon i det kolinerge system, og tilstander med hukommelses- og/eller kognisjonsforstyrrelse, inkludert feks. schizofreni, angst, mani, depresjon, manisk depresjon [eksempler på psykotiske forstyrrelser], Tourettes syndrom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom [eksempler på nevrodegenerative sykdommer] og/eller kognitive forstyrrelser (slik som Alzheimers sykdom, Lewy Body-demens, amyotrofisk lateralsklerose, hukommelsesforstyrrelse, hukommelsestap, kognisjonssvikt, oppmerksomhetssvikt, oppmerksomhetssviktforstyrrelse med hyperaktivitet) som omfatter administrering til pasienten av en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til formlene I og III eller F.

Nevrodegenerative forstyrrelser omfatter behandling og/eller profylakse av Alzheimers sykdom, Picks sykdom, diffus Lewy Body-sykdom, progressiv, supranukleær lammelse (Steel-Richardson-syndrom), multisystemdegenerasjon (Shy-Drager-syndrom), bevegelsesnevronsykdommer, inkludert amyotrofisk lateralsklerose, degenerative ataksier, kortikalbasal degenerasjon, ALS-Parkinsons demenskompleks av guam, subakutt, skleroserende panencefalitt, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, synukleinopatier, primærprogressiv afasi, striatonigral degenerasjon, Machado-Joseph-sykdonV-spino-cerebellar ataksi type 3, olivopontocerebellare degenerasjoner, Gilles De La Tourettes sykdom, bulbær tale, pseudobulbær paralyse, spinalmuskulæratrofi, spinobulbær-muskulæratrofi (Kennedys sykdom), primær lateralsklerose, familiær spastisk paraplegi, Werdnig-Hoffmann-sykdom, Kugelberg-Welander-sykdom, Tay-Sachs sykdom, Sandhoff-sykdom, familiær, spastisk sykdom, Wohlfart-Kugelberg-Welander-sykdom, spastisk paraparese, progressiv, multifokal leukoencefalopati, prionsykdommer (slik som Creutzfeld-Jakob-, Gerstmann-Stråussler-Scheinker-sykdom, Kuru og fatal, familiær søvnløshet) og nevrodegenerative forstyrrelser som skriver seg fra cerebral iskemi eller infarkt, inkludert embolisk okklusjon og trombocyttisk okklusjon, samt intrakranial blødning av hvilken som helst type (inkludert epidural, subdural, subaraknoid og intracerebral) og intrakraniale og intravertebrale lesjoner (inkludert bloduttredelse, penetrasjon, kutt, kompresjon og vevsskade).

I tillegg kan a-7-nAChR-agonister, slik som forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, anvendes til fremstilling av et medikament for å behandle aldersrelatert demens og andre demenser og tilstander med hukommelsestap, inkludert aldersrelatert hukommelsestap, senilitet, vaskulær demens, diffus hvitmaterialesykdom (Binswangers sykdom), demens av endokrin eller metabolsk opprinnelse, demens fra hodetraume og diffus hjerne-skade, dementia pugilistica og frontlappdemens. Se f.eks. WO 99/62505.1 overensstemmelse med oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient, spesielt et menneske, som lider av aldersrelatert demens og andre demenser og tilstander med hukommelsestap, som omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til formlene I og II eller I'I.

I en ytterligere utførelsesform omfatter således den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som lider av hukommelsesforstyrrelse på grunn av f.eks. mild, kognitiv forstyrrelse som skyldes aldring, Alzheimers sykdom, schizofreni, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom, Creutzfeld-Jakob-sykdom, depresjon, aldring, hodetraume, slag, CNS-hypoksi, cerebral senilitet, multiinfarkt-demens og andre nevrologiske tilstander, samt HIV og kardiovaskulære sykdommer, som omfatter å administrere en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til formlene I og III eller F.

Amyloidforiøperprotein (APP) og Ap-peptider avledet derfra, f.eks. ApM0, ApM2og andre fragmenter, er kjent for å være involvert i patologien ved Alzheimers sykdom. Api_42-peptidene er ikke bare implisert i nevrotoksisitet, men er også kjent for å inhibere kolinerg transmitterfunksjon. Videre er det blitt bestemt at Ap-peptider binder til ot-7-nAChR-er. Midler som blokkerer bindingen av Ap-peptidene til a-7-nAChR-er, er således anvendbare forbehandling av nevrodegenerative sykdommer. Se f.eks. WO 99/62505.1 tillegg kan stimulering av a-7-nAChR-er beskytte nevroner mot cytotoksisitet forbundet med Ap-peptider. Se f.eks. Kihara, T. et al., Ann. Neurol., 1997,42,159.

I en utførelsesform av oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av demens hos en Alzheimers pasient som omfatter å administrere til individet en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge formlene I og III eller F for å inhibere bindingen av et amyloid-beta-peptid (fortrinnsvis Ap 1-42) til nAChR-er, fortrinnsvis a-7-nAChR-er, mest foretrukket human-a-7-nAChR-er (samt for behandling og/eller profylakse av andre kliniske manifestasjoner av Alzheimers sykdom som inkluderer kognitive og språkmangler, apraksier, depresjon, delusjoner og andre nevropsykiatriske symptomer og tegn, og bevegelses- og ganglag-unormaliteter).

Den foreliggende oppfinnelse anvender en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av andre amyloidosesykdommer, f.eks. arvelig cerebral angiopati, ikke-nevropatisk arvelig amyloid, Downs syndrom, makroglobulinemi, sekundærfamiliær middelhavsfeber, Muckle-Wells-syndrom, multippelmyelom, bukspyttkjertel- og hjerterelatert amyloidose, kronisk hemodialyseantropati og finsk og Iowa-amyloidose.

I tillegg har nikotinreseptorer vært implisert som å spille en rolle i kroppens respons på alkoholinntak. Agonister for a-7-nAChR-er kan således anvendes for fremstilling av et medikament som anvendes i behandlingen av alkoholabstinens og ved anti-intoksikasjonsterapi. I en utførelsesform av oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient for alkoholabstinens eller behandling av en pasient med anti-intoksikasjonsterapi som omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formlene I og III eller F.

Agonister for a-7-nAChR-undertypene kan også anvendes til nevrobeskyttelse mot skade forbundet med slag og iskemi og glutamatindusert eksitotoksisitet. I en utførelsesform av oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient for å sørge for nevrobeskyttelse mot skade forbundet med slag og iskemi og glutamatindusert eksitotoksisitet, som omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formlene I og III eller F.

Som angitt ovenfor, kan agonister for a-7-nAChR-undertypene også anvendes ved behandlingen av nikotinavhengighet, induksjon av røykekutt, behandling av smerte og behandling av jetlag, overvekt, sukkersyke og betennelse. I en utførelsesform av oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av nikotinavhengighet, smerte, jetlag, overvekt og/eller sukkersyke, eller en fremgangsmåte for induksjon av røykekutt hos en pasient som omfatter administrering til pasienten av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formlene I og III eller F.

På grunn av deres affinitet til a-7-nAChR-er kan i tillegg merkede derivater av forbindelsene med formlene I og III og F (f.eks. C<11->eller F<18->merkede derivater) anvendes ved nevrobildedannelse av reseptorene f.eks. i hjernen. Ved å anvende slike merkede midler kan således in vivo bildedannelse av reseptorene utføres ved å anvende f.eks. PET-bildedannelse.

Tilstanden med hukommelsesforstyrrelse manifesteres ved forstyrrelse av evnen til å lære ny informasjon og/eller manglende evne til å huske tidligere lært informasjon. Hukommelsesforstyrrelse er et primærsymptom på demens og kan også være et symptom forbundet med slike sykdommer som Alzheimers sykdom, schizofreni, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom, Creutzfeld-Jakob-sykdom, HIV, kardiovaskulær sykdom og hodetraume, samt aldersrelatert, kognitiv reduksjon.

I en utførelsesform av oppfinnelsen anvendes en forbindelse for fremstilling av et medikamentfor behandling av en pasient som f.eks. lider av mild, kognitiv forstyrrelse (MCI), vaskulær demens (VaD), aldersassosiert, kognitiv reduksjon (AACD), amnesi forbundet med åpent hjerte-kirurgi, hjertestans og/eller generell anestesi, hukommelsessvikt fra tidlig eksponering for anestetiske midler, søvnmangelindusert, kognitiv forstyrrelse, kronisk tretthetssyndrom, narkolepsi, AIDS-relatert demens, epilepsirelatert, kognitiv forstyrrelse, Downs syndrom, alkoholismerelatert demens, legemiddel-/stoff-induserte hukommelsesforstyrrelser, Dementia Puglistica (Boxer-syndrom) og dyredemenspasienter

(f.eks. hunder, katter, hester, etc.) som omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formlene I og III eller F.

Doseringene av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse avhenger av mange forskjellige faktorer, inkludert det bestemte syndrom som skal behandles, alvorligheten av symptomene, administreringsveien, doseringsintervallhyppigheten, den bestemte forbindelse som benyttes, effektiviteten av, den toksikologiske profil og den farmakokinetiske profil til forbindelsen, og tilstedeværelsen av eventuelle skadelige bivirkninger, blant andre vurderinger.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til pattedyr, særlig mennesker, ved typiske doseringsnivåer som er vanlige for ot-7-nikotinreseptoragonister, slik som de kjente a-7-nikotinreseptoragonistforbindelsene som er nevnt ovenfor. For eksempel kan forbindelsene administreres i enkelt- eller multippeldoser ved oral administrering ved et doseringsnivå på f.eks. 0,0001-10 mg/kg/dag, f.eks. 0,01-10 mg/kg/dag. Enhetsdoserings-former kan f.eks. inneholde 1-200 mg aktiv forbindelse. For intravenøs administrering kan forbindelsene administreres ved enkelt- eller multippeldoseringer.

Ved utførelse av den foreliggende oppfinnelse skal det selvsagt forstås at hen-visning til bestemte buffere, medier, reagenser, celler, dyrkningsbetingelser og lignende ikke er ment å være begrensende, men skal leses slik at de omfatter alle relaterte materialer som fagfolk på området ville erkjenne som å være av interesse eller verdi i den bestemte sammenheng hvor den omtalen presenteres. For eksempel er det ofte mulig å bytte ut et buffersystem eller kulturmedium med et annet og fortsatt oppnå lignende, om ikke identiske, resultater. Fagfolk på området vil ha tilstrekkelig kunnskap om slike systemer og metoder til å være i stand til uten unødig eksperimentering å gjøre slike utbyttinger som optimalt vil tjene deres formål.

