JP2011140509A - インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用 - Google Patents

インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明は概して、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)のリガンド、nAChRの活性化、及び特に脳のニコチン性アセチルコリン受容体の欠如又は機能不良に関連した病態の治療の提供。
【解決手段】α7nAChR亜型のリガンドとして作用する新規化合物（インダゾール及びベンゾチアゾール）、そのような化合物の調製法、そのような化合物を含有する組成物、及びそれらの使用による。
【選択図】なし

Description

本出願は、2002年9月25日に出願された米国特許仮出願第60/413,151号、及び2003年2月21日に出願された米国特許仮出願第60/448,469号の利益を主張するものであり、それらの開示は全体が本願明細書に参照により援用される。
発明の技術分野
本発明は概して、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)のリガンド、nAChRの活性化、及び特に脳のニコチン性アセチルコリン受容体の欠如又は機能不良に関連した病態の治療の分野に関する。更に本発明は、α7nAChR亜型のリガンドとして作用する新規化合物、そのような化合物の調製法、そのような化合物を含有する組成物、及びそれらの使用法に関する。
発明の背景
神経伝達物質の受容体は、2種類存在し、各々、ムスカリン及びニコチンの作用の選択性を基に、アセチルコリン：ムスカリン受容体及びニコチン受容体である。ムスカリン受容体は、G-蛋白質共役型受容体である。ニコチン受容体は、リガンド型イオンチャンネルファミリーの一員である。活性化された場合に、ニコチン性イオンチャンネルを超えるイオン伝導は増大する。
ニコチン性α-7受容体蛋白質は、様々なカチオン(例えば、Ca2+)に対して高度に透過性であるホモ-五量体チャンネルをin vitroにおいて形成する。各ニコチン性α-7受容体は、M1、M2、M3、及びM4と称される4個の膜貫通ドメインを有する。M2ドメインは、このチャンネルの内膜の(lining)壁を形成することが示唆されている。配列アラインメントは、ニコチン性α-7は、進化時に高度に保存されていることを示している。このチャンネルの内膜のするM2ドメインは、トリからヒトまで蛋白配列が同じである。α-7受容体の考察については、例えば、Revahら、Nature、353:846-849 (1991)；Galziら、Nature、359:500-505 (1992)；Fucileら、PNAS、97(7):3643-3648 (2000)；Briggsら、Eur. J Pharmacol.、366 (2-3): 301-308 (1999)；及び、Gopalakrishnanら、Eur. J. Pharmacol.、290 (3): 237-246(1995)を参照のこと。
ニコチン性α-7受容体チャンネルは、様々な脳領域で発現され、学習及び記憶を含む、中枢神経系(CNS)の多くの重要な生物学的プロセスに関与すると考えられる。ニコチン性α-7受容体は、シナプス前終末及びシナプス後終末の両方に局在化されており、並びにシナプス伝達を変調することに関連することが示唆されている。従って、ニコチン性アセチルコリン作用性受容体の欠如又は機能不良に関連した病態の治療に関する、α7nAChR亜型のリガンドとして作用する、新規化合物の開発が興味深い。
発明の概要
本発明は、α7 nAChR亜型のリガンドとして作用する新規化合物、そのような化合物の調製法、そのような化合物を含有する組成物、及びそれらの使用法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、式I、II、III、又はIVの化合物：
Figure 2011140509
 (式中、
Aは、下記式であり；
Figure 2011140509
 Xは、O又はSであり；
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル(例えば、CF3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ(例えば、OCH3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ(例えば、SCH3)、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり；
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル(例えば、CF3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ(例えば、OCH3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ(例えば、SCH3)、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノAr又はHetであり；
R4は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル(例えば、CF3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ(例えば、OCH3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ(例えば、SCH3)、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
R5は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル(例えば、CF3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ(例えば、OCH3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ(例えば、SCH3)、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
Arは、6〜10個の炭素原子を有するアリール基であり、これは未置換であるか、又は1〜8個のC原子を有するアルキル、1〜8個のC原子を有するアルコキシ、ハロゲン(F、Cl、Br又はI、好ましくはF又はCl)、アルキル部分が各々1〜8個のC原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、1〜8個のC原子を有するハロゲン化されたアルキル、1〜8個のC原子を有するハロゲン化されたアルコキシ、1〜8個のC原子を有するヒドロキシアルキル、2〜8個のC原子を有するヒドロキシアルコキシ、3〜8個のC原子を有するアルケニルオキシ、1〜8個のC原子を有するアルキルチオ、1〜8個のC原子を有するアルキルスルフィニル、1〜8個のC原子を有するアルキルスルホニル、1〜8個のC原子を有するモノアルキルアミノ、シクロアルキル基は3〜7個のC原子を有し及び任意に置換されているシクロアルキルアミノ、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し(例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル)及び任意に置換されているアリールオキシ、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し(例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル)及び任意に置換されているアリールチオ、シクロアルキル基が3〜7個のC原子を有し及び任意に置換されているシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、アシルオキシ(例えば、アセトキシ) もしくはそれらの組合せにより1又は複数回置換されており；並びに
Hetは、ヘテロ環式基であり、これは完全に飽和、部分的に飽和又は完全に不飽和であり、少なくとも1個の環原子はN、O又はS原子である5〜10個の環原子を有し、これは未置換であるか、又はハロゲン(F、Cl、Br又はI、好ましくはF又はCl)、6〜10個の炭素原子を有し(例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル)及び任意に置換されたアリール、1〜8個のC原子を有するアルキル、1〜8個のC原子を有するアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、1〜8個のC原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基は1〜8個のC原子を有するジアルキルアミノ、もしくはそれらの組合せにより1又は複数回置換されている。)；又は
医薬として許容できるそれらの塩を含む。
式Iにおいて、Aが亜式(a)のインダゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(b)のベンゾチアゾリル基である場合、これは、その4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(c)のベンゾイソチアゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。
同様に式IIにおいて、Aが亜式(a)のインダゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(b)のベンゾチアゾリル基である場合、これは、その4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(c)のベンゾイソチアゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。
更に式IIIにおいて、Aが亜式(a)のインダゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(b)のベンゾチアゾリル基である場合、これは、その4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(c)のベンゾイソチアゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。
更に式IVにおいて、Aが亜式(a)のインダゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(b)のベンゾチアゾリル基である場合、これは、その4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(c)のベンゾイソチアゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。
本発明は、式I'、II'、III'、又はIV'の化合物を含む：
Figure 2011140509
 (式中、
Aは、下記式であり；
Figure 2011140509
 R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル(例えば、CF3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ(例えば、OCH3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ(例えば、SCH3)、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基は独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり；
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル(例えば、CF3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ(例えば、OCH3)、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ(例えば、SCH3)、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ(例えば、OCF3、OCHF2)、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基は独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
Arは、6〜10個の炭素原子を有するアリール基であり、これは未置換であるか、又は1〜8個のC原子を有するアルキル、1〜8個のC原子を有するアルコキシ、ハロゲン(F、Cl、Br又はI、好ましくはF又はCl)、アルキル部分が各々1〜8個のC原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、1〜8個のC原子を有するハロゲン化されたアルキル、1〜8個のC原子を有するハロゲン化されたアルコキシ、1〜8個のC原子を有するヒドロキシアルキル、2〜8個のC原子を有するヒドロキシアルコキシ、3〜8個のC原子を有するアルケニルオキシ、1〜8個のC原子を有するアルキルチオ、1〜8個のC原子を有するアルキルスルフィニル、1〜8個のC原子を有するアルキルスルホニル、1〜8個のC原子を有するモノアルキルアミノ、シクロアルキル基は3〜7個のC原子を有し及び任意に置換されているシクロアルキルアミノ、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し(例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル)及び任意に置換されているアリールオキシ、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し(例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル)及び任意に置換されているアリールチオ、シクロアルキル基が3〜7個のC原子を有し及び任意に置換されているシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド(例えば、アセトアミド)、アシルオキシ(例えば、アセトキシ)もしくはそれらの組合せにより1又は複数回置換されており；並びに
Hetは、ヘテロ環式基であり、これは完全に飽和、部分的に飽和又は完全に不飽和であり、少なくとも1個の環原子はN、O又はS原子である5〜10個の環原子を有し、これは未置換であるか、又はハロゲン(F、Cl、Br又はI、好ましくはF又はCl)、6〜10個の炭素原子を有し(例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル)及び任意に置換されたアリール、1〜8個のC原子を有するアルキル、1〜8個のC原子を有するアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、1〜8個のC原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基は1〜8個のC原子を有するジアルキルアミノ、もしくはそれらの組合せにより1又は複数回置換されている。)；及び
それらの医薬として許容できる塩である。
式I'において、Aが亜式(a)のインダゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(b)のベンゾチアゾリル基である場合、これは、その4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。
同様に式II'において、Aが亜式(a)のインダゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(b)のベンゾチアゾリル基である場合、これは、その4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。
更に式III'において、Aが亜式(a)のインダゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(b)のベンゾチアゾリル基である場合、これは、その4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。
更に式IV'において、Aが亜式(a)のインダゾリル基である場合、これは、その3、4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。Aが亜式(b)のベンゾチアゾリル基である場合、これは、その4又は7位を介して化合物の残余に結合されることが好ましい。
更に式I-IV及びI'-VI'において、Aのインダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾリル基は、適当な結合点を介してこの構造の残余に結合され得る。下記亜式はインダゾール基及びベンゾチアゾール基と、その構造の残余との、好ましい結合の一部を例示している。
Figure 2011140509
Figure 2011140509
Figure 2011140509
Figure 2011140509
下記亜式は更に、インダゾリル基及びベンゾチアゾリル基及びベンゾイソチアゾリル基と、その構造の残余との、好ましい結合の一部を例示している。
Figure 2011140509
Figure 2011140509
Figure 2011140509
Figure 2011140509
下記亜式は更に、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基及びベンゾイソチアゾリル基と、その構造の残余との、好ましい結合の一部を例示している。
Figure 2011140509
Figure 2011140509
Figure 2011140509
下記亜式は更に、インダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾリル基と、その構造の残余との、好ましい結合の一部を例示している。
Figure 2011140509
Figure 2011140509
Figure 2011140509
より好ましい態様において、下記亜式は、インダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾリル基と、式I及びI'の構造の残余とのより好ましい結合の一部を例示している。
Figure 2011140509
Figure 2011140509
Figure 2011140509
本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を患者に投与することを含む、病態(例えば、記憶障害)に罹患した患者(例えば、ヒトのような哺乳類)を治療する方法が提供される。好ましくは、この病態は、低下したニコチン性アセチルコリン受容体活性に関する。
本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量患者に投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける、ニコチン性アセチルコリン受容体伝達の機能障害から生じた疾患又は状態の治療又は予防の方法が提供される。
本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける、ニコチン性アセチルコリン受容体、特にα7nACh受容体の欠如又は機能不全から生じる疾患又は状態を治療又は予防する方法が提供される。
本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物をα7nACh受容体を活性化するのに有効量投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける、抑制されたニコチン性アセチルコリン受容体伝達から生じる疾患又は状態を治療又は予防する方法が提供される。
別の本発明の方法局面において、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける、精神障害、認知障害(例えば、記憶障害)、又は神経変性疾患の治療又は予防の方法が提供される。
別の本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける、コリン作用性シナプスの喪失から生じる疾患又は状態の治療又は予防の方法が提供される。
別の本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける、α7nACh受容体の活性化による神経変性障害の治療又は予防の方法が提供される。
別の本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量投与することを含む、α7nACh受容体の活性化により誘導された神経毒性から、哺乳類、例えばヒトにおいて神経を保護する方法が提供される。
別の本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおける、Aβペプチドのα7nACh受容体への結合を阻害することによる、神経変性障害の治療又は予防の方法が提供される。
別の本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量投与することを含む、Aβペプチドにより誘導された神経毒性から、哺乳類、例えばヒトにおいて神経を保護する方法が提供される。
別の本発明の方法局面に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類、例えばヒトにおいて、Aβペプチドにより誘導されたコリン作用性機能の阻害を緩和する方法が提供される。
本発明の化合物は、α-7ニコチン性アセチルコリン作用性受容体にとってのニコチン性α-7リガンド、好ましくはアゴニスト、特に部分的アゴニストである。ニコチン性アセチルコリン活性を決定するアッセイは、当該技術分野において公知である。例えば、Davies, A. R.ら、「Characterisation of the binding of [3H] methyllycaconitine: a new radioligand for labelling α 7-type neuronal nicotinic acetyl choline receptors」、Neuropharmacology、38(5): 679-90 (1999)を参照のこと。α-7nAChRのアゴニストとして、これらの化合物は、中枢神経系に関連した様々な疾患及び状態の予防及び治療において有用である。ニコチン性アセチルコリン受容体は、中央イオン伝導孔を形成する5つのサブユニット蛋白質で構成されたリガンド型イオンチャンネル受容体である。現在、11種の公知の神経nAChRサブユニット(α2-α9及びβ2-β4)が存在する。同じく末梢神経系において更に5種のサブユニットが発現されている(α1、β1、γ、δ、ε)。
nAChR受容体亜型は、ホモ五量体又はヘテロ五量体であることができる。かなりの注目を集めている亜型は、5つのα7サブユニットから形成されたホモ五量体α7受容体亜型である。α7nAChRは、ニコチン(アゴニスト)及びα-ブンガロトキシン(アンタゴニスト)に対する高い親和性を示す。研究は、α7-nAChRアゴニストは、とりわけ、精神病疾患、神経変性疾患、及び認知障害の治療において有用であり得ることを示している。ニコチンは公知のアゴニストであるが、ニコチンよりも毒性が低いか又は少ない副作用を示す、他のα7-nAChRアゴニスト、特に選択的アゴニストを開発する必要がある。
化合物アナバセイン、すなわち2-(3-ピリジル)-3,4,5,6-テトラヒドロピリジンは、ある種の海洋性蠕虫(nemertine worms)及びアリにおける天然の毒素である。例えば、Kemら、Toxicon、9: 23 (1971)を参照のこと。アナバセインは、哺乳類のニコチン受容体の強力なアクチベーターである。例えば、Kem、Amer. Zoologist、25: 99 (1985)参照のこと。アナバシン及びDMAB(3-[4-(ジメチルアミノ)ベンジリデン]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2',3'-ビピリジン)などのある種のアナバセインアナログも、ニコチン受容体アゴニストであることがわかっている。例えば、米国特許第5,602,257号及び国際公開公報第92/15306号を参照のこと。GTS-21としても公知のひとつの特定のアナバセインアナログ(E-3-[2,4-ジメトキシ-ベンジリデン]-アナバセイン、及びDMXB(例えば、米国特許第5,741,802号参照)は、集中的に研究されている選択的部分的α7-nAChRアゴニストである。例えば、異常な感覚阻害は、精神分裂病の感覚処理欠損(sensory processing deficit)であり、及びGTS-21は、α7-nAChRとの相互作用を通じて、感覚阻害を増大することがわかっている。例えば、Stevensら、Psychopharmacology、136: 320-27 (1998)参照のこと。
