HRP20050266A2

HRP20050266A2 - Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and uses thereof

Info

Publication number: HRP20050266A2
Application number: HR20050266A
Authority: HR
Inventors: Tehim Ashok; Herbert Brian; Truc; Xie Wenge; Carla
Original assignee: Memory Pharmaceuticals Corporation
Priority date: 2002-09-25
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2005-10-31
Also published as: PL375764A1; KR101129933B1; JP2006503851A; US20040132790A1; WO2004029050A1; PL210065B1; HUP0500610A2; NZ539049A; MA27453A1; AU2003276919A1; EE200500011A; NO332535B1; CA2499128C; ECSP055699A; CN100484937C; SK50322005A3; EP1543000B1; US20080154037A1; EP2305675A1; US20090209579A1

Description

Ova prijava zahtjeva povlastice provizorne U.S. prijave serijski broj 60/413,151, podnesene 25. rujna 2002., te provizorne U.S. prijave serijski broj 60/448,469, podnesene 21. veljače 2003., čija su cjelovita priopćenja ovdje inkorporirana referencama.

Područje izuma

Prisutni izum odnosi se općenito na područje liganada za nikotinske receptore za acetilkolin (nAChR), na aktivaciju nAChR, te na liječenje bolesnih stanja koja su povezana s defektivnim nikotinskim receptorima za acetilkolin ili njihovim nepravilnim radom, pogotovo mozga. Nadalje, izum se odnosi na nove spojeve koji djeluju kao ligandi za α7 nAChR podtip, na metode priprave takvih spojeva, na pripravke koji sadrže takve spojeve, te na metode upotrebe istih.

Pozadina izuma

Postoje dva tipa receptora za neurotransmiter, acetilkolin: muskarinski receptori i nikotinski receptori koji se baziraju na selektivnom djelovanju muskarina, odnosno nikotina. Muskarinski receptori su receptori spojeni G-proteinom. Nikotinski receptori vezani su uz obitelj ionskih kanala reguliranih ligandom. Kada se aktiviraju, pojačava se provodljivost iona kroz nikotinske ionske kanale.

Nikotinski alfa-7 receptorski protein tvori homo-pentamerni kanal in vitro koji je u velikoj mjeri permeabilan na različite katione (npr. Ca++). Svaki nikotinski alfa-7 receptor ima četri transmembranske domene, M1, M2, M3 i M4. Pretpostavlja se da M2 domena tvori zid koji ograđuje kanal. Poredak slijedova pokazuje da je nikotinski alfa-7 u velikoj mjeri očuvan tijekom evolucije. Proteinski slijed M2 domene koja ograđuje kanal identičan je od pilića do ljudi. Za detaljan pregled alfa-7 receptora vidi npr. Revah i ostali (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi i ostali (1992), Nature, 359, 500-505; Fucile i ostali (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs i ostali (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308; te Gopalakrishnan i ostali (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246.

Nikotinski alfa-7 receptorski kanal eksprimira se u različitim regijama mozga, te se smatra da sudjeluje u mnogim važnim biološkim procesima u centralnom živćanom sustavu (CNS), uključujući učenje i pamćenje. Nikotinski alfa-7 receptori smješteni su na presinaptičkim i postsinaptičkim krajevima, te se smatra da sudjeluju u moduliranju sinaptičke neurotransmisije. Prema tome, u interesu je razviti nove spojeve koji djeluju kao ligandi za α7 nAChR podtip, za liječenje bolesnih stanja koja su povezana s defektivnim nikotinskim receptorima za acetilkolin ili njihovim nepravilnim radom.

Sažetak izuma

Ovaj se izum odnosi na nove spojeve koji djeluju kao ligandi za α7 nAChR podtip, na metode priprave takvih spojeva, na pripravke koji sadrže takve spojeve, te na metode upotrebe istih.

Detaljan opis izuma

Prisutan izum obuhvaća spojeve formula I, II, III ili IV:

[image]

pri čemu

A je

[image]

ili

[image]

X je O ili S;

R1 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika (npr. CF3), cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCH3), cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkoksi-skupina sa 4 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. SCH3), fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCF3, OCHF2), hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het;

R2 je H, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika ili cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika;

R3 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika (npr. CF3), cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCH3), cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkoksi-skupina sa 4 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. SCH3), fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCF3, OCHF2), hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het;

R4 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika (npr. CF3), cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCH3), cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkoksi-skupina sa 4 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. SCH3), fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCF3, OCHF2), hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het;

R5 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika (npr. CF3), cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCH3), cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkoksi-skupina sa 4 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. SCH3), fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCF3, OCHF2), hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het;

Ar je arilna skupina koja sadrži 6 do 10 atoma ugljika koja je nesupstituirana ili supstituirana, jednom ili više puta, alkilom s 1 do 8 atoma ugljika, alkoksi-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, halogenom (F, Cl, Br ili I, preferirano Cl ili I), dialkilamino-skupinom pri čemu svaki alkil ima 1 do 8 atoma ugljika, amino-skupinom, cijano-skupinom, hidroksilom, nitro-skupinom, halogeniranim alkilom s 1 do 8 atoma ugljika, halogeniranom alkoksi-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, hidroksialkilom s 1 do 8 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupinom s 2 do 8 atoma ugljika, alkeniloksi-skupinom s 3 do 8 atoma ugljika, alkiltio-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, alkilsulfinilom s 1 do 8 atoma ugljika, alkilsulfonilom s 1 do 8 atoma ugljika, monoalkilamino-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, cikloalkilamino-skupinom pri čemu cikloalkil ima 3 do 7 atoma ugljika i izborno je supstituiran, ariloksi-skupinom pri čemu je arilna skupina izborno supstituirana i sadrži 6 do 10 atoma ugljika (npr. fenil, naftil, bifenil), ariltio-skupinom pri čemu arilna skupina sadrži 6 do 10 atoma ugljika (npr. fenil, naftil, bifenil) i izborno je supstituirana, cikloalkiloksi-skupinom pri čemu cikloalkilna skupina ima 3 do 7 atoma ugljika i izborno je supstituirana, sulfo-skupinom, sulfonilamino-skupinom, acetilamino-skupinom (npr. acetamido-skupinom), aciloksi-skupinom (npr. acetoksi-skupinom) ili njihovim kombinacijama; i

Het je heterociklička skupina, potpuno zasićena, parcijalno zasićena ili potpuno nezasićena, s 5 do 10 atoma u prstenu u kojoj je najmanje jedan atom u prstenu atom N, O ili S i koja je nesupstituirana ili supstituirana, jednom ili više puta, halogenom (F, Cl, Br ili I, preferirano F ili Cl), arilom koji ima 6 do 10 atoma ugljika (npr. fenil, naftil, bifenil) i izborno je supstituiran, alkilom s 1 do 8 atoma ugljika, alkoksi-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, cijano-skupinom, trifluormetilom, nitro-skupinom, okso-skupinom, amino-skupinom, monoalkilamino-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, dialkilamino-skupinom pri čemu svaka alkilna skupina ima 1 do 8 atoma ugljika ili njihovim kombinacijama; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U formuli I, kada je A indazolilna skupina formule (a), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7. Kada je A benzotiazolilna skupina formule (b), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 4 ili 7. Kada je A benzoizotiazolilna skupina formule (c), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7.

Slično, u formuli II, kada je A indazolilna skupina formule (a), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7. Kada je A benzotiazolilna skupina formule (b), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 4 ili 7. Kada je A benzoizotiazolilna skupina formule (c), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7.

Isto tako, u formuli III, kada je A indazolilna skupina formule (a), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7. Kada je A benzotiazolilna skupina formule (b), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 4 ili 7. Kada je A benzoizotiazolilna skupina formule (c), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7.

Nadalje, u formuli IV, kada je A indazolilna skupina formule (a), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7. Kada je A benzotiazolilna skupina formule (b), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 4 ili 7. Kada je A benzoizotiazolilna skupina formule (c), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7.

Prisutni izum obuhvaća spojeve formula I', II', III' ili IV':

[image]

pri čemu

A je

[image]

ili

[image]

R1 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika (npr. CF3), cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCH3), cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. SCH3), fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCF3, OCHF2), hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het;

R3 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika (npr. CF3), cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCH3), cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. SCH3), fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika (npr. OCF3, OCHF2), hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het;

U formuli I', kada je A indazolilna skupina formule (a), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7. Kada je A benzotiazolilna skupina formule (b), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 4 ili 7. Kada je A benzoizotiazolilna skupina formule (c), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7.

Slično, u formuli II', kada je A indazolilna skupina formule (a), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7. Kada je A benzotiazolilna skupina formule (b), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 4 ili 7. Kada je A benzoizotiazolilna skupina formule (c), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7.

Isto tako, u formuli III', kada je A indazolilna skupina formule (a), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7. Kada je A benzotiazolilna skupina formule (b), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 4 ili 7. Kada je A benzoizotiazolilna skupina formule (c), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7.

Nadalje, u formuli IV', kada je A indazolilna skupina formule (a), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7. Kada je A benzotiazolilna skupina formule (b), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 4 ili 7. Kada je A benzoizotiazolilna skupina formule (c), ona je preferirano vezana na ostatak spoja preko položaja 3, 4 ili 7.

U formulama I-IV i I'-IV', indazolilne, benzotiazolilne i benzoizotiazolilne skupine A mogu se vezati na ostatak strukture preko bilo koje prikladne točke vezanja. Slijedeće formule prikazuju preferirane načine vezanja između indazolnih i benzotiazolnih skupina i ostatka strukture.

[image]

Slijedeće formule prikazuju neke od preferiranih načina vezanja između indazolilnih, benzotiazolilnih i benzoizotiazolilnih skupina i ostatka strukture.

[image]

U više preferiranom ostvarenju, slijedeće formule prikazuju neke od više preferiranih načina vezanja između indazolilnih, benzotiazolilnih i benzoizotiazolilnih skupina i ostatka struktura formula I i I'.

[image]

Prema metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda liječenja pacijenta (npr. sisavca kao što je čovjek) koji boluje od bolesnog stanja (npr. slabljenja pamćenja) koja obuhvaća primjenjivanje spoja formula I-IV ili I'-IV' na pacijentu. Preferirano, bolesno stanje obuhvaća smanjenu aktivnost nikotinskih receptora za acetilkolin.

Prema metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda za liječenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje nastaje kao posljedica disfunkcije transmisije nikotinskih receptora za acetilkolin kod sisavca, npr. čovjeka, koja obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Prema metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda za liječenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje nastaje kao posljedica oštećenih nikotinskih receptora za acetilkolin ili njihovog nepravilnog rada, posebno α7nACh receptora, kod sisavca, npr. čovjeka, koja obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Prema metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda za liječenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje nastaje kao posljedica potisnute transmisije nikotinskih receptora za acetilkolin kod sisavca, npr. čovjeka, koja obuhvaća primjenjivanje one količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV' koja je djelotvorna za aktivaciju α7nACh receptora.

Prema drugom metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda za liječenje ili sprečavanje psihotičnog poremećaja, slabljenja kognitivnih funkcija (npr. slabljenja pamćenja) ili neurodegenerativne bolesti kod sisavca, npr. čovjeka, koja obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Prema drugom metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda za liječenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje nastaje kao posljedica gubitka kolinergičkih sinapsa kod sisavca, npr. čovjeka, koja obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Prema drugom metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda za liječenje ili sprečavanje neurodegenerativnog poremećaja aktivacijom α7nACh receptora kod sisavca, npr. čovjeka, koja obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Prema drugom metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda zaštite neurona kod sisavca, npr. čovjeka, od neurotoksičnosti koja je izazvana aktivacijom α7nACh receptora koja obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Prema drugom metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda za liječenje ili sprečavanje neurodegenerativnog poremećaja inhibiranjem vezanja Aβ peptida na α7nACh receptore kod sisavca, npr. čovjeka, koja obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Prema drugom metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda zaštite neurona kod sisavca, npr. čovjeka, od neurotoksičnosti koja je izazvana Aβ peptidima koja obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Prema drugom metodološkom aspektu izuma, osigurana je metoda ublažavanja inhibicije kolinergičke funkcije koja je izazvana Aβ peptidima kod sisavca, npr. čovjeka, koja obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Spojevi prisutnog izuma su nikotinski alfa-7 ligandi, preferirano agonisti, pogotovo parcijalni agonisti, alfa-7 nikotinskih receptora za acetilkolin. U znanosti su dobro poznata ispitivanja za određivanje nikotinske aktivnosti za acetilkolin. Vidi, npr., Davies, A.R., i ostali, Characterisation of binding of [3H]methyllycaconitrine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology, 1999, 38(5): str. 679-90. Kao agonisti za α-7 nAChR, spojevi su korisni kod sprečavanja i liječenja različitih bolesti stanja koja su povezana sa centralnim živćanim sustavom. Nikotinski receptori za acetilkolin su ligand-gastrol receptori ionskih kanala koji se sastoje od proteina s pet podjedinica koji tvore centralnu poru za provođenje iona. Postoji jedanaest poznatih neuronskih nAChR podjedinica (α2 - α9 i β2 - β4). Postoji također i još pet podjedinica eksprimiranih u perifernom živćanom sustavu (α1, β1, γ, δ, ε).

Podtipovi nAChR mogu biti homopentamerni ili heteropentamerni. Podtip na koji je usmjerena pažnja je homopentamerni podtip α7 receptora koji tvore pet α7 podjedinica. α7nAChR pokazuju veliki afinitet za nikotin (agonist), te za α-bungarotoksin (antagonist). Istraživanja su pokazala da α7-agonisti nAChR mogu biti korisni u liječenju psihotičnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti i slabljenja kognitivnih funkcija, između ostalog. Iako je nikotin poznati agonist, potrebno je razviti i druge α7-nAChR agoniste, pogotovo selektivne agoniste, koji su manje toksični od nikotina ili uzrokuju manje nuspojava.

