KR101129933B1 - 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도 - Google Patents

인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에 대한 리간드, nAChR의 활성화, 및 특히 뇌의 결함적 또는 기능부전의 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 관련된 질환 증상의 치료 분야에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 α7 nAChR 서브타입의 리간드로서 역할하는 신규한 화합물 (인다졸 및 벤조티아졸), 그런 화합물의 제조 방법, 그런 화합물을 함유하는 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체, 인다졸, 벤조티아졸

Description

인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및 용도{INDAZOLES, BENZOTHIAZOLES, AND BENZOISOTHIAZOLES, AND PREPARATION AND USES THEREOF}
본 출원은 미국 가출원 제60/413,151호 (2002년 9월 25일 제출), 미국 가출원 제60/448,469호 (2003년 2월 21일 출원)을 우선권 주장의 기초로 하며, 이들의 모든 개시 사항은 본원에 참고로서 포함된다.
본 발명은 일반적으로 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에 대한 리간드, nAChR의 활성화, 및 특히 뇌의 결함 또는 기능부전 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 관련된 질환 증상의 치료 분야에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 α7 nAChR 서브타입에 대한 리간드로서 역할하는 신규 화합물, 그러한 화합물을 제조하는 방법, 그러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들의 이용 방법에 관한 것이다.
신경전달물질인 아세틸콜린에 대한 수용체에는 두가지 종류가 있다. 각각 무스카린과 니코틴의 작용의 선택성에 기초하는 무스카린성 수용체 및 니코틴성 수용체가 그것이다. 무스카린성 수용체는 G-단백질 결합 수용체이다. 니코틴성 수용체는 리간드-관문 이온 채널 계통의 일원이다. 활성화되는 경우, 니코틴성 이온 채널을 가로지르는 이온의 전도도는 증가한다.
니코틴성 알파-7 수용체 단백질은 시험관 내에서 다양한 양이온 (예컨대 Ca++)에 높은 투과성이 있는 호모-펜타머릭 채널을 형성한다. 각각의 니코틴성 알파-7 수용체는 M1, M2, M3, 및 M4라 불리는 4 개의 막횡단 영역을 갖는다. M2 영역은 채널을 둘러싼 벽을 형성하는 것으로 제안되어 왔다. 서열 배열은 니코틴성 알파-7이 진화 동안 상당히 보존되었음을 보여준다. 채널을 둘러싼 M2 영역은 닭에서 인간에 이르기까지 동일한 단백질 서열을 갖는다. 알파-7 수용체에 관한 논의에 대해서는 예컨대 문헌 [Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849], [Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505], [Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648], [Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308] 및 [Gopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246]등을 참조하라.
니코틴성 알파-7 수용체 채널은 다양한 뇌 부위에서 발현되고, 학습 및 기억을 비롯한 중추 신경계 (CNS) 내의 많은 중요한 생물학적 과정에 관련된 것으로 여겨진다. 니코틴성 알파-7 수용체는 시냅스 전 및 시냅스 후 말단 모두에 위치하고 시냅스 전달의 조절에 관련된 것으로 제안되어 왔다. 따라서 결함 또는 기능부전 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 관련된 질환 증상의 치료를 위한, α7 nAChR 서브타입에 대한 리간드로서 작용하는 신규한 화합물을 개발하는 것이 중요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 α7 nAChR 서브타입에 대한 리간드로 작용하는 신규한 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이들의 이용 방법에 관한 발명이다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112005015390287-pct00001
상기 식에서,
A는
Figure 112005015390287-pct00002
이고,
X는 O 또는 S이며,
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예컨대, OCH3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 (예컨대, SCH3), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고,
R2는 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이며,
R3는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예컨대, OCH3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 (예컨대, SCH3), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고,
R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예컨대, OCH3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 (예컨대, SCH3), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, Ar 또는 Het이며,
R5는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예컨대, OCH3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 (예컨대, SCH3), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고,
Ar은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 알킬 부분이 각각 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 아미노, 시아노, 히드록실, 니트로, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 알킬, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 알콕시, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐옥시, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술피닐, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 시클로알킬기가 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖고 임의로 치환되는 시클로알킬아미노, 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소 원자 (예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐)를 함유하고 임의로 치환되는 아릴옥시, 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소 원자 (예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐)을 함유하고 임의로 치환되는 아릴티오, 시클로알킬기가 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖고 임의로 치환되는 시클로알킬옥시, 술포, 술포닐아미노, 아실아미도 (예컨대, 아세트아미도), 아실옥시 (에컨대, 아세톡시) 또는 이들의 조합에 의해 한번 이상 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기이며,
Het는 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 6 내지 10 개의 탄소 원자 (예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐)를 갖고 임의로 치환되는 아릴, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 한번 이상 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 I에서, A가 부화학식 (subformula) (a)의 인다졸릴기인 경우 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (b)의 벤조티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (c)의 벤조이소티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화학식의 나머지 부분에 부착된다.
유사하게, 화학식 II에서 A가 부화학식 (a)의 인다졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (b)의 벤조티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (c)의 벤조이소티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다.
또한, 화학식 III에서 A가 부화학식 (a)의 인다졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (b)의 벤조티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (c)의 벤조이소티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다.
또한, 화학식 IV에서 A가 부화학식 (a)의 인다졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (b)의 벤조티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (c)의 벤조이소티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다.
본 발명은 하기 화학식 I', II', III'또는 IV'의 화합물, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112005015390287-pct00003
상기 식에서,
A는
Figure 112005015390287-pct00004
이고,
R1는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예컨대, OCH3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 (예컨대, SCH3), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, Ar 또는 Het이며,
R2는 H, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고,
R3는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알킬 (예컨대, CF3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (예컨대, OCH3), 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 (예컨대, SCH3), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 플루오르화 알콕시 (예컨대, OCF3, OCHF2), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, Ar 또는 Het이며,
Ar은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 알킬 부분이 각각 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 아미노, 시아노, 히드록실, 니트로, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 알킬, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화 알콕시, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐옥시, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술피닐, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 시클로알킬기가 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖고 임의로 치환되는 시클로알킬아미노, 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소 원자 (예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐)를 함유하고 임의로 치환되는 아릴옥시, 아릴 부분이 6 내지 10 개의 탄소 원자 (예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐)를 함유하고 임의로 치환되는 아릴티오, 시클로알킬기가 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖고 임의로 치환되는 시클로알킬옥시, 술포, 술포닐아미노, 아실아미도 (예컨대, 아세트아미도), 아실옥시 (에컨대, 아세톡시) 또는 이들의 조합에 의해 한번 이상 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기이며,
Het는 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는, 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화된 헤테로시클릭기로서, 이는 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl), 6 내지 10 개의 탄소 원자 (예컨대, 페닐, 나프틸, 바이페닐)를 갖고 임의로 치환되는 아릴, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 또는 이들의 조합에 의해 한번 이상 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 I'에서, A가 부화학식 (a)의 인다졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (b)의 벤조티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다.
유사하게 화학식 II'에서, A가 부화학식 (a)의 인다졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (b)의 벤조티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다.
또한, 화학식 III'에서, A가 부화학식 (a)의 인다졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (b)의 벤조티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다.
더 나아가, 화학식 IV'에서 A가 부화학식 (a)의 인다졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 3, 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다. A가 부화학식 (b)의 벤조티아졸릴기인 경우, 이것은 바람직하게는 4 또는 7번 위치를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된다.
화학식 I-IV 및 I'-IV'에서, A의 인다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이소티아졸릴기는 임의의 적절한 부착 지점을 통해 구조의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 하기 부화학식들은 인다졸 및 벤조티아졸기와 구조의 나머지 부분간의 몇몇 바람직한 부착을 예시한다.
Figure 112005015390287-pct00005
Figure 112005015390287-pct00006
Figure 112005015390287-pct00007
Figure 112005015390287-pct00008
다음 부화학식들은 인다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이소티아졸릴기와 구조의 나머지 부분간의 몇몇 바람직한 부착을 추가로 예시한다.
Figure 112005015390287-pct00009
Figure 112005015390287-pct00010
Figure 112005015390287-pct00011
Figure 112005015390287-pct00012
다음 부화학식들은 인다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이소티아졸릴기와 구조의 나머지 부분간의 몇몇 바람직한 부착을 추가로 예시한다.
Figure 112005015390287-pct00013
Figure 112005015390287-pct00014
Figure 112005015390287-pct00015
다음 부화학식들은 인다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이소티아졸릴기와 구조의 나머지 부분간의 몇몇 바람직한 부착을 추가로 예시한다.
Figure 112005015390287-pct00016
Figure 112005015390287-pct00017
Figure 112005015390287-pct00018
더 바람직한 실시태양에서, 다음 부화학식들은 인다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이소티아졸릴기와 화학식 I 및 I' 구조의 나머지 부분간의 몇몇 더 바람직한 부착을 예시한다.
Figure 112005015390287-pct00019
Figure 112005015390287-pct00020
Figure 112005015390287-pct00021
본 발명의 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 상태 (예컨대, 기억 손상)를 겪는 환자 (예컨대, 인간 등의 포유 동물)를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 질환 상태는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 등의 포유 동물에서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 전달의 기능장애로 인한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 등의 포유 동물에서의 결함 또는 기능부전 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 특히 α7 nACh 수용체로 인한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 방법 측면에서, α7 nACh 수용체를 활성화하는데 유효한 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 양을 투여하는 것을 포함하는, 인간 등의 포유 동물에서 억제된 니코틴성 아세틸콜린 수용체 전달로 인한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 등의 포유 동물에서의 정신 장애, 인지 손상 (예컨대, 기억 손상) 또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 등의 포유 동물에서의 콜린성 시냅스 손실로 인한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 등의 포유 동물에서의 α7nACh 수용체의 활성화에 의한 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α7nACh 수용체의 활성화에 의해 유래되는 신경독성으로부터 인간 등의 포유 동물의 신경세포를 보호하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 등의 포유 동물에서 Aβ 펩티드가 α7nACh 수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, Aβ펩티드에 의해 유래되는 신경독성으로부터 인간 등의 포유 동물의 신경세포를 보호하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 방법 측면에서, 화학식 I-IV 또는 I'-IV'에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 등의 포유 동물에서 Aβ펩티드에 의해 유래되는 콜린성 작용의 억제를 완화하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 니코틴성 알파-7 리간드, 바람직하게는 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 작용제, 특히 부분 작용제이다. 니코틴성 아세틸콜린 활성을 측정하기 위한 분석이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Davies, A.R., et al., Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology, 1999. 38(5): p. 679-90]을 참조한다. α7-nAChR에 대한 작용제로서, 본 화합물은 중추 신경계와 관련된 다양한 질환 및 증상의 예방 및 치료에 유용하다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 중앙 이온-전도 공극을 형성하는 다섯개의 서브유닛 단백질로 구성된 리간드-가스트롤 이온-채널 수용체이다. 현재, 11개의 공지된 신경세포 nAChR 서브유닛 (α2 - α9 및 β2 - β4)이 있다. 또한 말초 신경계에서 발현되는 5 개의 추가적인 서브유닛 (α1, β1, γ, δ, ε)이 있다.
nAChR 수용체 서브타입은 호모펜타머 또는 헤테로펜타머일 수 있다. 상당한 주목을 받은 서브타입은 다섯개의 α7 서브유닛으로부터 형성된 호모펜타머릭 α7 수용체 서브타입이다. α7nAChR은 니코틴 (작용제) 및 α-번가로톡신 (길항제)에 대해 높은 친화성을 보인다. 연구 결과 α7nAChR 작용제가 무엇보다 정신 질환, 신경퇴행성 질환, 및 인지 손상 등의 치료에 유용할 수 있다. 니코틴이 공지의 작용제이지만, 니코틴보다 독성이 덜하거나 적은 부작용을 나타내는 다른 α7-nAChR 작용제, 특히 선택적 작용제의 개발에 대한 필요성이 있다.