選択的α7-nAChRアゴニストとして公知である別の化合物は、Tropisetron、すなわち、1αH,5αH-トロパン-3α-イルインドール-3-カルボキシラートである。J. E. Macorらの論文「The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist」、Bioorg. Med. Chem. Lett.、319-321 (2001)を参照のこと。
アルキルは全体を通じ、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。適当なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルを含む。
アルコキシは、アルキル部分が、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル-O-基を意味する。適当なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシである。
アルキルチオは、アルキル部分が、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル-S-基を意味する。適当なアルキルチオ基は、メチルチオ及びエチルチオを含む。
シクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を有する、単環式、二環式又は三環式の飽和である炭化水素ラジカルである。適当なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。他の適当なシクロアルキル基は、スピロペンチル、ビシクロ[2.1.0]ペンチル、及びビシクロ[3.1.0]ヘキシルである。
シクロアルコキシは、シクロアルキル部分が、好ましくは3〜7個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和された炭化水素ラジカルである、シクロアルキル-O-基を意味する。
シクロアルキルアルキル基は、4〜7個の炭素原子を含み、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、及びシクロペンチルメチルである。
シクロアルキルアルコキシ基は、4〜7個の炭素原子を含み、例えば、シクロ-プロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、及びシクロ-ペンチルメチルオキシである。
シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、及び／又は各アルキル基が 1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノにより置換されることができる。
基もしくは置換基それ自身として又は基もしくは置換基の一部としてのアリールは、特に記さない限りは、6〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環式ラジカルを意味する。適当なアリール基は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含む。置換されたアリール基は、1又は複数回、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、及びアシルオキシ(例えば、アセトキシ)により置換された前述のアリール基を含む。
ヘテロ環式基は、1、2又は3個の環、及び合計5〜10個の環原子を有し、ここで少なくとも1個の環原子はN、O又はS原子である、飽和、部分的飽和及び不飽和であるヘテロ環式基を意味する。好ましくは、ヘテロ環式基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ-環原子を含む。適当な飽和及び部分的に飽和であるヘテロ環式基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソオキサゾリニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。適当なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。他の適当なヘテロ環式基の例は、2-キノリニル、1,3-ベンゾジオキシル、2-チエニル、2-ベンゾフラニル、2-ベンゾチオフェニル、3-チエニル、2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフラニル、4-インドイル、4-ピリジル、3-キノリニル、4-キノリニル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、3-インドイル、2-ピロリル、3,4-1,2-ベンゾピラン-6-イル、5-インドリル、1,5-ベンゾオキセピン-8-イル、3-ピリジル、6-クマリニル、5-ベンゾフラニル、2-イソイミダゾール-4-イル、3-ピラゾリル、及び3-カルバゾリルを含む。
置換されたヘテロ環式基は、1又は複数の位置が、例えば、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノにより置換された、先に説明されたヘテロ環式基を意味する。
1又は複数回置換されたラジカルは、先に例証された置換基の好ましくは1〜3個の置換基、特に1〜2個の置換基を有する。ハロゲン化アルキルのようなハロゲン化ラジカルは、フッソ化されることが好ましく、トリフルオロメチルのような、過ハロゲン化ラジカルを含む。
式I-IV及びI'-IV'の化合物において、R1は好ましくは、H、F、Cl、Br、メチル、メトキシ、又はアミノであり、R2は好ましくは、H又はメチルであり、及びR3は好ましくは、H、F、Cl、Br、メチル、メトキシ、又はアミノである。
同じく式I-IV及びI'-IV'の化合物において、R1は好ましくは、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルであり、R2は好ましくは、H、メチル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルであり、及びR3は好ましくは、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルである。
同じく式I-IVの化合物において、R4は好ましくは、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、フェニル、又はメトキシである。
同じく式I-IVの化合物において、R5は好ましくはHである。
本発明の化合物局面に従い、式I-IVの化合物は、下記から選択される：
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド, N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
(R)1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド, N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
(S)1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド, N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(メトキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(シクロプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(メトキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(シクロプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-シクロプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-シクロプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-シクロプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-3-イルメチル)アミン、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-3-イルメチル)アミン、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-3-イルメチル)アミン、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミドジヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミドジヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミドジヒドロクロリド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド、
N-(1H-インダゾール-4-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-4-イルメチル)アミン、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-5-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-5-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-5-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-5-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル) ベンゾチアゾール-5-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-5-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド、
N-(1H-インダゾール-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-ピロール-1-イルベンゾチアゾール-6-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(ベンゾチアゾール-6-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-(1H-インダゾール-6-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミド,N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
(R)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミド,N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
(S)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミド,N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-3-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-3-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-3-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-4-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-4-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-4-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-5-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-5-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-5-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-6-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-6-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-6-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-7-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-7-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-7-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-4-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-4-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-4-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-5-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-5-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-5-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-6-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-6-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-6-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-7-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-7-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-7-イル、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-3-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-3-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-3-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-4-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-4-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-4-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-7-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-7-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-7-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-4-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-4-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-4-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-7-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)- (ベンゾチアゾール-7-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-7-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-3-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-3-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-3-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-4-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-4-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-4-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-6-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-6-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-6-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-7-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-7-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-7-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-4-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-4-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-4-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-5-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-5-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-5-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-6-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-6-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-6-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-7-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-7-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-7-イル)-アミン、及びそれらの生理的塩である。
本発明の別の好ましい化合物局面において、式I-IVの化合物は下記から選択される：
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド,N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
(R)1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド,N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
(S)1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド,N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(メトキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(シクロプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-シクロプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-シクロプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6- (2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-3-イルメチル)アミン、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-3-イルメチル)アミン、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミドジヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル) ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミドジヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド、
N-(1H-インダゾール-4-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-4-イルメチル)アミン、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド、
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド、
N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミド,N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
(R)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミド,N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
(S)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミド,N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-3-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-3-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-3-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-4-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-4-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-7-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-7-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,N-1H-インダゾール-7-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-4-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-4-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-4-イル、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-7-イル、
(S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド,ベンゾチアゾール-7-イル、
