CN105263492B - α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗发作性睡病中的应用 - Google Patents

α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗发作性睡病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗、改善、防止发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断和/或猝倒或延迟发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断和/或猝倒的进展中的应用。

Description

α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗发作性睡病中的应用
本发明涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)激动剂的制药应用。
发作性睡病(narcolepsy)是因脑不能正常地调节睡眠-觉醒循环而引起的神经学睡眠病症。在一天内的多个时刻，具有发作性睡病的人经历不可抵抗的一阵阵睡眠。如果这种冲动变得无法抗拒，个体就会入睡，并持续几秒钟至数分钟的时间。发作性睡病有三种形式：伴有猝倒症的发作性睡病；不伴有猝倒症的发作性睡病；由医学病况引起的发作性睡病(NDMC)。
发作性睡病的常见症状有：过度日间困倦(EDS)；猝倒；异常REM睡眠；夜间睡眠中断；入睡过程中或觉醒期间的麻痹；和/或入眠前幻觉。
此外，EDS、猝倒(其指突然失去肌肉紧张性，最常见于对强烈情绪的突然发作产生响应时)和/或夜间睡眠中断(其指夜间睡眠的片段化)频繁地影响着患有各种病症(如睡眠病症、肿瘤、非典型抑郁、头损伤、贫血、肾功能衰竭、甲状腺功能减退或中枢神经系统损伤等多种多样的病症)的患者。除了发作性睡病外，与EDS、猝倒和/或夜间睡眠中断相关的睡眠病症包括睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病。特别而言，在多数这些病症中都观察到了EDS。相关综述参见例如Billiard M和EFNS TaskForce；EFNS guidelines on management of narcolepsy,Eur J Neurol,(2006)第13卷(10),1035-48。
目前对发作性睡病的治疗是纯粹对症治疗，包括(i)针对困倦的药物：例如，苯异丙胺样刺激剂(例如莫达非尼)；和(ii)针对发作性睡病的其他症状(例如异常REM睡眠、猝倒、入睡过程中或觉醒期间的麻痹、入眠前幻觉)的药物：例如，抗抑郁药和羟基丁酸钠。这些治疗诱导多种副作用以及残留困倦和猝倒阵发。这些治疗还扰乱很多患者的夜间睡眠，并且可能因持续治疗而发展出抗药性。目前的治疗的主要问题在于：安全性(抗抑郁药)、功效(莫达非尼)和药物滥用可能性(苯异丙胺样药物、羟基丁酸钠)。相关综述参见例如SeijiNishino,J Clin Psychiatry,2007；68 suppl.13；Seiji Nishino等，Sleep MedicineReviews,第4卷(1),57-99,2000；和Aldrich,M.S.,1998,Neurology 50:S2-S7。
因此，需要有效地靶向发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒但不产生已知治疗方案中常见的不良副作用的新药物化合物。
已发现某些α7 nAChR激动剂可用于治疗(治疗性治疗或预防性治疗)、防止、改善发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断或猝倒的进展。
特别而言，已发现所述α7 nAChR激动剂可用于治疗、防止、改善发作性睡病或延迟发作性睡病的进展。
特别而言，已发现所述α7 nAChR激动剂可用于治疗、防止、改善或延迟与睡眠病症、肿瘤、非典型抑郁、头损伤、贫血、肾功能衰竭、甲状腺功能减退或中枢神经系统损伤相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展。
特别而言，已发现所述α7 nAChR激动剂可用于治疗、防止、改善与选自由发作性睡病、睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组的睡眠病症相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延它们的进展。
特别而言，已发现所述α7 nAChR激动剂可用于治疗、防止、改善与选自由睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组的睡眠病症相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展。
因此，本发明的第一方面涉及α7 nAChR激动剂在治疗、改善、防止发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断或猝倒的进展中的应用；
其中，所述α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(i)或(ii)中的化合物
(i)式(I)的化合物
其中，
L1是–CH2-；L2是–CH2-CH2-；且L3是–CH2-或–CH(CH3)-；或者
L1是–CH2-CH2-；L2是–CH2-；且L3是–CH2-CH2-；
L4是选自以下L4a或L4b的基团：
其中，用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分；
R1是甲基；
X1是–O-或–NH-；
A2选自：
其中，用星号标记的键连接至X1；
A1是苯基、吲哚或1,3-二氢吲哚-2-酮，其可以取代有一个或多个R2，R2各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素；或者
(ii)选自由以下物质组成的组的化合物：
4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂
3-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-甲-(E)-亚基]-3,4,5,6-四氢[2,3']二吡啶基；
N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
(2’R)-螺-[1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在治疗、改善、防止发作性睡病或延迟发作性睡病的进展中的用途。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在治疗、改善、防止EDS或延迟EDS的进展中的用途。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在治疗、改善、防止夜间睡眠中断或延迟夜间睡眠中断的进展中的用途。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在治疗、改善、防止猝倒或延迟猝倒的进展中的用途。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在治疗、防止、改善与睡眠病症、肿瘤、非典型抑郁、头损伤、贫血、肾功能衰竭、甲状腺功能减退或中枢神经系统损伤相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展中的应用。
本发明更特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在治疗、防止、改善与选自由发作性睡病、睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组的睡眠病症相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展中的用途。
本发明更特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在治疗、防止、改善与选自由睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组的睡眠病症相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展中的用途。
本发明的另一方面涉及一种治疗、改善、防止有治疗需要的受试对象的发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展的方法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的本发明的α7 nAChR激动剂。