화합물 아나바세인 (anabaseine), 즉, 2-(3-피리딜)-3,4,5,6-테트라히드로피리딘은 특정 해양 벌레 (유형 동물 벌레 (nemertine worm)) 및 개미에서 천연적으로 생성되는 독소이다. 예를 들어 문헌 [Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971]을 참조한다. 아나바세인은 포유 동물 니코틴성 수용체의 유력한 활성제이다. 예를 들어 문헌 [Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985]을 참조한다. 아나바신 (anabasine) 및 DMAB (3-[4-(디메틸아미노)벤질리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-2',3'-비피리딘)와 같은 특정 아나바세인 유사체 역시 공지된 니코틴성 수용체 작용제로 알려져 있다. US 5,602,257 및 WO 92/15306을 참조한다. GTS-21 및 DMXB (예컨대, US 5,741,802 참조)로도 알려진 한가지 특정 아나바세인 유사체인 E-3-[2,4-디메톡시-벤질리덴]-아나바세인이 집중적으로 연구되어온 선택적인 부분 α7-nAChR 작용제이다. 예를 들어, 비정상적인 감각 억제는 정신분열에서의 감각 과정 결핍이고 GTS-21이 α7-nAChR과의 상호작용을 통해 감각 억제를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 문헌 [Stevens et al., Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998)]을 참조한다.
선택적인 α7-nAChR 작용제로 알려진 또 다른 화합물은 트로피세트론 (Tropisetron), 즉 1αH, 5αH-트로판-3α-일 인돌-3-카르복실레이트이다. 문헌 [J. E. Macor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321]을 참조한다.
알킬은 전반에 걸쳐 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적당한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
알콕시는 알킬 부분이 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬-O-기를 의미한다. 적당한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 및 sec-부톡시를 포함한다.
알킬티오는 알킬 부분이 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬-S-기를 의미한다. 적당한 알킬티오기는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다.
시클로알킬은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적당한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 기타 적당한 시클로알킬기는 스피로펜틸, 바이시클로[2.1.0]펜틸, 및 바이시클로[3.1.0]헥실을 포함한다.
시클로알콕시는 시클로알킬 부분이 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 포화 탄화수소 라디칼인 시클로알킬-O-기를 의미한다.
시클로알킬알킬기는 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 및 시클로펜틸메틸이다.
시클로알킬알콕시기는 4 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하고, 예컨대 시클로-프로필메틸옥시, 시클로프로필에틸옥시, 시클로부틸메틸옥시, 및 시클로-펜틸메틸옥시이다.
시클로알킬 및 시클로알킬알킬기는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록실, 아미노, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 및/또는 각각의 알킬기가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노로 치환될 수 있다.
그 자체로서의 기 또는 치환체, 또는 기 또는 치환체의 일부로서의 아릴은 다른 지시가 없으면 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 말한다. 적당한 아릴기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 치환된 아릴기는 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 및 아실옥시 (예컨대, 아세톡시)에 의해 한번 이상 치환된 상기 기술된 아릴기를 포함한다.
헤테로시클릭기는 한개, 두개 또는 세개의 고리를 갖고 고리 원자 중 하나 이상이 N, O 또는 S 원자인 총 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 포화 및 완전 불포화된 헤테로시클릭기를 말한다. 바람직하게는 헤테로시클릭기는 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로-고리 원자를 함유한다. 적당한 포화 및 부분 포화된 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이속사졸리닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적당한 헤테로아릴기는 푸릴, 티에틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 기타 적당한 헤테로시클릭기의 예는 2-퀴놀리닐, 1,3-벤조디옥실, 2-티에틸, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티오페닐, 3-티에틸, 2,3-디히드로-5-벤조푸라닐, 4-인도일, 4-피리딜, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥산-6-일, 3-인도일, 2-피롤릴, 3,4-1,2-벤조피란-6-일, 5-인돌릴, 1,5-벤즈옥세핀-8-일, 3-피리딜, 6-쿠마리닐, 5-벤조푸라닐, 2-이소이미다졸-4-일, 3-피라졸릴, 및 3-카르바졸릴이다.
치환된 헤테로시클릭기는 하나 이상의 자리에서 예컨대 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로 치환된, 상기 기술된 헤테로시클릭기를 말한다.
한번 이상 치환된 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체, 특히 예시된 치환체 중 1 또는 2 개의 치환체를 갖는다. 할로겐화 알킬과 같은 할로겐화 라디칼은 바람직하게는 플루오르화되고 트리플루오로메틸과 같은 퍼할로 라디칼을 포함한다.
화학식 I-IV 및 I'-IV'의 화합물에서, R1은 바람직하게는 H, F, Cl, Br, 메틸, 메톡시 또는 아미노이고, R2는 바람직하게는 H 또는 메틸이며, R3은 바람직하게는 H, F, Cl, Br, 메틸, 메톡시 또는 아미노이다.
또한, 화학식 I-IV 및 I'-IV'의 화합물에서, R1은 바람직하게는 H, F, Cl, Br, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-푸릴 또는 페닐이고, R2는 바람직하게는 H, 메틸 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-푸릴 또는 페닐이며, R3은 바람직하게는 H, F, Cl, Br, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-푸릴 또는 페닐이다.
또한, 화학식 Ⅰ-Ⅳ의 화합물에서, R4는 바람직하게는 H, F, Cl, Br, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-푸릴, 페닐 또는 메톡시이다.
또한 화학식 Ⅰ-Ⅳ의 화합물에서 R5는 바람직하게는 H이다.
본 발명의 화합물의 측면에서, 화학식 Ⅰ-Ⅳ의 화합물은 하기 화합물 및 이들의 생리학적 염에서 선택된다:
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-(-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
(R) 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
(S) 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(메톡시)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(시클로프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(메톡시)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(시클로프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-3-일메틸)아민,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-3-일메틸)아민,
N-((3S)-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-3-일메틸)아민,
N-(1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드,
N-(1H-인다졸-4-일)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-4-일메틸)아민,
N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-5-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-5-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-5-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-5-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-5-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-5-카르복스아미드,
N-(1H-인다졸-5-일)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-2-피롤-1-일벤조티아졸-6-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(벤조티아졸-6-일)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-(1H-인다졸-6-일)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
벤조티아졸-4-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
(R) 벤조티아졸-4-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
(S) 벤조티아졸-4-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-3-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-3-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-3-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-4-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-4-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-4-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-5-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-5-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-5-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-6-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-6-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-6-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-7-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-7-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-7-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-4-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-4-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-4-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-5-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-5-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-5-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-6-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-6-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-6-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-7-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-7-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-7-일,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-3-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-3-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-3-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-4-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-4-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-4-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-5-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-5-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-5-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-6-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-6-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-6-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-7-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-7-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-7-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-4-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-4-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-4-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-5-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-5-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-5-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-6-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-6-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-6-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-7-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-7-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-7-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-4-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-4-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-4-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-5-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-5-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-5-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-6-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-6-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-6-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-7-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-7-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-7-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-4-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-4-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-4-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-5-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-5-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-5-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-6-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-6-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-6-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-7-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-7-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-7-일)-아민.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물의 측면에 따르면, 화학식 Ⅰ-Ⅳ의 화합물은 하기 화합물 및 이들의 생리학적 염에서 선택된다:
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-(-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
(R) 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
(S) 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(메톡시)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(시클로프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-3-일메틸)아민,
N-((3S)-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-3-일메틸)아민,
N-((3R)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드,
N-(1H-인다졸-4-일)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드,
N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-4-일메틸)아민,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드,
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드,
N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
벤조티아졸-4-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
(R) 벤조티아졸-4-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
(S) 벤조티아졸-4-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-3-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-3-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-3-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-4-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-4-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-7-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-7-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-7-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-4-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-4-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-4-일,
1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-7-일,
(S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-7-일,
(R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-7-일,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-3-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-3-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-4-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-4-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-5-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-5-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-5-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-6-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-6-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-6-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-7-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-7-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-7-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-4-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-4-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-4-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-5-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-5-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-5-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-6-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-6-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-6-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-7-일메틸)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-7-일메틸)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-7-일메틸)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-4-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-4-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-4-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-5-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-5-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-5-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-6-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-6-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-6-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-7-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-7-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-7-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-4-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-4-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-4-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-5-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-5-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-5-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-6-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-6-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-6-일)-아민,
(1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-7-일)-아민,
(S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-7-일)-아민,
(R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-7-일)-아민.
바람직한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 및, 임의로 아래 논의되는 또 다른 활성제를 포함하는 제약학적 조성물; 시험관 내 또는 생체 내 (예컨대 동물 모델과 같은 동물 내, 또는 포유 동물 내 또는 인간 내) 중 어느 하나에서, 예컨대 종래의 분석 또는 본원에서 기술되는 분석에 의해 측정되는, 알파-7 니코틴성 수용체의 억제를 자극 또는 활성화하는 방법; 신경학적 증후군, 예컨대 기억, 특히 장기 기억 손실, 인지 손상 또는 저하, 기억 손상 등을 치료하는 방법, 예컨대 본원에서 언급된 인간 등의 포유 동물 내에서 니코틴성 알파-7 활성에 의해 조절되는 질환 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 공지의 공정이 아래 기술되어 있다. 모든 출발 물질은 공지되어 있거나 공지의 출발물질로부터 통상적으로 제조될 수 있다.
퀴뉴클리딘 아미드의 제조에서 이용될 수 있는 산들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 기술된 공지의 절차에 의하거나 하기 기술된대로 제조할 수 있다. 예를 들어, 인다졸카르복실산은 브로모-2-메틸아닐린으로부터 디아조화한 후 금속-할로겐 교환 및 CO2로 트래핑하여 해당 인다졸카르복실산을 산출함으로써 제조할 수 있다 (예컨대 문헌 [DeLucca, G.V. Substituted 2H-1,3-Diazapin-2-one Useful as an HIV Protease Inhibitor, US 6,313,110 B1, November 6, 2001; 및 Sun, J.H.; Teleha, C.A.; Yan, J.S.; Rodgers, J.D.; Nugiel, D.A. Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl)- and 5-(Aminomethyl)-1-THP-Indazole. J. Org. Chem. 1997, 62, 5627-5629] 참조). 4-벤조티아졸카르복실산은 2-아미노-4-클로로-벤조티아졸로부터 이소아밀 니트라이트와 반응 후 금속-할로겐 교환 및 CO2로 트래핑하여 제조할 수 있다. 5-벤조티아졸카르복실산은 4-클로로-3-니트로벤조산으로부터 Na2S 및 NaOH로 반응시킨 후 포름산에서 Zn으로 환원시켜 제조할 수 있다. 3-아미노퀴뉴클리딘 및 이것의 R- 및 S- 거울상 이성질체는 상업적으로 이용가능하다. 퀴뉴클리딘 아미드는 DMF에서 산과 3-아미노퀴뉴클리딘 및 HBTU 또는 HOBt 및 EDCI의 커플링 반응에 의해, 또는 산을 해당 산 클로라이드로 전환한 후 3-아미노퀴뉴클리딘과 반응시켜 제조할 수 있다 (문헌 [Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; and J. E. Macor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective α-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321]). 커플링은 일반적으로 실온에서 4-8 시간 동안 수행된다. 티오아미드 유사체는 아미드로부터 로웨슨 (Lawesson) 시약으로 반응시켜 제조할 수 있다 (문헌 [Wipf P.; Kim, Y.; Goldstein, D.M., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 11106]). 생성된 부가물은 당업자가 수행하는 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 표준 기법에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
퀴뉴클리딘 아민은 퀴뉴클리딘 아미드로부터 예컨대 아래 기술하는 표준 환원 절차에 의해 제조할 수 있다.
당업자는 화학식 I-IV 및 I'-IV'의 화합물이 상이한 토토머형 및 기하 이성질체형으로 존재할 수 있다는 것을 알 것이다. 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 라세미체, 거울상 이성질체들의 비라세미 혼합물, 실질적으로 순수 및 순수한 거울상 이성질체를 비롯한 이들 모든 화합물이 본 발명의 범위 이내이다. 실질적으로 순수한 거울상 이성질체는 5% w/w 이하, 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하의 상응하는 반대 거울상 이성질체를 함유한다.