(R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, ベンゾチアゾール-7-イル、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-3-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-3-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-4-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-4-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-7-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-7-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-7-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-4-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-4-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-4-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-7-イ3-フリル、又はフェニルルメチル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-7-イルメチル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-7-イルメチル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)- (1H-インダゾール-3-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-3-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-3-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-4-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-4-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-4-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-6-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-6-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-6-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-7-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-7-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-7-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-4-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-4-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-4-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-5-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-5-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-5-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-6-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-6-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-6-イル)-アミン、
(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-7-イル)-アミン、
(S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-7-イル)-アミン、
(R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-7-イル)-アミン、及びそれらの生理的塩である。
好ましい局面は、本発明の化合物及び医薬として許容できる担体、並びに任意に以下に考察する他の活性物質を含有する医薬組成物；例えば、in vitro又はin vivoのいずれかにおける(動物、例えば、動物モデル、又は哺乳類もしくはヒトにおいて)、通常のアッセイ又は本願明細書において説明されたものにより決定されたような、α-7ニコチン受容体の阻害を刺激又は活性化する方法；神経症候群、例えば、記憶、特に長期記憶の喪失、認知障害又は減退、記憶障害などを治療する方法；哺乳類、例えばヒト、例えば本願明細書に言及されたものにおける、ニコチン性α-7活性により変調された病態を治療する方法を含む。
本発明の化合物は、常法により調製することができる。使用することができる公知のプロセスの一部は、以下に説明されている。全ての出発材料は公知であるか、又は通常公知の出発材料から調製することができる。
キヌクリジンアミドの調製において使用することができる酸は、市販されており、文献において説明された公知の手法によるか、又は以下に説明されたように、調製することができる。例えばインダゾールカルボン酸は、ブロモ-2-メチルアニリンから、ジアゾ化、それに続く金属-ハロゲン交換及びCO2の捕獲により調製し、対応するインダゾールカルボン酸を生じることができる(例えば、 DeLucca, G. V.、Substituted 2H-1,3-Diazapin-2-one Useful as an HIV Protease Inhibitor、米国特許第6,313,110 B1号、2001年11月6日；及び、Sun, J. H.；Teleha, C. A.；Yan, J. S.；Rodgers, J. D.；Nugiel, D. A.、Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl)- and 5-(Aminomethyl)-1-THP-Indazole、J. Org. Chem.、62, 5627-5629 (1997)参照のこと)。4-ベンゾチアゾールカルボン酸は、2-アミノ-4-クロロ-ベンゾチアゾールから、硝酸イソアミルとの反応、それに続く金属-ハロゲン交換及びCO2の捕獲により調製することができる。5-ベンゾチアゾールカルボン酸は、4-クロロ-3-ニトロ安息香酸から、Na2S及びNaOHとの反応、それに続くギ酸中のZnによる還元により調製することができる。3-アミノキヌクリジン並びにそれらのR-及びS-エナンチオマーは市販されている。キヌクリジンアミドは、酸の、DMF中の3-アミノキヌクリジン及びHBTU又はHOBt及びEDCIとのカップリング反応、又は酸の対応する酸塩化物への転化、その後の3-アミノキヌクリジンとの反応により調製することができる(Macor, J. E.；Gurley, D.；Lanthorn, T.；Loch, J.；Mack, R. A.；Mullen, G.；Tran, O.；Wright, N.；及び、J. E. Macorら、The 5-HT3- Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective α-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist、Bioorg. Med. Chem. Lett.、9, 319-321 (2001))。これらのカップリングは一般に、室温で4〜8時間かけて実行される。チオアミドアナログは、アミドから、Lawesson試薬との反応により、調製することができる(Wipf P.；Kim, Y.；Goldstein, D. M.、J. Am. Chem. Soc.、117, 11106 (1995))。得られた付加物は、当業者により実践される、クロマトグラフィー又は再結晶などの標準技法により、分離及び精製される。
キヌクリジンアミンは、例えば以下に説明されたような標準の還元手法により、キヌクリジンアミドから調製されても良い。
当業者は、式I-IV及びI'-IV'の化合物は、様々な互変異性体型及び幾何異性体型で存在することができることを認めるであろう。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋な及び純粋なエナンチオマーを含むこれらの化合物の全ては、本発明の範囲内である。実質的に純粋なエナンチオマーは、5質量％を超えない、好ましくは2％を超えない、最も好ましくは1％を超えない対応する反対のエナンチオマーを含む。
光学異性体は、例えば、光学活性のある酸もしくは塩基を使用するジアステレオマー塩の形成又は共有的ジアステレオマーの形成により、常法に従いラセミ混合物を分割することにより得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルイル酒石酸及び樟脳スルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶によるなどの、当業者に公知の方法により、それらの物理的及び／又は化学的差異を基に、それらの個別のジアステレオマーへ分離することができる。その後光学的に活性のある塩基又は酸が、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択された、通常の誘導体化を伴う又は伴わない、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラルHPLCカラム)の使用に関連している。適当なキラルHPLCカラムは、中でも、Diacel社により製造された、例えばChiracel OD及びChiracel OJであり、これらは全て日常的に選択することができる。誘導体化を伴う又は伴わない、酵素分離も有用である。式I-IV及びI'-IV'の光学活性化合物は同様に、ラセミ化を生じない反応条件下で、キラル合成プロセスにおいて、光学活性のある出発材料を利用することにより得ることができる。
加えて当業者は、これらの化合物は、例えば、2H、3H、11C、13C及び／又は14C含量の様々な濃厚化された同位体型で使用することができることを認めるであろう。ひとつの具体的態様において、これらの化合物は重水素化されている。このような重水素化型は、米国特許第5,846,514号及び第6,334,997号に開示された手法により作成することができる。米国特許第5,846,514号及び第6,334,997号に開示されたように、重水素化は、薬物の効能を改善し及び作用期間を延長する。
重水素化置換され化合物は、下記に説明されたような、様々な方法を用い合成することができる：Dean, Dennis C.；編集、「Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development」[Curr. Pharm. Des.、6 (10) (2000)記載]、(2000)、110頁、CAN 133: 68895 AN 2000 : 473538 CAPLUS；Kabalka, George W.；Varma, Rajender S.、「The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates」、Tetrahedron、45 (21): 6601-21 (1989)、CODEN: TETRAB ISSN: 0040-4020. CAN 112: 20527 AN 1990: 20527 CAPLUS；及び、Evans, E. Anthony. 「Synthesis of radiolabeled compounds」、J. Radioanal. Chem.、64 (1-2), 9-32 (1981)。CODEN: JRACBN ISSN: 0022-4081, CAN 95: 76229 AN 1981: 476229 CAPLUS。
適用可能な場合、本発明は、塩又はプロドラッグを調製することができる本発明の全ての化合物の医薬として許容できる塩又はプロドラッグのような、本願明細書に開示された化合物の有用な形にも関する。医薬として許容できる塩は、塩基としての機能する主要化合物を、無機酸又は有機酸と反応し、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、及びカルボン酸の塩などを形成することにより得られるものを含む。医薬として許容できる塩は、主要化合物が、酸として機能し、及び適当な塩基と反応し、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びコリンの塩を形成するものも含む。当業者は更に、請求された化合物の酸付加塩は、多くの公知の方法のいずれかによる、化合物の適当な無機酸又は有機酸との反応により調製してもよいことを認めるであろう。あるいは、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、多くの公知の方法のいずれかによる、本発明の化合物の適当な塩基との反応により調製することができる。
以下は更に、無機酸又は有機酸との反応により得ることができる酸性塩の例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩。
好ましくは、形成された塩は、哺乳類への投与に関して医薬として許容できる。しかし、これらの化合物の医薬として許容できない塩は、この化合物を塩として分離し、その後この塩をアルカリ試薬により処理により、遊離塩基化合物へ戻すように転換するための、中間体として適している。その後遊離塩基は、望ましいならば、医薬として許容できる酸付加塩に転換することができる。
本発明の化合物は、単独で又は製剤の活性成分として投与することができる。従って本発明は、例えば、1又は複数の医薬として許容できる担体を含有する、式I-IV及びI'-IV'の化合物の医薬組成物も含む。
本発明の化合物の投与に適した様々な製剤を調製する手法について説明している、多くの標準参考文献を入手することができる。可能性のある製剤及び調製物の例は、例えば、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、米国薬剤師会(APhA)(最新版)；「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」(Lieberman、Lachman及びSchwartz編集)最新版、Marcel Dekker社出版、更には「Remington's Pharmaceutical Sciences」(Arthur Osol編集)、1553-1593頁(最新版)に含まれる。
本発明の化合物は、それらのα-7刺激活性、及び好ましくはそれらの高度の選択性を考慮し、α-7受容体の刺激を必要とするものに投与することができる。投与は、患者の必要性に従い、例えば経口的、点鼻的、非経口的(皮下的、静脈内的、筋肉内的、胸骨内、及び点滴により)、吸引により、経直腸的、経膣的、外用及び眼内投与により実現されても良い。
錠剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、キャプレット剤、顆粒剤、トローチ剤及びバルク散剤のような固形形状を含む、様々な固形経口剤形を、本発明の化合物の投与のために使用することができる。本発明の化合物は、単独で、又は当該技術分野において公知の様々な医薬として許容できる担体、希釈剤(ショ糖、マンニトール、乳糖、デンプンなど)並びに賦形剤で、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、矯味矯臭剤、滑沢剤などを含むが、これらに限定されないものと組合せて投与することができる。徐放性のカプセル剤、錠剤及びゲル剤も、本発明の化合物の投与において有利である。
様々な液体経口剤形を、本発明の化合物の投与のために使用することもでき、これは水性及び非-水性の液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。このような剤形は、当該技術分野において公知である適当な不活性希釈剤、例えば水、並びに当該技術分野において公知の適当な賦形剤、例えば保存剤、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤、更には本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁するための物質を含むこともできる。本発明の化合物は、例えば等張滅菌液の形で、静脈内注射してもよい。他の調製物も可能である。
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、化合物の、ココアバター、サリチル酸エステル及びポリエチレングリコールなどの適当な賦形剤との混合により調製することができる。経膣投与のための製剤は、活性成分に加え、当該技術分野において公知であるような適当な担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡剤、又はスプレー処方であることができる。
外用投与に関して、この医薬組成物は、皮膚、眼、耳又は鼻への投与に適したクリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、液剤、パスタ剤、散剤、噴霧剤、及び液滴であることができる。外用投与は、経皮用貼付剤のような手段による経皮的投与にも関連することができる。
吸引投与に適したエアゾール製剤も、作成することができる。例えば、気道障害を治療するために、本発明の化合物を、散剤の形(例えば、微小化された)又はアトマイザー用液剤もしくは懸濁剤の形で吸引することにより投与することができる。エアゾール製剤は、加圧された許容できる噴射剤に入れることができる。
これらの化合物は、単独の活性物質として、又は認知障害及び／又は記憶喪失の治療において使用される他の物質のような、他の医薬物質、例えば、他のα-7アゴニスト、PDE4阻害薬、カルシウムチャンネルブロッカー、ムスカリン性m1及びm2モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンホカインNMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カナビノイドモジュレーター、及びコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及びグランタミン(glanthanamine))などと組合せて、投与することができる。このような組合せにおいて、各活性成分は、それらの有用な用量範囲又はそれらの有用な範囲を下回る投与量のいずれかで投与することができる。
本発明の化合物は、ニコチン受容体アゴニストの効能を増強する「陽性モジュレーター」と併用することができる。例えば、国際公開公報第99/56745号、国際公開公報第01/32619号、及び国際公開公報第01/32622号において開示されている、陽性モジュレーターを参照のこと。このような併用療法を用い、低下したニコチン伝達に関連した状態／疾患を治療することができる。
更にこれらの化合物は、Aβペプチドと結合する化合物と併用することができ、これによりこのペプチドのα7nAChr亜型との結合を阻害することができる。例えば、国際公開公報第99/62505号を参照のこと。
本発明は更に、α-7ニコチン性受容体の活性化に関与する治療法に関する。従って、本発明は、動物、例えば哺乳類、特にヒトにおいて、α-7ニコチン性受容体を選択的に活性化／刺激する方法を含み、ここでこのような活性化／刺激は、このような活性化が、記憶、特に長期記憶の喪失のような、神経学的症候群に関与する状態を緩和することができるような、治療的作用を有する。このような方法は、以下に説明するように、それを必要とする動物、特に哺乳類、最も特別にはヒトへ、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量、単独で、又は製剤の一部として投与することを含む。
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する物質は、特に精神病疾患、コリン作用性システムの機能障害が関連している神経変性疾患、並びに記憶及び／又は認知障害の状態、例えば、精神分裂病、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病[精神疾患の例]、ツレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病[神経変性疾患の例]、認知障害(例えばアルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、筋萎縮側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害)、及び禁煙を含むニコチン中毒の治療、疼痛治療(すなわち鎮痛使用)、神経保護の提供、及び時差ぼけの治療のような他の使用を含む、様々な疾患及び状態の治療及び／又は予防において有用であると指摘されている。例えば、国際公開公報第97/30998号；国際公開公報第99/03850号；国際公開公報第00/42044号；国際公開公報第01/36417号；Holladayら、J. Med. Chem.、40: 26,4169-94 (1997)；Schmittら、Annual Reports Med. Chem.、第5章、41-51 (2000)；及び、Stevensら、Psychopharmatology、136: 320-27 (1998)を参照のこと。
従って、本発明に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量患者へ投与することを含む、精神病疾患、コリン作用性システムの機能障害が関連している神経変性疾患、並びに記憶及び／又は認知障害の状態、例えば、精神分裂病、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病[精神疾患の例]、ツレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病[神経変性疾患の例]、認知障害(例えばアルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、筋萎縮側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意的欠陥、注意欠陥過活動性障害)に罹患している患者、特にヒトを治療する方法が提供される。
本発明の方法に含まれた神経変性疾患は、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体痴呆、進行性核上性麻痺(Steel-Richardson症候群)、多系統萎縮症(シャイ-ドレーガー症候群)、筋萎縮側索硬化症を含む運動神経疾患、変性性運動失調、皮質基底変性、グアムのALS-パーキンソン病-痴呆複合症、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン症、原発性進行性失語症、線条体黒質変性、Machado-Joseph病／3型脊髄小脳性運動失調、オリーブ橋小脳変性、ジル・ド・ラ・ツレット病、延髄・偽延髄(pseudobulbar)麻痺、脊髄性筋萎縮、脊髄延髄性筋萎縮症(ケネディ病)、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ-ホフマン病、クーゲルベルグ-ヴェランデル病、テイ-サックス病、サンドホッフ病、家族性痙攣病、ヴォルファルト-クーゲルベルグ-ヴェランデル病、痙攣性不全対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、プリオン疾患(クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、クールー病及び致死的家族性不眠症など)、及び塞栓性閉塞及び血栓性閉塞を含む大脳虚血又は梗塞に加え、あらゆる型の頭蓋内出血(硬膜外、硬膜下、クモ膜下及び脳内を含むが、これらに限定されるものではない)に起因した神経変性疾患、並びに頭蓋内及び脊椎内病巣(挫傷、穿通、ゆがみ、圧迫及び裂傷を含むが、これらに限定されるものではない)の治療及び／又は予防を含むが、これらに限定されるものではない。
加えて、本発明の化合物のようなα-7nAChRアゴニストは、年齢に関連した痴呆及び他の痴呆並びに、年齢に関連した記憶喪失を含む記憶喪失、老化、血管性痴呆、びまん性白質疾患(ビンスヴァンガー病)、エンドクリン又は代謝起源の痴呆、頭部外傷及び広範性脳損傷の痴呆、ボクシング痴呆及び前頭葉痴呆を含むものを治療するために使用することができる。例えば、国際公開公報第99/62505号を参照のこと。従って本発明では、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量患者へ投与することを含む、年齢に関連した痴呆及び他の痴呆及び記憶喪失を伴う状態に罹患している患者、特にヒトを治療する方法が提供される。