Den foreliggende oppfinnelse vil nå bli ytterligere beskrevet ved hjelp av de følgende eksempler.

Ovenfor og i de etterfølgende eksempler er alle temperaturer angitt ukorrigerte i grader celsius, og med mindre annet er angitt, er alle deler og prosentandeler basert på vekt.

Eksempler

Alle spektra ble målt ved 300 MHz på et Bruker Instruments NMR-apparat med mindre annet er angitt. Koblingskonstanter (J) er i Hertz (Hz), og topper er angitt i forhold til TMS (5 0,00 ppm). Mikrobølgereaksjoner ble utført ved å anvende en Personal Chem-istry Optimizer-mikrobølgereaktor i 2,5 ml eller 5 ml Personal Chemistry-mikrobølge-reaktorglass. Alle reaksjoner ble utført ved 200 °C i 600 sekunder med den fastlagte oppbevaringstid PÅ, med mindre annet er angitt. Sulfonsyreionebytterharpikser (SCX) ble innkjøpt fra Varian Technologies. Analytisk HPLC ble utført på 4,6 mm x 100 mm Xterra RP18 3,5 (im kolonner under anvendelse av en gradient fra 20/80 til 80/20 vann (0,1 % maursyre)/acetonitril (0,1 % maursyre) i løpet av 6 minutter.

Representative fremgangsmåter

Fremgangsmåte A

Fremgangsmåte A tilveiebringer en metode for sammenkoblingen mellom 3-aminokinuklidin og karboksylsyrer slik at det dannes karboksamidderivater.

Til en oppløsning av karboksylsyren (16,1 mmol) i N,N-dimetylformamid (65 ml) ble det tilsatt HB TU (16,1 mmol), en katalytisk mengde av dimetylaminopyridin, N,N-diisopropyletylamin (96,6 mmol) og 4 Å aktiverte molekylsikter (2,6 g). Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer under nitrogen, og så ble 3-aminokinuklidindihydroklorid (16,1 mmol) tilsatt. Etter 18 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble fordelt mellom mettet, vandig natriumbikarbonat (25 ml) og diklormetan (100 ml). Vannlaget ble videre ekstrahert med 9/1 diklormetan/metanol (5 x 100 ml), og de kombinerte, organiske lag ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse enten av en blanding av 90/10/1 diklormetan/metanol/- ammoniumhydroksid eller 70/30/1 etylacetat/metanol/ammoniumhydroksid som eluerings-middel, hvorved man fikk produktet i 30 %-70 % utbytte. Alternativt ble produktene renset ved hjelp av preparativ HPLC under anvendelse av en 8-minutters gradient av 95/5 til 20/80 vann (0,1 % maursyre)/acetonitril (0,1 % maursyre).

Fremgangsmåte B

Fremgangsmåte B tilveiebringer en metode for sammenkoblingen mellom 3-aminokinuklidin og benzisotiazolkarboksylsyrer slik at det dannes karboksamidderivater.

Til en oppløsning av 6-metoksybenzisotiazol-3-karboksylsyre (61 mg, 0,30 mmol) i en 5/1-blanding av tetrahydrofuran/N,N-dimetylformamid (12 ml) ble det tilsatt diiso-propyletylamin (0,2 ml, 1,1 mmol) og (115 mg, 0,6 mmol) 3-(R)-aminokinuklidindihydroklorid. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og HATU (115 mg, 0,3 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble holdt over natten. Blandingen ble fordelt mellom mettet, vandig kaliumkarbonatoppløsning og en 95/5-blanding av diklormetan/metanol. Vannlaget ble ekstrahert med 95/5 diklormetan/metanol (2x), og de kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (90/10/1 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid), hvorved man fikk 72 mg (75 %) av amidet som et fargeløst, fast stoff.

Fremgangsmåte C

Fremgangsmåte C tilveiebringer en metode for sammenkoblingen mellom 3-aminokinuklidin og karboksylsyrer slik at det dannes karboksamidderivater.

Sammenkoblingsreaksjonen og rensingen ble utført i henhold til fremgangsmåte A (indazoler, benztiazoler) eller i henhold til fremgangsmåte B (benzisotiazoler). Den frie base ble oppløst i metanol (3,5 ml/mmol utgangssyre), og det ble behandlet med 1 N saltsyre i eter (3,5 ml/mmol utgangssyre). Den resulterende suspensjon ble fortynnet med eter (7 ml/mmol utgangssyre) og ble holdt ved romtemperatur i 2 timer. De faste stoffene ble samlet opp ved filtrering, skylt med eter og tørket under vakuum, hvorved man fikk (40-60 %) av saltet.

Fremgangsmåte D

Fremgangsmåte D tilveiebringer en metode for koblingen mellom 3-aminokinuklidin og karboksylsyrer slik at det dannes karboksamidderivater.

Til en oppløsning av karboksylsyren (4,77 mmol) i N,N-dimetylformamid (14 ml) ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (19 mmol) og 3-aminokinuklidindihydroklorid (4,29 mmol). Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 30 minutter under nitrogen, og så ble HATU (4,76 mol) tilsatt. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom kiselgur (metanolskylling) og ble delt likt mellom 3 SCX-kolonner. Kolonnene ble vasket med metanol (100 ml hver), og de basiske bestanddelene ble eluert med 2 M ammoniakk i metanol (100 ml hver) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi [1/1 til 0/1 etylacetat/(70/30/l etylacetat/metanol/ammoniumhydroksid)], hvorved man fikk produktet i 15 %-50 % utbytte.

Fremgangsmåte E

Fremgangsmåte E tilveiebringer en metode for dannelsen av karboksamidderivater fra metyl-3-kinuklidinkarboksylsyreester.

Til en oppløsning av aminet i toluen ble det tilsatt 1,0 M oppløsning av trimetylaluminium i toluen (1,1 ekv.) ved 0 °C. Etter 30 minutter ble ytterligere 1,1 ekv. trimetylaluminium tilsatt etterfulgt av en oppløsning av metyl-3-kinuklidinkarboksylsyre-esterhydrokloridsalt (1,1 ekv.) i dioksan (5 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 70 °C i 10 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble helt over i en kald (0 °C), vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Vannlaget ble ekstrahert med 5 % metanol i metylen-klorid (2x30 ml), og de kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC under anvendelse av en 8-minutters gradient av 95/5 til 20/80 vann (0,1 % maursyre)/acetonitril (0,1 % maursyre).

Fremgangsmåte F

Fremgangsmåte F tilveiebringer en metode for reduksjonen av karboksamidet slik at det dannes sekundære amidderivater.

Til en oppløsning av amidet (50 mg) i tetrahydrofuran (4 ml) ble det tilsatt litiumaluminiumhydrid (4,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i 4 timer, ble avkjølt til 0 °C, og reaksjonen ble forsiktig stanset med etanol. Den resulterende oppslemming ble helt over i isvann, og det ble ekstrahert med 5 % metanol i diklormetan (3x), og de kombinerte, organiske lagene ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC under anvendelse av en 8-minutters gradient av 95/5 til 20/80 vann (0,1 % maursyre)/acetonitril (0,1 % maursyre).

Fremgangsmåte G

Fremgangsmåte G tilveiebringer en metode for sammenkoblingen mellom 3-aminokinuklidin og karboksaldehyder slik at det dannes sekundære aminderivater.

Suspensjonen av lH-indazol-4-karboksaldehyd (100 mg), 3-aminokinuklidin-dihydrokloridsalt (1,0 ekv.) og 4 Å molekylsikter i dioksan (4 ml) ble varmet opp ved refluks i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble behandlet med natriumtriacetoksyborhydrid (3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer og ble helt over i vann, det ble ekstrahert med 5 % metanol i diklormetan (2 x 30 ml), og de kombinerte ekstrakter ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC under anvendelse av en 8-minutters gradient av 95/5 til 20/80 vann (0,1 % maursyre)/acetonitril (0,1 % maursyre).

Fremgangsmåte H

Fremgangsmåte H tilveiebringer en metode for sammenkoblingen mellom bromerte og joderte aminokinuklidinkarboksamider og borsyrer slik at det dannes arylsubstituerte derivater.

I en 5 ml mikrobølgereaksjonsbeholder ble bromidet (0,286 mmol), borsyren (0,588 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (0,0289 mmol), tri-tert.butylfosfin-tetrafluorborat (0,0579 mmol) og kaliumkarbonat (0,810 mmol) tilsatt. Beholderen ble evakuert, tilbakefylt med argongass og innholdet fortynnet med N,N-dimetylformamid (5,0 ml). Beholderen ble lukket og underkastet mikrobølgebestråling ved 200 °C i 600 sekunder. Reaksjonsinnholdet ble filtrert gjennom kiselgur (metanolvasking) og fylt på en 5 g SCX-kolonne. Kolonnen ble vasket med metanol (50 ml), og produktet ble eluert med 2 M ammoniakk i metanol, og det ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC under anvendelse av en 8-minutters gradient av 95/5 til 20/80 vann (0,1 % maursyre)/acetonitril (0,1 % maursyre), hvorved man fikk 15-40 % av produktet.

Fremgangsmåte I

Fremgangsmåte I tilveiebringer en metode for sammenkoblingen mellom bromerte 3-aminokinuklidinkarboksamider og aminer slik at det dannes aminosubstituerte derivater.

I en 5 ml mikrobølgereaksjonsbeholder ble det tilsatt N-((3R)-1 -azabisyklo-[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid (133 mg, 0,37 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (34 mg, 0,04 mmol), cesiumbikarbonat (213 mg, 1,1 mmol) og (2'-disyldoheksylfosfanylbifenyl-2-yl)dimetylamin (30 mg, 0,07 mmol). Beholderen ble så evakuert og tilbakefylt med argongass. Blandingen av faste stoffer ble så fortynnet med morfolin (0,7 ml), dioksan (1 ml) og trietylamin (0,5 ml), og reaksjonsbeholderen ble lukket. Reaksjonsblandingen ble underkastet mikrobølgebestråling ved 120 °C i 1 800 sekunder. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kiselgurplugg, og det ble konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (90/10/1 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid), hvorved man fikk 47 mg (34 %) 6-morfolin-4-ylbenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)amid som et fargeløst, fast stoff.