광학 이성질체가 기존의 방법, 예컨대 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용한 부분입체 이성질체의 형성 또는 공유 부분입체 이성질체의 형성에 의해 라세미 혼합물을 분할함으로써 얻어질 수 있다. 적합한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 그들의 물리적 및/또는 화학적 차에 기초하여 예를들면 크로마토그래피 또는 분별 결정 등의 당업계에 공지된 방법에 의해 그들의 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 광학적으로 활성인 염기 또는 산은 그 후 분리된 부분입체 이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은, 통상의 유도화가 있거나 없이, 최적으로는 거울상 이성질체의 분리를 최대화하도록 선택된 키랄 크로마토그래피 (예컨대, 키랄 HPLC 컬럼)의 이용을 포함한다. 적당한 키랄 HPLC 컬럼은 모두 일상적으로 선택할 수 있는, 디아셀 (Diacel)에 의해 제조되는 컬럼, 예컨대 그중에서 키라셀 (Chiracel) OD 및 키라셀 OJ 등이다. 유도화가 있거나 없는 효소 분리 또한 유용하다. 화학식 I-IV 및 I'-IV'의 광학적으로 활성인 화합물은 라세미화를 초래하지 않는 반응 조건하에서 키랄 합성 과정에서 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용함으로써 마찬가지로 획득할 수 있다.
또한, 당업자는 본 화합물이 서로 다른 풍부한 동위원소 형태, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 형태로 이용될 수 있음을 알 것이다. 구체적인 일 실시태양으로, 화합물들은 중수소화된다. 그러한 중수소화 형태는 미국 특허 제5,846,514 및 6,334,997호에 기술된 절차로 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514 및 6,334,997호에 기술되었듯이, 중수소화는 효능을 향상시키고 약제의 작용 시간을 증가시킬 수 있다.
중수소 치환 화합물들은 문헌 [Dean, Dennis C.; Editor Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drugs Discovery and Development. (In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)) (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS]에 기술된 것과 같은 다양한 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
이용 가능한 것으로, 본 발명은 또한 본원에서 개시된 화합물의 유용한 형태, 예컨대 염 또는 전구약물이 제조될 수 있는 본 발명의 모든 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다. 제약학적으로 허용되는 염은 염기로 작용하는 주 화합물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 염, 예컨대 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포 술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 포름산, 히드로브롬산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산 및 카르본산의 염을 형성시켜 획득되는 것들을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염은 또한 주 화합물이 산으로 작용하고 적합한 염기와 반응하여 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 것들을 포함한다. 당업자는 청구된 화합물들의 산 부가 염이, 임의의 다수의 공지된 방법들을 통해 본 화합물과 적합한 무기 또는 유기산을 반응시켜 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 별법으로, 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 본 발명의 화합물을 여러가지 공지된 방법에 의해 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
하기는 무기 또는 유기 산들과 반응하여 획득할 수 있는 산염의 추가적인 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
바람직하게는, 형성된 염은 포유 동물에의 투여에 제약학적으로 허용된다. 그러나, 본 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 중간체로서, 예컨대 염으로서 화합물을 단리한 후 염을 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 되돌려 전환하는데 적당하다. 필요한 경우 유리 염기 화합물을 이후에 제약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제제의 활성 성분으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예컨대 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 화학식 I-IV 및 I'-IV'의 화합물의 제약학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 의한 화합물을 투여하기에 적당한 다양한 제제를 제조하는 절차를 많은 표준 문헌에서 얻을 수 있다. 가능한 제제 및 제조의 예들이 에컨대 문헌 [ Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc., 및 Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)]에 포함되어 있다.
본 발명의 화합물의 α-7 자극 활성 및 바람직하게는 고도의 선택성 측면에서 볼 때, 본 발명의 화합물은 α-7 수용체의 자극을 필요로 하는 사람이라면 누구에게나 투여될 수 있다. 투여방식은 환자의 요구에 따라, 예를 들어 경구로, 비측으로, 비경구적으로(피하로, 정맥내로, 근육내로, 복장내로 그리고 주입(infusion)식으로), 흡입식으로, 직장내로, 질내로, 국소적으로 그리고 안구로 투여될 수 있다.
정제, 젤캡(gelcap)제, 캡슐제, 캐플릿(caplet)제, 과립제, 로젠지(lozenge)제 및 벌크 분말제와 같은 고체 형태를 비롯하여 다양한 고체 경구 투여 형태를 사용하여 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제, 방향제, 윤활제 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는, 당해 분야에 공지된 제약학상 허용되는 여러가지 담체, 희석제(예를 들어, 수크로스, 만니톨, 락토스, 전분) 및 부형제와 함께 투여될 수 있다. 방출시간-조절성(time release) 캡슐제, 정제 및 겔제도 또한 본 발명의 화합물을 투여하는데 유리하다.
또한, 수용액, 비수용액, 유화액, 현탁액, 시럽 및 일릭시르(elixir)를 비롯하여 다양한 액상 경구 투여 형태를 사용하여 본 발명의 화합물을 투여할 수도 있다. 이러한 투여 형태는 또한 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 불활성 희석제(예를 들어, 물), 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 부형제(예를 들어, 보존제, 습윤제, 감미제, 방향제 및 본 발명의 화합물을 유화시키고(시키거나) 현탁시키는 제제들)도 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 등장성 멸균 용액의 형태로 정맥내로 주사될 수 있다. 그밖의 다른 제조물들도 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 직장내로 투여하기 위한 좌약은 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 질내 투여용 제형은 활성 성분 이외에 당해 분야에 알려진 바와 같은 상기 적합한 담체들을 포함하는 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 포움(foam) 또는 분무제제의 형태일 수 있다.
제약 조성물을 국소 투여하는 경우에는 피부, 눈, 귀 또는 코로 투여하기에 적합한 크림, 연고, 리니먼트(liniment), 로션, 유화액, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 분무제 및 점적제의 형태일 수 있다. 국소 투여방식은 또한 경피 패치(patch)와 같은 수단을 통한 경피 투여방식을 포함할 수도 있다.
흡입방식으로 투여하는데 적합한 에어로졸(aerosol) 제형으로도 또한 제조할 수 있다. 예를 들어, 기도상의 장애들을 치료하기 위해, 본 발명에 따른 화합물은 분말 형태(예를 들어, 미분화된 분말) 또는 분무화된 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입방식으로 투여될 수 있다. 에어로졸 제형은 허용가능한 수준으로 가압된 분사제내에 들어있을 수 있다.
상기 화합물은 유일한 활성 제제로서 투여되거나, 또는 인지 손상 및(또는) 기억 상실을 치료하는데 사용되는 다른 제제들, 예를 들어 다른 α-7 작용제, PDE4 저해제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린성 m1 및 m2 조절제, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDA-R 조절제, mGluR 조절제, 도파민 조절제, 세로토닌 조절제, 카나비노이드 조절제 및 콜린에스터라제 저해제(예를 들어, 도네페질, 리바스티기민 및 글란탄아민)와 같은 다른 제약 제제들과 배합되어 투여될 수 있다. 이러한 배합물에서, 각각의 활성 성분들은 그들의 통상적인 투여량 범위로 또는 통상적인 투여량 미만으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 니코틴성 수용체 작용제의 효능을 개선시키는 "양성 조절제"와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 제99/56745호, WO 제01/32619호 및 WO 제01/32622호에 개시된 양성 조절제를 참조한다. 이러한 병용 치료법을 사용하여 저하된 니코틴성 전달과 관련된 증상들/질환들을 치료할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 Aβ 펩티드에 결합하여 이 펩티드가 α7nAChr 서브타입에 결합하는 것을 저해하는 화합물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 제99/62505호를 참조한다.
본 발명은 또한 α-7 니코틴성 수용체의 활성화를 포함하는 치료 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동물, 예를 들어 포유류, 특히 인간에서 α-7 니코틴성 수용체를 선택적으로 활성화/자극시키는 방법을 포함하며, 이때 이러한 활성화/자극으로 인해 기억 상실, 특히 장기간에 걸친 기억 상실과 같은 신경계 증후군을 비롯한 증상들을 경감시킬 수 있는 등의 치료 효과가 나타난다. 상기 방법은 이러한 치료 효과를 필요로 하는 동물, 특히 포유류, 가장 특히는 인간에게 유효량의 화학식 I 내지 IV 또는 I' 내지 IV'의 화합물을 단독으로 또는 본원에 개시된 바와 같은 제형의 일부로 투여하는 것을 포함한다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 약제는 다양한 질환들과 증상들, 특히 정신병, 콜린계의 기능장애를 포함하는 신경퇴행성 질환, 및 예를 들어 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증, 조울증[정신장애의 예], 뚜렛 증후군(Gilles De La Tourette's syndrome), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease)[신경퇴행성 질환의 예], 인지 장애(예를 들어, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 루이 소체(Diffuse Lewy Body) 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍증, 주위력 결핍증, 주의력결핍 과다활동장애)를 비롯한 기억 및(또는) 인지 손상의 증상들을 치료하고(하거나) 예방하는데 유용하며, 니코틴 중독의 치료, 금연 유도, 통증 치료(즉, 무통 용도), 신경보호 및 시차병 치료와 같은 다른 용도도 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, WO 제97/30998호, WO 제99/03850호, WO 제00/42044호, WO 제01/36417호, 홀라데이(Holladay) 등의 문헌[J. Med. Chem., 40:26, 4169-94(1997)], 슈미트(Schmitt) 등의 문헌[Annual Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-51(2000)], 스티븐스(Stevens) 등의 문헌[Psychopharmatology, 136:320-27(1998)] 및 샤이틀(Shytle) 등의 문헌[Molecular Psychiatry, 7, pp. 525-535(2002)]을 참조한다.
따라서, 본 발명에 따라, 정신병, 콜린계의 기능장애를 포함하는 신경퇴행성 질환, 및 예를 들어 정신분열증, 불안증, 조증, 우울증, 조울증[정신장애의 예], 뚜렛 증후군, 파킨슨병, 헌팅턴병[신경퇴행성 질환의 예] 및(또는) 인지 장애(예를 들어, 알쯔하이머병, 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 손상, 기억 상실, 인지 결핍증, 주위력 결핍증, 주의력결핍 과다활동장애)를 비롯한 기억 및(또는) 인지 손상과 관련된 증상들을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 내지 IV 또는 I' 내지 IV'의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자, 특히 인간의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 방법의 범주내에 포함되는 신경퇴행성 장애들에는 알쯔하이머병, 픽병(Pick's disease), 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비(스틸-리차드슨 증후군(Steel-Richardson syndrome)), 전신성(multisystem) 퇴행(샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)), 운동신경 질환(예를 들어, 근위축성 측상 경화증), 퇴행성 운동실조, 피질 기저 변성, 괌(Guam)의 ALS-파킨슨병-치매 콤플렉스, 아급성 경화범뇌염, 헌팅턴병, 파킨슨병, 시뉴클레이노패티(synucleinopathy), 원발성 진행성 실어증, 선조체 흑질변성, 마캐도-조셉병(Machado-Joseph disease)/척수소뇌성 운동실조증 유형 3, 올리브교소뇌변성, 뚜렛 질환, 연수마비, 가성연수마비, 척수근육위축증, 척수구근위축증(케네디병(Kennedy's disease)), 원발성 측상 경화증, 가족성 연축성 대마비, 웨드니-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔버그-벨렌더병(Kugelberg-Welander disease), 테이-삭스병(Tay-Sach's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 가족성 연축성 질환, 볼파르트(Wohlfart)-쿠겔버그-벨렌더병, 연축성 하반신마비, 진행성 다초점성 뇌백질병증, 프리온(prion) 질환(예를 들어, 크로이츠펠트야콥병(Creutzfeldt-Jakob's disease), 게르스트만-스트뢰우슬러-샤인커병(Gerstmann-Straeussler-Scheinker's disease), 쿠루(Kuru) 및 치사성 가족 불면증), 및 대뇌 허혈 또는 뇌경색(예를 들어, 색전 폐색 및 혈전 폐색), 임의의 유형의 두개내출혈(경막외출혈, 경막하출혈, 거미막하출혈 및 뇌내출혈을 포함하지만 이들로 제한되지 않음) 및 두개내병변 및 척추내병변(타박상, 관통, 절단, 압박 및 열상을 포함하지만 이들로 제한되지 않음)으로 인한 신경퇴행성 장애의 치료 및(또는) 예방이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물과 같은 α-7nAChR 작용제를 사용하여 노화-관련 치매 및 기타 치매와 기억 상실과 관련된 증상들, 예를 들어 노화-관련 기억 상실, 노령, 혈관성 치매, 산재성(diffuse) 백색질 질환(빈스반거병(Binswanger's disease)), 내분비성 또는 대사성 기원의 치매, 두부외상 및 산재성 뇌손상으로 인한 치매, 두부손상 치매 및 전두엽 치매를 치료할 수 있다. 예를 들어, WO 제99/62505호를 참조한다. 따라서, 본 발명에 따라, 노화-관련 치매 및 기타 치매와 기억 상실과 관련된 증상들을 앓고 있는 환자에게 유효량의 화학식 I 내지 IV 또는 I' 내지 IV'의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자, 특히 인간의 치료 방법이 제공된다.