従って、更なる態様に従い、本発明は、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量投与することを含む、加齢に起因した記憶障害、例えば、軽度の認知障害、アルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、卒中、CNS低酸素症、大脳老化、多発性梗塞性痴呆及び他の神経学的状態に加え、HIV及び心臓血管疾患に罹患した患者を治療する方法を含む。
アミロイド前駆蛋白質(APP)及びそれに由来したAβペプチド、例えば、Aβ1-40、Aβ1-42、及び他の断片は、アルツハイマー病の病理に関連していることが分かっている。Aβ1-42ペプチドは、神経毒性に関連するのみではなく、コリン作用性伝達物質の機能を阻害することもわかっている。更に、Aβペプチドは、α-7nAChRに結合することが決定されている。従って、Aβペプチドのα-7nAChRへの結合をブロックする物質は、神経変性疾患の治療に有用である。例えば、国際公開公報第99/62505号参照のこと。加えて、α-7nAChRの刺激は、Aβペプチドに関連した細胞毒性に対し、神経を保護することができる。例えば、Kihara, T.ら、Ann. Neurol.、42: 159 (1997)を参照のこと。
従って、本発明の態様に従い、アミロイドβペプチド(好ましくは、Aβ1-42)のnAChR、好ましくはα-7nAChR、最も好ましくはヒトα-7nAChRとの結合を阻害するために、式I-IV又はI'-IV'の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、アルツハイマー病患者の痴呆を治療及び／又は予防する方法(更には、認知及び言語の欠損、行動不能、鬱病、妄想、並びに他の神経精神医学的症状及び徴候、並びに歩行異常を含むが、これらに限定されるものではない、アルツハイマー病の他の臨床的発現を治療及び／又は予防する方法)が提供される。
本発明は、他のアミロイド症、例えば、遺伝性大脳血管障害、非神経性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、随伴性家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓-及び心臓-関連アミロイド症、慢性血液透析性アンソロパシー、並びにFinnish及びIowaアミロイド症を治療する方法も提供する。
加えて、ニコチン性受容体は、アルコール摂取に対する体の反応において役割を果たすことに関連している。従って、α-7nAChRのアゴニストを、アルコールの禁断症状の治療及び抗-中毒療法において使用することができる。従って、本発明の態様に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量患者へ投与することを含む、アルコール禁断症状の患者の治療又は抗-中毒療法による患者の治療の方法が提供される。
α-7nAChR亜型のアゴニストは、卒中及び虚血に関連した損傷並びにグルタミン酸が誘導した興奮毒性に対する神経保護のためにも使用することができる。従って、本発明の態様に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量患者へ投与することを含む、卒中及び虚血に関連した損傷及びグルタミン酸-誘導した興奮毒性に対する神経保護を提供するために、患者を治療する方法が提供される。
先に記したように、α-7nAChR亜型のアゴニストは、ニコチン中毒の治療、患者の喫煙中断の誘導、疼痛治療、並びに時差ぼけ、肥満、糖尿病及び炎症の治療において使用することもできる。従って、本発明の態様に従い、式I-IV又はI'-IV'の化合物を有効量患者に投与することを含むニコチン中毒、疼痛、時差ぼけ、肥満、及び／もしくは糖尿病を治療する方法、又は患者の喫煙を誘導する方法が提供される。
加えて、式I-IV及びI'-IV'の化合物の標識された誘導体(例えば、C11又はF18標識した誘導体)は、α-7nAChRに対するそれらの親和性のために、例えば脳内の受容体の神経造影に使用することができる。従ってこのような標識された物質を使用し、受容体のin vivo造影、例えばPET造影を行うことができる。
記憶障害の状態は、新規情報の学習能の障害及び／又は先に学習した情報の想起不能により発現される。記憶障害は、痴呆の原発性症状であり、並びにアルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、HIV、心臓血管系疾患、及び頭部外傷に加え、年齢に関連した認知減退のような疾患に関連した症状であることもできる。
従って、本発明の態様に従い、式I-IV及びI'-IV'の化合物を有効量患者へ投与することを含む、例えば、軽度の認知障害(MCI)、血管性痴呆(VaD)、年齢に関連した認知減退(AACD)、広く切開した(w/open)-心臓手術、心停止、及び／又は全身麻酔に関連した健忘症、麻酔剤の早期曝露からの記憶欠損、睡眠剥奪が誘導した認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、AIDSに関連した痴呆、てんかんに関連した認知障害、ダウン症、アルコール中毒に関連した痴呆、薬物／物質が誘導した記憶障害、ボクシング性痴呆(ボクサー症候群)に罹患した動態、及び動物の痴呆(例えば、イヌ、ネコ、ウマなど)患者を治療する方法が提供される。
本発明の化合物の用量は、とりわけ、治療される具体的症候群、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、使用される具体的化合物、化合物の効能、毒性プロファイル及び薬物動態プロファイル、並びに有害な副作用の存在を含む、様々な要因により左右される。
本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトへ、先に言及した公知のα-7ニコチン受容体アゴニスト化合物のような、α-7ニコチン受容体アゴニストにとって習慣的な典型的用量レベルで投与することができる。例えば、これらの化合物は、投与量レベル、例えば0.0001〜10mg/kg/day、例えば0.01〜10mg/kg/dayで、経口投与により、単回又は反復用量で、投与することができる。単位剤形は、例えば、1〜200mgの活性化合物を含有することができる。静脈内投与に関して、これらの化合物は、単回又は反復用量で、投与することができる。
本発明の手法の実施において、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などに関する言及は、限定を意図するものではないが、当業者が、考察がなされる特定の状況において関心があるか又は価値があると認める全ての関連材料を含むように読解されるべきであることは当然理解されるはずである。例えば、ひとつの緩衝液システム又は培養培地を、別のものと交換し、並びに同様であるが、しかし同じではない結果を実現することは可能であることが多い。当業者は、過度の実験を行うことなく、本願明細書に明らかにされた方法及び手法を使用しそれらの目的を最適に利用するような交換を行うことができるよう、そのようなシステム及び方法に関する十分な知識を有するであろう。
ここで本発明は、下記の限定されない実施例により更に説明される。これらの実施例の開示を適用することにおいて、本発明で明らかにされた方法の他の態様及び異なる態様を、関連分野の業者に疑いなく示唆することを明確に留意しなければならない。
前述及び下記の実施例において、全ての温度は補正せずに摂氏で表され；及び、特に記さない限りは、全ての部及び百分率は質量によるものである。
2002年9月25日に出願された米国特許仮出願第60/413,151号、及び2003年2月21日に出願された米国特許仮出願第60/448,469号を含む、先及び以下に引用された、全ての出願、特許及び刊行物の開示は、全体が本願明細書に参照として組入れられている。
全てのスペクトルは、特に記されない限りはBruker Instruments NMRにおいて300MHzで記録した。結合定数(J)は、ヘルツ(Hz)であり、ピークは、TMS(δ0.00ppm)に対して記した。マイクロ波反応は、2.5mL又は5mLのPersonal Chemistryマイクロ波反応容器において、 Personal Chemistry Optimizer（商標）マイクロ波反応器を用い行った。全ての反応は、特に記さない限りは、200℃で、固定した保持時間ONで600秒間行った。スルホン酸イオン交換樹脂(SCX)は、Varian Technologies社から購入した。分析的HPLCは、4.6mm x 100mm Xterra RP18 3.5μカラムにおいて、20/80から80/20の水(0.1％ギ酸)／アセトニトリル(0.1％ギ酸)の勾配を用い、6分間かけて行った。
代表的手法
手法A
手法Aは、3-アミノキヌクリジン及びカルボン酸をカップリングし、カルボキシアミド誘導体を生成する方法を提供する。
N,N-ジメチルホルムアミド(65mL)中のカルボン酸(16.1mmol)の溶液に、HBTU(16.1mmol)、触媒量のジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(96.6mmol)及び4Åの活性化された分子篩(2.6g)を添加した。この反応混合液を、室温で2時間、窒素下で維持し、その後3-アミノキヌクリジンジヒドロクロリド(16.1mmol)を添加した。18時間後、減圧下で溶媒を除去した。油状残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)及びジクロロメタン(100mL)の間で分配した。更に水層を、9/1ジクロロメタン/メタノール(5x100mL)で抽出し、一緒にした有機層を濃縮した。残渣を、溶離液として、90/10/1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム又は70/30/1酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウムのいずれかの混合液を用いるクロマトグラフィーにより精製し、30％〜70％の収率で生成物を得た。あるいは、生成物は、8分間の、95/5から20/80水(0.1％ギ酸)/アセトニトリル(0.1％ギ酸)の勾配を使用する分取的HPLCにより精製した。
手法B
手法Bは、3-アミノキヌクリジンとベンゾイソチアゾールカルボン酸の間をカップリングし、カルボキシアミド誘導体を生成する方法を提供する。
テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(12mL)の5/1混合液中の6-メトキシベンゾイソチアゾール-3-カルボン酸(61mg, 0.30mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL, 1.1mmol)及び3-(R)-アミノキヌクリジンジヒドロクロリド(115mg, 0.6mmol)を添加した。この混合液を0℃に冷却し、HATU(115mg, 0.3mmol)を一気に添加した。この反応混合液を室温に温め、一晩維持した。この混合液を、飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタン/メタノールの95/5混合液の間で分配した。水層を、95/5 ジクロロメタン/メタノール(2X)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、クロマトグラフィー(90/10/1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)により精製し、無色固形物のアミド72mg(75％)を得た。
手法C
手法Cは、3-アミノキヌクリジンとカルボン酸の間のカップリングにより、カルボキシアミド誘導体を生成する方法を提供する。
このカップリング反応及び精製は、手法A(インダゾール、ベンゾチアゾール)又は手法B(ベンゾイソチアゾール)に従い行った。遊離の塩基を、メタノール(3.5mL/mmol出発酸)に溶解し、エーテル中の1N塩酸(3.5mL/mmol出発酸)で処理した。得られた懸濁液をエーテル(7mL/mmol出発酸)で希釈し、室温で2時間維持した。これらの固形物を濾過により収集し、エーテルですすぎ、減圧下で乾燥し、塩を得た(40〜60％)。
手法D
手法Dは、3-アミノキヌクリジンとカルボン酸の間のカップリングによる、カルボキシアミド誘導体を生成する方法を提供する。
N,N-ジメチルホルムアミド(14mL)中のカルボン酸(4.77mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(19mmol)及び3-アミノキヌクリジンジヒドロクロリド(4.29mmol)を添加した。反応混合液を、窒素下で、室温で30分間維持し、その後HATU(4.76mol)を添加した。18時間後、反応混合液を、セライトを通して濾過し(メタノールすすぎ)、3 SCXカラムで等しく分割した。これらのカラムを、メタノール(各100mL)で洗浄し、塩基性成分を、メタノール中の2Mアンモニア(各100mL)で溶離し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し[1/1から0/1酢酸エチル/(70/30/1酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)]、その後生成物を収率15％〜50％で得た。
手法E
手法Eは、3-キヌクリジンカルボン酸メチルエステルから、カルボキシアミド誘導体を生成する方法を提供する。
トルエン中のアミン溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの1.0M溶液(1.1当量)を0℃で添加した。30分後、追加の1.1当量のトリメチルアルミニウムを添加し、引き続きジオキサン(5mL)中の3-キヌクリジンカルボン酸メチルエステルヒドロクロリド(1.1当量)溶液を添加した。この反応混合液を70℃で10時間加熱し、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムの冷(0℃)水溶液に注いだ。水層を、塩化メチレン中の5％メタノール(2X30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、8分間の95/5から20/80水(0.1％ギ酸)/アセトニトリル(0.1％ギ酸)勾配を使用する、分取的HPLCにより精製した。
手法F
手法Fは、カルボキシアミドを還元し、第二級アミン誘導体を生成する方法を提供する。
テトラヒドロフラン(4mL)中のアミド(50mg)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(4.0当量)を添加した。この反応混合液を、還流温度で4時間加熱し、0℃に冷却し、エタノールにより慎重に反応停止した。得られたスラリーを、氷水に注ぎ、ジクロロメタン中の5％メタノールで抽出し(3x)、一緒にした有機層を濃縮した。残渣を、8分間の95/5から20/80水(0.1％ギ酸)/アセトニトリル(0.1％ギ酸)勾配を使用する、分取的HPLCにより精製した。
手法G
手法Gは、3-アミノキヌクリジンとカルボキシアルデヒド間のカップリングにより、第二級アミン誘導体を生成する方法を提供する。
ジオキサン(4mL)中の1H-インダゾール-4-カルボキシアルデヒド(100mg)、3-アミノキヌクリジンジヒドロクロリド(1.0当量)、及び4Å分子篩の懸濁液を、還流温度で4時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3当量)で処理した。反応混合液を、室温で2時間維持し、水に注ぎ、ジクロロメタン中の5％メタノールで抽出し(2x30mL)、一緒にした抽出物を濃縮した。残渣を、8分間の95/5から20/80水(0.1％ギ酸)/アセトニトリル(0.1％ギ酸)の勾配を用いる、分取的HPLCにより精製した。
手法H
手法Hは、臭素化又はヨウ素化されたアミノキヌクリジンカルボキシアミド及びボロン酸の間のカップリングにより、アリール-置換誘導体を生成する方法を提供する。
5mLのマイクロ波反応容器中に、臭化物(0.286mmol)、ボロン酸(0.588mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.0289mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.0579mmol)、及び炭酸カリウム(0.810mmol)を添加した。この容器を排気し、アルゴンガスを戻し充填し、及び内容物をN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)で希釈した。この容器を密閉し、200℃で600秒間マイクロ波照射した。この反応の内容物を、セライトを通して濾過し(メタノール洗浄)、5g SCXカラムに負荷した。このカラムをメタノール(50mL)で洗浄し、生成物を、メタノール中の2Mアンモニアで溶離し、濃縮した。残渣を、8分間の95/5から20/80水(0.1％ギ酸)/アセトニトリル(0.1％ギ酸)の勾配を用いる、分取的HPLCにより精製し、生成物15〜40％を得た。
手法I
手法Iは、臭素化された3-アミノキヌクリジンカルボキシアミド及びアミンの間をカップリングし、アミノ-置換誘導体を生成する方法を提供する。
5mLのマイクロ波反応容器に、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド(133mg, 0.37mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(34mg, 0.04mmol)、炭酸水素セシウム(caesium biocarbonate) (213mg, 1.1mmol)、及び(2'-ジシクロヘキシルホスファニルビフェニル-2-イル)ジメチルアミン(30mg, 0.07mmol)を添加した。その後この容器を排気し、アルゴンガスを戻し充填した。その後固形物の混合物を、モルホリン(0.7mL)、ジオキサン(1mL)、及びトリエチルアミン(0.5mL)で希釈し、この反応容器を密閉した。この反応混合液を、120℃で1800秒間マイクロ波照射した。この反応混合液を、セライトプラグを通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製し(90/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)、無色固形物として、6-モルホリン-4-イルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)アミド47mg(34％)を得た。
手法J
手法Jは、臭素化された3-アミノキヌクリジンカルボキシアミドとGrignard試薬の間のカップリングから、アルキル-置換誘導体を生成する方法を提供する。
5mLのマイクロ波反応容器に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.030mmol, 0.1当量)及び臭化物(0.30mmol)を充填した。この容器を排気し、アルゴンガスを戻し充填した。別の反応容器において、Grignard溶液(1.2mmol, 4当量)に、テトラヒドロフラン中の塩化亜鉛0.5M溶液(1.2mmol, 4当量)を室温で添加した。この懸濁液を30分間維持し、全内容物を、カニューレにより反応容器に移した。この容器を密閉し、先に60秒間攪拌し、110℃で600秒間マイクロ波照射した。この反応を酢酸(0.5mL)により反応停止し、メタノールで希釈し、SCXカラムに移した、このカラムを、メタノール(50mL)で洗浄し、生成物をメタノール中の2Mアンモニア(50mL)で溶離し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し[1/1から0/1酢酸エチル/(70/30/1酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)]、引き続き6分間のアセトニトリル(0.1％ギ酸)/水(0.1％ギ酸)の 5/95から80/20勾配を使用する分取的HPLCにより精製し、生成物(20〜50％)を得た。あるいは、残渣を、クロマトグラフィー(90/10/1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム)により精製した。
手法K
手法Kは、ブロモメチルアニリンからブロモインダゾールを調製する方法を提供する(George V. DeLucca、米国特許第6,313,110号参照)。
無水酢酸(2.27当量)を、40℃以下の温度で維持しながら、クロロホルム中のブロモメチルアニリン(1.5mL/mol) (1.00当量)の冷却した(0℃)溶液に添加した。反応混合液を室温に温め、1時間維持した。酢酸カリウム(0.29当量)及びイソアミルニトリル(2.15当量)を添加し、反応混合液を還流温度で18時間加熱した。減圧下で揮発物を除去した。残渣に、水(0.65L/mol)を添加し、混合液を濃縮した。残渣へ濃塩酸(1L/mol)を添加し、混合液を50℃で2時間加熱した。混合液を室温に冷却し、50％水酸化ナトリウム水溶液の緩徐な添加により、pHを10に調節した。この混合液を水(0.65L/mol)で希釈し、酢酸エチル(2x1.2L/mol)で抽出した。一緒にした抽出物を、ブライン(1L/mol)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶液を、シリカゲルプラグを通して濾過し(酢酸エチルで洗浄)、濃縮し、残渣をヘプタン(1L/mol)で摩砕した。濾過により固形物を収集し、真空炉において乾燥した。
手法L
手法Lは、ブロモインダゾールからインダゾールカルボン酸を調製する方法を提供する。
無水テトラヒドロフラン(7L/mol)中のブロモインダゾール(1.00当量)の溶液に、室温で、水素化ナトリウム(鉱油中60％、1.11当量)を数回添加した。得られた溶液を、室温で30分間維持し、その後-60℃に冷却した。シクロヘキサン中のsec-ブチルリチウムの1.3M溶液(2.1当量)を、内部温度を-50℃以下に維持しながら、この反応混合液に添加した。この混合液を、-50℃で更に2時間維持した。この反応混合液を通して、無水二酸化炭素の定常流を1時間泡立てた。反応混合液を室温に温める間は、流れを継続した。ブライン(6L/mol)を添加し、濃塩酸により、混合液のpHを5に調節した。この混合液を、温酢酸メチル(3x8L/mol)で抽出し、一緒にした抽出物を、少量のブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー又は晶出により精製した。
手法M
手法Mは、2-アミノ-3-メチル安息香酸からの1H-インダゾール-7-カルボン酸の調製を提供する。
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中2-アミノ-3-メチル安息香酸(10.1g, 66.9mmol)溶液に、炭酸セシウム(33.2g, 102mmol, 1.5当量)を添加した。この混合液を30分間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中のヨウ化メチル(4.17mL, 67.0mmol, 1.0当量)の溶液を滴下し、反応混合液を室温で18時間維持した。反応混合液を、水(1L)とエーテル(200mL)の間で分配し、水層を追加の容量のエーテル(100mL)で抽出した。一緒にした抽出物を、ブライン(500mL)で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮し、2-アミノ-3-メチル安息香酸メチル10.2g(92％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.82 (bs, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
クロロホルム(300mL)中のこのエステル(17.5 g, 106 mmol)の溶液に、温度を40℃以下に維持しながら、無水酢酸(22.6mL, 239mmol, 2.3当量)を添加した。この反応混合液を、室温で1時間維持し、酢酸カリウム(3.00g, 30.6mmol, 0.3当量)及びイソアミルニトリル(30.6mL, 228mmol, 2.2当量)を添加した。反応混合液を、還流温度で24時間加熱し、室温に冷却した。反応混合液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣へ、メタノール(100mL)及び6N塩酸(100mL)を添加し、混合液を室温で18時間維持した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を、酢酸エチル(100mL)で摩砕した。生成物を、濾過により分離し、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、乾燥し、1H-インダゾール-7-カルボン酸メチルヒドロクロリド15.3g(68％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.3 (bs, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.97 (s, 3H)；MS(APCI) m/z 177 (M++1)。