Spoj anabesin, tj. 2-(3-piridil)-3,4,5,6-tetrahidropiridin je toksin koji se u prirodi javlja kod određenih morskih crva (nemertine crva) i mrava. Vidi, npr., Kem i ostali, Toxicon, 9:23, 1971. Anabesin je jaki aktivator nikotinskih receptora sisavaca. Vidi, npr., Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Određeni analozi anabesin kao što su anabesin i DMAB (3-[4-(dimetilamino)benziliden]-3,4,5,6-tetrahidro-2',3'-bipiridin) također su poznati agonisti nikotinskih receptora. Vidi, npr., US 5,602,257 i WO 92/15306. Jedan poseban analog anabesina, (E-3-[2,4-dimetoksi-benziliden]-anabesin, također poznat kao GTS-1 i DMXB (vidi, npr., US 5,741,802), selektivan je parcijalni α7-nAChR agonist koji je bio predmetom mnogih istraživanja. Na primjer, abnormalna osjetilna inhibicija je osjetilni procesni deficit kod šizofreničara, a otkriveno je da GTS-21 povećava osjetilnu inhibiciju preko interacije s α7-nAChR. Vidi, npr., Stevens i ostali, Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998).

Drugi spoj koji je selektivan α7-nAChR agonist je tropisteron, tj. 1αH, 5αH-tropan-3α-il-indol-3-karboksilat. Vidi J.E. Macor i ostali, The 5-THA-Antagonist Tropisteron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321).

Alkil predstavlja ravnolančani ili razgranati alifatski ugljikovodični radikal s preferirano 1 do 4 atoma ugljika. Prikladne alkilne skupine obuhvaćaju metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil i tert-butil.

Alkoksi-skupina predstavlja alkil-O-skupine u kojima alkil preferirano ima 1 do 4 atoma ugljika. Prikladne alkoksi-skupine obuhvaćaju metoksi-, etoksi-, propoksi-, izopropoksi-, izobutoksi i sec-butoksi-skupinu.

Alkiltio-skupina predstavlja alkil-S-skupine u kojima alkil preferirano ima 1 do 4 atoma ugljika. Prikladne alkiltio-skupine obuhvaćaju metiltio- i etiltio-skupinu.

Cikloalkil predstavlja ciklički, biciklički ili triciklički zasićeni radikal ugljikovodika s 3 do 7 atoma ugljika. Prikladne cikloalkilne skupine obuhvaćaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Ostale prikladne cikloalkilne skupine obuhvaćaju spiropentil, biciklo[2.1.0]pentil i biciklo[3.1.0]heksil.

Cikloalkoksi-skupina predstavlja cikloalkil-O-skupine u kojima je cikloalkil preferirano ciklički, biciklički ili triciklički zasićeni radikal ugljikovodika s 3 do 7 atoma ugljika.

Cikloalkilalkilne skupine sadrže 4 do 7 atoma ugljika, na primjer, ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklobutilmetil i ciklopentilmetil.

Cikloalkilalkoksi-skupine sadrže 4 do 7 atoma ugljika, na primjer, ciklopropilmetiloksi-, ciklopropiletiloksi-, ciklobutilmetiloksi- i ciklopentilmetiloksi-skupina.

Cikloalkilne i cikloalkilalkilne skupine mogu se supstituirati C1-4-alkilom, C1-4-alkoksi-skupinom, hidroksilom, amino-skupinom, monoalkilamino-skupinom s 1 do 4 atoma ugljika i/ili dialkilamino-skupinom u kojoj svaka alkilna skupina ima 1 do 4 atoma ugljika.

Aril, kao skupina ili supstituent per se, ili kao dio skupine ili supstituenta, odnosi se na aromatski karbociklički radikal koji sadrži 6 do 10 atoma ugljika, ukoliko nije drugačije naznačeno. Prikladne arilne skupine obuhvaćaju fenil, naftil i bifenil. Supstituirane arilne skupine obuhvaćaju prethodno opisane arilne skupine koje su supstituirane, jednom ili više puta, halogenom, alkilom, hidroksi-skupinom, alkoksi-skupinom, nitro-skupinom, metilendioksi-skupinom, etilendioksi-skupinom, amino-skupinom, alkilamino-skupinom, dialkilamino-skupinom, hidroksialkilom, hidroksialkoksi-skupinom, karboksi-skupinom, cijano-skupinom, acilom, alkoksikarbonilom, alkiltio-skupinom, alkilsulfinilom, alkilsulfonilom, fenoksi-skupinom i aciloksi-skupinom (npr. acetoksi-skupinom).

Heterocikličke skupine odnose se na zasićene, parcijalno zasićene ili potpuno nezasićene heterocikličke skupine s jednim, dva ili tri prstena i ukupno 5 do 10 atoma u prstenu, pri čemu je najmanje jedan od atoma u prstenu N, O ili S atom. Preferirano, heterociklička skupina sadrži 1 do 3 hetero-atoma u prstenu, odabranih između N, O ili S. Prikladne zasićene i parcijalno zasićene heterocikličke skupine obuhvaćaju, no nisu ograničene na tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, izoksazolinil i sl. Prikladne heteroarilne skupine uključuju, no nisu ograničene na furil, tienil, pirolil, imidazolil, piridil, pirimidinil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, naftiridinil i sl. Ostali primjeri heterocikikličnih skupina su 2-kvinolinil, 1,3-benzodioksil, 2-tienil, 2-benzofuranil, 2-benzotiofenil, 3-tienil, 2,3-dihidro-5-benzofuranil, 4-indoil, 4-piridil, 3-kvinolinil, 4-kvinolinil, 1,4-benzodioksan-6-il, 3-indoil, 2-pirolidil, 3,4-1,2-benzopiran-6-il, 5-indolil, 1,5-benzoksepin-8-il, 3-piridil, 6-kumarinil, 5-benzofuranil, 2-izomidazol-4-il, 3-pirazolil i 3-karbazolil.

Supstituirane heterocikličke skupine odnose se na prethodno opisane heterocikličke skupine koje su supstituirane na jednom ili više položaja, na primjer, halogenom, arilom, alkilom, alkoksi-skupinom, cijano-skupinom, trifluormetilom, nitro-skupinom, okso-skupinom, alkilamino-skupinom i dialkilamino-skupinom.

Radikali koji su supstituirani jednom ili više puta preferirano imaju 1 do 3 supstituenta, pogotovo 1 ili 2 supstituenta iz primjera. Halogenirani radikali kao što su halogenirani alkili su preferirano fluorirani, i obuhvaćaju perhalo-radikale kao što je trifluormetil.

U spojevima formula I-IV i I'-IV', R1 je preferirano H, F, Cl, Br, metil, metoksi-skupina ili amino-skupina, R2 je preferirano H ili metil, a R3 je preferirano H, F, Cl, Br, metil, metoksi-skupina ili amino-skupina.

Isto tako, u spojevima formula I-IV i I'-IV', R1 je preferirano H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil, R2 je preferirano H, metil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil, a R3 je preferirano H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil.

Također, spojevima formula I-IV i I'-IV', R4 je preferirano H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, fenil ili metoksi-skupina.

Također, spojevima formula I-IV i I'-IV', R5 je preferirano H.

Prema aspektu spoja izuma, spoj formula I-IV odabire se između:

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroklorida N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroklorida N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

1-metil-1H-indazol-3-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

(R) 1-metil-1H-indazol-3-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

(S) 1-metil-1H-indazol-3-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(metoksi)benzo[d]izotiazol-3 karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(ciklopropil)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(metoksi)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(ciklopropil)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7 metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7 metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amina,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amina,

N-((3S)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amina,

Dihidroklorida N-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamida,

Dihidroklorida N-((3R)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamida,

Dihidroklorida N-((3S)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamida,

N-(1H-indazol-4-il)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-4-ilmetil)amina,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamida,

Hidroklorida N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamida,

Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamida,

Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-5-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-5-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-5-karboksamida,

N-(1H-indazol-5-il)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamida,

Hidroklorida N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamida,

Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamida,

Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamida,

N-((3S)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamida,

Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-pirol-1-ilbenzotiazol-6 karboksamida,

N-(benzotiazol-6-il)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-6-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-6-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-6-karboksamida,

Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(tiofen-3-il)-1H-indazol-6-karboksamida,

N-(1H-indazol-6-il)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida,

Hidroklorida N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida,

Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida,

Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

Hidroklorida N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

Benzotiazol-4-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

(R) Benzotiazol-4-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

(S) Benzotiazol-4-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-3-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-3-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-3-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-4-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-4-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-4-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-5-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-5-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-5-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-6-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-6-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-6-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-7-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-7-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-7-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-4-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-4-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-4-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-5-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-5-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-5-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-6-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-6-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-6-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-7-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-7-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-7-ila,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amina,

i njihovih fizioloških soli.

Prema drugom preferiranom aspektu spoja izuma, spoj formula I-IV odabire se između:

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroklorida N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

1-metil-1H-indazol-3-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

(R) 1-metil-1H-indazol-3-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

(S) 1-metil-1H-indazol-3-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7 metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7 metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amina,

N-((3S)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amina,

Dihidroklorida N-((3R)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamida,

Dihidroklorida N-((3S)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamida,

N-(1H-indazol-4-il)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida,

N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-4-ilmetil)amina,

Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida,

Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida,

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida,

Benzotiazol-4-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

(R) Benzotiazol-4-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

(S) Benzotiazol-4-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-3-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-3-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-3-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-4-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-4-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-7-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-7-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-7-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-4-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-4-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-4-ila,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-7-ila,

(S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-7-ila,

(R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-7-ila,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amina,

(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amina,

(S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amina,

(R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amina,

i njihovih fizioloških soli.

Preferirani aspekti uključuju farmaceutske pripravke koji obuhvaćaju spoj ovog izuma i farmaceutski prihvatljivi nosač, te, izborno, drugi aktivan agens o čemu će biti riječi kasnije; metodu stimuliranja ili aktiviranja inhibicije alfa-7 nikotinskih receptora, npr. kao što je određeno konvencionalnim ispitivanjima ili na ovdje opisani način, in vitro ili in vivo (kod životinja, npr. u amimalnom modelu, kod sisavca ili čovjeka); metodu liječenja neurološkog sindroma, npr. gubitka pamćenja, pogotovo dugoročnog pamćenja, slabljenja kognitivnih funkcija, slabljenja pamćenja, itd.; metodu liječenja bolesnog stanja moduliranog nikotinskom alfa-7 aktivnošću kod sisavaca, npr. čovjeka, npr. ovdje spomenute.

Spojevi prisutnog izuma mogu se pripraviti konvencionalno. Mogu se upotrijebiti neki od poznatih postupaka opisanih kasnije. Sve su ishodišne tvari poznate ili se mogu konvencionalno pripraviti iz poznatih ishodišnih tvari.

Kiseline koje se mogu upotrijebiti u pripravi kvinuklidinskog amida su komercijalno dostupne, mogu se pripraviti pomoću poznatih postupaka opisanih u literaturi ili na kasnije opisani način. Na primjer, indazolkarboksilna kiselina se može pripraviti iz brom-2-metilanilina diazotizacijom koju prati zamjena metal-halogen i hvatanje u stupicu sa CO2 što daje odgovarajuću indazolkarboksilnu kiselinu (vidi, npr., DeLucca, G.V. Substituted 2H-1,3-Diazapin-2-one Useful as a HIV Protease Inhibitor, US 6,313,110 B1, 6. studeni 2001; te Sun J.H.; Teleha, C.A.; Yan, J.S.; Rodgers, J.D.; Nugiel, D.A. Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl)- and 5-(Aminomethyl)-1-TPH-Indazole J. Org. Chem. 1997, 62, 5627-5629). 4-benzotiazolkarboksilna kiselina može se pripraviti iz 2-amino-4-klor-benzotiazola reakcijom s izoamil-nitritom nakon čega slijedi zamjena metil-halogen i hvatanje u stupicu sa CO2. 5-benzotiazolkarboksilna kiselina može se pripraviti iz 4-klor-3-nitrobenzojeve kiseline reakcijom s Na2S i NaOH nakon čega slijedi redukcija sa Zn u mravljoj kiselini. 3-aminokvinuklidin, te njegovi R- i S-enantiomeri su komercijalno dostupni. Kvinuklidinski amid može se pripraviti reakcijom spajanja kiselina s 3-amonokvinuklidinom, te HBTU ili HOBt i EDCI u DMF, ili pretvorbom kiselina u odgovarajuće kiselinske kloride, a zatim reakcijom s 3-aminokvinuklidinom (Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, T.; Loch J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; te J.E. Macor i ostali, The 5-HT3-Antagonist Tropisteron (ICS 205-930) is a Potent and Selective α-7 Nicotinic Receptor Partial Agonist, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 9, 319-321). Spajanja se obično izvode pri sobnoj temperaturi 4-8 sati. Tioamidni analozi mogu se pripraviti iz amida reakcijom s Lawessonovim reagensom (Wipf, P.; Kim, Y.; Goldstein, D.M., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 11106). Nastali adukti mogu se izolirati i pročistiti pomoću standardnih tehnika, kao što su kromatografija ili prekristalizacija, koje prakticiraju stručnjaci na ovom području.

Kvinuklidinski amini mogu se pripraviti iz kvinuklidinskh amida standardnim redukcijskim postupcima kao što je, na primjer, opisano kasnije.

Stručnjak na ovom području će uočiti da spojevi formula I-IV i I'-IV' mogu postojati u različitim oblicima tautomera i geometrijskih izomera. Svi ti spojevi ulaze unutar područja prisutnog izuma, uključujući cis-izomere, trans-izomere, dijastereomerne smjese, racemate, neracemične smjese enantiomera, znatno čiste i čiste enantiomere. Znatno čisti enantiomeri ne sadrže više od 5% odgovarajućeg suprotnog enantiomera, preferirano ne više od 2%, najviše preferirano ne više od 1%.