따라서, 또다른 실시태양에 따라, 본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 IV 또는 I' 내지 IV'의 화합물을 투여함을 포함하는, 노화에 의한 경증 인지 손상, 알쯔하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부외상, 발작, CNS 저산소증, 뇌 노령, 다발 경색성 치매 및 기타 신경계 증상 등으로 인한 기억 손상 뿐만 아니라 HIV 및 심혈관 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 포함한다.
아밀로이드 전구체 단백질(APP) 및 그로부터 유래한 Aβ 펩티드, 예를 들어 Aβ1-40, Aβ1-42 및 기타 단편들이 알쯔하이머병의 병리학과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. Aβ1-42 펩티드는 신경독성과 연관이 있을 뿐만 아니라 콜린성 전달물질 기능도 저해하는 것으로 알려져 있다. 또한, Aβ 펩티드가 α-7 nAChR에 결합한다는 사실도 밝혀져 있다. 따라서, α-7 nAChR에 대한 Aβ 펩티드의 결합을 차단하는 약제들이 신경퇴행성 질환들을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, WO 제99/62505호를 참조한다. 또한, α-7 nAChR을 자극함으로써 Aβ 펩티드와 관련된 세포독성으로부터 신경세포를 보호할 수 있다. 예를 들어, 기하라(Kihara, T.) 등의 문헌[Ann. Neurol., 42, 159, 1997]을 참조한다.
따라서, 본 발명의 실시태양에 따라, 치료적 유효량의 화학식 I 내지 IV 또는 I' 내지 IV'의 화합물을 개체에게 투여하여 아밀로이드 베타 펩티드(바람직하게는, Aβ1-42)가 nAChR, 바람직하게는 α-7 nAChR, 가장 바람직하게는 인간 α-7 nAChR과 결합하는 것을 저해함을 포함하는, 알쯔하이머 환자의 치매 치료 및(또는) 예방 방법(및 인지 및 언어 결핍증, 행위상실증, 우울증, 망상 및 다른 신경정신의학적 증후군 및 징후, 및 운동이상 및 보행이상을 포함하나 이들로 제한되지 않는 알쯔하이머병의 다른 임상증상들의 치료 및(또는) 예방 방법)이 제공된다.
본 발명은 또한 다른 아밀로이드증 질환들, 예를 들어 선청성 뇌 혈관병증, 선천성 비신경병증 아밀로이드, 다운 증후군(Down's syndrome), 매크로글로불린혈증, 2차 가족성 지중해 열병, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 다발골수종, 췌장-관련 및 심장-관련 아밀로이드증, 만성 혈액투석 안트로패티(anthropathy) 및 핀란드 및 아이오와주 아밀로이드증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 니코틴성 수용체는 알코올 섭취에 따른 신체 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 즉, α-7 nAChR에 대한 작용제를 알코올 금단증 치료 및 해독 요법에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시태양에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 IV 또는 I' 내지 IV'의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는 알코올 금단증 환자의 치료 방법 또는 해독 요법에 의한 환자의 치료 방법이 제공된다.
α-7 nAChR 서브타입에 대한 작용제는 또한 발작, 허혈증 및 글루타메이트-유래 흥분성 독성과 관련된 손상으로부터의 신경보호에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시태양에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 IV 또는 I' 내지 IV'의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 발작, 허혈증 및 글루타메이트-유래 흥분성 독성과 관련된 손상으로부터 신경을 보호하여 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
상기한 바와 같이, α-7 nAChR 서브타입에 대한 작용제는 또한 니코틴 중독을 치료하고, 금연을 유도하며, 통증을 치료하고, 시차병, 비만, 당뇨병 및 염증을 치료하는데 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 실시태양에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 IV 또는 I' 내지 IV'의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 니코틴 중독, 통증, 시차병, 비만 및(또는) 당뇨병을 앓고 있는 환자의 치료 방법 또는 금연 유도 방법이 제공된다.
또한, 화학식 I 내지 IV 및 I' 내지 IV'의 화합물의 표지된 유도체(예를 들어, C11 또는 F18 표지된 유도체)는 α-7 nAChR에 대해 친화성을 갖기 때문에, 예를 들어 뇌내 수용체들의 신경영상에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 표지된 약제들을 사용함으로써, 예를 들어 PET 촬영법을 사용하여 상기 수용체들의 생체내 영상을 얻을 수 있다.
기억 손상의 증상은 새로운 정보를 배우는 능력의 손상 및(또는) 이미 배운 정보의 회상 무능력으로 증명된다. 기억 손상은 치매의 1차 증상이며, 또한 알쯔하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관 질환 및 두부외상 뿐만 아니라 노화-관련 인지 저하와 같은 질환들과 관련된 증상일 수도 있다.
따라서, 본 발명의 실시태양에 따라, 예를 들어 경증 인지 손상(MCI), 혈관성 치매(VaD), 노화-관련 인지 저하(AACD), 개심술과 관련된 건망증, 심장 마비 및(또는) 일반 마취, 마취제에의 초기 노출로 인한 기억 결함, 수면 부족 유래의 인지 손상, 만성피로증후군, 기면발작, AIDS-관련 치매, 간질-관련 인지 손상, 다운 증후군, 알콜중독 관련 치매, 약제/물질 유래의 기억 손상, 두부손상 치매(권투선수 증후군) 및 동물 치매(예를 들어, 개, 고양이, 말 등)를 앓고 있는 환자에게 유효량의 화학식 I 내지 IV 또는 I' 내지 IV'의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 여러가지 고려사항들중에서 치료될 특정 증후군, 증상의 중증도, 투여경로, 투여 간격의 주기, 사용된 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일, 화합물의 약동학적 프로파일 및 임의의 유해한 부작용의 존재를 비롯한 다양한 인자들에 의해 좌우된다.
본 발명의 화합물은 전술한 공지된 α-7 니코틴성 수용체 작용제 화합물과 같은 α-7 니코틴성 수용체 작용제에 통상적인 전형적인 투여량 수준으로 포유류, 특히 인간에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 예를 들어 0.0001 내지 10mg/kg/일, 예를 들어 0.01 내지 10mg/kg/일의 투여량 수준에서 단일 또는 다중 용량으로 경구 투여될 수 있다. 단위 투여량 형태는, 예를 들어 1 내지 200mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 상기 화합물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 절차를 수행함에 있어서, 특정 완충제, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 이들로 한정하고자 하는 것이 아니며, 당업자가 논의되는 특정 문맥에서 관심이 있거나 가치가 있는 것으로 여기는 모든 관련 물질들을 포함하는 것으로 이해되어야 함은 물론이다. 예를 들어, 종종 1종의 완충제 시스템이나 배양 배지를 또다른 것으로 치환하여 비록 동일하지는 않더라도 여전히 유사한 결과를 수득할 수 있다. 당업자라면 본원에 개시된 방법들 및 절차들을 사용하는데 있어서 과도한 실험을 수행하지 않고서도 상기 목적들을 최적으로 제공하도록 치환될 수 있는 시스템 및 방법들에 대한 지식을 충분히 가지고 있을 것이다.
이제, 본 발명을 하기 비제한적인 실시예에 의해 더욱 설명할 것이다. 이들 실시예의 개시내용을 적용함에 있어서, 본 발명에 따라 개시된 방법들의 다른 여러가지 실시태양들도 당연히 당업자에게 제시될 것임을 분명히 명심하여야 할 것이다.
상기 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 비보정된 상태로 섭씨 온도로 개시되며, 달리 지시하지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량기준이다.
2002년 9월 25일자로 출원된 미국 가출원 제60/413,151호 및 2003년 2월 21일자로 출원된 미국 가출원 제60/448,469호를 비롯하여 전술 및 후술된 모든 특허출원, 특허 및 공개공보의 전체 개시내용은 본원에 참고로 인용된다.
모든 스펙트럼은 달리 기재하지 않는 한 브루커 인스트루먼츠 핵자기공명(Brucker Instruments NMR)상에서 300MHz에서 기록하였다. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 나타내었고, 피크는 TMS(δ 0.00ppm)에 비례하여 나열하였다. 마이크로웨이브 반응은 퍼스널 케미트스리 옵티마이저(Personal Chemistry Optimizer)TM 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 2.5㎖ 또는 5㎖의 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 반응기 바이얼에서 수행하였다. 모든 반응은 달리 기재하지 않는 한 고정된 체류 시간 ON으로 600초간 200℃에서 수행하였다. 술폰산 이온 교환 수지(SCX)는 베리안 테크놀로지스(Varian Technologies)로부터 구입하였다. 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 20/80 내지 80/20 물(0.1% 포름산)/아세토니트릴(0.1% 포름산)의 구배를 사용하여 6분에 걸쳐 4.6mm x 100mm 엑테라(Xterra) RP18 3.5μ 칼럼상에서 수행하였다.
대표적인 절차들
절차 A
절차 A는 3-아미노퀴뉴클리딘과 카르복실산을 커플링시켜 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
N,N-디메틸포름아미드(65㎖)중의 카르복실산(16.1mmol)의 용액에 HBTU(16.1mmol), 촉매량의 디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민(96.6mmol) 및 4Å의 활성화된 분자체(2.6g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 유지한 후, 3-아미노퀴뉴클리딘 디히드로클로라이드(16.1mmol)를 첨가하였다. 18시간 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 유성 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액(25㎖)과 디클로로메탄(100㎖) 사이에서 분배시켰다. 수층을 추가로 9/1의 디클로로메탄/메탄올(5 x 100㎖)로 추출하고, 합친 유기층들을 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 90/10/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 또는 70/30/1의 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 30% 내지 70% 수율로 생성물을 수득하였다. 별법적으로, 생성물을 95/5 내지 20/80의 물(0.1% 포름산)/아세토니트릴(0.1% 포름산)의 8분 구배를 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
절차 B
절차 B는 3-아미노퀴뉴클리딘과 벤즈이소티아졸 카르복실산을 커플링시켜 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
테트라히드로푸란/N,N-디메틸포름아미드의 5/1의 혼합물(12㎖)중의 6-메톡시벤즈이소티아졸-3-카르복실산(61mg, 0.30mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.2 ㎖, 1.1mmol) 및 3-(R)-아미노퀴뉴클리딘 디히드로클로라이드(115mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU(115mg, 0.3mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 유지하였다. 이 혼합물을 탄산칼륨 포화 수용액과 디클로로메탄/메탄올의 95/5의 혼합물 사이에서 분배시켰다. 수층을 95/5의 디클로로메탄/메탄올(2X)로 추출하고, 합친 유기층들을 염수로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켰다. 조질 생성물을 크로마토그래피(90/10/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄)로 정제하여 무색의 고체로서 72mg(75%)의 아미드를 수득하였다.
절차 C
절차 C는 3-아미노퀴뉴클리딘과 카르복실산을 커플링시켜 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
커플링 반응 및 정제화는 절차 A(인다졸, 벤즈티아졸) 또는 절차 B(벤즈이소티아졸)에 따라 수행하였다. 유리 염기를 메탄올(3.5㎖/mmol 출발 산)에 용해시키고, 에테르중의 1N 염산(3.5㎖/mmol 출발 산)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 에테르(7㎖/mmol 출발 산)로 희석시키고, 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하여 수거하고, 에테르로 세정한 후 진공하에서 건조시켜 염을 수득하였다(40 내지 60%).
절차 D
절차 D는 3-아미노퀴뉴클리딘과 카르복실산을 커플링시켜 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
N,N-디메틸포름아미드(14㎖)중의 카르복실산(4.77mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(19mmol) 및 3-아미노퀴뉴클리딘 디히드로클로라이드(4.29mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 30분간 유지한 후, HATU(4.76mol)를 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 사용하여 여과하고(메탄올로 세정함) 3개의 SCX 칼럼에 동일하게 나누어 넣었다. 칼럼을 메탄올(각각 100㎖)로 세척하고, 염기성 성분을 메탄올중의 2M 암모니아(각각 100㎖)로 용리시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피[1/1 내지 0/1의 에틸 아세테이트/(70/30/1의 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄)]에 의해 정제하여 15% 내지 50% 수율로 생성물을 수득하였다.