メタノール(100mL)中のインダゾール(8.30g, 33.0mmol)の溶液を、0℃で、水酸化カリウムの29％水溶液(20mL)で処理した。反応混合液を室温に温め、18時間維持した。この溶液のpHを、濃塩酸の添加により5.5に調節し、減圧下で揮発物を除去した。残渣を、ブライン(100mL)及び酢酸エチル(200mL)の間で分配し、水層を追加の温酢酸エチル(200mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル(30mL)で摩砕し、固形物を濾過により分離し、結果的に酸5.86g(94％)を得た。
手法N
手法Nは、対応するチオフェノールからの置換されたベンゾイソチアゾール-3-カルボン酸の調製を提供する。
エーテル(20mL)中の 3-メトキシチオフェノール(3.75g, 26.7mmol)溶液に、塩化オキサリル(3.7mL, 43mmol)を滴下した。混合液を、還流温度で1.5時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた黄色油状物を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、塩化アルミニウム(4.30g, 32.0mmol)で少しずつ処理した。混合液を還流温度で30分間加熱し、室温に冷却し、攪拌しながら氷水に注いだ。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及びブラインで連続洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(4/1酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、橙色固形物として6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-2,3-ジオン2.46g(47％)を得た。
30％水酸化アンモニウム水溶液(2.0mL)中のこのジオン(86mg, 0.44mmol)の混合液に、35％過酸化水素水溶液(0.2mL)を添加し、反応混合液を12時間維持した。沈殿した桃色固形物を濾過により分離し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、6-メトキシベンゾイソチアゾール-3-カルボキシアミド39mg(42％)を得た。
メタノール(100mL)中のアミド(1.14g, 5.46mmol)の溶液に、10N水酸化ナトリウム(12mL)を添加した。この混合液を、還流温度で12時間加熱し、室温に冷却し、濃塩酸の緩徐な添加によりpH＜2となるよう酸性とした。有機層を、ジクロロメタン(2x)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、クロマトグラフィー(300/50/1ジクロロメタン/メタノール/ギ酸)により精製し、桃色固形物として、6-メトキシベンゾイソチアゾール-3-カルボン酸1.02g(89％)を得た。LC/MS (EI) TR 6.17分, m/z 210 (M++1)。
この方法で下記の酸を調製した：
ベンゾイソチアゾール-3-カルボン酸。1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (dd, J= 7.1, 2.5, 1H), 8.03 (dd, J= 6.3, 1.4, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H)；LC/MS (EI) tR 6.75分, m/z 180 (M++1)。
6-ブロモベンゾイソチアゾール-3-カルボン酸。LC/MS (EI) tR 9.95分, m/z 258/260(M+/M++2)。
5-メトキシベンゾイソチアゾール-3-カルボン酸。LC/MS (EI) tR 6.09分, m/z 210 (M++1)。
5-ブロモベンゾイソチアゾール-3-カルボン酸。LC/MS (EI) tR 9.88分, m/z 258/260 (M+/M++2)。
7-メトキシベンゾイソチアゾール-3-カルボン酸。LC/MS (EI) tR 6.49分, m/z 210 (M++1)。
手法O
手法Oは、4-クロロ-3-ニトロ安息香酸から1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸を調製する方法を提供する。
N,N-ジメチルホルムアミド(400mL)中の4-クロロ-3-ニトロ安息香酸(20.0g, 99.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(35.0g, 254mmol, 2.6当量)を添加した。30分後、ヨウ化エチル(18.6g, 119mmol, 1.2当量)を添加し、反応混合液を50℃で4時間加熱した。水(3L)を添加し、混合液を、ジエチルエーテル(2x500mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン(1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧回転蒸発器で濃縮した。残渣を、ヘキサンで晶出し、エステル19.7g(86％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)。
イオウ(1.6g, 49.91mmol, 0.58当量)を、水(60mL)中の硫化ナトリウム9水和物(12.0g, 49.96mmol, 0.58当量)に溶解した。この溶液を、エタノール(100mL)中の4-クロロ-3-ニトロ安息香酸エチル(19.6g, 85.36mmol, 1.00当量)の溶液と一緒にし、得られた混合液を、還流温度で3時間加熱した。温い反応混合液を、水(600mL)に注ぎ、15分間維持した。この生成物を濾過により分離し、エタノールで再結晶し、二硫化物16.5g(77％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.41 (t, 3H)。
ギ酸(600mL)中の4,4'-ジチオビス(3-ニトロ安息香酸)ジエチル(11.2g, 24.8mmol)及び亜鉛顆粒(15.0g, 234mmol, 9.5当量)の混合液を、還流温度で48時間加熱した。この混合液を室温に冷却し、乾固するまで濃縮した。残渣を、酢酸エチル(500mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)の間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、中性アルミナ上でクロマトグラフィーにかけ(1/1から0/1ヘキサン/ジクロロメタン)、ベンゾチアゾール5.30g(51％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.44 (t, 3H)；MS (EI) m/z 208 (M++1)。
メタノール(150mL)、テトラヒドロフラン(40mL)及び水(5Mm)の混合液中の1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸エチル(5.30g, 25.6mmol)の溶液に、水酸化ナトリウムの50％水溶液(10mL)を添加した。混合液を室温で18時間維持し、濃縮した。残渣を、水(300mL)とジエチルエーテル(200mL)の間で分配し、有機層を除去した。濃塩酸を、水層に添加し、pHを4に調節し、この混合液を、酢酸エチル(3x300mL)で抽出した。一緒にした抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、酸4.30g(94％)を得た。
手法P
手法Pは、3-アミノ安息香酸エチルから1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸を調製する方法を提供する(Kunzら、米国特許第5,770,758号参照)。
クロロベンゼン(100mL)中の3-アミノ安息香酸エチル(14.9g, 90mmol)の溶液を-10℃に冷却し、硫酸(97％, 2.5mL, 45mmol, 0.50当量)を滴下し処理した。15分後、固形物チオシアン酸カリウム(9.2g, 95mmol, 1.05当量)を、数回に分けて30分かけて添加し、その後18-crown-6(250mg)を添加した。この混合液を100℃で10時間加熱し、室温に冷却し、更に4時間維持した。沈殿した固形物を、濾過により分離し、クロロベンゼン(25mL)及びヘキサン(3x100mL)で連続洗浄した。固形物が、水(300mL)中に浮遊し、この懸濁液を30分間放置した。この生成物を濾過により分離し、水(2x100mL)で洗浄した。生成物を、真空炉(55℃)で一晩乾燥し、チオカルバメート13.4g(69％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, J=7.5, 3H), 4.32 (q, J=7, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.68-7.76 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)；MS (APCI) m/z 225 (M++1)。
クロロホルム(10mL)中のチオカルバメート(1.95g, 12.2mmol, 2.11当量)の溶液に、3-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]安息香酸エチル(1.30g, 5.78mmol, 1.00当量)、氷酢酸(10mL)及びクロロホルム(10mL)の激しく攪拌維持した混合液に、40分間かけて滴下した。この混合液を、室温で30分間維持し、その後70℃で4時間加熱した。この混合液を室温に冷却し、更に13時間維持した。揮発物を、減圧下で除去し、固形残渣をクロロホルム(10mL)及びアセトン(10mL)の混合液中に懸濁した。この生成物を、濾過により分離し、アセトン(5mL)及びヘキサン(10mL)で連続して洗浄し、真空炉で乾燥し、2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸エチル臭化水素酸塩及び2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸エチル臭化水素酸塩の各々95/5の比の混合物として生成物1.65g(95％)を得た。この生成物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)と、酢酸エチル(70mL)及びテトラヒドロフラン(30mL)の混合液の間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸メチルで晶出し、純粋な2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸エチルを得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, J=7.5 ,3H), 4.36 (q, J=7, 2H), 7.35 (t, J=7.5, 1H), 7.57 (d, J=7, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.65 (d, J=8, 1H)；MS (EI) m/z 223 (M++1)。
亜硝酸iso-アミル(7.4mL, 53mmol, 2.2当量)を、テトラヒドロフラン(70mL)中の2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸エチル(5.40g, 24.3mmol)の溶液に添加し、この混合液を還流温度で4時間加熱した。揮発物を、減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(0/100から5/95メタノール/ジクロロメタン)で精製し、エステル3.56g(71％)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.47 (t, J=7.5, 3H), 4.49 (q, J=7, 2H), 7.62 (t, J=8, 1H), 8.20 (d, J=6.5, 1H), 8.33 (d, J=8, 1H), 9.12 (s, 1H)；MS (EI) m/z 208(M++1)。水酸化ナトリウム水溶液(50％, 10mL)を、メタノール(65mL)、テトラヒドロフラン(20mL)及び水(5mL)の混合液中の1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸エチル(3.5g, 16.89mmol)の0℃の溶液に添加した。この混合液を、室温で4時間維持し、減圧下で揮発物を除去した。残渣を水(100mL)中に溶解し、濃塩酸を添加し、溶液のpHを5に調節した。混合液を0℃に冷却し、30分間維持した。生成物を濾過により分離し、水(10mL)で洗浄し、真空炉(70℃)で一晩乾燥し、酸2.75g(91％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (t, J=7.5, 1H), 8.15 (d, J=7, 1H), 8.38 (d, J=8, 1H), 9.51 (s, 1H), 13.74 (bs, 1H)；MS (APCI) m/z 178 (M+-1)。
手法Q
手法Qは、臭化イサチンの対応するインダゾール-3-カルボン酸への転換の方法を提供する。
置換されたイサチンの対応するインダゾール-3-カルボン酸への転換は、インダゾール-3-カルボン酸について説明された方法と本質的に同じである：Snyder, H. R.ら、J. Am. Chem. Soc.、74, 2009 (1952)。置換されたイサチン(22.1mmol)を、1N水酸化ナトリウム(24mL)に溶解し、50℃で30分間加熱した。赤紫色の溶液を室温に冷却し、1時間維持した。この反応混合液を0℃に冷却し、水(5.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(22.0mmol)の溶液で処理した。この溶液を、0℃で、水(45mL)中の硫酸(2.3mL)の激しく攪拌した溶液の表面の下側に浸漬したピペットで添加した。添加に15分間かけ、この反応を更に30分間維持した。濃塩酸(20mL)中の塩化スズ(II)二水和物(52.7mmol)の冷(0℃)溶液を、反応混合液へ10分間かけて添加し、反応混合液を60分間維持した。沈殿した固形物を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥し、定量的に質量バランスのとれたものを得た。この物質は、更に精製せずに次工程で使用するのに十分に純粋であった(1H NMR及びLC/MS)。
前記手法及び以下に説明された更なる手法を使用し、実施例1-94の化合物を調製した：
実施例1：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率42％。1H NMR (CD3OD) δ 8.73 (d, J=8.0, 1H), 8.05 (d, J=8.1, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H)；LC/MS (EI) tR 3.61分, m/z 288 (M++1)。
実施例2：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率95％。LC/MS (EI) tR 3.55分, m/z 288 (M++1)。
実施例3：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率44％。LC/MS(EI) tR 3.71分, m/z 288 (M++1)。
実施例4：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率95％。LC/MS (EI) tR 3.71分, m/z 288 (M++1)。
実施例5：N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、1H-インダゾール-3-カルボン酸から調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.21 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.96 (m, 5H), 1.95 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例6：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1H-インダゾール-3-カルボン酸から調製した。収率76％。1H NMR (400MHz CD3OD) δ 8.19 (d, J=8.4, 1H), 7.60 (d, J=8.4, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 271 (M++1)；m. p.295℃(分解)。
実施例7：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1H-インダゾール-3-カルボン酸から調製した。収率53％。1H NMR (500MHz CD3OD) δ 8.19 (d, J=8.0, 1H), 7.60 (d, J=8.5, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 271 (M++1)；m. p. 分解. 305℃。
実施例8：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、5-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率5％。LC/MS (EI) tR 4.7分, m/z 365 (M++1)。
実施例9：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(メトキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Bを用い、5-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率5％。LC/MS (EI) TR 3.14分, m/z 318 (M++1)。
実施例10：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド
5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸
Figure 2011140509
 手法Qを用い、5-ブロモイサチンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.9 (broad s, 1H), 8.23 (d, J=1.3, 1H), 7.67 (d, J=8.9, 1H), 7.57 (dd, J=8.9, 1.8, 1H)。
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Dを用い、5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸から調製した。収率32％。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=7.2, 1H), 8.28 (d, J=1.4, 1H), 7.62 (d, J=8.8, 1H), 7.52 (dd, J=8.8, 1.8, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.67 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.59 (t, J=5.6, 2H), 1.30 (m, 1H)；1H NMR (CD3OD) δ 8.37 (t, J=1.2, 1H), 7.53 (d, J=1.2, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 1H)；MS (EI) m/z 349/351 (M+/M++2)。
実施例11：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(シクロプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Jを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率20％。1H NMR (CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.7, 1H), 7.21 (dd, J=8.7, 1.6, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.73 (m, 2H)； MS (EI) m/z 311 (M++1)。
実施例12：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率3％。1H NMR (CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J=0.9, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.59 (dd, J=8.9, 1.7, 2H), 6.87 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 1H)；MS (EI) m/z 337 (M++1)。
実施例13：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-フェニル)-1H-インダゾール-3- カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-L-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率5％。1H NMR (CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.7, 1.6, 1H), 7.67 (d, J=7.2, 2H), 7.46 (t, J=7.3, 2H), 7.34 (t, J=7.4, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 2. 39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 1H)；MS (EI) m/z 347 (M++1)。
実施例14：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率85％。1H NMR (CD3OD) δ 8.46 (t, J=0.8, 1H), 7.75 (dd, J=8.8, 1.7, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 0.7, 1H), 7.42 (dd, J=3.6, 1.1, 1H), 7.37 (dd, J=5.1, 1.0, 1H), 7.11 (dd, J=5.1, 1.0, 1H), 7.10 (dd, J=5.1, 3.6, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H)；MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例15：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率20％。1H NMR (CD3OD) δ 8.45 (t, J=0.8, 1H), 8.39 (broad s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.8, 1.7, 1H), 7.62 (dd, J= 8.8, 0.8, 1H), 7.42 (dd, J= 3.6, 1.1, 1H), 7.38 (dd, J=5.1, 1.0, 1H), 7.11 (dd, J=5.1, 3.6, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.93 (m, 1H)；MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例16：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率5％。1H NMR (CD3OD) δ 8.55 (broad s, 1H), 8.45 (d, J=0.7, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 1H)；MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例17：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、5-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率5％。LC/MS (EI) tR 5.36分, m/z 365 (M++1)。