Fremgangsmåte J

Fremgangsmåte J tilveiebringer en metode for sammenkoblingen mellom bromerte 3-aminokinuklidinkarboksamider og Grignard-reagenser slik at det dannes alkylsubstituerte derivater.

En 5 ml mikrobølgereaksjonsbeholder ble fylt med bis(trifenylfosfin)palladium-(II)klorid (0,030 mmol, 0,1 ekv.) og bromidet (0,30 mmol). Beholderen ble evakuert og tilbakefylt med argongass. I en separat reaksjonsbeholder ble oppløsning av Grignard-rea-genset (1,2 mmol, 4 ekv.) tilsatt til en 0,5 M oppløsning av sinkklorid (1,2 mmol, 4 ekv.) i tetrahydrofuran ved romtemperatur. Suspensjonen ble oppbevart i 30 minutter, og hele innholdet ble overført til reaksjonsbeholderen via kanyle. Beholderen ble lukket og underkastet mikrobølgebestråling ved 100 °C i 600 sekunder med en foromrøringstid på 60 sekunder. Reaksjonen ble stanset med eddiksyre (0,5 ml), reaksjonsblandingen fortynnet med metanol og overført til en SCX-kolonne. Kolonnen ble vasket med metanol (50 ml), og produktet ble eluert med 2 M ammoniakk i metanol (50 ml) og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi [1/1 til 0,1 etylacetat/(70/30/l etylacetat/metanol/ammoniumhydroksid)] etterfulgt av preparativ HPLC under anvendelse av en 5/95 til 80/20 gradient av acetonitril (0,1 % maursyre)/vann (0,1 % maursyre) i løpet av 6 minutter, hvorved man fikk produktet (20-50 %). Alternativt ble resten renset ved hjelp av kromatografi (90/10/1 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid).

Fremgangsmåte K

Fremgangsmåte K tilveiebringer en metode for fremstillingen av bromindazoler fra brommetylaniliner. (Se George V. DeLucca, US patent nr. 6 313 110).

Eddiksyreanhydrid (2,27 ekv.) ble tilsatt til en avkjølt (0 °C) oppløsning av brom-metylanilin (1,00 ekv.) i kloroform (1,5 ml/mol) mens temperaturen ble holdt under 40 °C. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble holdt der i 1 time. Kaliumacetat (0,29 ekv.) og isoamylnitritt (2,15 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i 18 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Vann (0,65 l/mol) ble tilsatt til resten, og blandingen ble konsentrert. Konsentrert saltsyre (1 l/mol) ble tilsatt til resten, og blandingen ble varmet opp ved 50 °C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og pH ble regulert til 10 ved sakte tilsetning av en 50 % vandig natriumhydroksidoppløsning. Blandingen ble fortynnet med vann (0,65 l/mol), og det ble ekstrahert med etylacetat (2 x 1,2 l/mol). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (1 l/mol) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Den organiske oppløsning ble filtrert gjennom en plugg av silikagel (etylacetatvasking), konsentrert, og resten ble triturert med heptan (1 l/mol). De faste stoffene ble samlet opp ved filtrering, skyllet med heptan og tørket i en vakuumovn.

Fremgangsmåte L

Fremgangsmåte L tilveiebringer en metode for fremstillingen av indazolkarboksylsyre fra bromindazol.

Til en oppløsning av bromindazol (1,00 ekv.) i vannfritt tetrahydrofuran (7 l/mol) ved romtemperatur ble det tilsatt natriumhydrid (60 % i mineralolje, 1,11 ekv.) i flere porsjoner. Den resulterende oppløsning ble holdt ved romtemperatur i 30 minutter og ble så avkjølt til -60 °C. En 1,3 M oppløsning av sek.-butyllitium i sykloheksan (2,1 ekv.) ble tilsatt til reaksjonsblandingen mens den innvendige temperatur ble holdt under -50 °C. Blandingen ble oppbevart i ytterligere 2 timer ved -50 °C. En jevn strøm av vannfritt karbondioksid ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 1 time. Gjennomstrømningen ble fortsatt mens reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur. Saltoppløsning (6 l/mol) ble tilsatt, og pH i blandingen ble regulert til 5 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med varmt etylacetat (3x8 l/mol), og de kombinerte ekstrakter ble vasket med et lite volum saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av kromatografi på silikagel eller ved krystallisering.

Fremgangsmåte M

Fremgangsmåte M tilveiebringer en fremstilling av lH-indazol-7-karboksylsyre fra 2-amino-3 -metylbenzosyre.

Til en oppløsning av 2-amino-3-metylbenzosyre (10,1 g, 66,9 mmol) i N,N-dimetylformamid (200 ml) ble det tilsatt cesiumkarbonat (33,2 g, 102 mmol, 1,5 ekv.). Blandingen ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av metyljodid (4,17 ml, 67,0 mmol, 1,0 ekv.) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann (11) og eter (200 ml), og vannlaget ble ekstrahert med et ytterligere volum av eter (100 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (500 ml), tørket over vannfritt kaliumkarbonat og konsentrert, hvorved man fikk 10,2 g (92 %) metyl-2-amino-3-metylbenzoat.

<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,77 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 5,82 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

Til en oppløsning av esteren (17,5 g, 106 mmol) i kloroform (300 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (22,6 ml, 239 mmol, 2,3 ekv.) mens temperaturen ble holdt under 40 °C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter kaliumacetat (3,00 g, 30,6 mmol, 0,3 ekv.) og isoamylnitritt (30,6 ml, 228 mmol, 2,2 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i 24 timer og fikk avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Metanol (100 ml) og 6 N saltsyre (100 ml) ble tilsatt til resten, og blandingen ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, og resten ble triturert med etylacetat (100 ml). Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med etylacetat (20 ml) og tørket, hvorved man fikk 15,3 g (68 %) metyl-1 H-indazol-7-karboksylathydroklorid.

'H NMR (500 MHz, DMSO-dé) 8 13,3 (bs, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,97 (s, 3H); MS (APCI) m/z 177 (M<+>+ 1).

En oppløsning av indazolen (8,30 g, 33,0 mmol) i metanol (100 ml) ved 0 °C ble behandlet med en 29 % vandig oppløsning av kaliumhydroksid (20 ml). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble holdt der i 18 timer. pH i opp-løsningen ble regulert til 5,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, og de flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom saltoppløsning (100 ml) og etylacetat (200 ml), og vannlaget ble ekstrahert med ytterligere varmt etylacetat (200 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble triturert med etylacetat (30 ml), og de faste stoffene ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk 5,86 g (94 %) av syren.

Fremgangsmåte N

Fremgangsmåte N tilveiebringer en fremstilling av substituerte benzisotiazol-3-karboksylsyrer fra de tilsvarende tiofenoler.

Til en oppløsning av 3-metoksytiofenol (3,75 g, 26,7 mmol) i eter (20 ml) ble det

dråpevis tilsatt oksalylklorid (3,7 ml, 43 mmol). Blandingen ble varmet opp ved refluks i 1,5 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Den resulterende gule olje ble oppløst i diklormetan (50 ml), det ble avkjølt til 0 °C og ble behandlet med aluminiumklorid (4,30 g, 32,0 mmol) i porsjoner. Blandingen ble varmet opp ved refluks i 30 minutter,

avkjølt til romtemperatur og helt over i isvann med omrøring. Det organiske lag ble fraskilt og vasket suksessivt med mettet, vandig natriumbikarbonat, vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi (4/1 etylacetat/heksan), noe som ga 2,46 g (47 %) 6-metoksy-l-benzotiofen-2,3-dion som et orange, fast stoff.

Til en blanding av dionet (86 mg, 0,44 mmol) i 30 % vandig oppløsning av ammoniumhydroksid (2,0 ml) ble det tilsatt 35 % vandig oppløsning av hydrogenperoksid (0,2 ml), og reaksjonsblandingen ble oppbevart i 12 timer. De utfelte rosa, faste stoffer ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket under høyvakuum, hvorved man fikk 39 mg (42 %) 6-metoksybenzisotiazol-3-karboksamid.

Til en oppløsning av amidet (1,14 g, 5,46 mmol) i metanol (100 ml) ble det tilsatt 10 N natriumhydroksid (12 ml). Blandingen ble varmet opp ved refluks i 12 timer, avkjølt til romtemperatur og ble surgjort til pH < 2 ved sakte tilsetning av konsentrert saltsyre. Det organiske lag ble ekstrahert med diklormetan (2x), og det ble tørket over natriumsulfat. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (300/50/1 diklormetan/metanol/maursyre), hvorved man fikk 1,02 g (89 %) 6-metoksybenzisotiazol-3-karboksylsyre som et rosa, fast stoff. LC/MS (EI) tR 6,17 min, m/z 210 (M<+>+ 1).

De følgende syrer ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåte: Benzisotiazol-3-karboksylsyre.<J>H NMR (CDC13) 8 8,86 (dd, J = 7,1,2,5,1H), 8,03 (dd, J = 6,3,1,4,1H), 7,66-7,61 (m, 2H); LC/MS (EI) tR 6,75 min, m/z 180 (M<+>+ 1). 6- brombenzisotiazol-3-karboksylsyre. LC/MS (EI) tR 9,95 min, m/z 258/260 (M<+>/M<+>+ 2). 5-metoksybenzisotiazol-3-karboksylsyre. LC/MS (EI) tR 6,09 min, m/z 210 (M<+>+1). 5-brombenzisotiazol-3-karboksylsyre. LC/MS (EI) tR 9,88 min, m/z 258/260 (M<+>/M<+>+ 2). 7- metoksybenzisotiazol-3-karboksylsyre. LC/MS (EI) tR 6,49 min, m/z 210 (M<+>+1).

Fremgangsmåte O

Fremgangsmåte O tilveiebringer en metode for fremstilling av l,3-benzotiazol-5-karboksylsyre fra 4-klor-3-nitrobenzosyre.