절차 E
절차 E는 메틸 3-퀴뉴클리딘카르복실산 에스테르로부터 카르복스아미드 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
톨루엔중의 아민 용액에 톨루엔중의 1.0M 트리메틸알루미늄 용액(1.1당량)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후에, 1.1당량의 트리메틸알루미늄을 추가로 첨가한 후, 디옥산(5㎖)중의 메틸 3-퀴뉴클리딘카르복실산 에스테르 히드로클로라이드 염(1.1당량) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 냉각된(0℃) 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 수층을 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올(2 x 30㎖)로 추출하고, 합친 유기층들을 염수로 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 95/5 내지 20/80의 물(0.1% 포름산)/아세토니트릴(0.1% 포름산)의 8분 구배를 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
절차 F
절차 F는 카르복스아미드를 환원시켜 2차 아민 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
테트라히드로푸란(4㎖)중의 아미드(50mg) 용액에 수소화리튬알루미늄(4.0당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 에탄올로 조심스럽게 켄칭시켰다. 생성된 슬러리를 얼음물에 붓고, 디클로로메탄중의 5% 메탄올(3x)로 추출한 후, 합친 유기층들을 농축시켰다. 잔류물을 95/5 내지 20/80의 물(0.1% 포름산)/아세토니트릴(0.1% 포름산)의 8분 구배를 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
절차 G
절차 G는 3-아미노퀴뉴클리딘과 카르복스알데히드를 커플링시켜 2차 아민 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
디옥산(4㎖)중의 1H-인다졸-4-카르복스알데히드(100㎎), 3-아미노퀴뉴클리딘 디히드로클로라이드 염(1.0당량) 및 4Å의 분자체의 현탁액을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(3당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지한 후, 물에 붓고, 디클로로메탄중의 5% 메탄올(2 x 30㎖)로 추출한 다음 합친 추출물들을 농축시켰다. 잔류물을 95/5 내지 20/80의 물(0.1% 포름산)/아세토니트릴(0.1% 포름산)의 8분 구배를 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
절차 H
절차 H는 브롬화 및 요오드화 아미노퀴뉴클리딘카르복스아미드와 붕소산을 커플링시켜 아릴-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
5㎖의 마이크로웨이브 반응 용기에 브롬화물(0.286mmol), 붕소산(0.588mmol), 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.0289mmol), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(0.0579mmol) 및 탄산칼륨(0.810mmol)을 첨가하였다. 상기 용기를 배기시키고, 다시 아르곤 기체로 충진시킨 후, 내용물을 N,N-디메틸포름아미드(5.0㎖)로 희석시켰다. 용기를 밀봉시키고, 200℃에서 600초간 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 내용물을 셀라이트를 사용하여 여과하고(메탄올로 세척함) 5g의 SCX 칼럼에 로딩(loading)시켰다. 칼럼을 메탄올(50㎖)로 세척하고, 생성물을 메탄올중의 2M 암모니아로 용리시키고 농축시켰다. 잔류물을 95/5 내지 20/80의 물(0.1% 포름산)/아세토니트릴(0.1% 포름산)의 8분 구배를 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제하여 15% 내지 40%의 생성물을 수득하였다.
절차 I
절차 I는 브롬화 3-아미노퀴뉴클리딘카르복스아미드와 아민을 커플링시켜 아미노-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
5㎖ 마이크로웨이브 반응 용기에 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드(133㎎, 0.37mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(34㎎, 0.04mmol), 중탄산세슘(213㎎, 1.1mmol) 및 (2'-디시클로헥실포스파닐바이페닐-2-일)-디메틸아민(30㎎, 0.07mmol)을 첨가하였다. 그다음 상기 바이얼을 배기시키고, 아르곤 기체로 다시 충진시켰다. 그다음 고체 혼합물을 모르폴린(0.7㎖), 디옥산(1㎖) 및 트리에틸아민(0.5㎖)으로 희석시키고, 반응 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 1800초간 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과한 후 진공하에서 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(90/10/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄)로 정제하여 무색 고체로서 47㎎(34%)의 6-모르폴린-4-일벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)아미드를 수득하였다.
절차 J
절차 J는 브롬화 3-아미노퀴뉴클리딘카르복스아미드와 그리냐르(Grignard) 시약을 커플링시켜 알킬-치환된 유도체를 형성하는 방법을 제공한다.
5㎖ 마이크로웨이브 반응 용기에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.030mmol, 0.1당량) 및 브롬화물(0.30mmol)을 채워넣었다. 상기 용기를 배기시키고, 아르곤 기체로 다시 충진시켰다. 별도의 반응 용기에서, 그리냐르 용액(1.2mmol, 4당량)을 테트라히드로푸란중의 0.5M 염화아연 용액(1.2mmol, 4당량)에 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 30분간 유지한 후 전체 내용물을 캐눌라(cannula)를 사용하여 반응 용기로 옮겼다. 용기를 밀봉시키고 60초간 전처리-교반하면서 600초간 100℃에서 마이크로웨이브 조사하였다. 반응을 아세트산(0.5㎖)으로 켄칭시키고, 메탄올로 희석시킨 후, SCX 칼럼으로 옮겼다. 칼럼을 메탄올(50㎖)로 세척하고, 생성물을 메탄올(50㎖)중의 2M 암모니아로 용리시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피[1/1 내지 0/1의 에틸 아세테이트/(70/30/1의 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄)]로 정제한 후, 5/95 내지 80/20 구배의 아세토니 트릴(0.1% 포름산)/물(0.1% 포름산)을 사용하여 6분에 걸쳐 예비 HPLC로 정제하여 생성물(20 내지 50%)을 수득하였다. 별법적으로, 잔류물을 크로마토그래피(90/10/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄)로 정제하였다.
절차 K
절차 K는 브로모메틸아닐린으로부터 브로모인다졸을 제조하는 방법을 제공한다(드루카(George V. DeLucca)의 미국 특허 제6,313,110호를 참조한다).
아세트산 무수물(2.27당량)을 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 클로로포름(1.5㎖/mol)중의 냉각된(0℃) 브로모메틸아닐린(1.00당량) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 유지하였다. 아세트산칼륨(0.29당량) 및 이소아밀 니트레이트(2.15당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 감압하에서 휘발물질을 제거하였다. 물(0.65L/mol)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 진한 염산(1L/mol)을 상기 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH를 50% 수산화나트륨 수용액을 천천히 첨가하여 10으로 조정하였다. 혼합물을 물(0.65L/mol)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 1.2L/mol)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(1L/mol)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기 용액을 실리카겔(에틸 아세테이트로 세척함)의 플러그를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 잔류물을 헵탄(1L/mol)으로 분쇄했다. 고체를 여과하여 수거하고, 헵탄으로 세정한 후, 진공 오븐에서 건조시켰다.
절차 L
절차 L은 브로모인다졸로부터 인다졸 카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
무수 테트라히드로푸란(7L/mol)중의 브로모인다졸(1.00당량)의 용액에 실온에서 수소화나트륨(광유중 60%, 1.11당량)을 수회에 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 30분간 실온에서 유지한 후, -60℃로 냉각시켰다. 시클로헥산(2.1당량)중의 1.3M sec-부틸리튬 용액을 내부 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 추가로 2시간 동안 더 유지하였다. 무수 이산화탄소의 정상 스트림을 1시간 동안 상기 반응 혼합물을 통해 폭기시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 계속 유동시켰다. 염수(6L/mol)를 첨가하고 진한 염산으로 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 따뜻한 에틸 아세테이트(3 x 8L/mol)로 추출하고, 합친 추출물을 소량의 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하거나 결정화시켜 정제하였다.
절차 M
절차 M은 2-아미노-3-메틸벤조산으로부터 1H-인다졸-7-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
N,N-디메틸포름아미드(200㎖)중의 2-아미노-3-메틸벤조산(10.1g, 66.9mmol)의 용액에 탄산세슘(33.2g, 102mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 메틸 요오다이드(4.17㎖, 67.0mmol, 1.0당량) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 물(1L)과 에테르(200㎖)상에서 분배시키고, 수층을 추가 부피의 에테르(100㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 탄산칼륨상에서 건조시킨 후, 농축시켜 10.2g(92%)의 메틸 2-아미노-3-메틸벤조에이트를 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00022
클로로포름(300㎖)중의 상기 에스테르(17.5g, 106mmol)의 용액에 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 아세트산 무수물(22.6㎖, 239mmol, 2.3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 유지한 다음 아세트산칼륨(3.00g, 30.6mmol, 0.3당량) 및 이소아밀 니트레이트(30.6㎖, 228mmol, 2.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 메탄올(100㎖) 및 6N 염산(100㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 유지하였다. 감압하에서 휘발물질을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 분쇄했다. 생성물을 여과하여 단리하고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 세척한 후, 건조시켜 15.3g(68%)의 메틸 1H-인다졸-7-카르복실레이트 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00023
메탄올(100㎖)중의 인다졸(8.30g, 33.0mmol) 용액을 0℃에서 29% 수산화칼륨 수용액(20㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 유지하였다. 용액의 pH를 진한 염산을 첨가하여 5.5로 조정하고 감압하에서 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 염수(100㎖)와 에틸 아세테이트(200㎖) 사이에서 분배시키고 수층을 추가의 따뜻한 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 분쇄하고, 고체를 여과하여 단리하여 5.86g(94%)의 산을 수득하였다.
절차 N
절차 N은 상응하는 티오페놀로부터 치환된 벤즈이소티아졸-3-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
에테르(20㎖)중의 3-메톡시티오페놀(3.75g, 26.7mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(3.7㎖, 43mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 염화알루미늄(4.30g, 32.0mmol)으로 나누어 처리하였다. 이 혼합물을 30분간 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 교반하면서 얼음물에 부었다. 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(4/1의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 주황색 고체로서 2.46g(47%)의 6-메톡시-1-벤조티오펜-2,3-디온을 수득하였다.
30% 수산화암모늄 수용액(2.0㎖)중의 상기 디온(86㎎, 0.44mmol)의 혼합물에 35% 과산화수소 수용액(0.2㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 유지하였다. 침전된 분홍색 고체를 여과하여 단리하고, 물로 세척한 후, 고진공하에서 건조시켜 39㎎(42%)의 6-메톡시벤즈이소티아졸-3-카르복스아미드를 수득하였다.
메탄올(100㎖)중의 상기 아미드(1.14g, 5.46mmol)의 용액에 10N 수산화나트륨(12㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 진한 염산을 천천히 첨가하여 2 미만의 pH로 산성화시켰다. 유기층을 디클로로메탄(2x)으로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(300/50/1의 디클로로메탄/메탄올/포름산)로 정제하여 분홍색 고체로서 1.02g(89%)의 6-메톡시벤즈이소티아졸-3-카르복실산을 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00024
이러한 방법으로 하기 산들을 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00025
절차 O
절차 O는 4-클로로-3-니트로벤조산으로부터 1,3-벤조티아졸-5-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
N,N-디메틸포름아미드(400㎖)중의 4-클로로-3-니트로벤조산(20.0g, 99.2mmol)의 용액에 탄산칼륨(35.0g, 254mmol, 2.6당량)을 첨가하였다. 30분 후에, 에틸 요오다이드(18.6g, 119mmol, 1.2당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 물(3L)을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 500㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 염수(1L)로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 회전식 증발기상에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 19.7g(86%)의 에스테르를 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00026
황(1.6g, 49.91mmol, 0.58당량)을 물(60㎖)중의 황화나트륨 9수화물 용액(12.0g, 49.96mmol, 0.58당량)에 용해시켰다. 이 용액을 에탄올(100㎖)중의 에틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트(19.6g, 85.36mmol, 1.00당량) 용액과 합치고 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 고온의 반응 혼합물을 물(600㎖)에 붓고 15분간 유지하였다. 생성물을 여과하여 단리하고 에탄올로부터 재결정화시켜 16.5g(77%)의 디술파이드를 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00027
포름산(600㎖)중의 디에틸 4,4'-디티오비스(3-니트로벤조에이트)(11.2g, 24.8mmol) 및 아연 과립(15.0g, 234mmol, 9.5당량)의 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500㎖)와 중탄산나트륨 포화 수용액(500㎖) 사이에서 분배시 켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 중성 알루미나상에서 크로마토그래피(1/1 내지 0/1의 헥산/디클로로메탄)하여 5.30g(51%)의 벤즈티아졸을 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00028
메탄올(150㎖), 테트라히드로푸란(40㎖) 및 물(5㎖)의 혼합물중의 에틸 1,3-벤조티아졸-5-카르복실레이트(5.30g, 25.6mmol)의 용액에 50% 수산화나트륨 수용액(10㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 유지하고 농축시켰다. 잔류물을 물(300㎖)과 디에틸 에테르(200㎖) 사이에서 분배시키고 유기층을 제거하였다. 진한 염산을 수층에 첨가하여 pH를 4로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 4.30g(94%)의 산을 수득하였다.