Optički izomeri mogu se dobiti dekompozicijom racemičnih smjesa prema konvencionalnim postupcima, na primjer, formiranjem dijastereoizomernih soli upotrebom optički aktivne kiseline ili baze ili formiranjem kovalentnih dijastereomera. Kao primjeri prikladnih kiselina mogu se navesti tartaratna, diacetiltartaratna, dibenzoiltartaratna, ditoluoiltartaratna i kamforsulfonska kiselina. Smjese dijastereoizomera mogu se odijeliti na pojedinačne dijastereomere na osnovu njihovih fizičkih ili kemijskih razlika pomoću metoda poznatih stručnjacima na tom području, na primjer, kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Optički aktivne baze ili kiseline se zatim oslobađaju iz odjeljenih dijastereomernih soli. Različiti postupci odjeljivanja optičkih izomera uključuju upotrebu kiralne kromatografije (npr. kiralnih HPLC kolona), sa ili bez konvencionalnih derivacija, izborno odabranih tako da se maksimalno pospješi odjeljivanje enantiomera. Prikladne kiralne HCLP kolone proizvodi Diacel, npr. Chiracel OD i Chiracel OJ između mnogih ostalih, pri čemu su sve uobičajeno selektabilne. Enzimska odjeljivanja, sa ili bez derivitizacije, također su korisna. Optički aktivni spojevi formula I-IV i I'-IV' također se mogu dobiti upotrebom optički aktivnih ishodišnih tvari tijekom postupka kiralne sinteze pod reakcijskim uvjetima koji ne uzrokuju racemizaciju.

Nadalje, stručnjak na ovom području će uočiti da se spojevi mogu upotrijebiti u različitim oblicima koji su obogaćeni izotopima, npr. obogaćeni s 2H, 3H, 11C, 13C i/ili 14C. U jednom od ostvarenja, spojevi su deuterirani. Takvi deuterirani oblici mogu se dobiti pomoću postupka opisanog u U.S. patentu br. 5,846,514 i 6,334,997. Kao što se opisuje u navedenim patentima, deuterizacija može pospješiti djelotvornost i povećati trajanje djelovanja lijekova.

Spojevi supstituirani deuterijem mogu se sintetizirati upotrebom različitih metoda kao što je opisano u: Dean, Dennis C.; Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development [u: Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), str. 110. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CALPUS; Kalbaka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN:TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; i Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32, CODEN:JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.

Ukoliko je primjenjiv, prisutni izum se također odnosi na korisne oblike ovdje iznesenih spojeva kao što su farmaceutski prihvatljive soli ili prolijekovi svih spojeva prisutnog izuma iz kojih se mogu pripraviti soli ili prolijekovi. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvaćaju one koje se dobivaju reakcijom glavnog spoja koji djeluje kao baza s anorganskom ili organskom kiselinom pri čemu nastaje sol, na primjer, soli kloridne kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan-sulfonske kiseline, kamfor-sulfonske kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, jantarne kiseline, limunske kiseline, mravlje kiseline, bromidne kiseline, benzojeve kiseline, vinske kiseline, fumarne kiseline, salicilne kiseline, fenilglikolne kiseline i karbonatne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli također obuhvaćaju one u kojima glavni spoj djeluje kao kiselina, te reagira s odgovarajućom bazom pri čemu nastaju, npr. natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve, amonijeve ili kolinske soli. Stručnjaci na ovom području također će uočiti da se kiselinske adicijske soli zahtjevanih spojeva mogu pripraviti reakcijom spojeva s odgovarajućim anorganskim ili organskim kiselinama prema bilo kojoj od poznatih metoda. Alternativno, alkalijske i zemnoalkalijske soli mogu se pripraviti reakcijom spoja izuma s odgovarajućom bazom prema bilo kojoj od poznatih metoda.

Primjeri kiselinskih soli koje se mogu dobiti reakcijom s anorganskim ili organskim kiselinama su slijedeći: acetati, adipati, alginati, citrati, aspartati, benzoati, benzenosulfonati, bisulfati, butirati, kamforati, diglukonati, ciklopentanpropionati, dodecilsulfati, etansulfonati, glukoheptanoati, glicerolfosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, fumarati, bromidi, jodidi, 2-hidroksi-etansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati, nikotinati, 2-naftalensulfonati, oksalati, palmoati, pektinati, persulfati, 3-fenilpropionati, pikrati, pivalati, propionati, sukcinati, tartarati, tiocijanati, tosilati, mesilati i undekanoati.

Preferirano, dobivene soli su farmaceutski prihvatljive za primjenu na sisavcima. No, farmaceutski neprihvatljive soli spojeva prikladne su kao međuprodukti, na primjer, za izolaciju spoja u obliku soli, a zatim pretvorbu soli pomoću lužnatog reagensa ponovno u oblik slobodne baze. Slobodna baza može se zatim, ako je potrebno, prevesti u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol.

Spojevi izuma mogu se primijeniti sami ili kao aktivan sastojak formulacije. Stoga prisutni izum također obuhvaća farmaceutske pripravke spojeva formula I-IV i I'-IV' koji sadrže, na primjer, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

Dostupne su brojne standardne reference koje opisuju postupke za pripravu različitih formulacija, prikladnih za primjenjivanje spojeva prema izumu. Primjeri potencijalnih formulacija i pripravaka sadržani su, na primjer, u Handbook of Farmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (trenutno izdanje); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (urednici Lieberman, Lachman i Schwarz) (trenutno izdanje), izdavač Marcel Dakker, Inc., kao i u Remington's Pharmaceutical Science (urednik Arthur Osol), 1553-1593 (trenutno izdanje).

U pogledu njihove alfa-7 stimulirajuće aktivnosti, te, preferirano, visokog stupnja selektivnosti, spojevi prisutnog izuma mogu se primijeniti na svakome kome je potrebna stimulacija alfa-7 receptora. Primjena se može provesti prema potrebama pacijenta, na primjer, oralno, nazalno, parenteralno (potkožno, intravenozno, intramuskularno, intrasternalno ili infuzijom), inhalacijom, rektalno, vaginalno, lokalno ili očnom primjenom.

Za primjenjivanje spojeva izuma mogu se upotrijebiti različiti čvrsti oralni oblici za doziranje, uključujući čvrste oblike kao što su tablete, želatinozne kapsule, kapsule, kaplete, granule, pastile ili prašci. Spojevi prisutnog izuma mogu se primijeniti sami ili u kombinaciji s različitim farmaceutski prihvatljivim nosačima, sredstvim za razrijeđivanje (kao što su sukroza, manitol, laktoza, škrob) i eksipijentima poznatim u struci, što uključuje, no nije ograničeno na suspendirajuće agense, topitelje, puferirajuće agense, veziva, sredstva za rastvaranje, konzervanse, bojila, dodatke za okus, lubrikante i slične. Vremenski opuštajuće kapsule, tablete i gelovi također su pogodni u primjeni spojeva prisutnog izuma.

Za primjenjivanje spojeva izuma mogu se također upotrijebiti i različiti tekući oralni oblici za doziranje, uključujući vodene i nevodene otopine, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire. Takvi oblici za doziranje mogu također sadržavati inertna sredstva za razrijeđivanje poznata u struci, kao što su voda i prikladne ekscipijente poznate u struci, kao što su konzervansi, agensi za vlaženje, sladila, dodaci za okus, kao i agensi za emulzifikaciju i/ili suspendiranje spojeva izuma. Spojevi prisutnog izuma mogu se ubrizgati, na primjer, intravenozno, u obliku izotonične sterilne otopine. Ostali pripravci također su mogući.

Supositoriji za rektalnu primjenu spojeva prisutnog izuma mogu se pripraviti miješanjem spojeva s prikladnim ekscipijentom kao što su kokosov maslac, salicilati i polietilen glikoli. Formulacije za vaginalnu primjenu mogu biti u obliku vagitorija, tampona, kreme, gela, paste, pjene ili spreja koji sadrži, uz dodatak aktivnog agensa, prikladne nosače poznate u struci.

Farmaceutski pripravak za lokalnu primjenu može biti u obliku krema, pomasti, masti, losiona, suspenzija, gelova, otopina, pasti, pudera, sprejeva i kapi prikladnih za primjenu na koži, oku, uhu ili nosu. Lokalna primjena može također može obuhvaćati i transdermalnu primjenu, npr. putem transdermalnih flastera.

Također se mogu načiniti i aerosolne formulacije prikladne za primjenu putem inhalacije. Na primjer, za liječenje poremećaja respiratornih puteva, spojevi prema izumu mogu se primijeniti putem inhalacije u obliku praška (npr. mikroniziranog praška) ili u obliku raspršenih otopina ili suspenzija. Aerosolna formulacija može se staviti u prihvatljivi raspršivač pod tlakom.

Spojevi se mogu primijeniti kao sami aktivni agensi ili zajedno s ostalim farmaceutskim agensima kao što su ostali agensi koji se upotrebljavaju u liječenju slabljenja kognitivnih funkcija i/ili gubitka pamćenja, npr. ostali α-7 agonisti, PDE4 inhibitori, blokatori kalcijevih kanala, muskarinski m1 i m2 modulatori, modulatori adenozinskih receptora, amfakinski NMDA-R modulatori, mGlu modulatori, dopaminski modulatori, serotininski modulatori, kanabinoidni modulatori i kolinesterazni inhibitori (npr. donepezil, rivastigimin i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki aktivni agens može se primjeniti ili prema vlastitom uobičajnom rasponu doziranja ili u dozi koja je manja od njegovog uobičajnog raspona doziranja.

Spojevi izuma mogu se upotrijebiti zajedno s ''pozitivnim modulatorima'' koji povećavaju djelotvornost agonista nikotinskih receptora. Vidi, npr., pozitivne modulatore iznesene u WO 99/56745, WO 01/32619 i WO 01/32622. Takva kombinacijska terapija može se upotrijebiti u liječenju stanja/bolesti koje su povezane sa smanjenom nikotinskom neurotransmisijom.

Nadalje, spojevi se mogu upotrijebiti zajedno sa spojevima koji se vežu na Aβ peptide i tako inhibiraju vezanje peptida na α7nAChR podtipove. Vidi, npr., WO 99/62505.

Prisutni izum uključuje i metode liječenja koje obuhvaćaju aktivaciju α-7 nikotinskih receptora. Stoga prisutni izum uključuje metode selektivnog aktiviranja/stimuliranja α-7 nikotinskih receptora kod životinja, npr. sisavaca, pogotovo ljudi, pri čemu takva aktivacija/stimulacija ima terapeutski učinak, npr. takva aktivacija može olakšati stanja koja obuhvaćaju neurološke sindrome kao što je gubitak pamćenja, pogotovo dugoročnog pamćenja. Takve metode obuhvaćaju primjenjivanje djelotvorne količine spoja formula I-IV ili I'-IV' na životinji kojoj je on potreban, pogotovo sisavcu, a naročito čovjeku, samog ili kao dijela formulacije, kako je ovdje izneseno.

Dokazano je da su agensi koji se vežu na nikotinske receptore za acetilkolin korisni u liječenju i/ili sprečavanju različitih bolesti i stanja, pogotovo psihotičnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti koje obuhvaćaju disfunkciju kolinergičkog sustava i stanja u kojima dolazi do slabljenja pamćenja i kognicije uključujući, na primjer, šizofreniju, anksioznost, maniju, depresiju, maničnu depresiju [primjeri psihotičkih poremećaja], Touretteov sindrom, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest, [primjeri neurodegenerativnih poremećaja], kognitivne poremećaje (poput Alzheimerove bolesti, bolesti Lewyjevih tjelešaca, amiotrofične lateralne skleroze, slabljenja pamćenja, gubitka pamćenja, pomanjkanja kognicije, pomanjkanja pozornosti, poremećaja hiperaktivnosti s pomanjkanjem pozornosti), te za upotrebu u liječenju nikotinske ovisnosti, poticanja prestanka pušenja, liječenju boli (tj. analgetička upotreba), postizanja neuroprotekcije i prevladavnja razlike u vremenskim zonama. Vidi, npr., WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay i ostali, J. Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt i ostali, Annual Reports Med. Chem., 5. poglavlje, 41-51 (2000); Stevens i ostali, Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27 (1998); te Shytle i ostali, Molecular Psychiatry, (2002), 7, str. 525-535.

Stoga je, prema izumu, osigurana metoda za liječenje pacijenta, posebice čovjeka koji boluje od psihotičnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti koje obuhvaćaju disfunkciju kolinergičkog sustava, te stanja u kojima dolazi do slabljenja pamćenja i kognicije uključujući, na primjer, šizofreniju, anksioznost, maniju, depresiju, maničnu depresiju, [primjeri psihotičkih poremećaja], Touretteov sindrom, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest, [primjeri neurodegenerativnih poremećaja], i/ili kognitivne poremećaje (poput Alzheimerove bolesti, bolesti Lewyjevih tjelešaca, amiotrofične lateralne skleroze, slabljenja pamćenja, gubitka pamćenja, pomanjkanja kognicije, pomanjkanja pozornosti, poremećaja hiperaktivnosti s pomanjkanjem pozornosti) koja obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Neurodegenerativni poremećaji koji su obuhvaćeni prisutnim izumom uključuju, no nisu ograničeni na liječenje i/ili sprečavanje Alzheimerove bolesti, Pickove bolesti, difuzne bolesti Lewyjevih tjelešaca, progresivne supranuklearne kljenuti (Steel-Richardson sindrom), multisistemske degeneracije (Shy-Drager sindrom), bolesti motoneurona uključujući amiotrofičnu lateralnu sklerozu, degenerativne ataksije, kortikalne bazalne degeneracije, Guam demencije s ALS-parkinsonizmom, subakutnog sklerozirajućeg panencefalitisa, Huntigtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, sinukleinopatija, primarne progresivne afazije, striatonigranalne degeneracije, Machado-Joseph bolesti/spinocelebralne ataksije tipa 3, olivopontocerebralne degeneracije, Gilles De La Touretteove bolesti, bulbara, pseudobulbarne kljenuti, spinalne mišićne atrofije, spinobulbarne mišićne atrofije, (Kennedijeva bolest), primarne lateralne skleroze, obiteljske spastičke paraplegije, Werding-Hoffmann bolesti, Kigel-Welander bolesti, Tay-Sachove bolesti, Sandhoff bolesti, spastičke parapareze, progresivne multifokalne leukoencefalopatije, prionskih bolesti (poput Creutzfeldt-Jakobove bolesti, Gerstmann-Sträussler-Scheinker bolesti, kuru i smrtonosne obiteljske nesanice), te neurodegenerativnih poremećaja koji nastaju kao posljedica cerebralne ishemije ili infrakcije uključujući emboličku okluziju i trombotičku okluziju kao i intrakranijalnog krvarenja bilo kojeg tipa (što uključuje, no nije ograničeno na epiduralni, subduralni, subarahnoidalni i intracerebralni tip), te intrakranijalnih i intravertebralnih lezija (što uključuje, no nije ograničeno na kontuziju, penetraciju, napetost usljed pritiska, kompresiju i laceraciju).