Til en oppløsning av 4-klor-3-nitrobenzosyre (20,0 g, 99,2 mmol) i N,N-dimetyl-formamid (400 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (35,0 g, 254 mmol, 2,6 ekv.). Etter 30 minutter ble etyljodid (18,6 g, 119 mmol, 1,2 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 50 °C i 4 timer. Vann (3 1) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 500 ml). De organiske ekstraktene ble slått sammen, det ble vasket med saltoppløsning (1 1), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert på vakuumrotasjons-fordamper. Resten ble krystallisert fra heksaner, hvorved man fikk 19,7 g (86 %) av esteren.

<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 8,51 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).

Svovel (1,6 g, 49,91 mmol, 0,58 ekv.) ble oppløst i en oppløsning av natrium-sulfidnonahydrat (12,0 g, 49,96 mmol, 0,58 ekv.) i vann (60 ml). Denne oppløsning ble kombinert med en oppløsning av etyl-4-klor-3-nitrobenzoat (19,6 g, 85,36 mmol, 1,00 ekv.) i etanol (100 ml), og den resulterende blanding ble varmet opp ved refluks i 3 timer. Den varme reaksjonsblanding ble helt over i vann (600 ml) og oppbevart i 15 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og rekrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 16,5 g (77 %) av disulfidet.

<l>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 8,96 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).

En blanding av dietyl-4,4'-ditiobis(3-nitrobenzoat) (11,2 g, 24,8 mmol) og sinkgranulat (15,0 g, 234 mmol, 9,5 ekv.) i maursyre (600 ml) ble varmet opp til refluks i 48 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble konsentrert til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat (500 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonat (500 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på nøytral alumina (1/1 til 0/1 heksaner/diklormetan), hvorved man fikk 5,30 g (51 %) av benztiazolen.

<L>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 9,08 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 1,44 (t, 3H); MS (EI) m/z 208 (M<+>+ 1).

Til en oppløsning av etyl-l,3-benzotiazol-5-karboksylat (5,30 g, 25,6 mmol) i en blanding av metanol (150 ml), tetrahydrofuran (40 ml) og vann (5 ml) ble det tilsatt en 50 % vandig oppløsning av natriumhydroksid (10 ml). Blandingen ble oppbevart ved romtemperatur i 18 timer og ble konsentrert. Resten ble fordelt mellom vann (300 ml) og dietyleter (200 ml), og det organiske lag ble fjernet. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til vannlaget for å regulere pH til 4, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (200 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk 4,30 g (94 %) av syren.

Fremgangsmåte P

Fremgangsmåte P tilveiebringer en metode for fremstilling av l,3-benzotiazol-7-karboksylsyre fra etyl-3-aminobenzoat. (Se Kunz et al., US patent nr. 5 770 758).

En oppløsning av etyl-3-aminobenzoat (14,9 g, 90 mmol) i klorbenzen (100 ml) ble avkjølt til -10 °C, og det ble behandlet dråpevis med svovelsyre (97 %, 2,5 ml, 45 mmol, 0,50 ekv.). Etter 15 minutter ble fast kaliumtiocyanat (9,2 g, 95 mmol, 1,05 ekv.) tilsatt i flere porsjoner i løpet av 30 minutter, etterfulgt av 18-krone-6 (250 mg). Blandingen ble varmet opp ved 100 °C i 10 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble oppbevart der i ytterligere 4 timer. De utfelte, faste stoffer ble isolert ved filtrering og ble vasket suksessivt med klorbenzen (25 ml) og heksaner (3 x 100 ml). Det faste stoffet ble oppslemmet i vann (300 ml), og suspensjonen ble oppbevart i 30 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med vann (2 x 100 ml). Produktet ble tørket i en vakuumovn (55 °C) over natten, hvorved man fikk 13,4 g (69 %) av tiokarbamatet.

<J>H NMR (500 MHz, DMSO-d*) 8 1,32 (t, J = 7,5, 3H), 4,32 (q, J = 7,2H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,68-7,76 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); MS (APCI) m/z 225 (M<+>+ 1).

En oppløsning av tiokarbamat (1,95 g, 12,2 mmol, 2,11 ekv.) i kloroform (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 40 minutter til en kraftig omrørt blanding av etyl-3-[(aminokarbonotioyl)amino]benzoat (1,30 g, 5,78 mmol, 1,00 ekv.), iseddik (10 ml) og kloroform (10 ml). Blandingen ble oppbevart i 30 minutter ved romtemperatur og ble så varmet opp ved 70 °C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble oppbevart i ytterligere 13 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, og den faste resten ble oppslemmet i en blanding av kloroform (10 ml) og aceton (10 ml). Produktet ble isolert ved filtrering, vasket suksessivt med aceton (5 ml) og heksaner (10 ml), og tørket i en vakuumovn, hvorved man fikk 1,65 g (95 %) produkt som en blanding av etyl-2-amino-1,3-benzotiazol-7-karboksylathydrobromid og etyl-2-amino-1,3-benzotiazol-5-karboksylathydrobromid i et forhold på henholdsvis 95/5. Dette produktet ble fordelt mellom mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat (25 ml) og en blanding av etylacetat (70 ml) og tetrahydrofuran (30 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble krystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk rent etyl-2-amino-l,3-benzotiazol-7-karboksylat.

<J>H NMR (500 MHz, DMSO-dé) 8 1,35 (t, J = 7,5, 3H), 4,36 (q, J = 7,2H), 7,35 (t, J = 7,5,1H), 7,57 (d, J = 7,1H), 7,61 (bs, 2H), 7,65 (d, J = 8, 1H); MS (EI) m/z 223 (M<+>+ 1).

Isoamylnitritt (7,4 ml, 53 mmol, 2,2 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av etyl-2-amino-l,3-benzotiazol-7-karboksylat (5,40 g, 24,3 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml), og blandingen ble varmet opp ved refluks i 4 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, og resten ble renset ved hjelp av kromatografi (0/100 til 5/95 metanol/diklormetan), hvorved man fikk 3,56 g (71 %) av esteren.<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 1,47 (t, J = 7,5, 3H), 4,49 (q, J = 7,2H), 7,62 (t, J = 8,1H), 8,20 (d, J = 6,5,1H), 8,33 (d, J = 8,1H), 9,12 (s, 1H); MS (EI) m/z 208 (M<+>+ 1). Vandig natriumhydroksid (50 %, 10 ml) ble tilsatt til en 0 °C oppløsning av etyl-l,3-benzotiazol-7-karboksylat (3,5 g, 16,89 mmol) i en blanding av metanol (65 ml), tetrahydrofuran (20 ml) og vann (5 ml). Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 4 timer, og de flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann (100 ml), og konsentrert saltsyre ble tilsatt for å regulere pH i oppløsningen til 5. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og holdt der i 30 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med vann (10 ml) og tørket i vakuumovn (70 °C) over natten, hvorved man fikk 2,75 g (91 %) av syren.

<J>H NMR (500 MHz, DMSO-dé) 8 7,71 (t, J = 7,5,1H), 8,15 (d, J = 7,1H), 8,38 (d, J = 8,1H), 9,51 (s, 1H), 13,74 (bs, 1H); MS (APCI) m/z 178 (M<+>-1).

Fremgangsmåte Q

Fremgangsmåte Q tilveiebringer en metode for omdannelsen av bromerte isatiner til de tilsvarende indazol-3-karboksylsyrer.

Omdannelsen av de substituerte isatiner til de tilsvarende indazol-3-karboksylsyrer er i det vesentlige den samme metode som beskrevet for indazol-3-karboksylsyre: Snyder, H.R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1952,74,2009. Det substituerte isatin (22,1 mmol) ble fortynnet med 1 N natriumhydroksid (24 ml), og det ble varmet opp ved 50 °C i 30 minutter. Den burgunderrøde oppløsning fikk avkjøles til romtemperatur og ble holdt der i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og ble behandlet med en 0 °C oppløsning av natriumnitritt (22,0 mmol) i vann (5,5 ml). Denne oppløsningen ble tilsatt gjennom en pipette dyppet ned under overflaten av en kraftig omrørt oppløsning av svovelsyre (2,3 ml) i vann (45 ml) ved 0 °C. Tilsetningen tok 15 minutter, og reaksjonen fikk fortsette i ytterligere 30 minutter. En kald (0 °C) oppløsning av tinn(II)kloriddihydrat (52,7 mmol) i konsentrert saltsyre (20 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 10 minutter, og reaksjonsblandingen ble oppbevart i 60 minutter. De utfelte, faste stoffer ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk en kvantitativ massebalanse. Dette materiale hadde en tilstrekkelig renhet ('H NMR og LC/MS) for bruk i det neste trinn uten ytterligere rensing.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor og ytterligere fremgangsmåter som er beskrevet nedenunder, ble de følgende forbindelser ifølge eksemplene 1-94 fremstilt:

Eksempel 1: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- yl) benzord1isotiazol- 3- karboksamid

Fremstilt fra benzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 42 %.

<l>H NMR (CD3OD) 6 8,73 (d, J = 8,0, 1H), 8,05 (d, J = 8,1,1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H); LC/MS (EI) tR3,61 min, m/z 288 (M++ 1).

Eksempel 2: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhydroklorid

Fremstilt fra benzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C. Utbytte 95 %. LC/MS (EI) tR 3,55 min, m/z 288 (M<+>+ 1).

Eksempel 3; N-(( 3 S)- 1 - azabisyklo|" 2. 2. 21okt- 3 - yl) benzo[ d1isotiazol- 3- karboksamid

Fremstilt fra benzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 44 %. LC/MS (EI) tR3,71 min, m/z 288 (M<+>+ 1).

Eksempel 4;N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidh<y>droklorid

Fremstilt fra benzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C. Utbytte 95 %. LC/MS (EI) tR 3,71 min, m/z 288 (M<+>+ 1).

Eksempel 5: N-( 1 - azabisyklo[ 2. 2. 21okt- 3 - yl)- 1 H- indazol- 3- karboksamid

Fremstilt fra 1 H-indazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte A. Utbytte 50 %.