절차 P
절차 P는 에틸 3-아미노벤조에이트로부터 1,3-벤조티아졸-7-카르복실산을 제조하는 방법을 제공한다(쿤즈(Kunz) 등의 미국 특허 제5,770,758호를 참조한다).
클로로벤젠(100㎖)중의 에틸 3-아미노벤조에이트(14.9g, 90mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고 황산(97%, 2.5㎖, 45mmol, 0.50당량)으로 적가처리하였다. 15분 후에, 티오시안산칼륨 고체(9.2g, 95mmol, 1.05당량)를 30분에 걸쳐 수회 나누어 첨가한 후 18-크라운(crown)-6(250㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 100℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 추가로 4시간 동안 유지하였다. 침전된 고체를 여과하여 단리하고 클로로벤젠(25㎖) 및 헥산(3 x 100㎖)으로 차례로 세척하였다. 고체를 물(300㎖)에 현탁시키고 현탁액을 30분간 유지하였다. 생성물을 여과하여 단리하고 물(2 x 100㎖)로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐(55℃)에서 밤새 건조시켜 13.4g(69%)의 티오카르바메이트를 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00029
클로로포름(10㎖)중의 티오카르바메이트(1.95g, 12.2mmol, 2.11당량) 용액을 40분에 걸쳐 에틸 3-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤조에이트(1.30g, 5.78mmol, 1.00당량), 빙초산(10㎖) 및 클로로포름(10㎖)의 격렬하게 유지된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 유지한 후, 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가로 13시간 동안 유지하였다. 감압하에서 휘발물질을 제거하고 고체 잔류물을 클로로포름(10㎖) 및 아세톤(10㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 생성물을 여과하여 단리하고, 아세톤(5㎖) 및 헥산(10㎖)으로 차례로 세척한 후, 진공 오븐에서 건조시켜, 각각 95/5 비율의 에틸 2-아미노-1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트 히드로브로마이드 및 에틸 2-아미노-1,3-벤조티아졸-5-카르복실레이트 히드로브로마이드의 혼합물로서 1.65g(95%)의 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 중탄산나트륨 포화 수용액(25㎖), 및 에틸 아세테이트(70㎖)와 테트라히드로푸란(30㎖)의 혼합물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시 켜 순수한 에틸 2-아미노-1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00030
iso-아밀니트레이트(7.4㎖, 53mmol, 2.2당량)를 테트라히드로푸란(70㎖)중의 에틸 2-아미노-1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트(5.40g, 24.3mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 감압하에서 휘발물질을 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(0/100 내지 5/95의 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 3.56g(71%)의 에스테르를 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00031
수산화나트륨 수용액(50%, 10㎖)을 메탄올(65㎖), 테트라히드로푸란(20㎖) 및 물(5㎖)의 혼합물중의 에틸 1,3-벤조티아졸-7-카르복실레이트(3.5g, 16.89mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 유지하고 감압하에서 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 물(100㎖)에 용해시키고 진한 염산을 첨가하여 용액의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 30분간 유지하였다. 생성물을 여과하여 단리하고, 물(10㎖)로 세척한 후, 진공 오븐(70℃)에서 밤새 건조시켜 2.75g(91%)의 산을 수득하였다.
Figure 112005015390287-pct00032
절차 Q
절차 Q는 브롬화 이사틴을 상응하는 인다졸-3-카르복실산으로 전환시키는 방법을 제공한다.
치환된 이사틴을 상응하는 인다졸-3-카르복실산으로 전환시키는 방법은 본질적으로 인다졸-3-카르복실산에 대해 기술된 바와 동일한 방법이다(스나이더(Snyder, H.R.) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 74, 2009, 1952]). 치환된 이사틴(22.1mmol)을 1N 수산화나트륨(24㎖)으로 희석시키고 30분간 50℃에서 가열하였다. 이 버건디(burgundy) 용액을 실온으로 냉각시키고 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(5.5㎖)중의 0℃ 아질산나트륨 용액(22.0mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 물(45㎖)중의 격렬하게 교반된 황산 용액(2.3㎖)의 표면 아래에 잠겨진 피펫을 통해 0℃에서 첨가하였다. 15분간 첨가한 후, 반응물을 추가로 30분간 유지하였다. 진한 염산(20㎖)중의 냉각된(0℃) 염화주석(II) 이수화물(52.7mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 60분간 유지하였다. 침전된 고체를 여과하여 단리하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 정량적인 질량 수지를 수득했다. 이 물질은 충분히 순수하여(1H NMR 및 LC/MS) 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
상기 절차들 및 후술할 추가의 절차들을 사용하여 하기 실시예 1 내지 94의 화합물들을 제조하였다.
실시예 1: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복 스아미드
Figure 112005015390287-pct00033
절차 B를 사용하여 벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00034
실시예 2: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112005015390287-pct00035
절차 C를 사용하여 벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00036
실시예 3: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00037
절차 B를 사용하여 벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00038
실시예 4: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112005015390287-pct00039
절차 C를 사용하여 벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00040
실시예 5: N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00041
절차 A를 사용하여 1H-인다졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00042
실시예 6: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112005015390287-pct00043
절차 C를 사용하여 1H-인다졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00044
실시예 7: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112005015390287-pct00045
절차 C를 사용하여 1H-인다졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00046
실시예 8: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00047
절차 B를 사용하여 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00048
실시예 9: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(메톡시)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00049
절차 B를 사용하여 5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00050
실시예 10: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure 112005015390287-pct00051
절차 Q를 사용하여 5-브로모이사틴으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00052
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00053
절차 D를 사용하여 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00054
실시예 11: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(시클로프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00055
절차 J를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00056
실시예 12: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00057
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00058
실시예 13: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00059
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00060
실시예 14: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00061
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00062
실시예 15: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00063
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00064
실시예 16: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00065
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00066
실시예 17: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00067
절차 B를 사용하여 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00068
실시예 18: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00069
절차 B를 사용하여 5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00070
실시예 19: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00071
절차 D를 사용하여 5-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00072
실시예 20: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00073
절차 H를 사용하여 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00074
실시예 21: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00075
절차 H를 사용하여 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00076
실시예 22: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00077
절차 H를 사용하여 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00078
실시예 23: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00079
절차 H를 사용하여 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00080
실시예 24: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00081
절차 B를 사용하여 6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00082
실시예 25: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00083
절차 J를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00084
실시예 26: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00085
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00086
실시예 27: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00087
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00088
실시예 28: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00089
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00090
실시예 29: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00091
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00092
실시예 30: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00093
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00094
실시예 31: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00095
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00096
실시예 32: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00097
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00098
실시예 33: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00099
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00100
실시예 34: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00101
절차 B를 사용하여 5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00102
실시예 35: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00103
절차 I를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00104
실시예 36: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00105
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00106
실시예 37: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00107
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00108
실시예 38: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00109
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00110
실시예 39: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00111
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00112
실시예 40: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00113
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00114
실시예 41: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00115
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00116
실시예 42: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00117
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00118
실시예 43: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00119
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00120
실시예 44: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure 112005015390287-pct00121
절차 Q를 사용하여 6-브로모이사틴으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00122
N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00123
절차 D를 사용하여 6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00124
실시예 45: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00125
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00126
실시예 46: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00127
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00128
실시예 47: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00129
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00130
실시예 48: N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00131
절차 H를 사용하여 N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00132
실시예 49: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00133
절차 B를 사용하여 6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00134
실시예 50: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00135
절차 J를 사용하여 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤 조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00136
실시예 51: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00137
절차 H를 사용하여 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00138
실시예 52: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00139
절차 H를 사용하여 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00140
실시예 53: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조 [d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00141
절차 H를 사용하여 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00142
실시예 54: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00143
절차 H를 사용하여 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00144
실시예 55: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드
Figure 112005015390287-pct00145
절차 B를 사용하여 5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00146
실시예 56: N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트
Figure 112005015390287-pct00147
과정 I을 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 5%.
Figure 112005015390287-pct00148
실시예 57: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00149
과정 H를 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조 [d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 9%.
Figure 112005015390287-pct00150
실시예 58: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00151
과정 H를 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 8%.
Figure 112005015390287-pct00152
실시예 59: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00153
과정 H를 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 5%.
Figure 112005015390287-pct00154
실시예 60: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00155
과정 H를 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 27%.
Figure 112005015390287-pct00156
실시예 61: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00157
과정 H를 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 61%.
Figure 112005015390287-pct00158
실시예 62: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00159
과정 D를 사용해 6-브로모-1H-인다졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 19%.
Figure 112005015390287-pct00160
실시예 63: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00161
과정 H를 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 12%.
Figure 112005015390287-pct00162
실시예 64: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00163
과정 H를 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 13%.
Figure 112005015390287-pct00164
실시예 65: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00165
과정 H를 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 22%.
Figure 112005015390287-pct00166
실시예 66: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00167
과정 H를 사용해 N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모-1H-인다졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 17%.
Figure 112005015390287-pct00168
실시예 67: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00169
과정 B를 사용해 7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 7%.
Figure 112005015390287-pct00170
실시예 68: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00171
과정 B를 사용해 7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 4%.
Figure 112005015390287-pct00172
실시예 69: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-3-일메틸)아민.
Figure 112005015390287-pct00173
과정 F를 사용해 3-[(3R)-1-아자바이시클로[2,2,]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복시아미드로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00174
실시예 70: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-3-일메틸)아민 .
Figure 112005015390287-pct00175
과정 F를 사용해 3-[(3S)-1-아자바이시클로[2,2,]옥트-3-일]-1H-인다졸-3-카르복시아미드로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00176
실시예 71: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드.
4-브로모-1H-인다졸
Figure 112005015390287-pct00177
과정 K를 사용해 3-브로모-2-메틸아닐린으로부터 제조하였다. 수율 95%.
Figure 112005015390287-pct00178
1H-인다졸-4-카르복실산
Figure 112005015390287-pct00179
과정 L을 사용해 4-브로모-1H-인다졸으로부터 제조하였다. 수율 55%.
Figure 112005015390287-pct00180
N-((3 R )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00181
과정 A를 사용해 1H-인다졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00182
실시예 72: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00183
과정 A를 사용해 1H-인다졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00184
실시예 73: N-(1H-인다졸-4-일)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00185
과정 E를 사용해 인다졸-4-일아민으로부터 제조하였다. 수율 30%.
Figure 112005015390287-pct00186
실시예 74: N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-4-일메틸)아민.
Figure 112005015390287-pct00187
과정 G를 사용해 인다졸-4-카르복스알데히드로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00188
실시예 75: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드.
1,3-벤조티아졸-5-카르복실산.
Figure 112005015390287-pct00189
과정 O를 사용해 4-클로로-3-니트로벤조산으로부터 제조하였다. 수율 4.30 g 순수 생성물 (94%).
Figure 112005015390287-pct00190
N-((3 R )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112005015390287-pct00191
과정 C를 사용해 1,3-벤조티아졸-5-카르복살산으로부터 제조하였다. 수율 92%.
Figure 112005015390287-pct00192
실시예 76: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112005015390287-pct00193
과정 C를 사용해 1,3-벤조티아졸-5-카르복살산으로부터 제조하였다. 수율 96%.
Figure 112005015390287-pct00194
실시예 77: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-5-카르복스아미 드.
5-브로모-1H-인다졸
Figure 112005015390287-pct00195
과정 K를 사용해 4-브로모-2-메틸아닐린으로부터 제조하였다. 수율 88%.
Figure 112005015390287-pct00196
1H-인다졸-5-카르복실산
Figure 112005015390287-pct00197
과정 L을 사용해 5-브로모-1H-인다졸으로부터 제조하였다. 수율 54%.