実施例18：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Bを用い、5-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率7％。LC/MS (EI) tR 3.38分, m/z 318 (M++1)。
実施例19：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Dを用い、5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸から調製した。収率31％。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=7.2, 1H), 8.28 (d, J=1.4, 1H), 7.62 (d, J=8.8, 1H), 7.52 (dd, J=8.8, 1.8, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.67 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.59 (t, J=5.6, 2H), 1.30 (m, 1H)；1H NMR (CD3OD) δ 8.37 (t, J=1.2, 1H), 7.53 (d, J=1.2, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 1H)；MS (EI) m/z 349/351 (M+/M++2)。
実施例20：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率11％。1H NMR (CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J=0.9, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.59 (dd, J=8.9, 1.7, 2H), 6.87 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 1H)；MS (EI) m/z 337 (M++1)。
実施例21：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率12％。1H NMR (CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.7, 1.6, 1H), 7.67 (d, J=7.2, 2H), 7.46 (t, J=7.3, 2H), 7.34 (t, J=7.4, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 1H)；MS (EI) m/z 347 (M++1)。
実施例22：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率45％。1H NMR (CD3OD) δ 8.45 (t, J=0.8, 1H), 8.39 (broad s, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 1.7, 1H), 7.62 (dd, J=8.8, 0.8, 1H), 7.42 (dd, J=3.6, 1.1, 1H), 7.38 (dd, J=5.1, 1.0, 1H), 7.11 (dd, J=5.1, 3.6, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.93 (m, 1H)； MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例23：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率20％。1H NMR (CD3OD) δ 8.55 (broad s, 1H), 8.45 (d, J=0.7, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 1H)；MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例24：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率39％。LC/MS (EI) tR 4.75分, m/z 365 (M++1)。
実施例25：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-シクロプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Jを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率45％。LC/MS (EI) tR 4.25分, m/z 328 (M++1)。
実施例26：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率37％。LC/MS (EI) tR 5.95分, m/z 382 (M++1)。
実施例27：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率8％。LC/MS (EI) tR 4.52分, m/z 382(M++1)。
実施例28：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率38％。LC/MS (EI) tR 5.92分, m/z 382 (M++1)。
実施例29：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率10％。LC/MS (EI) tR 4.56分, m/z 382 (M++1)。
実施例30：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率34％。LC/MS (EI) tR 5.92分, m/z 382 (M++1)。
実施例31：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率9％。LC/MS (EI) tR 4.57分, m/z 382 (M++1)。
実施例32：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率14％。LC/MS (EI) tR 4.32分, m/z 354 (M++1)。
実施例33：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率11％。LC/MS (EI) tR 4.32分, m/z 354 (M++1)。
実施例34：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、5-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率73％。1H NMR (CD3OD) δ 8.59 (d, J=9.1, 1H), 7.59 (d, J=2.2, 1H), 7.14 (dd, J=9.1, 2.3, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H)；LC/MS (EI) tR 4.92分, m/z 318m/z (M++1)。
実施例35：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Iを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率34％。1H NMR (CD3OD) δ 8.54 (d, J=9.2, 1H), 7.45 (d, J=2.1, 1H), 7.29 (dd, J=9.2, 2.2, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 5H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 4H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H)；LC/MS (EI) tR 4.77分, m/z 373 (M++1)。
実施例36：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R))-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率37％。LC/MS (EI) tR 5.99分, m/z 364 (M++1)。
実施例37：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率3％。LC/MS (EI) tR 5.99分, m/z 364 (M++1)。
実施例38：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率19％。LC/MS (EI) tR 2.94分, m/z 365 (M++1)。
実施例39：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率5％。LC/MS (EI) tR 2.94分, m/z 365 (M++1)。
実施例40：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率15％。LC/MS (EI) tR 2.96分, m/z 365 (M++1)。
実施例41：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率2％。LC/MS (EI) tR 1.56分, m/z 365 (M++1)。
実施例42：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率16％。LC/MS (EI) tR 4.52分, m/z 370 (M++1)。
実施例43：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率61％。1H NMR (CD3OD) δ 8.74 (d, J=8.6, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.4, 1H), 7.62 (d, J=3.5, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.17 (dd, J=5.0, 3.7, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.47-3.19 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.93 (m, 1H)；LC/MS (EI) tR 4.42分, m/z 370 (M++1)。
実施例44：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸
Figure 2011140509
 手法Qを用い、6-ブロモイサチンから調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.7 (broad s, 1H), 8.02 (d, J=8.5, 1H), 7.60 (d, J=1.3, 1H), 7.43 (dd, J=8.7, 1.3, 1H)。
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Dを用い、6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸から調製した。収率23％。1H NMR (CD3OD) δ 8.10 (d, J=8.7, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.7, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.30 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 1H)；MS (EI) m/z 349/351 (M+/M++2)。
実施例45：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率12％。1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)；MS (EI) m/z 337 (M++1)。
実施例46：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率12％。1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)；MS (EI) m/z 347 (M++1)。
実施例47：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率13％。1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (M, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)；MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例48：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率19％。1H NMR (CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)；MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例49：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率33％。LC/MS (EI) tR 5.44分, M/Z 365 (M++1)。
実施例50：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-シクロプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Jを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率40％。LC/MS (EI) tR 4.23分, m/z 328 (M++1)。
実施例51：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率13％。LC/MS (EI) tR 4.52分, M/Z 382 (M++1)。
実施例52：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率8％。LC/MS (EI) tR 4.56分, m/z 382 (M++1)。
実施例53：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率15％。LC/MS (EI) tR 4.56分, m/z 382 (M++1)。
実施例54：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率24％。LC/MS (EI) tR 4.29分, m/z 354 (M++1)。
実施例55：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、5-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率73％。LC/MS (EI) tR 4.93分, m/z 318 (M++1)。
実施例56：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Iを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率5％。LC/MS (EI) tR 2.93分, m/z 373 (M++1)。
実施例57：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率9％。LC/MS (EI) tR 4.53分, m/z 364 (M++1)。
実施例58：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率8％。LC/MS (EI) tR 2.72分, m/z 365 (M++1)。
実施例59：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率5％。LC/MS (EI) tR 2.63分, m/z 365 (M++1)。
実施例60：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2- イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率27％。LC/MS (EI) tR 4.48分, m/z 370 (M++1)。
実施例61：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率61％。LC/MS (EI) tR 4.41分, m/z 370 (M++1)。
実施例62：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Dを用い、6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸から調製した。収率19％。1H NMR (CD3OD) δ 8.10 (d, J=8.7, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.7, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.30 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.80 (m, 1H)；MS (EI) m/z 349/351 (M+/M++2)。
実施例63：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率12％。1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)；MS (EI) m/z 337 (M++1)。
実施例64：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率13％。1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)；MS (EI) m/z 347 (M++1)。
実施例65：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモ-1H-インダゾール-3- カルボキシアミドから調製した。収率22％。1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3. 35 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)；MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例66：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率17％。1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)；MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例67：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率7％。LC/MS (EI) tR 4.00分, m/z 318 (M++1)。
実施例68：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Bを用い、7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボン酸から調製した。収率4％。LC/MS (EI) tR 3.76分, m/z 318 (M++1)。
実施例69：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-3-イルメチル)アミン
Figure 2011140509
 手法Fを用い、3-[(3R)-1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.4, 1H), 7.37 (dd, J=7.2, 8.4, 1H), 7.14 (dd, J=7.2, 8.4, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 2.50 (m, 1H), 1.95 (m, 5H)；MS (EI) m/z 257 (M++1)。
実施例70：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-3-イルメチル)アミン
Figure 2011140509
 手法Fを用い、3-[(3S)-1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イル]-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドから調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 2.50 (m, 1H), 1.95 (m, 5H)；MS (EI) m/z 257(M++1)。
実施例71：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド
4-ブロモ-1H-インダゾール
Figure 2011140509
 手法Kを用い、3-ブロモ-2-メチルアニリンから調製した。収率95％。1H NMR (500MHz CDCl3) δ 10.55 (bs, 1H) ； 8.12 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H)。
1H-インダゾール-4-カルボン酸
Figure 2011140509
 手法Lを用い、4-ブロモ-1H-インダゾールから調製した。収率55％。1H NMR (500MHz DMSO-d6) δ 13.27 (bs, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.49 (t, 1H)；MS (EI) m/z 161 (M+-1)。
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、1H-インダゾール-4-カルボン酸から調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (d, J=0.9, 1H), 7.74 (d, J=8.4, 1H), 7.62 (d, J=6.9, 1H), 7.46 (dd, J=6.9, 8.4, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.12 (m, 5H), 1.95 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例72：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、1H-インダゾール-4-カルボン酸から調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.40 (d, J=0.6, 1H), 7.75 (d, J=8.4, 1H), 7.67 (d, J=6.6, 1H), 7.45 (dd, J=6.6, 8.4, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.30 (m, 5H), 1.95 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例73：N-(1H-インダゾール-4-イル)-1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イルカルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Eを用い、インダゾール-4-イルアミンから調製した。収率30％。1H NMR (CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.46 (m, 5H), 2.56 (m, 1H), 2.06 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例74：N-(1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-4-イルメチル)アミン