<J>H NMR (CD3OD) 5 8,21 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,96 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Eksempel 6; N-(( 3R)- 1 - azabisyklor2. 2. 21okt- 3 - yl)- 1 H- indazol- 3- karboksamidlivdroklorid

Fremstilt fra 1 H-indazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C. Utbytte 76 %.

<J>H NMR (400 MHz CD3OD) 6 8,19 (d, J = 8,4,1H), 7,60 (d, J = 8,4,1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M<+>+ 1); smp. 295 °C (dek.).

Eksempel 7: N-(( 3S)- l- azabisvldor2. 2. 21olct- 3- vl)- lH- indazol- 3- karboksamidhvdroklorid

Fremstilt fra 1 H-indazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C. Utbytte 53 %.

<J>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8,19 (d, J = 8,0,1H), 7,60 (d, J = 8,5,1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M<+>+ 1); smp. dek. 305 °C.

Eksempel 8;N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 5-( brom) benzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fira 5-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 5 %. LC/MS (EI) tR4,7 min, m/z 365 (M<+>+ 1).

Eksempel 9: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 5-( meotksv) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fra 5-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 5 %. LC/MS (EI) tR3,14 min, m/z 318 (M<+>+ 1).

Eksempel 10: N-(( 3R)- l- azabisvldor2221okt- 3- vlV5-( bromVlH- indazol- 3- karboksamid 5- brom- 1 H- indazol- 3 - karboksylsyre

Fremstilt fra 5-bromisatin ved å anvende fremgangsmåte Q.

<J>H NMR (DMSO-da) 5 13,9 (bred s, 1H), 8,23 (d, J = 1,3,1H), 7,67 (d, J = 8,9, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9,1,8, 1H).

N-(( 3R)- l- azabisyklor2. 2. 21okt- 3- yl)- 5-( brom)- lH- indazol- 3- karboksamid

Fremstilt fira 5-brom-lH-indazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte D. Utbytte 32 %.

<J>H NMR (DMSO-da) 8 8,35 (d, J = 7,2,1H), 8,28 (d, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 8,8, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8,1,8,1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (t, J = 5,6,2H), 1,30 (m, 1H);<*>H NMR (CD3OD) 8 8,37 (t, J = 1,2,1H), 7,53 (d, J = 1,2,2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (M<+>/M<+>+ 2).

Eksempel 11: N-(( 3R)- l- azabisvldor2. 2. 21okt- 3- vl)- 5-( svklopropvl)- lH- indazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte J. Utbytte 20 %.

<l>H NMR (CD3OD) 8 7,89 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,7,1H), 7,21 (dd, J = 8,7,1,6,1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,73 (m, 2H); MS (EI) m/z 311 (M<+>+ 1).

Eksempel 12: N-(( 3R)- l- azabisyldor2221olct- 3- vl)- 5-( furan- 3- vl)- lH- indazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 3 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 0,9,1H), 7,68 (dd, J = 8,8,1,6,1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 1,7,2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M<+>+ 1).

Eksempel 13: N-(( 3R>- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 5-( fenvl)- lH- indazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 5 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,48 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7,1,6,1H), 7,67 (d, J = 7,2, 2H), 7,46 (t, J = 7,3,2H), 7,34 (t, J = 7,4,1H), 4,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H); MS (EI) m/z 347(M<+>+1).

Eksempel 14: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vlV5-( tiofen- 2- vl)- lH- indazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra N-((3 R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3 -yl)-5-brom-1 H-indazol-3 - karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 85 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,46 (t, J = 0,8, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8,1,7,1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 0,7,1H), 7,42 (dd,J = 3,6,1,1,1H), 7,37 (dd, J = 5,1,1,0,1H), 7,11 (dd,J = 5,l, 1,0, 1H), 7,10 (dd, J = 5,1,3,6,1H), 4,27 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,62 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Eksempel 15: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vlV5-( tiofen- 2- vl)- lH- indazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 20 %.

'H NMR (CD3OD) 8 8,45 (t, J = 0,8,1H), 8,39 (bred s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8,1,7, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8,0,8,1H), 7,42 (dd, J = 3,6,1,1,1H), 7,38 (dd, J = 5,1,1,0,1H), 7,11 (dd, J = 5,1, 3,6,1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Eksempel 16: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 5-( tiofen- 3- vl)- lH- indazol- 3-karboksamidhvdroformiat

'H NMR (CD3OD) 8 8,55 (bred s, 1H), 8,45 (d, J = 0,7,1H), 7,78 (dd, J = 8,8,1,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Eksempel 17: N-(( 3 S)- 1 - azabisyklor2. 2. 21okt- 3 - vl)- 5-( brom) benzordlisotiazol- 3 - karboksamid

Fremstilt fra 5-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 5 %. LC/MS (EI) tR5,36 min, m/z 365 (M<+>+ 1).

Eksempel 18: N-(( 3S)- l- azabisvklo[ 2. 2. 21okt- 3- yl)- 5- metoksvberizo[ d1isotiazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra 5-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 7 %. LC/MS (EI) tR3,38 min, m/z 318 (M<+>+ 1).

Eksempel 19: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- yl)- 5-( brom)- lH- indazol- 3- karboksamid

Fremstilt fra 5-brom-lH-indazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte D. Utbytte 31 %.

<J>H NMR (DMSO-da) 8 8,35 (d, J = 7,2,1H), 8,28 (d, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 8,8, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8,1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (t, J = 5,6,2H), 1,30 (m, 1H);<*>H NMR (CD3OD) 8 8,37 (t, J = 1,2,1H), 7,53 (d, J = 1,2,2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (M<+>/M<+>+ 2).

Eksempel 20: N-(( 3S)- l- azabisvMor2221olct- 3- vl)- 5-( furan- 3- vl)- lH- indazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-5-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 11 %.

Eksempel 21: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 5-( fenyl)- lH- indazol- 3- karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 12 %.

Eksempel 22: N-(( 3S) 4- azabisvldor2. 2. 21okt- 3- vl)- 5-( tiofen- 2- vl)- lH- indazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 45 %.

<l>H NMR (CD3OD) 8 8,45 (t, J = 0,8,1H), 8,39 (bred s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8,1,7, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6,1,1,1H), 7,38 (dd, J = 5,1,1,0,1H), 7,11 (dd, J = 5,1, 3,6,1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Eksempel 23: N-(( 3S>- l- azabisvMor2221okt- 3- vl>- 5- qiofen- 3- vl)- lH- indazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fra N-((3S)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-yl)-5-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 20 %.

<l>H NMR (CD3OD) 8 8,55 (bred s, 1H), 8,45 (d, J = 0,7, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8,1,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Eksempel 24: N-(( 3R)- l- azabisyklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6- brombenzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra 6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 39 %. LC/MS (EI) tR 4,75 min, m/z 365 (M<+>+ 1).

Eksempel 25: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6- svklopropylbenzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte J. Utbytte 45 %. LC/MS (EI) tR 4,25 min, m/z 328 (M++ 1).

Eksempel 26: N-(( 3R) 4- azabisyMor2221olct- 3- vl)- 6-( 2- fluorfenvl) benzord1isoitazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 37 %. LC/MS (EI) tR5,95 min, m/z 382 (M++ 1).

Eksempel 27: N-(( 3R)- l- azabisyldor2221olct- 3- vl)- 6-( 2- fluorfenvl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 8 %. LC/MS (EI) tR 4,52 min, m/z 382 (M++ 1).

Eksempel 28: N-(( 3R)- l- azabisyldor2221olct- 3- vl)- 6-( 3- fluorfenvl) benzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fira N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 38 %. LC/MS (EI) tR 5,92 min, m/z 382 (M++ 1).

Eksempel 29:N-(( 3R)- l- azabisvldor2221olrt- 3- yD^ karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 10 %. LC/MS (EI) tR4,56 min, m/z 382 (M++ 1).

Eksempel 30: N-(( 3R)- l- azabisyldor2221olct- 3- vl)- 6-( 4- fluorfenvl) benzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 34 %. LC/MS (EI) tR5,92 min, m/z 382(M<+>+1).

Eksempel 31: N-(( 3R>- l- azabisvklor2221okt- 3- vl)- 6-( 4- fluorfenvl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 9 %. LC/MS (EI) tR 4,57 min, m/z 382 (M++ 1).

Eksempel 32: N-(( 3R)- l- azabisyldor2221olct- 3- vl)- 6-( 3- furan- 3- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 14 %. LC/MS (EI) tR 4,32 min, m/z 354(M<+>+1).

Eksempel 33: N-(( 3R) 4- azabisvMor2221okt- 3- vl)- 6-( 3- furan- 3- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidh<y>droformiat

Fremstilt fira N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 11 %. LC/MS (EI) tR 4,32 min, m/z 354(M<+>+1).

Eksempel 34: N-(( 3R)- l- azabisvklo[ 2. 2. 21okt- 3- vl)- 6- metoksvbenzo[ d1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra 5-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 73 %.

'H NMR (CD3OD) 8 8,59 (d, J = 9,1,1H), 7,59 (d, J = 2,2,1H), 7,14 (dd, J = 9,1, 2,3,1H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H); LC/MS (EI) tR4,92 min, m/z 318 m/z (M<+>+ 1).

Eksempel 35: N-(( 3R)- l- azabisyMo[ 2221olct- 3- vl)- 6-( morfolin- 4- vl) berizo[ d1isotiazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte I. Utbytte 34 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,54 (d, J = 9,2, 1H), 7,45 (d, J = 2,1,1H), 7,29 (dd, J = 9,2, 2,2,1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 5H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 4H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H); LC/MS (EI) tR4,77 min, m/z 373 (M<+>+ 1).

Eksempel 36: N-(( 3R)- l- azabisvklo[ 2. 2. 21okt- 3- vl)- 6- fenylberizo[ d1isoitazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol—3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 37 %. LC/MS (EI) tR5,99 min, m/z 364 (M++ 1).

Eksempel 37: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vlV6- fenvlbenzord1isotiazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 3 %. LC/MS (EI) tR 5,99 min, m/z 364 (M++ 1).

Eksempel 38: N-(( 3R)- l- azabisvldor2, 2, 21olrt- 3- yn^ karboksamid

Fremstilt fira N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 19 %. LC/MS (EI) tR 2,94 min, m/z 365(M<+>+1).