Nadalje, α-7nAChR agonisti, kao što su spojevi prisutnog izuma, mogu se upotrijebiti za liječenje staračke demencije, te ostalih demencija i stanja koje prati gubitak pamćenja, uključujući gubitak pamćenja u starosti, senilnost, vaskularnu demenciju, difuznu bolest bijele tvari (Binswangerova bolest), demenciju endokrinog i metaboličkog porijekla, demenciju koja se javlja kod ozljede glave i difuznog oštećenja mozga, puglističku demenciju i demenciju frontalnog režnja. Vidi, npr., WO 99/62505. Stoga je, prema izumu, osigurana metoda za liječenje pacijenta, posebice čovjeka, koji boluje od staračke demencije, te ostalih demencija i stanja koje prati gubitak pamćenja koja obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Stoga, prema slijedećem ostvarenju, prisutni izum obuhvaća metode liječenja pacijenata koji pate od slabljenja pamćenja zbog, na primjer, blagog slabljenja kognitivnih funkcija koje je povezano sa starenjem, Alzheimerove bolesti, šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeld-Jakob bolesti, depresije, starenja, ozljede glave, moždanog udara, hipoksije CNS, cerebralne senilnosti, multiinfarktne demencije i ostalih neuroloških stanja, kao i HIV-a i kardiovaskularnih bolesti koje obuhvaćaju primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Poznato je da amiloidni prekurzorski protein (APP) i iz njega dobiveni Aβ peptidi, npr., Aβ1-40, Aβ1-42 i ostali fragmenti sudjeluju u patologiji Alzheimerove bolesti. Aβ1-42 peptidi ne sudjeluju samo u neurotoksičnosti, nego je također poznato da inhibiraju kolinergičku transmitersku funkciju. Nadalje, određeno je da se Aβ peptidi vežu na α-7 nAChR. Stoga su agensi koji blokiraju vezanje Aβ peptida na α-7 nAChR korisni u liječenju neurodegenerativnih bolesti. Vidi, npr., WO 99/62505. Nadalje, stimulacijski α-7 nAChR mogu zaštititi neurone od citotoksičnosti koja je povezana s Aβ peptidima. Vidi, npr., Kihara, T. i ostali, Ann. Neurol., 1997, 42, 159.

Stoga je, prema ostvarenju izuma, osigurana metoda za liječenje i/ili sprečavanje demencije kod pacijenta s Alzheimerovom bolesti koja obuhvaća primjenjivanje terapeutski djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV' za inhibiciju vezanja amiloidnog beta peptida (preferirano, Aβ1-42) s nAChR, preferirano α-7 nAChR, najviše preferirano ljudskih α-7 nAChR (kao i metoda za liječenje i sprečavanje ostalih kliničkih obilježja Alzheimerove bolesti što uključuje, no nije ograničeno na kognitivne i jezične deficite, apraksije, depresiju, halucinacije i ostale neuropsihijatrijske simptome i znakove, te abnormalnosti u pokretanju i hodanju).

Prisutni izum također osigurava metode za liječenje ostalih amiloidoznih bolesti, na primjer, nasljedne cerebralne angiopatije, neneuropatskog nasljednog amiloida, Downovog sindroma, makroglobulinemije, sekundardne obiteljske mediteranske groznice, Muckle-Wells sindroma, mulltiplog mijeloma, amiloidoze vezane uz gušteraću i srce, kroničke hemodijalizne antropatije, te Finnish i Iowa amiloidoze.

Nadalje, nikotinski receptori sudjeluju u odgovoru tijela na konzumaciju alkohola. Stoga se agonisti za α-7nAChR mogu upotrijebiti kod odvikavanja od alkohola, te u anti-intoksikacijskoj terapiji. Prema tome, u skladu s ostvarenjem izuma, osigurana je metoda liječenja pacijenta kod odvikavanja od alkohola ili liječenja pacijenta s anti-intoksikacijskom terapijom koja obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Agonisti za α-7nAChR podtipove također se mogu upotrijebiti za neuroprotekciju protiv oštećenja koja su vezana uz moždani udar i ishemiju, te ekscitotoksičnosti posredovane glutamatom. Stoga je, prema ostvarenju izuma, osigurana metoda liječenja pacijenta kojom se osigurava neuroprotekcija za oštećenja koja su vezana uz moždani udar i ishemiju, te ekscitotoksičnost posredovanu glutamatom koja obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Kao što je navedeno ranije, agonisti za α-7nAChR podtipove također se mogu upotrijebiti u liječenju nikotinske ovisnosti, poticanju prestanka pušenja, liječenju boli, prevladavnja razlike u vremenskim zonama, pretilosti, dijabetesa i upale. Stoga je, prema ostvarenju izuma, osigurana metoda liječenja pacijenta koji pati od nikotinske ovisnosti, boli, problema vezanih uz razlike u vremenskim zonama, pretilosti i/ili dijabetesa, ili metoda poticanja prestanka pušenja kod pacijenta koja obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Nadalje, zbog afiniteta prema α-7nAChR, obilježeni derivati spojeva formula I-IV ili I'-IV' (npr. derivati obilježeni sa C11 ili F18) mogu se upotrijebiti kod predočavanja receptora unutar, na primjer, mozga. Stoga se in vivo predočavanje receptora, upotrebom takvih obilježenih agensa, može provesti korištenjem, npr., PET predočavanja.

Stanja slabljenja pamćenja manifestiraju se slabljenjem sposobnosti učenja novih informacija i/ili nesposobnošću korištenja prethodno usvojenih informacija. Slabljenje pamćenja primaran je simptom demencije, te može biti simptom Alzheimerove bolesti, šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeld-Jakob bolesti, HIV-a, kardiovaskularne bolesti i ozljede glave, kao i staračkog propadanja kognitivnih funkcija.

Stoga je, prema ostvarenju izuma, osigurana metoda liječenja pacijenta koji boluje od blagog slabljenja kognitivnih funkcija (MCI), vaskularne demencije (VaD), staračkog propadanja kognitivnih funkcija (AACD), amnezije koja je povezana s otvorenom operacijom srca, kardijalnim arestom i/ili općom amestezijom, deficita pamćenja koji nastaju kao posljedica ranog izlaganja anestetičkim agensima, nedostatka sna izazvanog slabljenjem kognitivnih funkcija, sindroma kroničnog umora, narkolepsije, demencije povezane s AIDS-om, kognitivnog slabljenja povezanog s epilepsijom, Downog sindroma, demencije vezane uz alkoholizam, slabljenja pamćenja uzrokovanih upotrebom određenih lijekova/tvari, pugilističke demencije (sindrom boksača) i animalne demencije (npr. psi, mačke, konji, itd.) koja obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema formulama I-IV ili I'-IV'.

Doziranje spojeva prisutnog izuma ovisi o raznim faktorima uključujući, između ostalog, svaki pojedini simptom, jačinu simtoma, put primjene, učestalost intervala doziranja, korišteni spoj, djelotvornost, toksikološki profil i farmakokinetički profil spoja, te pojavu svake štetne nuspojave.

Spojevi izuma mogu se primijeniti na sisavcima, pogotovo ljudima, u uobičajnim dozama za agoniste α-7 nikotinskih receptora kao što su prethodno spomenuti agonistički spojevi α-7 nikotinskih receptora. Na primjer, spojevi se mogu primijeniti u jednostrukoj ili višestrukim dozama, oralnom primjenom u dozi od, na primjer, 0,0001-10 mg/kg/dan, npr. 0,01-10 mg/kg/dan. Oblici jedinica doziranja mogu sadržavati, na primjer, 1-200 mg aktivnog spoja. Kod intravenozne primjene, spojevi se mogu primijeniti u jednostrukoj ili višestrukim dozama.

Kod provedbe postupaka prisutnog izuma jasno je da pozivanje na pojedine pufere, medije, reagense, stanice, uvjete uzgoja i slično nije ograničavajuće tako da uključuje sve srodne tvari koje će stručnjak na ovom području prepoznati kao interesantne ili vrijedne u pojedinom kontekstu rasprave. Na primjer, često je moguće zamijeniti jedan puferski sustav ili medij za uzgoj drugim, te i dalje postići slične, ako ne i identične rezultate. Stručnjaci na ovom području imaju dovoljno saznanja o takvim sustavima i metodologijama tako da mogu, bez nepotrebnih eksperimenata, načiniti takve zamjene tako da optimalno posluže svrsi u upotrebi ovdje iznesenih metoda i postupaka.

Prisutni izum će dalje biti opisan pomoću slijedećih neograničavajućih primjera. Kod primjenjivanja ovih primjera, treba imati na umu da će ostala i različita ostvarenja metoda iznesenih prema prisutnom izumu bez dvojbe sugerirati stručnjacima na ovom području.

U prethodno navedenom, te u slijedećim primjerima, sve su temperature prikazane neispravljene u stupnjevima celzijusevim; te, ukoliko nije drugačije naznačeno, svi udjeli i postoci su maseni.

Cjelovita otkrića svih ranije i kasnije citiranih prijava, patenata i publikacija, uključujući provizornu U.S. patentnu prijavu serijskog broja 60/413,151, podnesenu 25. rujna 2002., te provizornu

U.S. prijavu serijskog broja 60/448,469, podnesenu 21. veljače 2003. su inkorporirana referencom.

PRIMJERI

Osim ako nije drugačije naznačeno, svi su spektri snimljeni pri 300 MHz na Bruker Instruments NMR-u. Konstanta sprege (J) je u herzima (Hz), a pikovi su navedeni u odnosu na TMS (δ 0,00 ppm). Mikrovalne reakcije su provedene upotrebom Personal Chemistry OptimizerTM mikrovalnog reaktora u 2,5 mL ili 5 mL Personal Chemistry mikrovalnoj reaktorskoj bočici. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve su reakcije provedene pri 200 °C 600 s uz fiksno vrijeme zadržavanja ON. Smole za zamjenu iona sulfonske kiseline (SCX) su pročišćene (Varian Technologies). Analitička HPLC je provedena na 4,6 mm x 100 mm Xterra RP18 3,5 μ kolonama upotrebom gradijenta od 20/80 do 80/20 vode (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina) tijekom 6 min.

Reprezentativni postupci

Postupak A

Postupak A osigurava metodu spajanja 3-aminokvinuklidina i karboksilne kiseline za nastajanje karboksamidnih derivata.

U otopinu karboksilne kiseline (16,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (65 mL) dodan je HBTU (16,1 mmol), katalitička količina dimetilaminopiridina, N,N-diizopropiletilamin i 4 Å aktivirana molekulska sita (2,6 g). Reakcijska smjesa je držana na sobnoj temperaturi tijekom 2 h pod dušikom, a zatim je dodan dihidroklorid aminokvinuklidina (16,1 mmol). Nakon 18 h uklonjeno je otapalo pod smanjenim tlakom. Uljani ostatak je razdjeljen između zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (25 mL) i diklormetana (100 mL). Vodeni sloj je zatim ekstrahiran sa smjesom 9/1 diklormetan/metanol (5 x 100 mL), a spojeni organski slojevi su koncentrirani. Ostatak je pročišćen kromatografijom upotrebom smjese 90/10/1 diklormetan/metanol/amonijev hidroksid ili smjese 70/30/1 etil-acetat/metanol/amonijev hidroksid kao eluensa za dobivanje produkta u 30%-70% iskorištenju. Alternativno, produkti su pročišćeni preparativnom HPLC upotrebom gradijenta od 95/5 do 20/80 8 min (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina).

Postupak B

Postupak B osigurava metodu spajanja 3-aminokvinuklidina i benzizotiazolnih karboksilnih kiselina za nastajanje karboksamidnih derivata.

U otopinu 6-metoksibenzizotiazol-3-karboksilne kiseline (61 mg, 0,30 mmol) u smjesi 5/1 tetrahidrofuran/N,N-dimetilformamid (12 mL) dodani su diizopropiletilamin (0,2 mL, 1,1 mmol) i dihidroklorid 3-(R)-aminokvinuklidina (115 mg, 0,6 mmol). Smjesa je zatim ohlađena na 0 °C, a zatim je u jednom obroku dodan HATU (115 mg, 0,3 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnoj temperaturi i ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je razdjeljena između zasićene vodene otopine kalijevog karbonata i smjese 95/5 diklormetan/metanol. Vodeni sloj je dvaput ekstrahiran smjesom 95/5 diklormetan/metanol, a spojeni organski slojevi su isprani vodenom otopinom natrijevog klorida i posušeni nad natrijevim sulfatom. Nepročišćeni produkt je pročišćen kromatografijom (90/10/1 diklormetan/metanol/amonijev hidroksid) da se postigne dobivanje 72 mg (75%) amida u obliku bezbojne krutine.

Postupak C

Postupak C osigurava metodu spajanja 3-aminokvinuklidina i karboksilnih kiselina za nastajanje karboksamidnih derivata.

Reakcija spajanja i pročišćavanje je provedeno prema postupku A (indazoli, benztiazoli) ili prema postupku B (benzizotiazoli). Slobodna baza je otopljena u metanolu (3,5 mL/mmol ishodišne kiseline) i tretirana s 1N kloridnom kiselinomu eteru (3,5 mL/mmol ishodišne kiseline). Dobivena suspenzija je razrijeđena s eterom (7 mL/mmol ishodišne kiseline) i držana na sobnoj temperaturi dva sata. Krutina je sakupljena filtracijom, isprana eterom i posušena pod vakuumom da se postigne dobivanje soli (40-60% iskorištenje).

Postupak D

Postupak D osigurava metodu spajanja 3-aminokvinuklidina i karboksilnih kiselina za nastajanje karboksamidnih derivata.

U otopinu karboksilne kiseline (4,77 mmol) u N,N-dimetilformamidu (14 mL) dodani su N,N-diizopropiletilamin (19 mmol) i dihidroklorid 3-aminokvinuklidina (4,29 mmol). Reakcijska smjesa je držana pod dušikom na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim je dodan HATU (4,76 mmol). Nakon 18 h je reakcijska smjesa profiltrirana kroz celit (ispiranje metanolom) i jednako podjeljena između 3 SCX kolone. Kolone su isprane metanolom (100 mL svaka), a bazične komponente su eluirane 2M amonijakom u metanolu (100 mL svaka) i koncentrirane. Ostatak je pročišćen kromatografijom [1/1 do 0/1 etil-acetat/(70/30/1 etil-acetat/metanol/amonijev hidrokid)] da se postigne dobivanje produkta u 15%-50% iskorištenju.