Figure 2011140509
 手法Gを用い、インダゾール-4-カルボキシアルデヒドから調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (m, 5H), 3.00 (m, 1H), 1.95 (m, 5H)；MS (EI) m/z 257 (M++1)。
実施例75：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-5-カルボキシアミドヒドロクロリド
1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸
Figure 2011140509
 手法Oを用い、4-クロロ-3-ニトロ安息香酸から調製した。収率は純粋な生成物4.30g(94％)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (bs, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H)；MS (ACPI) m/z 178 (M+-1)。
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-5-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸から調製した。収率92％。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.5, 1H), 8.14 (d, J=8.5, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.97 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 288 (M++1)；m.p. 170-180℃。
実施例76：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-5-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1,3-ベンゾチアゾール-5-カルボン酸から調製した。収率96％。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.5, 1H), 8.12 (d, J=8.5, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.97 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 288 (M++1)；m.p. 166-176℃。
実施例77：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド
5-ブロモ-1H-インダゾール
Figure 2011140509
 手法Kを用い、4-ブロモ-2-メチルアニリンから調製した。収率88％。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.4 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (dd, J=1.0, 1H), 7.39 (d, J=8.5, 1H)；MS (EI) m/z 197,199 (M++1)。
1H-インダゾール-5-カルボン酸
Figure 2011140509
 手法Lを用い、5-ブロモ-1H-インダゾールから調製した。収率54％。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (bs, 2H), 8.50 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.63 (dt, 1H)；13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ 167.71, 141.64, 135.20, 126.61, 123.79, 123.12, 122.60, 110.04；MS (APCI) m/z 161 (M+-1)。
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、1H-インダゾール-5-カルボン酸から調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.7, 1H), 7.59 (d, J=8.7, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.97 (m, 5H), 1.92 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例78：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、1H-インダゾール-5-カルボン酸から調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.0, 1H), 7.60 (d, J=9.0, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.05 (m, 5H), 1.92 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例79：N-(1H-インダゾール-5-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Eを用い、1H-インダゾール-5-イルアミンから調製した。収率30％。1H NMR (CD3OD) δ 8.04 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.90 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 1.90 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例80：N-(1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、ベンゾチアゾール-6-カルボン酸から調製した。収率60％。1H NMR (CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 6.47 (m, 1H, NH), 4.25 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 1.90 (m, 5H) ； MS (EI) m/z 288 (M++1)。
実施例81：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸から調製した。収率85％。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.71 (s, 1H), 8.74 (t, J=1.0, 1H), 8.16 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 288 (M++1)；m.p. 285℃(分解)。
実施例82：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸から調製した。収率100％。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.75 (s, 1H), 8.75 (t, J=1.0, 1H), 8.17 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.37 (m, 7H), 2.40 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 288 (M++1)；m.p. 分解 287℃。
実施例83：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-2-(ピロール-1-イル)ベンゾチアゾール-6-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Aを用い、2-(ピロール-1-イル)1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸から調製した。収率75％。1H NMR (CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4, 1H), 7.90 (d, J=8.4, 1H), 7.56 (d, J=2.1, 1H), 6.44 (d, J=2.1, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)；MS (EI) m/z 353 (M++1)。
実施例84：N-(ベンゾチアゾール-6-イル)-1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イルカルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Eを用い、ベンゾチアゾール-6-イルアミンから調製した。収率30％。1H NMR (CD3OD3) δ 9.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.0, 1H), 7.62 (d, J=9.0, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.88 (m, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.46 (m, 1H)；MS (EI) m/z 288 (M++1)。
実施例85：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキシアミド
6-ブロモ-1H-インダゾール
Figure 2011140509
 手法Kを用い、5-ブロモ-2-メチルアニリンから調製した。収率88％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.20 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H)。
1H-インダゾール-6-カルボン酸
Figure 2011140509
 手法Lを用い、6-ブロモ-1H-インダゾールから調製した。収率46％。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (bs, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H)；13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ 167.53, 139.32, 133.43, 128.23, 125.08, 120.47, 120.45, 112.10；MS (APCI) m/z 161 (M+-1)。
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、1H-インダゾール-6-カルボン酸から調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.4, 1H), 7.60 (d, J=8.4, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.97 (m, 5H), 1.92 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例86：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、1H-インダゾール-6-カルボン酸から調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.8, 1H), 7.60 (d, J=7.8, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.96 (m, 5H), 1.92 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例87：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキシアミドヒドロホルメート
Figure 2011140509
 手法Hを用い、N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-3-(イオド)-1H-インダゾール-6-カルボキシアミドから調製した。収率28％。LC/MS (EI) tR 4.17分, M/Z 353 (M++1)。
実施例88：N-(1H-インダゾール-6-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Eを用い、インダゾール-6-イルアミンから調製した。収率30％。1H NMR (CD3OD3) δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.30 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例89：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド
1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸
Figure 2011140509
 手法Pを用い、3-アミノ安息香酸エチルから調製した。収率2.75g(91％)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (t, J=7.5, 1H), 8.15 (d, J=7, 1H), 8.38 (d, J=8, 1H), 9.51 (s, 1H), 13.74 (bs, 1H)；MS (APCI) m/z 178 (M+-1)。
N-((3R)-1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸から調製した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.75 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 3H), 3.45-3.66 (m, 3H), 4.44 (d, J=6, 1H), 7.69 (t, J=8, 1H), 8.28 (d, J=8, 1H), 8.54 (d, J=8, 1H), 9.37 (d, J=6.5, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.88 (bs, 1H)；MS (EI) m/z 288 (M++1)。
実施例90：N-((3S)-1-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸から調製した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.75 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 3H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.44 (d, J=6, 1H), 7.69 (t, J=8, 1H), 8.29 (d, J=8, 1H), 8.53 (d, J=8, 1H), 9.36 (d, J=6.5, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.87 (bs, 2H)；MS (EI) m/z 288 (M++1)。
実施例91：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド
1H-インダゾール-7-カルボン酸
Figure 2011140509
 手法Mを用い、2-アミノ-3-メチル安息香酸から調製した。収率5.86g(94％)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (bs, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H)；MS (APCI) m/z 161 (M+-1)。
N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、1H-インダゾール-7-カルボン酸から調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.97 (dd, J=7.5, 7.8, 2H), 7.21 (dd, J=7.8, 7.5, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (m,1H), 2.85 (m, 4H), 1.95 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271 (M++1)。
実施例92：N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1H-インダゾール-7-カルボン酸から調製した。収率71％。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.5, 1H), 8.14 (d, J=8.0, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 7.5, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 271 (M++1)。
実施例93：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド
Figure 2011140509
 手法Aを用い、1H-インダゾール-7-カルボン酸から調製した。収率50％。1H NMR (CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (dd, J=6.6, 0.9, 1H), 7.21 (dd, J=0.9, 7.5, 1H), 7.21 (dd, J=7.5, 6.6, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.95 (m, 5H)；MS (EI) m/z 271(M++1)。
実施例94：N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド
Figure 2011140509
 手法Cを用い、1H-インダゾール-7-カルボン酸から調製した。収率71％。1H NMR (500MHz CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.5, 1H), 8.14 (d, J=8.0, 1H), 7.44 (t, J=8.0, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.96 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 271 (M++1)；m.p. 180-188℃。
実施例95：[ 3 H] MLA結合
材料：
ラット脳：Pel-Freez Biologicals社、カタログ番号56004-2
プロテアーゼインヒビターカクテル錠：Roche社、カタログ番号1697498
膜調製：
プロテアーゼインヒビター(1錠/50ml)を含む氷冷した0.32Mショ糖の20容量(w/v)中のラット脳を、ポリトロンを用い10秒間11に設定しホモジナイズし、その後、4℃で、1000gで10分間遠心した。上清を再度4℃で、20,000gで20分間遠心した。ペレットを、結合緩衝液(200mM Tris-HCl、20mM HEPES、pH7.5、144mM NaCl、1.5mM KCl、1mM MgSO4、2mM CaCl2、0.1％(w/v)BSA)中で再浮遊させ、膜調製物を-80℃で貯蔵した。
飽和アッセイのための、結合緩衝液中の200μlアッセイ混合液は、膜蛋白質200μg、[3H] MLA 0.2〜44nMを含有した。非特異的結合を、1μM MLAを用い決定した。競合アッセイは、2nM [3H] MLA及び望ましい範囲の化合物を用いて行った。アッセイ混合液は、22℃で2時間インキュベーションし、その後結合緩衝液中の0.3％PEIに予め浸したGF/Bフィルターにより、Tomtec収集器を用い、収集した。このフィルターを、結合緩衝液により3回洗浄し、並びに放射能活性をTriluxにより計測した。
先の実施例は、全般的又は具体的に説明された、先の実施例において使用された本発明の反応物及び／又は操作条件を置き換えることによっても、同様にうまく繰り返すこととができる。
本発明は、化合物の作成及び特定の化合物に関しては説明されているが、本発明の様々な変更及び修飾は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく行うことができること明らかである。

Claims (36)

  1. 式I、II、III、又はIVの化合物：
    Figure 2011140509
     (式中、
    Aは、各々下記亜式(a)から(c)のインダゾリル、ベンゾチアゾリル、又はイソベンゾチアゾリル基であり；
    Figure 2011140509
     Xは、O又はSであり；
    R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
    R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり；
    R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
    R4は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
    R5は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
    Arは、6〜10個の炭素原子を有するアリール基であり、これは未置換であるか、又は1〜8個のC原子を有するアルキル、1〜8個のC原子を有するアルコキシ、ハロゲン、アルキル部分が各々1〜8個のC原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、1〜8個のC原子を有するハロゲン化されたアルキル、1〜8個のC原子を有するハロゲン化されたアルコキシ、1〜8個のC原子を有するヒドロキシアルキル、2〜8個のC原子を有するヒドロキシアルコキシ、3〜8個のC原子を有するアルケニルオキシ、1〜8個のC原子を有するアルキルチオ、1〜8個のC原子を有するアルキルスルフィニル、1〜8個のC原子を有するアルキルスルホニル、1〜8個のC原子を有するモノアルキルアミノ、シクロアルキル基は3〜7個のC原子を有し且つ任意に置換されているシクロアルキルアミノ、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し且つ任意に置換されているアリールオキシ、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し且つ任意に置換されているアリールチオ、シクロアルキル基が3〜7個のC原子を有し且つ任意に置換されているシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド、アシルオキシもしくはそれらの組合せにより1又は複数回置換されており；並びに
    Hetは、ヘテロ環式基であり、これは完全に飽和、部分的に飽和又は完全に不飽和であり、少なくとも1個の環原子はN、O又はS原子である5〜10個の環原子を有し、これは未置換であるか、又はハロゲン、6〜10個の炭素原子を有し及び任意に置換されたアリール、1〜8個のC原子を有するアルキル、1〜8個のC原子を有するアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、1〜8個のC原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基は1〜8個のC原子を有するジアルキルアミノ、もしくはそれらの組合せにより1又は複数回置換されている)；又は
    医薬として許容できるそれらの塩であり、
    ここで該化合物が式Iである場合、基Aのインダゾリル基は、その3、4又は7位を介して結合され、基Aのベンゾチアゾリル基は、その4又は7位を介して結合され、もしくは基Aのイソベンゾチアゾリル基は、その3、4、又は7位を介して結合している化合物。
  2. 前記化合物が、式Ia、Ib、Ie、If、Ii、Ij、Ik、又はIoである、請求項1に記載の化合物：
    Figure 2011140509
  3. 前記化合物が、式IIaからIIo：
    Figure 2011140509