Eksempel 39: N-(( 3R)- l- azabisvldor2221olrt- 3- y^ karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 5 %. LC/MS (EI) tR2,94 min, m/z 365(M<+>+1).

Eksempel 40: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6-( pvridin- 4- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 15 %. LC/MS (EI) tR2,96 min, m/z 365(M<+>+1).

Eksempel 41: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6-( pvridin- 4- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fira N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 2 %. LC/MS (EI) tR1,56 min, m/z 365(M<+>+1).

Eksempel 42: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6-( tiofen- 2- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 16 %. LC/MS (EI) tR 4,52 min, m/z 370(M<+>+1).

Eksempel 43: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6-( tiofen- 3- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 61 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,74 (d, J = 8,6, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6,1,4,1H), 7,62 (d, J = 3,5,1H), 7,51 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 5,0, 3,7,1H), 4,52 (M, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,47-3,19 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,26 (m, 1H); 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H); LC/MS (EI) tR4,42 min, m/z 370 (M<+>+ 1).

Eksempel 44: N-(( 3R)- l- azabisvMo[ 2221okt- 3- vl)- 6-( brom)- lH- mdazol- 3- karboksarnid 6- brom- 1 H- indazol- 3 - karboksylsyre

Fremstilt fira 6-bromisatin ved å anvende fremgangsmåte Q.

<J>H NMR (DMSO-de) 8 13,7 (bred s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5,1H), 7,60 (d, J = 1,3, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7,1,3, 1H).

N-(( 3R)- l- azabisvldor2. 2. 21okt- 3- yl)- 6-( brom)- lH- indazol- 3- karboksamid

Fremstilt fra 6-brom-1 H-indazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte D. Utbytte 23 %.

<L>H NMR (CD3OD) 8 8,10 (d, J = 8,7,1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7,1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,80 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (M+/M+ + 2).

Eksempel 45: N-(( 3R)- l- azabisvMor2221olct- 3- vl)- 6-( furan- 3- vl)- lH- indazol- 3-karboksamidh<y>droformiat

Fremstilt fra N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 12 %.

JH NMR (CD3OD) 6 8,49 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M<+>+ 1).

Eksempel 46: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6-( fenvl)- lH- indazol- 3-karboksamidhvdroformiat

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,39 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 347 (M<+>+ 1).

Eksempel 47: N-(( 3R)- l- azabisyklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6-( tiofen- 2- yl)- lH- indazol- 3-karboksamidh<y>droformiat

Fremstilt fra N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 13 %.

'H NMR (CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Eksempel 48:N-(( 3R>- l- azabisvMor2221okt- 3- vl)- 6-( tiofen- 3- vl)- lH- indazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 19 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,48 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Eksempel 49: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6- brombenzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra 6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 33 %. LC/MS (EI) tR5,44 min, m/z 365 (M<+>+ 1).

Eksempel 50: N-(( 3S)- l- azabisvklo[ 2. 2. 21okt- 3- vl)- 6- svklopropylbenzo[ dlisotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fraN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte J. Utbytte 40 %. LC/MS (EI) tR 423 min, m/z 328 (M++ 1).

Eksempel 51: N-(( 3S>- l- azabisvMor2221okt- 3- vl>- 6- a- fluorfenvl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fraN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 13 %. LC/MS (EI) tR4,52 min, m/z 382(M<+>+1).

Eksempel 52: N-(( 3S)- l- azabisyldor2221olct- 3- vl)- 6-( 3- fluorfenvl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidh<y>droformiat

Fremstilt fraN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 8 %. LC/MS (EI) tR4,56 min, m/z 382(M<+>+1).

Eksempel 53: N-(( 3S)- l- azabisyldor2221olct- 3- yl)- 6-( 4- fluorfenvl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt firaN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 15 %. LC/MS (EI) tR4,56 min, m/z 382 (M++ 1).

Eksempel 54: N-(( 3S)- l- azabisvMor2221okt- 3- vl)- 6-( furan- 3- vl) benzordlisotiazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fraN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 24 %. LC/MS (EI) tR4,29 min, m/z 354(M<+>+1).

Eksempel 55: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6- metoksybenzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra 5-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 73 %. LC/MS (EI) tR4,93 min, m/z 318 (M<+>+ 1).

Eksempel 56: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6-( morfolin- 4- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt firaN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte I. Utbytte 5 %. LC/MS (EI) tR 2,93 min, m/z 373 (M++1).

Eksempel 57: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6- fenvlbenzord1isotiazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fraN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 9 %. LC/MS (EI) tR4,53 min, m/z 364(M<+>+1).

Eksempel 58: N-(( 3S)- l- azabisvklor2221olct- 3- vl)- 6-( pvridin- 3- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fraN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 8 %. LC/MS (EI) tR 2,72 min, m/z 365(M<+>+1).

Eksempel 59: N-(( 3S)- l- azabisyldor2221olrt- 3- yl)- 6-^ karboksamidhydroformiat

Fremstilt fraN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 5 %. LC/MS (EI) tR2,63 min, m/z 365(M<+>+1).

Eksempel 60: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vlV6-( tiofen- 2- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fraN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 27 %. LC/MS (EI) tR4,48 min, m/z 370(M<+>+1).

Eksempel 61: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6-( tiofen- 3- vl) benzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fraN-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 61 %. LC/MS (EI) tR 4,41 min, m/z 370(M<+>+1).

Eksempel 62: N-(( 3S)- l- azabisyklor2221okt- 3^

Fremstilt fra 6-brom-1 H-indazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte D. Utbytte 19 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,10 (d, J = 8,7, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7,1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,80 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (M+/M+ + 2).

Eksempel 63: N-(( 3S)- l- azabisyldor2221olct- 3- vl)- 6-( furan- 3- vl)- lH- indazol- 3-karboksamidhydroformiat

Fremstilt fra N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 12 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M<+>+ 1).

Eksempel 64: N-(( 3S)- l- azabisyklor2. 2. 21okt- 3- yl)- 6-( fenyl)- lH- indazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 13 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 347 (M<+>+ 1).

Eksempel 65: N-(( 3S)- l- azabisyklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 6-( tiofen- 2- yl)- lH- indazol- 3-karboksamidh<y>droformiat

Fremstilt fra N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 22 %.

<l>H NMR (CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Eksempel 66: N-(( 3S)- l- azabisyklor2. 2. 21okt- 3- yl)- 6-( tiofen- 3- yl)- lH- indazol- 3-karboksamidhvdroformiat

Fremstilt fra N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brom-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 17 %.

<l>R NMR (CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Eksempel 67: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 7- metoksybenzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra 7-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 7 %. LC/MS (EI) tR4,00 min, m/z 318 (M<+>+ 1).

Eksempel 68: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 7- metoksybenzord1isotiazol- 3-karboksamid

Fremstilt fra 7-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte B. Utbytte 4 %. LC/MS (EI) tR3,76 min, m/z 318 (M<+>+ 1).

Eksempel 69: N-(( 3R)- l- azabisyklor2. 2. 21okt- 3- yl)- N-( 1 H- indazol- 3 - ylmetypamin

Fremstilt fra 3-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl]-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte F. Utbytte 50 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 7,85 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4,1H), 7,37 (dd, J = 7,2,8,4,1H), 7,14 (dd, J = 7,2, 8,4,1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 257 (M<+>+ 1).

Eksempel 70: N-(( 3S>- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- N-( lH- indazol- 3- vlrnetvl) amin

Fremstilt fira 3-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl]-lH-indazol-3-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte F. Utbytte 50 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 7,85 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 257 (M<+>+ 1).

Eksempel 71: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- lH- indazol- 4- karboksamid 4- brom- 1 H- indazol

Fremstilt fra 3-brom-2-metylanilin ved å anvende fremgangsmåte K. Utbytte 95 %.

<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 10,55 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H).

1 H- indazol- 4- karboksylsyre

Fremstilt fra 4-brom-1 H-indazol ved å anvende fremgangsmåte L. Utbytte 55 %.

<J>H NMR (500 MHz, DMSO-dé) 8 13,27 (bs, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,49 (t, 1H); MS (EI) m/z 161 (M<+>-1).

N-( ( 3R>- 1 - azabisvklor2. 2. 21okt- 3 - yl)- 1 H- indazol- 4- karboksamid

Fremstilt fra lH-indazol-4-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte A. Utbytte 50 %.

<l>R NMR (CD3OD) 8 8,38 (d, J = 0,9, 1H), 7,74 (d, J = 8,4,1H), 7,62 (d, J = 6,9, 1H), 7,46 (dd, J = 6,9,8,4,1H), 4,39 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++ 1).

Eksempel 72: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- lH- indazol- 4- karboksamid

<*>H NMR (CD3OD) 8 8,40 (d, J = 0,6,1H), 7,75 (d, J = 8,4,1H), 7,67 (d, J = 6,6, 1H), 7,45 (dd, J = 6,6, 8,4, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++ 1).

Eksempel 73: N-( lH- indazol- 4- yl)- l - azabisvklor2. 2. 21okt- 3- ylkarboksamid

Fremstilt fra indazol-4-yl-amin ved å anvende fremgangsmåte E. Utbytte 30 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,20 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,46 (m, 5H), 2,56 (m, 1H), 2,06 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Eksempel 74: N-( l- azabisvMo[ 2221okt- 3- vl)- N-( lH- indazol- 4- vlmetyl) amin

Fremstilt fira indazol-4-karboksaldehyd ved å anvende fremgangsmåte G. Utbytte 50 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,27 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 257 (M<+>+ 1).

Sammenligningseksempel 75: N-(( 3R)- 1 - azabisyklor2. 2. 21okt- 3- vl) benzotiazol- 5-karboksamidhydroklorid

1, 3 - benzotiazol- 5- karboksylsvre

Fremstilt fra 4-klor-3-nitrobenzosyre ved å anvende fremgangsmåte O. Utbytte 4,30 g (94 %) av rent produkt.

<J>H NMR (500 MHz, DMSO-d*) 8 13,2 (bs, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H); MS (ACPI) m/z 178 (M<+>- 1).

N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl) benzotiazol- 5- karboksamidlivdroklorid

Fremstilt fra l,3-benzotiazol-5-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C. Utbytte 92 %.