Postupak E

Postupak E osigurava metodu nastajanja karboksamidnih derivata iz metilnog estera 3-kvinuklidinkarboksilne kiseline.

U otopinu amina u toluenu dodana je 1,0M otopina trimetilaluminija u toluenu (1,1 ekvivalent) pri 0 °C. Nakon 30 minuta dodan je dodatni 1,1 ekvivalent trimetilaluminija, a zatim i otopina hidrokloridne soli metilnog estera 3-kvinuklidinkarboksilne kiseline (1,1 ekvivalent) u dioksanu (5 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana 10 h na 70 °C, ohlađena na sobnoj temperaturi, te izlivena u hladnu (0 °C) vodenu otopinu natrijevog bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahiran 5% metanolom u metilen-kloridu (2 x 30 mL), a spojeni organski slojevi su isprani vodenom otopinom natrijevog klorida i koncentrirani. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC upotrebom gradijenta od 95/5 do 20/80 vode 8 min (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina).

Postupak F

Postupak F osigurava metodu za redukciju karboksamida za nastajanje derivata sekundarnih amina.

U otopinu amida (50 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL) dodan je litij-aluminij-hidrid (4,0 ekvivalenta). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks 4 h, ohlađena na 0 °C, a reakcija je oprezno zaustavljena etanolom. Dobivena smjesa je izlivena u ledenu vodu i ekstrahiran 5% metanolom u diklormetanu (3 x), a spojeni organski slojevi su koncentrirani. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC upotrebom gradijenta od 95/5 do 20/80 vode 8 min (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina).

Postupak G

Postupak G osigurava metodu spajanja 3-aminokvinuklidina i karboksialdehida za nastajanje derivata sekundarnih amina.

Suspenzija 1H-indazol-4-karboksialdehida (100 mg), dihidrokloridne soli 3-aminokvinuklidina (1,0 ekvivalent) i 4 Å molekulskih sita u dioksanu (4 mL) zagrijavana je uz refluks 4 h. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi i tretirana natrijevim triacetoksiborhidridom (3 ekvivalenta). Reakcijska smjesa je ostavljena pri sobnoj temperaturi 2 h, a zatim je izlivena u vodu i ekstrahirana 5% metanolom u diklormetanu (2 x 30 mL), a spojeni ekstrakti su koncentrirani. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC upotrebom gradijenta od 95/5 do 20/80 vode 8 min (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina).

Postupak H

Postupak H osigurava metodu spajanja bromiranih i jodiranih aminokvinuklidinkarboksamida i boronske kiseline za nastajanje aril-supstituiranih derivata.

U mikrovalnoj reakcijskoj posudici od 5 mL dodani su bromid (0,286 mmol), boronska kiselina (0,588 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladij (0) (0,0289 mmol), tri-tert-butilfosfin-tetraflourborat (0,0579 mmol) i kalijev karbonat (0,810 mmol). Posudica je evakuirana, napunjena argonom, a sadržaj je razrijeđen N,N-dimetilformamidom (5,0 mL). Posudica je hermetički zatvorena i podvrgnuta mikrovalnom zračenju 600 s pri 200 °C. Reakcijska smjesa je profiltrirana kroz celit (ispiranje metanolom) i unesena u 5 g SCX kolonu. Kolona je isprana metanolom (50 mL), a produkt je eluiran 2M amonijakom u metanolu i koncentriran. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC upotrebom gradijenta od 95/5 do 20/80 vode 8 min (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina) da se postigne dobivanje produkta u 15-40% iskorištenju.

Postupak I

Postupak I osigurava metodu spajanja bromiranih 3-aminokvinuklidinkarboksamida i amina za nastajanje amino-supstituiranih derivata.

U mikrovalnoj reakcijskoj posudici od 5 mL dodani su N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid (133 mg, 0,37 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladij (0) (34 mg, 0,04 mmol), cezijev bikarbonat (213 mg, 1,1 mmol) i (2'-dicikloheksilfosfanilbifenil-2-il)dimetilamin (30 mg, 0,07 mmol). Posudica je zatim evakuirana i napunjena argonom. Smjesa krutina je zatim razrijeđena morfolinom (0,7 mL), dioksanom (1 mL) i trietilaminom (0,5 mL), a reakcijska posudica je zatim hermetički zatvorena. Reakcijska smjesa je podvrgnuta mikrovalnom zračenju 1800 s pri 120 °C. Reakcijska smjesa je profiltrirana kroz celit i koncentrirana in vacuo. Nepročišćeni produkt je pročišćen kromatografijom (90/10/1 diklormetan/metanol/amonijev hidroksid) da se postigne dobivanje 47 mg (34%) ((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)amida 6-morfolin-4-ilbenzo[d]izotiazol-3 karboksilne kiseline u obliku bezbojne krutine.

Postupak J

Postupak J osigurava metodu spajanja bromiranih 3-aminokvinuklidinkarboksamida i Grignardovih reagensa za nastajanje alkil-supstituiranih derivata.

Mikrovalna reakcijska posudica od 5 mL napunjena je s bis(trifenilfosfin)paladij(II)-kloridom (0,030 mmol, 0,1 ekvivalent) i bromidom (0,30 mmol). Posudica je evakuirana i napunjena argonom. U drugoj reakcijskoj posudici, otopina Grignardovog reagensa (1,2 mmol, 4 ekvivalenta) dodana je 0,5M otopini zinkovog klorida (1,2 mmol, 4 ekvivalenta) u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi. Nakon što je suspenzija odstajala 30 min, cijeli njen sadržaj je prenesen u reakcijsku posudicu preko kanule. Posudica je hermetički zatvorena i podvrgnuta mikrovalnom zračenju 300 s pri 100 °C uz prethodno mućkanje tijekom 60 s. Reakcija je zaustavljena octenom kiselinom (0,5 mL), reakcijska smjesa je razrijeđena metanolom i prenesena u SCX kolonu. Kolona je isprana metanolom (50 mL), a produkt je eluiran 2M amonijakom u metanolu (50 mL) i koncentriran. Ostatak je pročišćen kromatografijom [1/1 do 0/1 etil-acetat (70/30/1 etil-acetat/metanol/amonijev hidroksid)], a zatim preparativnom HPLC upotrebom gradijenta od 5/95 do 80/20 acetonitrila (0,1% mravlja kiselina)/voda (0,1% mravlja kiselina) tijekom 6 min da se postigne dobivanje produkta (20-50%). Alternativno, ostatak je pročišćen kromatografijom (90/10/1 diklormetan/metanol/amonijev hidroksid).

Postupak K

Postupak K osigurava metodu priprave bromindazola iz brommetilanilina. (Vidi, GeorgeV.DeLucca, U.S. patent br. 6,313,110).

Anhidrid octene kiseline (2,27 ekvivalenta) dodan je ohlađenoj (0 °C) otopini brommetilanilina (1 ekvivalent) u kloroformu (1,5 mL/mol) uz zadržavanje temperature ispod 40 °C. Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnoj temperaturi uz stajanje tijekom 1 h. Dodani su kalijev acetat (0,29 evivalenta) i izoamil-nitrit (2,15 ekvivalenta), a reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks 18 h. Hlapljive tvari su uparene pod smanjenim tlakom. U ostatak je dodana voda (0,65 L/mol), a smjesa je koncentrirana. U ostatak je zatim dodana koncentrirana kloridna kiselina (1 L/mol), a smjesa je zagrijavana 2 sata pri 50 °C. Smjesa je zatim ohlađena na sobnoj temperaturi, a pH je podešen na 10 polaganim dodatkom 50% vodene otopine natrijevog hidroksida. Smjesa je razrijeđena vodom (0,65 L/mol) i ekstrahirana etil-acetatom (2 x 1,2 L/mol). Spojeni ekstrakti su isprani vodenom otopinom natrijevog klorida (1 L/mol) i posušeni nad bezvodnim natrijevim sulfatom. Organska otopina je profiltrirana kroz silikagel (ispiranje etil-acetatom), koncentrirana, a ostatak je trituriran heptanom (1 L/mol). Kruti produkt je sakupljen filtracijom, ispran heptanom i posušen u vakuumskoj peći.

Postupak L

Postupak L osigurava metodu priprave indazolne karboksilne kiseline iz bromindazola.

Otopini bromindazola (1 ekvivalent) u bezvodnom tetrahidrofuranu (7 L/mol) pri sobnoj temperaturi dodan je natrijev hidrid (60% u mineralnom ulju, 1,11 ekvivalenta) u nekoliko obroka. Dobivena otopina je ostavljena 30 min na sobnoj temperaturi, a zatim je ohlađena na -60 °C. U reakcijsku smjesu je dodana 1,3M otopina sec-butillitija u cikloheksanu (2,1 ekvivalenta) uz zadržavanje unutarnje temperature ispod -50 °C. Bezvodni ugljični dioksid je kontinuirano propuhivan kroz smjesu tijekom 1 h. Protok je nastavljen tijekom zagrijavanja reakcijske smjese do sobne temperature. Dodana je vodena otopina natrijevog klorida (6 L/mol), a pH je podešen na 5 koncentriranom kloridnom kiselinom. Smjesa je ekstrahirana zagrijanim etil-acetatom (3 x 8 L/mol), a spojeni ekstrakti su isprani malim volumenom vodene otopine natrijevog klorida, osuušeni nad bezvodnim natrijevim sulfatom i koncentrirani. Produkt je pročišćen kromatografijom na silikagelu ili kristalizacijom.

Postupak M

Postupak M osigurava pripravu 1H-indazol-7-karboksilne kiseline iz 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline.

U otopinu 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline (10,1 g, 66,9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) dodan je cezijev karbonat (33,2 g, 102 mmol, 1,5 ekvivalenta). Smjesa je miješana 30 min. Zatim je kap po kap dodana otopina metil-jodida (4,17 mL, 67,0 mmol, 1,0 ekvivalent) u N,N-dimetilformamidu (50 mL), a reakcijska smjesa je ostavljena 18 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razdjeljena između vode (1 L) i etera (200 mL), a vodeni sloj je ekstrahiran dodatnim volumenom etera (100 mL). Spojeni ekstrakti su isprani vodenom otopinom natrijevog klorida (500 mL), posušeni nad bezvodnim kalijevim karbonatom i koncentrirani da se postigne dobivanje 10,2 g (92%) metil-2-amino-3-metilbenzoata. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 5,82 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).

U otopinu estera (17,5 g, 106 mmol) u kloroformu (300 mL) dodan je anhidrid octene kiseline (22,6 mL, 239 mmol, 2,3 ekvivalenta) uz zadržavanje temperature ispod 40 °C. Reakcijska smjesa je zatim jedan sat držana na sobnoj temperaturi, te su dodani kalijev acetat (3,00 g, 30,6 mmol, 0,3 ekvivalenta) i izoamil-nitrit (30,6 mL, 228 mmol, 2,2 ekvivalenta). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks 24 h, a zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim isprana zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, posušena nad natrijevim sulfatom i koncentrirana. Zatim su u ostatak dodani metanol (100 mL) i 6 N kloridna kiselina (100 mL), a smjesa je ostavljena na sobnoj temperaturi 18 h. Hlapljive tvari su uparene pod smanjenim tlakom, a ostatak je trituiran etil-acetatom (100 mL). Produkt je izoliran filtracijom, ispran etil-acetatom (20 mL) i posušen da se postigne dobivanje 15,3 g (68%) hidroklorida metilnog 1H-indazol-karboksilata. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (bs, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,97 (s, 3H); MS (APCI) m/z 177 (M++1).

Otopina indazola (8,30 g, 33,0 mmol) u metanolu (100 mL) pri 0 °C tretirana je 29% vodenom otopinom kalijevog hidroksida (20 mL). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnoj temperaturi. Nakon 18 h držanja reakcijske smjese na sobnoj temperaturi, pH otopine je podešen na 5,5 dodatkom koncentrirane kloridne kiseline, a hlapljive tvari su uparene pod smanjenim tlakom. Ostatak je razdjeljen između vodene otopine natrijevog klorida (100 mL) i etil-acetata (200 mL), a vodeni sloj je ekstrahiran zagrijanim etil-acetatom (200 mL). Spojeni organski ekstrakti su posušeni nad bezvodnim natrijevim sulfatom i koncentrirani. Ostatak je trituiran etil-acetatom (30 mL), a krutina je izolirana filtracijom da se postigne dobivanje 5,86 g (94%) kiseline.

Postupak N

Postupak N osigurava pripravu supstituiranih benzizotiazol-3-karboksilnih kiselina iz odgovarajućih tiofenola.

U otopinu 3-metoksitiofenola (3,75 g, 26,7 mmol) u eteru (20 mL) dodan je kap po kap oksalil-klorid (3,7 mL, 43 mmol). Smjesa je zagrijavana uz refluks 1,5 h, ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrirana in vacuo. Dobiveno žuto ulje je otopljeno u diklormetanu (50 mL), ohlađeno na 0 °C i tretirano aluminijevim kloridom (4,30 g, 32,0 mmol) u nekoliko obroka. Smjesa je zagrijavana uz refluks 30 min, ohlađena na sobnoj temperaturi i ulivena u ledenu vodu uz miješanje. Organski sloj je odjeljen i ispran zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom i vodenom otopinom natrijevog klorida. Organski sloj je posušen nad magnezijevim sulfatom, profiltriran i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen kromatografijom (4/1 etil-acetat/heksan) da se postigne dobivanje 2,46 g (47%) 6-metoksi-1-benzotiofen-2,3-diona u obliku narančaste krutine.

U smjesu diona (86 mg, 0,44 mol) u 30% vodenoj otopini amonijevog hidroksida (2,0 mL) dodana je 35% vodena otopina vodikovog peroksida (0,2 mL), a reakcija se odvijala 12 h. Istaložena ružičasta krutina izolirana je filtracijom, isprana vodom i posušena pod visokim vakuumom da se postigne dobivanje 39 mg (42%) 6-metoksibenzizotiazol-3-karboksamida.