Figure 112005015390287-pct00198
N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-5-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00199
과정 A를 사용해 1H-인다졸-5-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00200
실시예 78: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-5-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00201
과정 A를 사용해 1H-인다졸-5-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00202
실시예 79: N-(1H-인다졸-5-일)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00203
과정 E를 사용해 1H-인다졸-5-일아민으로부터 제조하였다. 수율 30%.
Figure 112005015390287-pct00204
실시예 80: N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00205
과정 A를 사용해 벤조티아졸-6-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 60%.
Figure 112005015390287-pct00206
실시예 82: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미 드 히드로클로라이드.
Figure 112005015390287-pct00207
과정 C를 사용해 1,3-벤조티아졸-6-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 85%.
Figure 112005015390287-pct00208
실시예 82: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112005015390287-pct00209
과정 C를 사용해 1,3-벤조티아졸-6-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 100%.
Figure 112005015390287-pct00210
실시예 83: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-2-(피롤-1-일)벤조티아졸-6-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00211
과정 A를 사용해 2-(피롤-1-일)1,3-벤조티아졸-6-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 75%.
Figure 112005015390287-pct00212
실시예 84: N-(벤조티아졸-6-일)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00213
과정 E를 사용해 벤조티아졸-6-일 아민으로부터 제조하였다. 수율 30%.
Figure 112005015390287-pct00214
실시예 85: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드.
6-브로모-1H-인다졸
Figure 112005015390287-pct00215
과정 K를 사용해 5-브로모-2-메틸아닐린으로부터 제조하였다. 수율 88%.
Figure 112005015390287-pct00216
1H-인다졸-6-카르복실산
Figure 112005015390287-pct00217
과정 L을 사용해 6-브로모-1H-인다졸으로부터 제조하였다. 수율 46%.
Figure 112005015390287-pct00218
N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00219
과정 A를 사용해 1H-인다졸-6-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00220
실시예 86: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-6-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00221
과정 A를 사용해 1H-인다졸-6-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00222
실시예 87: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-(티오펜-3-일)-1H-인다 졸-6-카르복스아미드 히드로포르메이트.
Figure 112005015390287-pct00223
과정 H를 사용해 N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-3-(요오도)-1H-인다졸-6-카르복스아미드로부터 제조하였다. 수율 28%.
Figure 112005015390287-pct00224
실시예 88: N-(1H-인다졸-6-일)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00225
과정 E를 사용해 인다졸-6-일 아민으로부터 제조하였다. 수율 30%.
Figure 112005015390287-pct00226
실시예 89: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드.
1,3-벤조티아졸-7-카르복실산.
Figure 112005015390287-pct00227
과정 P를 사용해 에틸 3-아미노벤조에이트로부터 제조하였다. 수율 2.75 g (91%).
Figure 112005015390287-pct00228
N-((3 R )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112005015390287-pct00229
과정 C를 사용해 1,3-벤조티아졸-7-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00230
실시예 90: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112005015390287-pct00231
과정 C를 사용해 1,3-벤조티아졸-7-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112005015390287-pct00232
실시예 91: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드.
1H-인다졸-7-카르복실산
Figure 112005015390287-pct00233
과정 M을 사용해 2-아미노-3-메틸벤조산으로부터 제조하였다. 수율 5.86 g (94%).
Figure 112005015390287-pct00234
N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00235
과정 A를 사용해 1H-인다졸-7-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00236
실시예 92: N-((3 R )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112005015390287-pct00237
과정 C를 사용해 1H-인다졸-7-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 71%.
Figure 112005015390287-pct00238
실시예 93: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드.
Figure 112005015390287-pct00239
과정 A를 사용해 1H-인다졸-7-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 50%.
Figure 112005015390287-pct00240
실시예 94: N-((3 S )-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드.
Figure 112005015390287-pct00241
과정 C를 사용해 1H-인다졸-7-카르복실산으로부터 제조하였다. 수율 71%.
Figure 112005015390287-pct00242
실시예 95: [ 3 H] MLA 결합
재료:
래트 뇌: 펠-프리즈 바이오로지컬스 (Pel-Freez Biologicals), 캐탈로그 번호 56004-2
프로테아제 억제제 칵테일 정제: 로쉐 (Roche), 캐탈로그 번호 1697498
막 제조:
프로테아제 억제제 (50 ml 당 한개의 정제)와 함께 빙냉 0.32 M 수크로스의 20 vol (w/v)내 래트 뇌를 설정 11에서 10초간 폴리트론으로 균질화한 후 1000g로 10분간 4℃에서 원심분리했다. 상층액을 다시 20분간 20,000g로 4℃에서 원심분리했다. 펠렛을 결합 완충제 (200 mM TRIS-HCl, 20 mM HEPES, pH 7.5, 144 mM NaCl, 1.5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 2 mM CaCl2, 0.1% (w/v) BSA)에서 재현탁하고 -80℃에서 막 제조물을 저장했다.
포화 분석에서, 결합 완충제내 200 ㎕ 분석 혼합물은 200 ㎍ 막 단백질, 0.2 내지 44 nM [3H]MLA를 함유했다. 비특이적 결합을 1 μM MLA를 사용해 결정했다. 경쟁 분석을 2 nM [3H] MLA 및 화합물의 바람직한 범위로 실시했다. 분석 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 인큐베이팅한 후 톰테크 (Tomtec) 수집기를 사용해 결합 완충제내 0.3% PEI로 예비침적된 GF/B 필터로 수집했다. 필터를 3번 결합 완충제로 세척하고 방사선을 트리룩스 (Trilux)로 측정했다.
상기 실시예는 일반적 또는 특정하게 기술된 본 발명의 반응물 및(또는) 작동 조건을 상기 실시예에 사용된 것들로 치환함으로써 유사한 성공으로 반복될 수 있다.
본 발명이 특정 화합물 및 그의 제조에 대해 예시하지만, 본 발명의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않고 본 발명의 변이 및 변형이 만들어질 수 있다는 것은 명백하다.

Claims (36)

  1. 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112011030722505-pct00249
    식 중,
    A는 각각 부화학식 (a) 내지 (c)에 따른 인다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 이소벤조티아졸릴기이고,
    Figure 112011030722505-pct00244
    X는 O이고;
    Rl은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알콕시, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알콕시, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬티오, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
    R2는 H, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 또는 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알콕시, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알콕시, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬티오, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알콕시, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알콕시, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬티오, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
    R5는 H 또는 피롤릴이고;
    Ar은 1 내지 8개 C 원자를 가진 알킬, 1 내지 8개 C 원자를 가진 알콕시, 할로겐, 각각의 알킬 부분이 1 내지 8개의 C 원자를 가진 디알킬아미노, 아미노, 시아노, 히드록실, 니트로, 1 내지 8개 C 원자를 가진 할로겐화 알킬, 1 내지 8개 C 원자를 가진 할로겐화 알콕시, 1 내지 8개 C 원자를 가진 히드록시알킬, 또는 2 내지 8개 C 원자를 가진 히드록시알콕시로 한번 이상 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고; 및
    Het는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이속사졸리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릭기로서, 이는 할로겐, 페닐, 1 내지 8개의 C 원자를 가진 알킬, 1 내지 8개의 C 원자를 가진 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 1 내지 8개의 C 원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 1 내지 8개의 C 원자를 가진 디알킬아미노, 또는 그의 조합에 의해 한번 이상 치환되거나 비치환되며,
    상기 화합물이 화학식 I일 때, A기인 인다졸릴기는 그의 3, 4, 또는 7번 위치를 통해 부착되고, A기인 벤조티아졸릴기는 그의 4 또는 7번 위치를 통해 부착되거나, A기인 이소벤조티아졸릴기는 그의 3, 4, 또는 7번 위치를 통해 부착되고;
    상기 화합물이 화학식 II일 때, A기인 인다졸릴기는 그의 3, 4, 또는 7번 위치를 통해 부착되고, A기인 벤조티아졸릴기는 그의 4 또는 7번 위치를 통해 부착되거나, A기인 이소벤조티아졸릴기는 그의 3, 4, 또는 7번 위치를 통해 부착되고;
    상기 화합물이 화학식 III일 때, A기인 인다졸릴기는 그의 3, 4, 또는 7번 위치를 통해 부착되고, A기인 벤조티아졸릴기는 그의 4 또는 7번 위치를 통해 부착되거나, A기인 이소벤조티아졸릴기는 그의 3, 4, 또는 7번 위치를 통해 부착된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 Ia, Ib, Ie, Ii, 또는 Ij인 화합물.
    Figure 112011030722505-pct00250
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IIa 내지 IIo인 화합물.
    Figure 112005015390287-pct00246
    Figure 112005015390287-pct00247
    Figure 112005015390287-pct00248
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb인 화합물.
    Figure 112011030722505-pct00251
  5. 제1항에 있어서,
    Rl은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, CF3, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬, OCH3, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알콕시, SCH3, OCF3, OCHF2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, CF3, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬, OCH3, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알콕시, SCH3, OCF3, OCHF2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het
    인 화합물.
  6. 화학식 I'a, I'b, I'e 또는 I'i에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112011030722505-pct00252
    식 중,
    Rl은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알콕시, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬티오, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
    R2는 H, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 또는 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알킬, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알콕시, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬티오, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
    Ar은 1 내지 8개 C 원자를 가진 알킬, 1 내지 8개 C 원자를 가진 알콕시, 할로겐, 각각의 알킬 부분이 1 내지 8개의 C 원자를 가진 디알킬아미노, 아미노, 시아노, 히드록실, 니트로, 1 내지 8개 C 원자를 가진 할로겐화 알킬, 1 내지 8개 C 원자를 가진 할로겐화 알콕시, 1 내지 8개 C 원자를 가진 히드록시알킬, 또는 2 내지 8개 C 원자를 가진 히드록시알콕시로 한번 이상 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이고; 및
    Het는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이속사졸리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택되는 헤테로시클릭기로서, 이는 할로겐, 페닐, 1 내지 8개의 C 원자를 가진 알킬, 1 내지 8개의 C 원자를 가진 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 1 내지 8개의 C 원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 1 내지 8개의 C 원자를 가진 디알킬아미노, 또는 그의 조합에 의해 한번 이상 치환되거나 비치환된다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 I'a인 화합물.
    Figure 112011030722505-pct00253
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    Rl은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, CF3, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬, OCH3, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알콕시, SCH3, OCF3, OCHF2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, CF3, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬, 4 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알킬알킬, OCH3, 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 시클로알콕시, SCH3, OCF3, OCHF2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het
    인 화합물.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    Rl은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het이고;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, NH2, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알킬, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 플루오르화 알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알킬, 2 내지 4개의 탄소원자를 가진 히드록시알콕시, 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 모노알킬아미노, 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 디알킬아미노, Ar 또는 Het
    인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, F, Cl, Br, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-푸릴 또는 페닐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 메틸인 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항, 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, F, Cl, Br, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-푸릴 또는 페닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, F, Cl, Br, 메틸, 메톡시, 또는 아미노인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R2가 H 또는 메틸인 화합물.
  15. 제1항 내지 제3항, 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, F, Cl, Br, 메틸, 메톡시, 또는 아미노인 화합물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, F, Cl, Br, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-푸릴, 페닐 또는 메톡시인 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  18. 제1항 또는 제5항에 있어서, R1이 H, F, Cl, Br, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-푸릴, 또는 페닐이고, R2가 H 또는 메틸이고, R3이 H, F, Cl, Br, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-푸릴, 또는 페닐인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1이 H, Br, 푸라닐, 페닐 또는 티에닐이고, R2가 H 또는 Br이고, R3이 H, 시클로프로필, 푸라닐, 페닐 또는 티에닐이고, R4가 Br, 메톡시, 시클로프로필, 푸라닐, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 또는 F가 치환된 페닐인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R1이 H, Br, 푸라닐, 페닐 또는 티에닐이고, R2가 H 또는 Br이고, R3이 H, 시클로프로필, 푸라닐, 페닐 또는 티에닐인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
    (R) 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
    (S) 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(메톡시)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(시클로프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-시클로프로필벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(브로모)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-3-일메틸)아민,
    N-((3S)-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-3-일메틸)아민,
    N-((3R)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-4-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-4-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-4-카르복스아미드,
    N-(1H-인다졸-4-일)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드,
    N-(1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-N-(1H-인다졸-4-일메틸)아민,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드,
    벤조티아졸-4-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
    (R) 벤조티아졸-4-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
    (S) 벤조티아졸-4-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일,
    1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-3-일,
    (S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-3-일,
    (R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-3-일,
    (S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-4-일,
    (R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-4-일,
    1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-7-일,
    (S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-7-일,
    (R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, N-1H-인다졸-7-일,
    1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-4-일,
    (S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-4-일,
    (R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-4-일,
    1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-7-일,
    (S) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-7-일,
    (R) 1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일카르복스아미드, 벤조티아졸-7-일,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-3-일메틸)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-3-일메틸)-아민,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-4-일메틸)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-4-일메틸)-아민,
    (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-7-일메틸)-아민,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-7-일메틸)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(1H-인다졸-7-일메틸)-아민,
    (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-4-일메틸)-아민,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-4-일메틸)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-4-일메틸)-아민,
    (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-7-일메틸)-아민,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-7-일메틸)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)-(벤조티아졸-7-일메틸)-아민,
    (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
    (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-4-일)-아민,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-4-일)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-4-일)-아민,
    (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-7-일)-아민,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-7-일)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(1H-인다졸-7-일)-아민,
    (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-4-일)-아민,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-4-일)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-4-일)-아민,
    (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-7-일)-아민,
    (S) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-7-일)-아민,
    (R) (1-아자-바이시클로[2,2,2]옥트-3-일메틸)-(벤조티아졸-7-일)-아민으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약학적 염.