    Figure 2011140509
    Figure 2011140509
     である、請求項1に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式IIIaからIIIo：
    Figure 2011140509
    Figure 2011140509
     である、請求項1に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式IVaからIVo：
    Figure 2011140509
    Figure 2011140509
     である、請求項1に記載の化合物。
  6. 式I'からIV'：
    Figure 2011140509
     (式中、
    Aは、各々、下記亜式(a)から(b)のインダゾリル又はベンゾチアゾリルであり；
    Figure 2011140509
     R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基は独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
    R2は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり；
    R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、ニトロ、NH2、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルキル、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルチオ、1〜4個の炭素原子を有するフッ素化されたアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシ(hydoxy)アルキル、2〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、1〜4個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基は独立して1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ar又はHetであり；
    Arは、6〜10個の炭素原子を有するアリール基であり、これは未置換であるか、又は1〜8個のC原子を有するアルキル、1〜8個のC原子を有するアルコキシ、ハロゲン、アルキル部分が各々1〜8個のC原子を有するジアルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、1〜8個のC原子を有するハロゲン化されたアルキル、1〜8個のC原子を有するハロゲン化されたアルコキシ、1〜8個のC原子を有するヒドロキシアルキル、2〜8個のC原子を有するヒドロキシアルコキシ、3〜8個のC原子を有するアルケニルオキシ、1〜8個のC原子を有するアルキルチオ、1〜8個のC原子を有するアルキルスルフィニル、1〜8個のC原子を有するアルキルスルホニル、1〜8個のC原子を有するモノアルキルアミノ、シクロアルキル基は3〜7個のC原子を有し且つ任意に置換されているシクロアルキルアミノ、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し且つ任意に置換されているアリールオキシ、アリール部分が6〜10個の炭素原子を有し且つ任意に置換されているアリールチオ、シクロアルキル基が3〜7個のC原子を有し且つ任意に置換されているシクロアルキルオキシ、スルホ、スルホニルアミノ、アシルアミド、アシルオキシもしくはそれらの組合せにより1又は複数回置換されており；並びに
    Hetは、ヘテロ環式基であり、これは完全に飽和、部分的に飽和又は完全に不飽和であり、少なくとも1個の環原子はN、O又はS原子である5〜10個の環原子を有し、これは未置換であるか、又はハロゲン、6〜10個の炭素原子を有し且つ任意に置換されたアリール、1〜8個のC原子を有するアルキル、1〜8個のC原子を有するアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、1〜8個のC原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基は1〜8個のC原子を有するジアルキルアミノ、もしくはそれらの組合せにより1又は複数回置換されている)
    の化合物
    ；又は
    それらの医薬として許容できる塩。
  7. 前記化合物が、式I'a、Ib、Ie、If又はIi：
    Figure 2011140509
     である、請求項6に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式II'aからII'i：
    Figure 2011140509
     である、請求項6に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式III'aからIII'i：
    Figure 2011140509
     である、請求項6に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式IV'aからIV'i：
    Figure 2011140509
     である、請求項6に記載の化合物。
  11. R1は、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
  12. R2は、H、メチル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
  13. R3は、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. R1は、H、F、Cl、Br、メチル、メトキシ、又はアミノである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
  15. R2は、H又はメチルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
  16. R3は、H、F、Cl、Br、メチル、メトキシ、又はアミノである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  17. R4は、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、フェニル、又はメトキシである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  18. R5は、Hである、請求項1〜5及び17のいずれか1項に記載の化合物。
  19. R1は、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルであり、R2は、H、メチル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルであり、そしてR3は、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルである、請求項17に記載の化合物。
  20. R1は、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルであり、R2は、H、メチル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルであり、そしてR3は、H、F、Cl、Br、2-チオフェニル、3-チオフェニル、3-フリル、又はフェニルである、請求項18に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、下記から選択される、請求項1記載の化合物：
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
    N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
    N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロクロリド、
    1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド, N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
    (R) 1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド, N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
    (S) 1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド, N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(メトキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(シクロプロピル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-シクロプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-ブロモベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-シクロプロピルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(3-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-(3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(4-フルオロフェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(モルホリン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-フェニルベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-(3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(ブロモ)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フラン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-6-(チオフェン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシアミドヒドロホルメート、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-7-メトキシベンゾ[d]イソチアゾール-3-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-3-イルメチル)アミン、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-3-イルメチル)アミン、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミドジヒドロクロリド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミドジヒドロクロリド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-4-カルボキシアミド、
    N-(1H-インダゾール-4-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド、
    N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-(1H-インダゾール-4-イルメチル)アミン、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド、
    N-((3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミド、
    N-((3S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシアミドヒドロクロリド、
    ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミド, N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
    (R)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミド, N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
    (S)ベンゾチアゾール-4-カルボキシアミド, N-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, N-1H-インダゾール-3-イル、
    (S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, N-1H-インダゾール-3-イル、
    (R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, N-1H-インダゾール-3-イル、
    (S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, N-1H-インダゾール-4-イル、
    (R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, N-1H-インダゾール-4-イル、
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, N-1H-インダゾール-7-イル、
    (S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, N-1H-インダゾール-7-イル、
    (R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, N-1H-インダゾール-7-イル、
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, ベンゾチアゾール-4-イル、
    (S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, ベンゾチアゾール-4-イル、
    (R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, ベンゾチアゾール-4-イル、
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, ベンゾチアゾール-7-イル、
    (S)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, ベンゾチアゾール-7-イル、
    (R)1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルカルボキシアミド, ベンゾチアゾール-7-イル、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-3-イルメチル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-3-イルメチル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-4-イルメチル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-4-イルメチル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-7-イルメチル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-7-イルメチル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(1H-インダゾール-7-イルメチル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-4-イルメチル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-4-イルメチル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-4-イルメチル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-7-イルメチル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-7-イルメチル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-(ベンゾチアゾール-7-イルメチル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-3-イル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-3-イル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-3-イル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-4-イル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-4-イル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-4-イル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-6-イル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-6-イル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-6-イル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-7-イル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-7-イル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(1H-インダゾール-7-イル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-4-イル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-4-イル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-4-イル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-5-イル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-5-イル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-5-イル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-6-イル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-6-イル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-6-イル)-アミン、
    (1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-7-イル)-アミン、
    (S)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-7-イル)-アミン、
    (R)(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルメチル)-(ベンゾチアゾール-7-イル)-アミン、
    及びそれらの生理的塩。
  22. 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物及び医薬として許容できる担体を含有する、医薬組成物。
  23. 哺乳類のα-7ニコチン受容体を選択的に活性化／刺激する方法であり、ここでこのような活性化／刺激は、治療作用を有し、これはそれを必要とする動物へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
  24. 患者へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、精神病疾患、コリン作用性システムの機能障害が関連する神経変性疾患、並びに記憶及び／又は認知障害の状態に罹患した患者を治療する方法。
  25. 患者へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、痴呆及びその他の記憶喪失を伴う状態に罹患した患者を治療する方法。
  26. 患者へ請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、加齢に起因した軽度の認知障害、アルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、卒中、CNS低酸素症、大脳老化、又は多発脳梗塞性痴呆による、記憶障害に罹患した患者を治療する方法。
  27. アミロイドβペプチドのnAChRへの結合を阻害するために、患者へ、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物を治療有効量投与することを含む、アルツハイマー病患者において痴呆を治療及び／又は予防する方法。
  28. 患者へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、アルコール禁断症状のための患者の治療又は抗-中毒療法中の患者の治療の方法。
  29. 患者へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、卒中及び虚血に関連した損傷並びにグルタミン酸が誘導した興奮毒性に対する神経保護を提供するために患者を治療する方法。
  30. 患者へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、ニコチン中毒、疼痛、時差ぼけ、肥満及び／もしくは糖尿病に罹患した患者を治療する方法、又は患者において禁煙を誘導する方法。
  31. 患者へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、軽度の認知障害(MCI)、血管性痴呆(VaD)、年齢が関連した認知減退(AACD)、広く切開した-心臓手術、心停止、全身麻酔、麻酔薬への曝露による記憶欠落、睡眠剥奪が誘導した認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、AIDSに関連した痴呆、てんかんに関連した認知障害、ダウン症、アルコール中毒症に関連した痴呆、薬物/物質が誘導した記憶障害、ボクシング痴呆(ボクサー症候群)、又は動物痴呆に罹患した患者を治療する方法。
  32. 患者へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、低下したニコチン性アセチルコリン受容体活性が関連した疾患状態に罹患した患者を治療する方法。
  33. 哺乳類へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類におけるニコチン性アセチルコリン受容体伝達の機能障害から生じる疾患もしくは状態を治療もしくは予防する方法。
  34. 哺乳類へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類におけるニコチン性アセチルコリン受容体の欠如もしくは機能不全から生じる疾患もしくは状態を治療又は予防する方法。
  35. 哺乳類へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類におけるニコチン性アセチルコリン受容体の抑制から生じる疾患もしくは状態を治療もしくは予防する方法。
  36. 哺乳類へ、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む、哺乳類におけるコリン作用性シナプスの喪失から生じる疾患もしくは状態を治療もしくは予防する方法。
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