U otopinu amida (1,14 g, 5,46 mmol) u metanolu (100 mL) dodan je 10 N natrijev hidroksid (12 mL). Smjesa je zagrijavana uz refluks 12 h, ohlađena na sobnoj temperaturi i zakiseljena do pH < 2 sporim dodatkom koncentrirane kloridne kiseline. Organski sloj je ekstrahiran diklormetanom (2 x) i posušen nad natrijevim sulfatom. Nepročišćeni produkt je pročišćen kromatografijom (300/50/1 diklormetan/metanol/mravlja kiselina) da se osigura dobivanje 1,02 g (89%) 6-metoksibenzizotiazol-3-karboksilne kiseline u obliku ružičaste krutine. LC/MS (EI) tR 6,17 min, m/z 210 (M++1).

Ovom metodom pripravljene su slijedeće kiseline:

Benzotiazol-3-karboksilna kiselina. 1H NMR (CDCl3) δ 8,86 (dd, J = 7,1, 2,5, 1H), 8,03 (dd, J = 6,3, 1,4, 1H), 7-66-7,61 (m, 2H); LC/MS (EI) tR 6,75 min, m/z 180 (M++1).

6-brombenzotiazol-3-karboksilna kiselina. LC/MS (EI) tR 9,95 min, m/z 258/260 (M+/M++2).

5-metoksibenzizotiazol-3-karboksilna kiselina. LC/MS (EI) tR 6,09 min, m/z 210 (M++1).

5-brombenzizotiazol-3-karboksilna kiselina. LC/MS (EI) tR 9,88 min, m/z 268/260 (M+/M++2).

7-metoksibenzizotiazol-3-karboksilna kiselina. LC/MS (EI) tR 6,49 min, m/z 210 (M++1).

Postupak O

Postipak O osigurava metodu priprave 1,3-benzotiazol-5-karboksilne kiseline iz 4-klor-3-nitrobenzojeve kiseline.

U otopinu 4-klor-3-nitrobenzojeve kiseline (20,0 g, 99,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (400 mL) dodan je kalijev karbonat (35,0 g, 254 mmol, 2,6 ekvivalenta). Nakon 30 minuta dodan je etil-jodid (18,6 g, 119 mmol, 1,2 ekvivalenta), a reakcijska smjesa je zagrijavana 4 h pri 50 °C. Zatim je dodana voda (3 L), a reakcijska smjesa je ekstrahirana dietil-eterom (2 x 500 mL). Organski ekstrakti su spojeni, isprani vodenom otopinom natrijevog klorida (1 L), posušeni nad bezvodnim natrijevim sulfatom i koncentrirani na vakuumskom rotacijskom evaporatoru. Ostatak je kristaliziran iz heksana da se osigura dovivanje 19,7 g (86%) estera. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).

Sumpor (1,6 g, 49,91 mmol, 0,58 ekvivalenta) je otopljen u otopini natrijevog sulfida nonahidrata (12,0 g, 49,96 mmol, 0,58 ekvivalenta) u vodi (60 mL). Ova je otopina dodana otopini etilnog 4-klor-3-nitrobenzoata (19,6 g, 85,36 mmol, 1,0 ekvivalent) u metanolu (100 mL), a dobivena smjesa je zagrijavana uz refluks 3 h. Vruća reakcijska smjesa je izlivena u vodu (600 mL) i ostavljena 15 min. Produkt je izoliran filtracijom i prekristakiziran iz etanola da se osigura dobivanje 16,5 g (77%) disulfida. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,96 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).

Smjesa dietilnog 4,4'-ditiobis(3-nitrobenzoata) (11,2 g, 24,8 mmol) i granule cinka (15,0 g, 234 mmol, 9,5 ekvivalenta) u mravljoj kiselini (600 mL) zagrijavani su 48 h uz refluks. Smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrirana do suhog. Ostatak je razdjeljen između etilnog acetata (500 mL) i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (500 mL). Organski sloj je odjeljen, posušen nad bezvodnim natrijevim sulfatom i koncentriran. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na neutralnoj alumini (1/1 do 0/1 heksani/diklormetan) da se osigura dobivanje 5,30 g (51%) benztiazola. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,08 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 1,44 (t, 3H); MS (EI) m/z 208 (M++1).

U otopinu etilnog 1,3-benzotiazol-5-karboksilata (5,30 g, 25,6 mmol) u smjesi metanola (150 mL), tetrahidrofurana (40 mL) i vode (5 mL) dodana je 50% vodena otopina natrijevog hidroksida (10 mL). Smjesa je ostavljena na sobnoj temperaturi 18 h i koncentrirana. Ostatak je razdjeljen između vode (300 mL) i dietil-etera (200 mL), a organski sloj je uklonjen. U vodeni sloj je za podešavanje pH na 4 dodana koncentrirana kloridna kiselina, a smjesa je ekstrahirana etil-acetatom (3 x 300 mL). Spojeni ekstrakti su isprani vodenom otopinom natrijevog klorida (200 mL), posušeni nad bezvodnim natrijevim sulfatom i koncentrirani da se postigne dobivanje 4,30 g (94%) kiseline.

Postupak P

Postupak P osigurava metodu priprave 1,3-benzotiazol-7-karboksilne kiseline iz etilnog 3-aminobenzoata. (Vidi, Kunz i ostali, U.S. patent br. 5,770,758). Otopina etilnog 3-aminobenzoata (14,9 g, 90 mmol) u klorbenzenu (100 mL) ohlađena je na -10 °C i tretirana sumpornom kiselinom (97%, 2,5 mL, 45 mmol, 0,5 ekvivalenta) kap po kap. Nakon 15 min dodan je kruti kalijev tiocijanat (9,2 g, 95 mmol, 1,05 ekvivalenta) u nekoliko obroka tijekom 30 min, a zatim 18-kruna-6 (250 mg). Smjesa je zagrijavana 10 h pri 100 °C, ohlađena na sobnoj temperaturi i ostavljena stajati dodatna 4 h. Istaložena krutina je izolirana filtracijom i isprana klorbenzenom (25 mL) i heksanima (3 x 100 mL). Krutina je suspendirana u vodi (300 mL), a suspenzija je ostavljena stajati 30 min. Produkt je izoliran filtracijom i ispran vodom (2 x 100 mL). Produkt je posušen u vakuumskoj peći (55 °C) preko noći da se postigne dobivanje 13,4 g (69%) tiokarbamata. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (t, J = 7,5, 3H), 4,32 (q, J = 7, 2H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,68-7,76 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); MS (APCI) m/z 225 (M++1).

Otopina tiokarbamata (1,95 g, 12,2 mmol, 2,11 ekvivalenta) u kloroformu (1 ̧0 mL) dodavana je kap po kap tijekom 40 min snažno miješanoj smjesi etilnog 3-[(aminokarbotionil)amino]benzoata (1,30 g, 5,78 mmol, 1 ekvivalent), glacijalne octene kiseline (10 mL) i kloroforma (10 mL). Smjesa je ostavljena stajati 30 min pri sobnoj temperaturi, a zatim je zagrijavana 4 h na 70 °C. Smjesa je ohlađena na sobnoj temperaturi i ostavljena stajati dodatnih 13 h. Hlapljive tvari su uparene pod smanjenim tlakom, a kruti ostatak je suspendiran u smjesi kloroforma (10 mL) i acetona (10 mL). Produkt je izoliran filtracijom, ispran acetonom (5 mL) i heksanima (10 mL) i posušen u vakuumskoj peći da se osigura dobivanje 1,65 g (95%) produkta o obliku smjese hidrobromida etilnog 3-amino-1,3-benzotiazol-7-karboksilata i 3-amino-1,3-benzotiazol-5-karboksilata u omjeru 95/5. Produkt je razdjeljen između zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata (25 mL), te smjese etil-acetata (70 mL) i tetrahidrofurana (30 mL). Organski sloj je odjeljen, posušen nad bezvodnim natrijevim sulfatom i koncentriran. Ostatak je kristaliziran iz etil-acetata da se osigura dobivanje čistog etilnog 2-amino-1,3-benzotiazol-7-karboksilata. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (t, J = 7,5, 3H), 4,36 (q, J = 7, 2H), 7,35 (t, J = 7,5, 1H), 7,57 (d, J = 7, 1H), 7,61 (bs, 2H), 7,65 (d, J = 8, 1H); MS (APCI) m/z 223 (M++1).

Izo-amilnitrit (7,4 mL, 53 mmol, 2,2 ekvivalenta) je dodan u otopinu etilnog 2-amino-1,3-benzotiazol-7-karboksilata (5,40 g, 24,3 mmol) u tetrahidrofuranu (70 mL), a smjesa je zagrijavana uz refluks 4 h. Hlapljive tvari su uparene pod smanjenim tlakom, a ostatak je pročišćen kromatografijom (0/100 do 5/95 metanol/diklormetan) da se osigura dobivanje 3,56 g (71%) estera. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,47 (t, J = 7,5, 3H), 4,49 (q, J = 7, 2H), 7,62 (t, J = 8, 1H), 8,20 (d, J = 6,5, 1H), 8,33 (d, J = 8, 1H), 9,12 (s, 1H) ; MS (EI) m/z 208 (M++1). Vodena otopina natrijevog hidroksida (50%, 10 mL) dodana je u otopinu etilnog 1,3-benzotiazol-7-karboksilata (3,5 g, 16,89 mmol) u smjesi metanola (65 mL), tetrahidrofurana (20 mL) i vode (5 mL) koja je ohlađena na 0 °C. Smjesa je ostavljena stajati 4 h pri sobnoj temperaturi, a hlapljive tvari su uparene pod smanjenim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi (100 mL), te je dodana koncentrirana kloridna kiselina za podešavanje pH otopine na 5. Smjesa je ohlađena na 0 °C i ostavljena stajati 30 min. Produkt je izoliran filtracijom, ispran vodom (10 mL) i posušen u vakuumskoj peći (70 °C) preko noći da se postigne dobivanje 2,75 g (91%) kiseline. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (t, J = 7,5, 1H), 8,15 (d, J = 7, 1H), 8,38 (d, J = 8, 1H), 9,51 (s, 1H), 13,74 (bs, 1H); MS (APCI) m/z 178 (M+-1).

Postupak Q

Postupak Q osigurava metodu pretvorbe bromiranih izatina u odgovarajuće indazol-3-karboksilne kiseline.

Pretvorba supstituiranih izatina u odgovarajuće indazol-3-karboksilne kiseline provodi se istom metodom koja je opisana za indazol-3-karboksilne kiseline: Snyder, H.R. i ostali, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. Supstituirani izatin (22,1 mmol) je razrijeđen 1N otopinom natrijevog hidroksida (24 mL) i zagrijavan 30 min pri 50 °C. Reakcijska smjesa je ohlađena na 0 °C i tretirana otopinom natrijevog nitrita (22,0 mmol) u vodi (5,5 mL) koja je ohlađena na 0 °C. Ta je otopina dodana otopini snažno miješane sumporne kiseline (2,3 mL) u vodi (45 mL) preko pipete koja je položena ispod površine. Dodavanje je trajalo 15 min, a reakcija je nastavljena dodatnih 30 min. Hladna (0 °C) otopina dihidrata kositar(II)-klorida (52,7 mmol) u koncentriranoj kloridnoj kiselini (20 mL) dodavana je reakcijskoj smjesi tijekom 10 min, a reakcijska smjesa je ostavljena stajati 60 min. Istaložena krutina je izolirana filtracijom, isprana vodom i posušena da se postigne kvantitativna masena ravnoteža. Dobivena tvar je bila dovoljne čistoće (1H NMR i LC/MS) za upotrebu u slijedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja.

Upotrebom prethodno opisanih i slijedećih postupaka, u primjerima 1-94 su pripravljeni slijedeći spojevi:

Primjer 1: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz benzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 42%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,73 (d, J = 8,0, 1H), 8,05 (d, J = 8,1, 1H), 7,59-7,74 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H); LC/MS (EI) tR 3,61 min, m/z 288 (M++1).

Primjer 2: Hidroklorid N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz benzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 95%. LC/MS (EI) tR 3,55 min, m/z 288 (M++1).

Primjer 3: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz benzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 44%. LC/MS (EI) tR 3,71 min, m/z 288 (M++1).

Primjer 4: Hidroklorid N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz benzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 95%. LC/MS (EI) tR 3,71 min, m/z 288 (M++1).

Primjer 5: N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,21 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,96 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 6: Hidroklorid N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 76%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 8,4, 1H), 7,60 (d, J = 8,4, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M++1); točka taljenja 295 °C (raspad).

Primjer 7: Hidroklorid N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 53%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 8,0, 1H), 7,60 (d, J = 8,5, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M++1); točka taljenja 305 °C (raspad).

Primjer 8: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 5-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 5%. LC/MS (EI) tR 4,7 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 9: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(metoksi)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 5%. LC/MS (EI) tR 3,14 min, m/z 318 (M++1).

Primjer 10: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamid.

5-brom-1H-indazol-3-karboksilna kiselina.

[image]

Pripravljena iz 5-bromizatina upotrebom postupka Q. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,9 (bs, 1H), 8,23 (d, J = 1,3, 1H), 7,67 (d, J = 8,9, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 1,8, 1H).

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 5-brom-1H-indazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka D. Iskorištenje 32%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 7,2, 1H), 8,28 (d, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 8,8, 1H), 7,52 (d, J = 8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (t, J = 5,6, 2H), 1,30 (m, 1H); 1H NMR (CD3OD) δ 8,37 (t, J = 1,2, 1H), 7,53 (d, J = 1,2, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (M+/M++2).

Primjer 11: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(ciklopropil)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka J. Iskorištenje 20%. 1H NMR (CD3OD) δ 7,89 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,7, 1H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,6, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,73 (m, 2H); MS (EI) m/z 311 (M++1).

Primjer 12: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 3%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 0,9, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 1,7, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M++1).

Primjer 13: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 5%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 1,6, 1H), 7,67 (d, J = 7,2, 2H), 7,46 (t, J = 7,3, 2H), 7,34 (t, J = 7,4, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H); MS (EI) m/z 347 (M++1).