<J>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5,1H), 8,14 (d, J = 8,5,1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M<+>+ 1); smp. 170-180 °C.

Sammenligningseksempel 76: N-(( 3S)- l - azabisvklor2. 2. 21okt- 3- yl) benzotiazol- 5-karboksamidhydroklorid

Fremstilt fra l,3-benzotiazol-5-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C. Utbytte 96 %.

<L>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5,1H), 8,12 (d, J = 8,5,1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M+ + 1); smp. 166-176 °C.

Sammenligningseksempel 77: N-(( 3R)- 1 - azabisyklor2. 2. 21okt- 3- yl)- l H- indazol- 5-karboksamid

5- brom- 1 H- indazol

Fremstilt fra 4-brom-2-metylanilin ved å anvende fremgangsmåte K. Utbytte 88 %.

<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 10,4 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 1,0,1H), 7,39 (d, J = 8,5,1H); MS (EI) m/z 197,199 (M<+>+ 1).

1 H- indazol- 5- karboksylsyre

Fremstilt fra 5-brom-1 H-indazol ved å anvende fremgangsmåte L. Utbytte 54 %.

<L>H NMR (500 MHz, DMSO-dé) 8 13,18 (bs, 2H), 8,50 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H);<13>C NMR (125 MHz, DMSO-de) 8 167,71,141,64,135,20,126,61, 123,79,123,12,122,60,110,04; MS (APCI) m/z 161 (M<+>-1).

N-(( 3R>- 1 - azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- l H- indazol- 5- karboksamid

Fremstilt fira lH-indazol-5-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte A. Utbytte 50 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,7,1H), 7,59 (d, J = 8,7,1H), 4,23 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Sammenligningseksempel 78: N-(( 3S)- l - azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- lH- indazol- 5-karboksamid

Fremstilt fra lH-indazol-5-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte A. Utbytte 50 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0,1H), 7,60 (d, J = 9,0,1H), 4,30 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Sammenligningseksempel 79: N-( lH- indazol- 5- vl)- l- azabisyklor2. 2. 21okt- 3- vl-karboksamid

Fremstilt fra lH-indazol-5-yl-amin ved å anvende fremgangsmåte E. Utbytte 30 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,04 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,90 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Sarnrnenligningseksempel 80: N-( l - azabisvklo[ 2. 2. 21okt- 3- yl) berizotiazol- 6- karboksamid

Fremstilt fra benzotiazol-6-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte A. Utbytte 60 %.

<J>H NMR (CDCI3) 8 9,14 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,47 (m, 1H, NH), 4,25 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,90 (m, 5H); MS (EI) m/z 288 (M++ 1).

Sammenligningseksempel 81: N-(( 3R)- 1 - azabisyklor2. 2. 21okt- 3- yl) benzotiazol- 6-karboksamidhydroklorid

Fremstilt fra l,3-benzotiazol-6-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C. Utbytte 85 %.

<J>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9,71 (s, 1H), 8,74 (t, J = 1,0, 1H), 8,16 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M<+>+ 1); smp. 285 °C (dek.).

Sammenligningseksempel 82: N-(( 3S)- l- azabisyklo[ 2. 2. 2] okt- 3- yl) benzotiazol- 6-karboksamidhvdroklorid

Fremstilt fra l,3-benzotiazol-6-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C. Utbytte 100 %.

<J>H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 9,75 (s, 1H), 8,75 (t, J = 1,0, 1H), 8,17 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 7H), 2,40 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M<+>+ 1); smp. dek. 287 °C.

Sammenligningseksempel 83: N-(( 3R)- 1 - azabisyklo|" 2. 2. 2] okt- 3 - vl)- 2-( pvrrol- 1 - vl) benzotiazol- 6- karboksamidhydroformiat

Fremstilt fra 2-(pyrrol-l-yl)-l,3-benzotiazol-6-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte A. Utbytte 75 %.

<J>H NMR (CD3OD) 5 8,45 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4,1H), 7,90 (d, J = 8,4,1H), 7,56 (d, J = 2,1,1H), 6,44 (d, J = 2,1,1H), 4,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M<+>+ 1).

Sammenligningseksempel 84: N-( benzotiazol- 6- yl)- l - azabisyklor2. 2. 21okt- 3- ylkarboksamid

Fremstilt fra benzotiazol-6-yl-amin ved å anvende fremgangsmåte E. Utbytte 30 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 9,11 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0,1H), 7,62 (d, J = 9,0,1H), 3,44 (m, 1H), 2,88 (m, 6H), 2,13 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,46 (m, 1H); MS (EI) m/z 288 (M<+>+ 1).

Sammenligningseksempel 85: N-(( 3R)- 1 - azabisyklor2. 2. 21okt- 3- vl)- lH- indazol- 6-karboksamid

6- brom- 1 H- indazol

Fremstilt fra 5-brom-2-metylanilin ved å anvende fremgangsmåte K. Utbytte 88 %.

<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 13,20 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H).

1 H- indazol- 6- karboksvlsvre

Fremstilt fra 6-brom-1 H-indazol ved å anvende fremgangsmåte L. Utbytte 46 %.

<J>H NMR (500 MHz, DMSO-dé) 8 13,24 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H);<13>C NMR (125 MHz, DMSO-dé) 8 167,53,139,32,133,43,128,23, 125,08,120,47,120,45,112,10; MS (APCI) m/z 161 (M<+>-1).

N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- lH- indazol- 6- karboksamid

Fremstilt fra lH-indazol-6-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte A. Utbytte 50 %.

<L>H NMR (CD3OD) 8 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4,1H), 7,60 (d, J = 8,4,1H), 4,24 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Sammenligningseksempel 86: N-(( 3 S)- l - azabisvklor2. 2. 21okt- 3- yl)- l H- indazol- 6-karboksamid

JH NMR (CD3OD) 8 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8,1H), 7,60 (d, J = 7,8,1H), 4,22 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,96 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Sammenligningseksempel 87: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- 3-( tiofen- 3- yl)- lH-indazol- 6- karboksamidhydroformiat

Fremstilt fra N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-3-(jod)-lH-indazol-6-karboksamid ved å anvende fremgangsmåte H. Utbytte 28 %. LC/MS (EI) tR4,17 min, m/z 353 (M++1).

Sammenligningseksempel 88: N-( lH- indazol- 6- vl)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- ylkarboksamid

Fremstilt fra indazol-6-yl-amin ved å anvende fremgangsmåte E. Utbytte 30 %.

<J>H NMR (CD3OD) 8 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Eksempel 89: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl) benzotiazol- 7- karboksamidhvdroklorid 1, 3 - benzotiazol- 7- karboksy lsyre

Fremstilt fra etyl-3-aminobenzoat ved å anvende fremgangsmåte P. Utbytte 2,75 g (91 %).

N-(( 3R)- l- azabisyklo[ 2221okt- 3- yl) te

Fremstilt fra l,3-benzotiazol-7-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C.

<J>H NMR (500 MHz, DMSO-d*) 5 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 3H), 3,45-3,66 (m, 3H), 4,44 (d, J = 6,1H), 7,69 (t, J = 8,1H), 8,28 (d, J = 8,1H), 8,54 (d, J = 8,1H), 9,37 (d, J = 6,5,1H), 9,49 (s, 1H), 10,88 (bs, 1H); MS (EI)m/z288(M<+>+l).

Eksempel 90: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl) benzotiazol- 7- karboksamidhvdroklorid

Fremstilt fra l,3-benzotiazol-7-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C.

<J>H NMR (500 MHz, DMSO-d*) 8 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 3H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6,1H), 7,69 (t, J = 8,1H), 8,29 (d, J = 8,1H), 8,53 (d, J = 8,1H), 9,36 (d, J = 6,5, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,87 (bs, 2H); MS (EI) m/z 288 (M<+>+ 1).

Eksempel 91: N-(( 3R)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- lH- indazol- 7- karboksamid 1 H- indazol- 7- karboksylsyre

Fremstilt fra 2-amino-3-metylbenzosyre ved å anvende fremgangsmåte M. Utbytte 5,86 g (94 %).

<J>H NMR (500 MHz, DMSO-dé) 8 13,20 (bs, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H); MS (APCI) m/z 161 (M<+>-1).

N-(( 3R>- 1 - azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- l H- indazol- 7- karboksamid

Fremstilt fra lH-indazol-7-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte A. Utbytte 50 %.

LH NMR (CD3OD) 8 8,15 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,5,7,8,2H), 7,21 (dd, J = 7,8,7,5, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++ 1).

Eksempel 92: N-(( 3RH- azabisvldor2221olrt- 3- v^

Fremstilt fra lH-indazol-7-karboksylsyre ved å anvende fremgangsmåte C. Utbytte 71 %.

<L>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5,1H), 8,14 (d, J = 8,0, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0,7,5,1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Eksempel 93: N-(( 3S)- l- azabisvklor2. 2. 21okt- 3- vl)- lH- indazol- 7- karboksamid

<J>H NMR (CD3OD) 6 8,16 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 6,6,0,9,1H), 7,21 (dd, J = 0,9,7,5, 1H), 7,21 (dd, J = 7,5,6,6,1H), 4,48 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M<+>+ 1).

Eksempel 94: N-(( 3S)- l- azabisvMo[ 2221okt- 3- yl)- lH- indazol- 7- karboksamidlivdroklorid

<L>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5,1H), 8,14 (d, J = 8,0, 1H), 7,44 (t, J = 8,0,1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M<+>+ 1); smp. 180-188 °C.

Eksempel 95: r3H1- MLA- binding

Materialer:

Rottehjerne: Pel-Freez Biologicals, katalognr. 56004-2

Proteaseinhibitor-blandingstablett: Roche, katalognr. 1697498

Membranpreparering

Rottehjerner i 20 vol. (vekt/volum) iskald 0,32 M sukrose med proteaseinhibitorer (1 tablett pr. 50 ml) ble homogenisert med en polytron i 10 sekunder ved innstilling 11 og så sentrifugert i 10 minutter ved 1 000 g, 4 °C. Supernatanten ble sentrifugert på nytt i 20 minutter ved 20 000 g, 4 °C. Pelletene ble på nytt oppslemmet i bindingsbuffer (200 mM TRIS-HCl, 20 mM HEPES, pH 7,5,144 mM NaCl, 1,5 mM KC1,1 mM MgS04,2 mM CaCl2,0,1 % (vekt/volum) BSA, og membranpreparatet ble lagret ved -80 °C.