  22. 제1항에 있어서,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(메톡시)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(시클로프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메톡시벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(2-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(4-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(모르폴린-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-페닐벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(페닐)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-(티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로포르메이트,
    N-((3R)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드,
    N-((3S)-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조티아졸-4-카르복스아미드 디히드로클로라이드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2,2,2]옥트-3-일)벤조티아졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드,
    N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드, 및
    N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드
    로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약학적 염.
  23. 제1항에 있어서, N-(1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, (R) 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, (S) 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드, N-1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, N-((3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, N-((3S)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드인 화합물.
  31. 제1항 내지 제7항 및 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포 술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 포름산, 히드로브롬산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산 또는 카르본산의 염 형태인 화합물.
  32. 제1항 내지 제7항 및 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 콜린의 염 형태인 화합물.
  33. 제1항 내지 제7항 및 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 또는 운데카노에이트의 염 형태인 화합물.
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
JP4890762B2 (ja) * 2002-09-25 2012-03-07 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
AU2012202336B2 (en) * 2004-03-25 2015-01-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, Benzothiazoles, Benzoisothiazoles, Benzisoxazoles, and Preparation and Uses Thereof
CN103724343A (zh) * 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
WO2006001894A1 (en) * 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
MX2007007328A (es) 2004-12-22 2007-07-25 Memory Pharm Corp Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico y preparacion y sus usos.
BRPI0607748A2 (pt) * 2005-02-17 2017-05-23 Amr Tech Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
SG165417A1 (en) * 2005-09-23 2010-10-28 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
AU2006311422A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
MX2009001494A (es) * 2006-08-07 2009-04-23 Albany Molecular Res Inc 2-aminobenzoxazol carboxamidas como moduladores 5ht3.
US20080153810A1 (en) * 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
ES2587014T3 (es) * 2006-11-24 2016-10-20 Ac Immune S.A. Derivados de N-(metil)-piridin-2-amina para el tratamiento de enfermedades asociadas a proteínas amiloides o de tipo amiloide
JP2010531871A (ja) 2007-07-03 2010-09-30 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物
NZ583487A (en) 2007-07-27 2011-09-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.3.0]octane derivatives
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
JP5517935B2 (ja) * 2007-08-17 2014-06-11 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール及びインダゾール化合物
CN104193741B (zh) * 2007-10-01 2016-08-24 阿尔法梅根有限责任公司 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物
ES2443290T3 (es) 2007-10-04 2014-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados arilamida sustituidos con tetrazol y usos de los mismos
WO2009146031A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
JP2011520964A (ja) * 2008-05-23 2011-07-21 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を用いる末梢感覚神経喪失の治療方法
ES2397641T3 (es) * 2008-07-01 2013-03-08 De Staat Der Nederlanden, Vert. Door De Minister Van Vws Vacuna contra el intermediario de plegado amiloide
PE20110711A1 (es) 2008-11-19 2011-10-11 Envivo Pharmaceuticals Inc Tratamiento de trastornos cognitivos con (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
EP2411001B1 (en) * 2009-03-23 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
US20110172428A1 (en) * 2010-01-12 2011-07-14 Shan-Ming Kuang Methods for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and n-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
CA2799154A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
DK2571874T3 (en) 2010-05-17 2016-05-17 Forum Pharmaceuticals Inc A crystalline form of (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
US8242276B2 (en) 2010-06-30 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of N-(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
US20130225560A1 (en) 2010-07-26 2013-08-29 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Cognitive Disorders with Certain Alpha-7 Nicotinic Acid Receptor Agonists in Combination with Acetylcholinesterase Inhibitors
US8999966B2 (en) * 2010-10-29 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2012101060A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US20140228398A1 (en) 2011-03-18 2014-08-14 Novartis Ag COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ACTIVATORS AND mGluR5 ANTAGONISTS FOR USE IN DOPAMINE INDUCED DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
BR112014007485B1 (pt) 2011-10-20 2022-05-31 Novartis Ag Métodos para prever responsividade terapêutica de um indivíduo a tratamento com um ativador do receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, e usos do referido ativador
CA2872005A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
RU2528641C2 (ru) * 2012-08-22 2014-09-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела
JP2014101316A (ja) * 2012-11-20 2014-06-05 Toyobo Co Ltd ベンゾ［１，２−ｄ；４，５−ｄ’］ビスチアゾール化合物の製造方法
CA2894384C (en) 2012-12-11 2018-03-06 Novartis Ag Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
BR112015016995B8 (pt) 2013-01-15 2022-07-26 Novartis Ag Uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
WO2014111837A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP6137336B2 (ja) * 2013-01-15 2017-05-31 ノバルティス アーゲー ナルコレプシーの処置のためのアルファ７ニコチン性受容体アゴニストの使用
RU2016141088A (ru) 2014-03-20 2018-04-25 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи 5-замещённые индазол-3-карбоксамиды и их получение и применение
PL3201203T3 (pl) 2014-09-29 2021-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Krystaliczna postać 1-(1-metylo-1h-pirazol-4-ilo)-n-((1r,5s,7s)-9-metylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-ylo)-1h-indolo-3-karboksyamidu
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CN107033087B (zh) * 2016-02-04 2020-09-04 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
EP3560925B1 (en) * 2016-12-26 2021-06-02 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Novel compound and pharmaceutically-acceptable salt thereof
CN108689938B (zh) * 2017-04-10 2021-07-30 西华大学 多取代的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
WO2019018855A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Kadmon Corporation, Llc ALPHA PROPELLER PROTEIN KINASE INHIBITORS ("COILED-COIL") ASSOCIATED WITH RHO
JP2020528415A (ja) * 2017-07-21 2020-09-24 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼの阻害剤
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
AU2019224075A1 (en) 2018-02-23 2020-09-10 Samumed, Llc 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2531083B1 (fr) 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
FR2548666A1 (fr) 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1985001048A1 (en) 1983-08-26 1985-03-14 Sandoz Ag Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE3650772T2 (de) 1985-04-27 2003-04-03 Hoffmann La Roche Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8623142D0 (en) 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
IN166416B (ko) 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4910193A (en) * 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
HU895334D0 (en) * 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
GB8701022D0 (en) 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
EP0340270B1 (en) * 1987-11-14 1992-07-15 Beecham Group Plc 5-ht 3? receptor antagonists for treatment of cough and bronchoconstriction
US4950759A (en) * 1988-07-07 1990-08-21 Duphar International Research B.V. Substituted 1,7-annelated 1H-indazoles
US4895943A (en) 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5223625A (en) * 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
EP0377238A1 (en) 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
WO1990014347A1 (en) 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Indole derivatives and medicine
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
GB8928837D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5098889A (en) 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
WO1992012149A1 (en) 1991-01-09 1992-07-23 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR0175638B1 (ko) 1991-03-01 1999-02-18 카렌 에이.홀브루크 신경계 퇴행성 질환 치료용 니코틴 아날로그의 개량된 제조방법
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5273972A (en) * 1992-03-26 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates
CA2142610C (en) 1992-08-31 2003-09-16 William R. Kem Anabaseine derivatives useful in the treatment of degenerative diseases of the nervous system
US5679673A (en) 1992-09-24 1997-10-21 The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
IT1256623B (it) * 1992-12-04 1995-12-12 Federico Arcamone Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche
GB9226573D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
GB9406857D0 (en) * 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
IL133900A (en) 1995-12-21 2004-07-25 Syngenta Participations Ag Derivatives of benzothiazole and the process for their preparation
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5714946A (en) * 1996-04-26 1998-02-03 Caterpillar Inc. Apparatus for communicating with a machine when the machine ignition is turned off
US6624173B1 (en) * 1997-06-30 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
ATE255888T1 (de) 1998-06-01 2003-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US6313110B1 (en) 1999-06-02 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor
DE19928846A1 (de) 1999-06-24 2001-03-08 Bosch Gmbh Robert Common-Rail-Injektor
US6599917B1 (en) 1999-09-28 2003-07-29 Eisai Co., Ltd. Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
SE9903760D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
US6747638B2 (en) * 2000-01-31 2004-06-08 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Adhesion type area sensor and display device having adhesion type area sensor
GB0010955D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1289996B1 (en) 2000-05-25 2005-04-06 Targacept, Inc. Heteroaryldiazabicycloalkanes as nicotinic cholinergic receptor ligands
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
AU2001282875A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2002211176A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Respiratorius Ab Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
US20020086871A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
ES2275808T3 (es) * 2001-02-06 2007-06-16 Pfizer Products Inc. Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del snc y otros trastornos.
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
ATE289310T1 (de) 2001-06-01 2005-03-15 Neurosearch As Heteroaryl-diazabicycloalkanderivaten als cns- modulatoren
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
BR0212477A (pt) 2001-09-12 2004-08-24 Upjohn Co 7-aza[2.2.1] bicicloheptanos substituìdos para o tratamento de doenças
HUP0402289A2 (hu) 2001-10-02 2005-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Gyógyhatású azabiciklusos csoporttal helyettesített kondenzált heteroaril-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US6849620B2 (en) * 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
BR0213760A (pt) 2001-10-26 2004-10-19 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
MXPA04004373A (es) 2001-11-09 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos heterociclicos condensados con fenilo azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10305922A1 (de) 2002-06-10 2004-03-04 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
EP1476448A2 (en) 2002-02-19 2004-11-17 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds for the treatment of disease
WO2003072578A1 (en) 2002-02-20 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
ES2197001B1 (es) 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
EP1506205B1 (en) 2002-05-07 2008-07-16 Neurosearch A/S Novel azacyclic ethynyl derivatives
WO2003101987A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
DE50305587D1 (en) * 2002-06-10 2006-12-14 Bayer Healthcare Ag 2-heteroarylcarbonsäureamide
AU2003255767A1 (en) 2002-08-10 2004-02-25 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
JP4890762B2 (ja) * 2002-09-25 2012-03-07 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
US7456171B2 (en) * 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2004064836A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2499128C (en) 2012-07-31
PL375764A1 (en) 2005-12-12
HUP0500610A2 (hu) 2005-11-28
NO20051985L (no) 2005-06-09
PL210065B1 (pl) 2011-11-30
MA27453A1 (fr) 2005-07-01
ES2405594T3 (es) 2013-05-31
RS53147B (en) 2014-06-30
US20080176890A1 (en) 2008-07-24
EE05516B1 (et) 2012-02-15
EP2305675A1 (en) 2011-04-06
CN100484937C (zh) 2009-05-06
SK288115B6 (sk) 2013-09-03
US20090209579A1 (en) 2009-08-20
US20040132790A1 (en) 2004-07-08
US20110212957A1 (en) 2011-09-01
WO2004029050A1 (en) 2004-04-08
RU2005112712A (ru) 2006-02-27
HK1083831A1 (en) 2006-07-14
KR20050069999A (ko) 2005-07-05
US20080154037A1 (en) 2008-06-26
NO332535B1 (no) 2012-10-15
JP2006503851A (ja) 2006-02-02
HRP20050266A2 (en) 2005-10-31
MXPA05003317A (es) 2005-07-05
SK50322005A3 (sk) 2005-10-06
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