Primjer 14: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 85%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,46 (t, J = 0,8, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 1,7, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 0,7, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6, 1,1, 1H), 7,37 (dd, J = 5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd, J = 5,1, 1,0, 1H), 7,10 (dd, J = 5,1, 3,6, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,62 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 15: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 20%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,45 (t, J = 0,8, 1H), 8, 39 (bs, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6, 1,1, 1H), 7,38 (dd, J = 5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd, J = 5,1, 3,6, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 16: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 5%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,55 (bs, 1H), 8,45 (d, J = 0,7, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 17: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 5-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 5%. LC/MS (EI) tR 5,36 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 18: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 7%. LC/MS (EI) tR 3,38 min, m/z 318 (M++1).

Primjer 19: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 5-brom-1H-indazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka D. Iskorištenje 31%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 7,2, 1H), 8,28 (d, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 8,8, 1H), 7,52 (d, J = 8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (t, J = 5,6, 2H), 1,30 (m, 1H); 1H NMR (CD3OD) δ 8,37 (t, J = 1,2, 1H), 7,53 (d, J = 1,2, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (M+/M++2).

Primjer 20: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 11%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 0,9, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 1,7, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M++1).

Primjer 21: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 12%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 1,6, 1H), 7,67 (d, J = 7,2, 2H), 7,46 (t, J = 7,3, 2H), 7,34 (t, J = 7,4, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H); MS (EI) m/z 347 (M++1).

Primjer 22: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 45%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,45 (t, J = 0,8, 1H), 8, 39 (bs, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6, 1,1, 1H), 7,38 (dd, J = 5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd, J = 5,1, 3,6, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 23: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 20%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,55 (bs, 1H), 8,45 (d, J = 0,7, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 24: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 39%. LC/MS (EI) tR 4,75 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 25: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka J. Iskorištenje 45%. LC/MS (EI) tR 4,25 min, m/z 328 (M++1).

Primjer 26: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 37%. LC/MS (EI) tR 5,95 min, m/z 382 (M++1).

Primjer 27: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 8%. LC/MS (EI) tR 4,52 min, m/z 382 (M++1).

Primjer 28: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 38%. LC/MS (EI) tR 5,92 min, m/z 382 (M++1).

Primjer 29: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 10%. LC/MS (EI) tR 4,56 min, m/z 382 (M++1).

Primjer 30: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 34%. LC/MS (EI) tR 5,92 min, m/z 382 (M++1).

Primjer 31: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 9%. LC/MS (EI) tR 4,57 min, m/z 382 (M++1).

Primjer 32: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 14%. LC/MS (EI) tR 4,32 min, m/z 354 (M++1).

Primjer 33: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 11%. LC/MS (EI) tR 4,32 min, m/z 354 (M++1).

Primjer 34: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 73%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,59 (d, J = 9,1, 1H), 7,59 (d, J = 2,2, 1H), 7,14 (dd, J = 9,1, 2,3, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H); LC/MS (EI) tR 4,92 min, m/z 318 (M++1).

Primjer 35: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka I. Iskorištenje 34%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,54 (d, J = 9,2, 1H), 7,45 (d, J = 2,1, 1H), 7,29 (dd, J = 9,2, 2,2, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 5H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 4H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H); LC/MS (EI) tR 4,77 min, m/z 373 (M++1).

Primjer 36: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 37%. LC/MS (EI) tR 5,99 min, m/z 364 (M++1).

Primjer 37: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 3%. LC/MS (EI) tR 5,99 min, m/z 364 (M++1).

Primjer 38: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 19%. LC/MS (EI) tR 2,94 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 39: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 5%. LC/MS (EI) tR 2,94 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 40: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 15%. LC/MS (EI) tR 2,96 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 41: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 2%. LC/MS (EI) tR 1,56 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 42: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 16%. LC/MS (EI) tR 4,52 min, m/z 370 (M++1).

Primjer 43: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 61%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,74 (d, J = 8,6, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 3,5, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 5,0, 3,7, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,47-3,19 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H); LC/MS (EI) tR 4,42 min, m/z 370 (M++1).

Primjer 44: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamid.

6-brom-1H-indazol-3-karboksilna kiselina.

[image]

Pripravljena iz 6-bromizatina upotrebom postupka Q. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,7 (bs, 1H), 8,02 (d, J = 8,5, 1H), 7,60 (d, J = 1,3, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 1,3, 1H).

N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 6-brom-1H-indazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka D. Iskorištenje 23%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,10 (d, J = 8,7, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,80 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (M+/M++2).

Primjer 45: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 12%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M++1).

Primjer 46: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 12%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,39 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 377 (M++1).

Primjer 47: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 13%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 48: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 19%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 49: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 33%. LC/MS (EI) tR 5,44 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 50: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka J. Iskorištenje 40%. LC/MS (EI) tR 4,23 min, m/z 328 (M++1).

Primjer 51: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 13%. LC/MS (EI) tR 4,52 min, m/z 382 (M++1).

Primjer 52: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 8%. LC/MS (EI) tR 4,56 min, m/z 382 (M++1).

Primjer 53: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 15%. LC/MS (EI) tR 4,56 min, m/z 382 (M++1).

Primjer 54: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 24%. LC/MS (EI) tR 4,29 min, m/z 354 (M++1).

Primjer 55: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 73%. LC/MS (EI) tR 4,93 min, m/z 318 (M++1).

Primjer 56: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka I. Iskorištenje 5%. LC/MS (EI) tR 2,93 min, m/z 373 (M++1).

Primjer 57: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 9%. LC/MS (EI) tR 4,53 min, m/z 364 (M++1).

Primjer 58: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 8%. LC/MS (EI) tR 2,72 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 59: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 5%. LC/MS (EI) tR 2,63 min, m/z 365 (M++1).

Primjer 60: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 27%. LC/MS (EI) tR 4,48 min, m/z 370 (M++1).

Primjer 61: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 61%. LC/MS (EI) tR 4,41 min, m/z 370 (M++1).

Primjer 62: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 6-brom-1H-indazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka D. Iskorištenje 19%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,10 (d, J = 8,7, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,80 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (M+/M++2).

Primjer 63: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 12%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M++1).

Primjer 64: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 13%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 347 (M++1).

Primjer 65: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 22%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 66: Hidroformat N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brom-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 17%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 67: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 7%. LC/MS (EI) tR 4,00 min, m/z 318 (M++1).

Primjer 68: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksilne kiseline upotrebom postupka B. Iskorištenje 4%. LC/MS (EI) tR 3,76 min, m/z 318 (M++1).

Primjer 69: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amin.

[image]

Pripravljen iz 3-[(3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka F. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 7,85 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4, 1H), 7,37 (dd, J = 7,2, 8,4, 1H),

7,14 (dd, J = 7,2, 8,4, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 257 (M++1).

Primjer 70: N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amin.

[image]

Pripravljen iz 3-[(3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom postupka F. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 7,85 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 257 (M++1).

Primjer 71: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid.

4-brom-1H-indazol

[image]

Pripravljen iz 3-brom-2-metilanilina upotrebom postupka K. Iskorištenje 95%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,55 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H).

1H-indazol-4-karboksilna kiselina

[image]

Pripravljena iz 4-brom-1H-indazola upotrebom postupka L. Iskorištenje 55%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (bs, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,49 (t, 1H); MS (EI) m/z 161 (M+-1).

N-((3R)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-4-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,38 (d, J = 0,9, 1H), 7,74 (d, J = 8,4, 1H), 7,62 (d, J = 6,9, 1H), 7,46 (dd, J = 6,9, 8,4, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 72: N-((3S)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-4-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,40 (d, J = 0,6, 1H), 7,75 (d, J = 8,4, 1H), 7,67 (d, J = 6,6, 1H), 7,45 (dd, J = 6,6, 8,4, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 73: N-(1H-indazol-4-il)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid.

[image]

Pripravljen iz indazol-4-ilamina upotrebom postupka E. Iskorištenje 30%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,46 (m, 5H), 2,56 (m, 1H), 2,06 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 74: N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-4-ilmetil)amin.

[image]

Pripravljen iz indazol-4-karboksaldehida upotrebom postupka G. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 257 (M++1).

Primjer 75: Hidroklorid N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamida.

1,3-benzotiazol-5-karboksilna kiselina.

[image]

Pripravljena iz 4-klor-3-nitrobenzojeve kiseline upotrebom postupka O. Iskorištenje 94% (4,30 g) čistog produkta. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (bs, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H); MS (APCI) m/z 178 (M+-1).

Hidroklorid N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1,3-benzotiazol-5-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 92%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5, 1H), 8,14 (d, J = 8,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M++1); točka taljenja 170-180 °C.

Primjer 76: Hidroklorid N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1,3-benzotiazol-5-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 96%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5, 1H), 8,12 (d, J = 8,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M++1); točka taljenja 166-176 °C.

Primjer 77: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-5-karboksamid.

5-brom-1H-indazol

[image]

Pripravljen iz 4-brom-2-metilanilina upotrebom postupka K. Iskorištenje 88%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,4 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 1,0, 1H), 7,39 (d, J = 8,5, 1H); MS (EI) m/z 197, 199 (M++1).

1H-indazol-5-karboksilna kiselina

[image]

Pripravljena iz 5-brom-1H-indazola upotrebom postupka L. Iskorištenje 54%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (bs, 2H), 8,50 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 167,71, 141,64, 135,20, 126,61, 123,79, 123,12, 122,60, 110,04; MS (APCI) m/z 161 (M+-1).

N-((3R)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-5-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-5-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,7, 1H), 7,59 (d, J = 8,7, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 78: N-((3S)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-5-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-5-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0, 1H), 7,60 (d, J = 9,0, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 79: N-(1H-indazol-5-il)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-5-ilamina upotrebom postupka E. Iskorištenje 30%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,04 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,90 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 80: N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz benzatiazol-6-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 60%. 1H NMR (CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,47 (m, 1H, NH), 4,25 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,90 (m, 5H); MS (EI) m/z 288 (M++1).

Primjer 82: Hidroklorid N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1,3-benzotiazol-6-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 85%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,71 (s, 1H), 8,74 (t, J = 1,0, 1H), 8,16 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M++1); točka taljenja 285 °C (raspad).

Primjer 82: Hidroklorid N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1,3-benzotiazol-6-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 100%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,75 (s, 1H), 8,75 (t, J = 1,0, 1H), 8,17 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 7H), 2,40 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M++1); točka taljenja 287 °C (raspad).

Primjer 83: Hidroformat N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-(pirol-1-il)benzotiazol-6-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 2-(pirol-1-il)1,3-benzotiazol-6-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 75%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4, 1H), 7,90 (d, J = 8,4, 1H), 7,56 (d, J = 2,1, 1H), 6,44 (d, J = 2,1, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++1).

Primjer 84: N-(benzotiazol-6-il)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid.

[image]

Pripravljen iz benzotiazol-6-amina upotrebom postupka E. Iskorištenje 30%. 1H NMR (CD3OD) δ 9,11 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0, 1H), 7,62 (d, J = 9,0, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,88 (m, 6H), 2,13 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,46 (m, 1H); MS (EI) m/z 288 (M++1).

Primjer 85: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-6-karboksamid.

6-brom-1H-indazol

[image]

Pripravljen iz 5-brom-2-metilanilina upotrebom postupka K. Iskorištenje 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13,20 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H).

1H-indazol-6-karboksilna kiselina

[image]

Pripravljena iz 6-brom-1H-indazola upotrebom postupka L. Iskorištenje 46%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 167,53, 139,43, 133,43, 128,23, 125,08, 120,47, 120,45, 112,10; MS (APCI) m/z 161 (M+-1).

N-((3R)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-6-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-6-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4, 1H), 7,60 (d, J = 8,4, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 86: N-((3S)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-6-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-6-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8, 1H), 7,60 (d, J = 7,8, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,96 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 87: Hidroformat N-((3R)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(tiofen-3-il)-1H-indazol-6-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz N-((3R)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(jod)-1H-indazol-6-karboksamida upotrebom postupka H. Iskorištenje 28%. LC/MS (EI) tR 4,17 min, m/z 353 (M++1).

Primjer 88: N-(1H-indazol-6-il)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid.

[image]

Pripravljen iz indazol-6-ilamina upotrebom postupka E. Iskorištenje 30%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 89: Hidroklorid N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida.

1,3-benzotiazol-7-karboksilna kiselina.

[image]

Pripravljena iz etilnog 3-aminobenzoata upotrebom postupka P. Iskorištenje 91% (2,75 g). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (t, J = 7,5, 1H), 8,15 (d, J = 7, 1H), 8,38 (d, J = 8, 1H), 9,51 (s, 1H), 13,47 (bs, 1H); MS (APCI) m/z 178 (M+-1).

Hidroklorid N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1,3-benzotiazol-7-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 3H), 3,45-3,66 (m, 3H), 4,44 (d, J = 6, 1H), 7,69 (t, J = 8, 1H), 8,28 (d, J = 8, 1H), 8,54 (d, J = 8, 1H), 9,37 (d, J = 6,5, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,88 (bs, 1H); MS (EI) m/z 288 (M++1).

Primjer 90: Hidroklorid N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1,3-benzotiazol-7-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 3H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6, 1H), 7,69 (t, J = 8, 1H), 8,29 (d, J = 8, 1H), 8,53 (d, J = 8, 1H), 9,36 (d, J = 6,5, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,87 (bs, 2H); MS (EI) m/z 288 (M++1).

Primjer 91: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid.

1H-indazol-7-karboksilna kiselina

[image]

Pripravljena iz 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline upotrebom postupka M. Iskorištenje 94% (5,86 g). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (bs, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H); MS (APCI) m/z 161 (M+-1).

N-((3R)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-7-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,15 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,5, 7,8, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 7,5, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 92: Hidroklorid N-((3R)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-7-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 71%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5, 1H), 8,14 (d, J = 8,0, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 7,5, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M++1).

Primjer 93: N-((3S)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-7-karboksilne kiseline upotrebom postupka A. Iskorištenje 50%. 1H NMR (CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 6,6, 0,9, 1H), 7,21 (dd, J = 0,9, 7,5, 1H), 7,21 (dd, J = 7,5, 6,6, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++1).

Primjer 94: Hidroklorid N-((3R)-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida.