For metningsanalyse inneholder den 200 (il analyseblanding i bindingsbuffer 200 (ig membranprotein, 0,2-44 nM [<3>H]-MLA. Den ikke-spesifikke binding ble definert ved å anvende 1 (iM MLA. Konkurranseanalyse ble utført med 2 nM [<3>H]-MLA og en ønskelig rekke forbindelser. Analyseblandingen ble inkubert ved 22 °C i 2 timer og så innhøstet med GF/B-filter på forhånd bløtlagt i 0,3 % PEI i bindingsbuffer under anvendelse av Tomtec-innhøster. Filteret ble vasket tre ganger med bindingsbuffer, og radioaktiviteten ble tellet med Trilux.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen I eller III:

hvor A er en indazolyl-, benzotiazolyl- eller isobenzotiazolylgruppe ifølge underformlene henholdsvis (a)-(c)

X erO; R<1>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1-4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkoksy med 4-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer, monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer, Ar eller Het; R<2>er H, alkyl med 1 -4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer eller sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer; R<3>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1-4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkoksy med 4-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer, monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer, Ar eller Het; R<4>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1-4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkoksy med 4-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer, monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer, Ar eller Het; R<5>erH; Ar er fenyl som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med halogen; og Het er furyl, tienyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl eller morfolinyl som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med alkyl med 1-8 C-atomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor indazolylgruppen i gruppe A er bundet til det gjenværende av forbindelsen via sin 3-,

4- eller 7-stilling, benzotiazolylgruppen i gruppe A er bundet til det gjenværende av forbindelsen via sin 7-stilling, eller isobenzotiazolylgruppen i gruppe A er bundet til det gjenværende av forbindelsen via sin 3-stilling, og hvori A i Formel III er indazolyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen har formel I

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen har formel III.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat A er et indazolyl eller benzotiazolyl ifølge underformlene henholdsvis (a)-(b) R<1>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1-4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer, monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer, Ar eller Het; R<2>er H, alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer eller sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer; R<3>er H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, alkyl med 1 -4 karbonatomer, fluorert alkyl med 1-4 karbonatomer, sykloalkyl med 3-7 karbonatomer, sykloalkylalkyl med 4-7 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, sykloalkoksy med 3-7 karbonatomer, fluorert alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksyalkoksy med 2-4 karbonatomer, monoalkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino hvor hver alkylgruppe uavhengig av hverandre har 1-4 karbonatomer, Ar eller Het; Ar er fenyl som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med halogen; og Het er furyl, tienyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl eller morfolinyl som er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med alkyl med 1-8 C-atomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert vedat forbindelsen har formel I.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat forbindelsen har formel I'a:

7. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat forbindelsen har formel IT?:

8. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat forbindelsen har formel I'e:

9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert vedat forbindelsen har formel III.

10. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1,2 og 4-8, karakterisert vedat R<1>er H, F, Cl, Br, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-furyl eller fenyl.

11. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1,2,4 og 5, karakterisert vedat R<3>er H, F, Cl, Br, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-furyl eller fenyl.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1,2 og 4-8, karakterisert vedat R<1>er H, F, Cl, Br, metyl, metoksy eller amino.

13. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1,2,4 og 5, karakterisert vedat R<3>er H, F, Cl, Br, metyl, metoksy eller amino.

14. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1,2 og 4-13, karakterisert vedat R2 er H eller metyl.

15. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 og 2, karakterisert vedat R<4>er H, F, Cl, Br, 2-tiofenyl, 3-tiofenyl, 3-furyl, fenyl eller metoksy.

16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert vedat R<1>er H, F, Cl, Br, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-furyl eller fenyl, R<2>er H eller metyl og R<3>er H, F, Cl, Br, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-furyl eller fenyl.

17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er valgt blant: N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l H-indazol-3 -karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, l-metyl-lH-indazol-3-karboksamid, N-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl, (R) l-metyl-lH-indazol-3-karboksamid, N-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl, (S) l-metyl-lH-indazol-3-karboksamid, N-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(metoksy)benzo[d]isotiazol-3 -karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(brom)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(syklopropyl)-1 H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-5<fenyl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-5-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-5-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-5-(brom)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-5-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-5-(prom)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-5-(fiKan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)4-azabisyklo[22.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-2-yl)-lH-in(iazol-3-karboksarnid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3 -karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-syklopropylbenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1 -azabisyklo [2.2.2]okt-3 -yl)-6-(brom)-1 H-indazol-3 -karboksamid, N-((3R)-l-azabisyldo[222]olct-3-yl)-6-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[222]olct-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brombenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-syklopropylbenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyldo[222]olct-3-yl)-6-(fiiran-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(brom)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)4-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)4H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-7-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-N<lH-mdazol-3-ylrnetyl)amin, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-N<lH-indazol-3-ylmetyl)amin, N-((3R)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-4-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-4-karboksamid, N-( 1 H-indazol-4-yl)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3 -ylkarboksamid, N-(l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-N-(lH-indazol-4-ylmetyl)amin, N-((3R)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboksamid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboksamid,

1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-1 H-indazol-3-yl, (S) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-l H-indazol-3-yl, (R) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-l H-indazol-3-yl, (S) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-4-yl, (R) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-4-yl, l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-7-yl, (S) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-7-yl, (R) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, N-lH-indazol-7-yl, l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, benzotiazol-7-yl, (S) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, benzotiazol-7-yl, (R) l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboksamid, benzotiazol-7-yl, (S) (1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-3-ylmetyl)amin, (R)(l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-(lH-in(lazol-3-ylmetyl)amin, (S) (1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-4-ylmetyl)amin, (R)(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-4-ylmetyl)amin, (l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-7-ylmetyl)amin, (S) (1 -azabisyMo[22.2]olct-3-yl)-(lH-indazol-7-ylmetyl)amin, (R)(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-7-ylmetyl)amin, og fysiologiske salter derav.

18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er N-( 1 -azabisyklo[2.2.2 ]okt-3 -yl)-1 H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er 1-metyl-1 H-indazol-3-karboksamid, N-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er (R) 1 -metyl-1 H-indazol-3 -karboksamid, N-1 - azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er (S)l -metyl-lH-indazol-3-karboksamid, N-l - azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-karboksamidhydroklorid.

25. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-karboksamidhydroklorid.

26. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-23 karakterisert vedat forbindelsen er i form av salter av saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, kamfersulfonsyre, oksalsyre, maleinsyre, ravsyre, sitronsyre, maursyre, hydrobromsyre, benzosyre, vinsyre, fumarsyre, salisylsyre, mandelsyre eller karbonsyre.

27. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-23 karakterisert vedat forbindelsen er i form av natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium- eller cholinsalter.

28. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-23 karakterisert vedat forbindelsen er i form av et salt så som acetat, adipat, alginat, sitrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamferat, diglukonat, syklo-pentanpropionat, dodecylsulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat, mesylat eller undekanoat.

29. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert vedat forbindelsen er valgt blant: N-((3R)-l-azabisyMo[2.2.2]olct-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyldo[2.2.2]olct-3-yl)benzo[d]isotiazol-3-karboksamidhydroklorid, N-(l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroklorid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]olct-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroklorid, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(metoksy)benzo[d]isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(syklopropyl)-1 H-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyldo[2.2.2]olct-3-yl)-5-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyMo[2.2.2]olct-3-yl)-5-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-metoksybenzo[d]isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-lH-mdazol-3-karboksami(lhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-5-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksam^ hydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-flurofenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(3-flurofenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-flurofenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyMo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furan-3-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-4-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6<furan-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)4-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6<tiofen-3-yl)4H-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluorfenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(3-fluorfenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluorfenyl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(furan-3-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolin-4-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyMo[222]okt-3-yl)-6-(pyirdin-4-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksam hydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)benzo[d]-isotiazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3RS)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(ruran-3-yl)-lH-m(iazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-6-(fenyl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)4-azabisyklo[22.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-2-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofen-3-yl)-lH-indazol-3-karboksamidhydroformiat, N-((3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboksamidhydroklorid, N-((3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboksamidhydroklorid.

30. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-29 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

31. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-29 for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av psykotiske sykdommer, nevrodegenerative sykdommer som involverer en dysfunksjon i det kolinerge system, og tilstander med hukommelses- og/eller kognisjonsforstyrrelse.

32. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-29 for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av demens og andre tilstander med hukommelsestap.

33. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-29 for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av hukommelsesforstyrrelse på grunn av mild kognitiv forstyrrelse som skyldes aldring, Alzheimers sykdom, schizofreni, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom, Creutzfeld-Jakob-sykdom, depresjon, aldring, hodetraume, slag, CNS-hypoksi, cerebral senilitet eller multiinfarktdemens.

34. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-29 for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av demens hos en Alzheimers-pasient ved å inhibere bindingen av et amyloid-beta-peptid med nAChR-er.

35. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-29 for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient for alkoholabstinens eller behandling av en pasient med anti-intoksikasjonsterapi.

36. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-29 for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient for tilveiebringelse av nevrobeskyttelse mot skade forbundet med slag og iskemi, og glutamatindusert eksitotoksisitet.

37. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-29 for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av nikotinavhengighet, smerte, jetlag, overvekt og/eller sukkersyke, eller for å indusere røykeslutt hos en pasient.

38. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-29 for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av mild kognitiv forstyrrelse (MCI), vaskulær demens (VaD), aldersassosiert kognitiv reduksjon (AACD), amnesi forbundet med åpen hjerte-kirurgi, hjertestans, generell anestesi, hukommelsessvikt fra eksponering for bedøvelses-midler, søvnløshetsindusert kognitiv forstyrrelse, kronisk tretthetssyndrom, narkolepsi, AIDS-relatert demens, epilepsirelatert kognitiv forstyrrelse, Downs syndrom, alkoholismerelatert demens, legemiddel/stoff-induserte hukommelsesforstyrrelser, dementia puglistica (bokser-syndrom) eller animalsk demens.