[image]

Pripravljen iz 1H-indazol-7-karboksilne kiseline upotrebom postupka C. Iskorištenje 71%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5, 1H), 8,14 (d, J = 8,0, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M++1); točka taljenja 180-188 °C.

Primjer 95: [3H] MLA vezanje

Materijali:

Mozak štakora: Pel-Freez, Biologicals, kat. br. 56004-2

Koktel tableta proteaznih inhibitora: Roche, kat. br. 1697498

Membranski preparat

Mozgovi štakora u 20 vol (w/v) ledene 0,32 M sukroze s proteaznim inhibitorima (jedna tableta po 50 mL) su homogenizirani politronom 10 s pri postavi 11, a zatim su centrifugirani 10 min pri 1000 g, 4 °C. Supernatant je ponovno centrifugiran 20 min pri 20,000 g, 4 °C. Pelete su resuspendirane u veznom puferu (200 mM TRIS-HCl, 20 mM HEPES, pH 7,5, 144 mM NaCl, 1,5 mM MgSO4, 2 mM CaCl2, 0,1% (w/v), a membranski je preparat pohranjen pri -80 °C.

Za ispitivanje zasićenosti, 200 μL smjese u veznom puferu koja sadrži 200 μg membranskog proteina, 0,2 do 44 nM [3H] MLA. Nespecifično vezanje definirano je upotrebom 1 μM MLA. Kompeticijsko ispitivanje provedeno je upotrebom 2 nM [3H] MLA i poželjnog raspona spojeva. Smjesa za ispitivanje je inkubirana 2 sata pri 22 °C, a zatim je obrana pomoću GF/B filtera koji je prethodno namočen s 0,3% PEI u veznom puferu upotrebom Tomtec obirača. Filter je triput ispran veznim puferom, a radioaktivnost je izmjerena Triluxom.

Prethodni primjeri mogu se ponoviti s podjednakim uspjehom zamjenom generički ili specifično opisanih reaktanata i/ili operacijskih uvjeta upotrebljenih u prethodnim primjerima ovog izuma.

Dok je izum opisan s obzirom na dobivanje pojedinih spojeva, jasno je da se mogu načiniti varijacije i modifikacije izuma bez odvajanja od duha i područja izuma.

Claims

1. Spoj formula I, II, III ili IV: [image] naznačen time, da je A indazolna, benzotiazolna ili izobenzotiazolna skupina prema formulama (a) do (c), [image] [image] ili [image] X je O ili S; R1 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil s 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkoksi-skupina sa 4 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het; R2 je H, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika ili cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika; R3 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkoksi-skupina sa 4 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het; R4 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkoksi-skupina sa 4 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het; R5 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkoksi-skupina sa 4 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het; Ar je arilna skupina koja sadrži 6 do 10 atoma ugljika koja je nesupstituirana ili supstituirana, jednom ili više puta, alkilom s 1 do 8 atoma ugljika, alkoksi-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, halogenom, dialkilamino-skupinom pri čemu svaki alkil ima 1 do 8 atoma ugljika, amino-skupinom, cijano-skupinom, hidroksilom, nitro-skupinom, halogeniranim alkilom s 1 do 8 atoma ugljika, halogeniranom alkoksi-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, hidroksialkilom s 1 do 8 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupinom s 2 do 8 atoma ugljika, alkeniloksi-skupinom s 3 do 8 atoma ugljika, alkiltio-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, alkilsulfinilom s 1 do 8 atoma ugljika, alkilsulfonilom s 1 do 8 atoma ugljika, monoalkilamino-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, cikloalkilamino-skupinom pri čemu cikloalkil ima 3 do 7 atoma ugljika i izborno je supstituiran, ariloksi-skupinom pri čemu je arilna skupina izborno supstituirana i sadrži 6 do 10 atoma ugljika, ariltio-skupinom pri čemu arilna skupina sadrži 6 do 10 atoma ugljika i izborno je supstituirana, cikloalkiloksi-skupinom pri čemu cikloalkilna skupina ima 3 do 7 atoma ugljika i izborno je supstituirana, sulfo-skupinom, sulfonilamino-skupinom, acetilamino-skupinom, aciloksi-skupinom ili njihovim kombinacijama; i Het je heterociklička skupina, potpuno zasićena, parcijalno zasićena ili potpuno nezasićena, s 5 do 10 atoma u prstenu u kojoj je najmanje jedan atom u prstenu atom N, O ili S i koja je nesupstituirana ili supstituirana, jednom ili više puta, halogenom, arilom koji ima 6 do 10 atoma ugljika i izborno je supstituiran, alkilom s 1 do 8 atoma ugljika, alkoksi-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, cijano-skupinom, trifluormetilom, nitro-skupinom, okso-skupinom, amino-skupinom, monoalkilamino-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, dialkilamino-skupinom pri čemu svaka alkilna skupina ima 1 do 8 atoma ugljika ili njihovim kombinacijama; i njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu kada je navedeni spoj formule I, indazolilna skupina skupine A vezana je na spoj preko položaja 3, 4 ili 7, benzotiazolilna skupina skupine A vezana je na spoj preko položaja 4 ili 7, ili je benzoizotiazolilna skupina skupine A vezana na spoj preko položaja 3, 4 ili 7.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je navedeni spoj formula Ia, Ib, Ie, If, Ii, Ij, Ik ili Io: [image] [image]

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je navedeni spoj formule IIa do IIo: [image] [image] [image]

4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je navedeni spoj formule IIIa do IIIo: [image] [image]

5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je navedeni spoj formule IVa do IVo: [image] [image]

6. Spoj prema formulama I'-IV': [image] naznačen time, da je A indazol ili benzotiazol prema formulama (a) do (b), [image] ili [image] R1 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het; R2 je H, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika ili cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika; R3 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro-skupina, NH2, alkil s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirani alkil s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkil s 3 do 7 atoma ugljika, cikloalkilalkil sa 4 do 7 atoma ugljika, alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, cikloalkoksi-skupina s 3 do 7 atoma ugljika, alkiltio-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, fluorirana alkoksi-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkil s 1 do 4 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupina s 2 do 4 atoma ugljika, monoalkilamino-skupina s 1 do 4 atoma ugljika, dialkilamino-skupina pri čemu svaka alkilna skupina neovisno ima 1 do 4 atoma ugljika, Ar ili Het; Ar je arilna skupina koja sadrži 6 do 10 atoma ugljika koja je nesupstituirana ili supstituirana, jednom ili više puta, alkilom s 1 do 8 atoma ugljika, alkoksi-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, halogenom, dialkilamino-skupinom pri čemu svaki alkil ima 1 do 8 atoma ugljika, amino-skupinom, cijano-skupinom, hidroksilom, nitro-skupinom, halogeniranim alkilom s 1 do 8 atoma ugljika, halogeniranom alkoksi-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, hidroksialkilom s 1 do 8 atoma ugljika, hidroksialkoksi-skupinom s 2 do 8 atoma ugljika, alkeniloksi-skupinom s 3 do 8 atoma ugljika, alkiltio-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, alkilsulfinilom s 1 do 8 atoma ugljika, alkilsulfonilom s 1 do 8 atoma ugljika, monoalkilamino-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, cikloalkilamino-skupinom pri čemu cikloalkil ima 3 do 7 atoma ugljika i izborno je supstituiran, ariloksi-skupinom pri čemu je arilna skupina izborno supstituirana i sadrži 6 do 10 atoma ugljika, ariltio-skupinom pri čemu arilna skupina sadrži 6 do 10 atoma ugljika i izborno je supstituirana, cikloalkiloksi-skupinom pri čemu cikloalkilna skupina ima 3 do 7 atoma ugljika i izborno je supstituirana, sulfo-skupinom, sulfonilamino-skupinom, acetilamino-skupinom, aciloksi-skupinom ili njihovim kombinacijama; i Het je heterociklička skupina, potpuno zasićena, parcijalno zasićena ili potpuno nezasićena, s 5 do 10 atoma u prstenu u kojoj je najmanje jedan atom u prstenu atom N, O ili S i koja je nesupstituirana ili supstituirana, jednom ili više puta, halogenom, arilom koji ima 6 do 10 atoma ugljika i izborno je supstituiran, alkilom s 1 do 8 atoma ugljika, alkoksi-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, cijano-skupinom, trifluormetilom, nitro-skupinom, okso-skupinom, amino-skupinom, monoalkilamino-skupinom s 1 do 8 atoma ugljika, dialkilamino-skupinom pri čemu svaka alkilna skupina ima 1 do 8 atoma ugljika ili njihovim kombinacijama; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da je navedeni spoj formula I'a, I'b, I'e, I'f ili I'i: [image]

8. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da je navedeni spoj formule II'a do II'i: [image] [image]

9. Spoj prema zahjevu 6, naznačen time, da je navedeni spoj formule III'a do III'i: [image]

10. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da je navedeni spoj formule IV'a do IV'i: [image]

11. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačen time, da je R1 H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil.

12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da je R2 H, metil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil.

13. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12, naznačen time, da je R3 H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil.

14. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 13, naznačen time, da je R1 H, F, Cl, Br, metil, metoksi-skupina ili amino-skupina.

15. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačen time, da je R2 H ili metil.

16. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 15, naznačen time, da je R3 H, F, Cl, Br, metil, metoksi-skupina ili amino-skupina.

17. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da je R4 H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, fenil ili metoksi-skupina.

18. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5 i 17, naznačen time, da je R5 H.

19. Spoj prema zahtjevu 17, naznačen time, da je R1 H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil, R2 je H, metil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil, a R3 je H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil.

20. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time, da je R1 H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil, R2 je H, metil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil, a R3 je H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil ili fenil.

21. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time, da se navedeni spoj odabire između: N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroklorida N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, 1-metil-1H-indazol-3-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila, (R) 1-metil-1H-indazol-3-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila, (S) 1-metil-1H-indazol-3-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(metoksi)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(ciklopropil)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-brombenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorfenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(brom)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamida, Hidroformata N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7 metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7 metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amina, N-((3S)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amina, Dihidroklorida N-((3R)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamida, Dihidroklorida N-((3S)-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamida, N-(1H-indazol-4-il)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-(1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-4-ilmetil)amina, Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida, Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamida, N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida, Hidroklorida N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida, N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida, Hidroklorida N-((3S)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamida, Benzotiazol-4-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila, (R) Benzotiazol-4-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila, (S) Benzotiazol-4-karboksamida, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ila, 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-3-ila, (S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-3-ila, (R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-3-ila, (S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-4-ila, (R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-4-ila, 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-7-ila, (S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-7-ila, (R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, N-1H-indazol-7-ila, 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-4-ila, (S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-4-ila, (R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-4-ila, 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-7-ila, (S) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-7-ila, (R) 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamida, benzotiazol-7-ila, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amina, (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amina, (S) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amina, (R) (1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amina, i njihovih fizioloških soli.

22. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21 i farmaceutski prihvatljivi nosač.

23. Metoda selektivnog aktiviranja/stimuliranja α-7 nikotinskih receptora kod sisavca, pri čemu takva aktivacija/stimulacija ima terapeutski učinak, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21 na životinji kojoj je potreban.

24. Metoda liječenja pacijenta koji boluje od psihotičkih bolesti, neurodegenerativnih bolesti koje uključuju disfunkciju kolinergičkog sustava, te stanja slabljenja pamćenja i/ili kognicije, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

25. Metoda liječenja pacijenta koji boluje od demencije i ostalih stanja koje prati gubitak pamćenja, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

26. Metoda liječenja pacijenta koji pati od slabljenja pamćenja zbog blagog slabljenja kognitivnih funkcija zbog starenja, Alzheimerove bolesti, šizofrenije, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pickove bolesti, Creutzfeld-Jakob bolesti, depresije, starenja, ozljede glave, moždanog udara, CNS hipoksije, cerebralne senilnosti ili multiinfarktne demencije, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

27. Metoda liječenja i/ili sprečavanja demencije kod pacijenta s Alzheimerovom bolesti naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21 za inhibiranje vezanja amiloidnog beta peptida s nAChR.

28. Metoda liječenja pacijenta kod odvikavanja od alkohola ili liječenja pacijenta s antiintoksikacijskom terapijom, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

29. Metoda liječenja pacijenta za osiguravanje neuroprotekcije protiv oštećenja koja su povezana s moždanim udarom i ishemijom, te ekscitotoksičnosti posredovane glutamatom, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

30. Metoda liječenja pacijenta koji pati od nikotinske ovisnosti, boli, razlike u vremenskim zonama, pretilosti i/ili dijabetesa ili metoda za poticanje prestanka pušenja kod pacijenta, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

31. Metoda liječenja pacijenta koji boluje od blagog slabljenja kognitivnih funkcija (MCI), vaskularne demencije (VaD), staračkog kognitivnog propadanja (AACD), amnezije koja je povezana s otvorenom operacijom srca, kardijalnim arestom i općom amestezijom, deficita pamćenja koji nastaju kao posljedica ranog izlaganja anestetičkim agensima, nedostatka sna izazvanog slabljenjem kognitivnih funkcija, sindroma kroničnog umora, narkolepsije, demencije povezane s AIDS-om, kognitivnog slabljenja povezanog s epilepsijom, Downog sindroma, demencije vezane uz alkoholizam, slabljenja pamćenja uzrokovanih upotrebom određenih lijekova/tvari, pugilističke demencije (sindrom boksača) ili animalne demencije, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

32. Metoda liječenja pacijenta koji boluje od bolesnog stanja koje uključuje smanjenu aktivnost nikotinskih receptora za acetilkolin, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na pacijentu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

33. Metoda za liječenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje nastaje kao posljedica disfunkcije transmisije nikotinskih receptora za acetilkolin kod sisavca, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na sisavcu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

34. Metoda za liječenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje nastaje kao posljedica defektivnih nikotinskih receptora za acetilkolin ili njihovog nepravilnog rada kod sisavca, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na sisavcu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

35. Metoda za liječenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje nastaje kao posljedica potisnute transmisije nikotinskih receptora za acetilkolin kod sisavca, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na sisavcu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.

36. Metoda za liječenje ili sprečavanje bolesti ili stanja koje nastaje kao posljedica gubitka kolinergičkih sinapsi kod sisavca, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje na sisavcu djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.