本发明特别涉及一种治疗、改善、防止有治疗需要的受试对象的发作性睡病或延迟发作性睡病的进展的方法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的本发明的α7nAChR激动剂。
本发明特别涉及一种治疗、改善、防止有治疗需要的受试对象的EDS或延迟有治疗需要的受试对象的EDS的进展的方法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的本发明的α7 nAChR激动剂。
本发明特别涉及一种治疗、改善、防止有治疗需要的受试对象的夜间睡眠中断或延迟有治疗需要的受试对象的夜间睡眠中断的进展的方法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的本发明的α7 nAChR激动剂。
本发明特别涉及一种治疗、改善、防止有治疗需要的受试对象的猝倒或延迟有治疗需要的受试对象的猝倒的进展的方法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的本发明的α7 nAChR激动剂。
本发明特别涉及一种治疗、改善、防止有治疗需要的受试对象的与睡眠病症、肿瘤、非典型抑郁、头损伤、贫血、肾功能衰竭、甲状腺功能减退或中枢神经系统损伤相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展的方法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的本发明的α7 nAChR激动剂。
本发明更特别涉及一种治疗、改善、防止有治疗需要的受试对象的与选自由发作性睡病、睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组的睡眠病症相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展的方法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的本发明的α7 nAChR激动剂。
本发明更特别涉及一种治疗、改善、防止有治疗需要的受试对象的与选自由睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组的睡眠病症相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展的方法，所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效量的本发明的α7 nAChR激动剂。
本发明的又一方面涉及本发明的α7 nAChR激动剂在制备用于治疗、改善、防止发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断或猝倒的进展的药物中的应用。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在制备用于治疗、改善、防止发作性睡病或延迟发作性睡病的进展的药物中的应用。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在制备用于治疗、改善、防止EDS或延迟EDS的进展的药物中的应用。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在制备用于治疗、改善、防止夜间睡眠中断或延迟夜间睡眠中断的进展的药物中的应用。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在制备用于治疗、改善、防止猝倒或延迟猝倒的进展的药物中的应用。
本发明特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在制备用于治疗、防止、改善与睡眠病症、肿瘤、非典型抑郁、头损伤、贫血、肾功能衰竭、甲状腺功能减退或中枢神经系统损伤相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展的药物中的应用。
本发明更特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在制备用于治疗、防止、改善与选自由发作性睡病、睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组的睡眠病症相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展的药物中的应用。
本发明更特别涉及本发明的α7 nAChR激动剂在制备用于治疗、防止、改善与选自由睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组的睡眠病症相关的EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟它们的进展的药物中的应用。
本发明的α7 nAChR激动剂：
本文所用的“α7 nAChR激动剂”是在体内和体外与包含α7 nAChR亚基的受体结合并使该受体活化的化合物。活化可以用WO2001/85727中公开的方法来测量，即，用稳定表达α7 nAChR的大鼠垂体细胞系进行的针对同聚体(homomeric)α7 nAChR的功能亲和力测定。作为读出结果，使用了与地棘蛙素相比的刺激受体后的钙流入量。本发明所述的“本发明的α7 nAChR激动剂”通常诱导由地棘蛙素激发的最大流入量的至少50％的钙流入量，且EC50值至少为1μM。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂对包含烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基的受体具有选择性，这是因为预期这样的激动剂对受治疗的受试对象引起的副作用比非选择性激动剂的副作用更小。对包含烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基的受体具有选择性的激动剂对此类受体的功能性亲和力比对任何其他烟碱型乙酰胆碱受体的功能性亲和力都高得多，例如，在EC50值方面具有至少10倍、优选至少20倍、更优选至少50倍的亲和力差异。为了评估本发明的α7 nAChR激动剂对其他烟碱型乙酰胆碱受体的亲和力，可以使用WO2001/85727中公开的方法，即，为了评估对人神经元α4β2 nAChR的亲和力，使用稳定表达人α4β2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能测定；为了评估本发明的化合物对“神经节亚型”和“肌肉型”的烟碱型乙酰胆碱受体的活性，用稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人“肌肉型”烟碱型乙酰胆碱受体的细胞系进行类似的功能测定。
在过去15年间，大量努力聚焦于开发选择性的α7 nAChR激动剂，从而发现展现出所述选择性活性的多种不同的化学型。这些努力总结在Horenstein等的综述(MolPharmacol,2008,74,1496-1511)中，该综述描述了不少于9个不同的α7 nAChR激动剂家族，在其中多数家族中都发现了选择性激动剂。将该综述的图1所公开的所有化合物都通过援引并入本文中。事实上，具有α7 nAChR激动剂作用模式的若干种药物候选物都进入了临床前试验或甚至临床试验(综述见Broad等,Drugs of the Future,2007,32(2),161-170；Romanelli等,Expert Opin Ther Patents,2007,17(11),1365-1377)。此类化合物的实例(同样属于多种多样的化学型)有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107和TC-5619。其他的α7nAChR激动剂及其作为药物的应用可见于例如WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475。
“本发明的α7 nAChR激动剂”是游离碱形式或酸加成盐形式的
(i)式(I)的化合物
其中，
L1是–CH2-；L2是–CH2-CH2-；且L3是–CH2-或–CH(CH3)-；或者
L1是–CH2-CH2-；L2是–CH2-；且L3是–CH2-CH2-；
L4是选自以下L4a或L4b的基团：
其中，用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分；
R1是甲基；
X1是-O-或–NH-；
A2选自：
其中，用星号标记的键连接至X1；
A1是苯基、吲哚或1,3-二氢吲哚-2-酮，其可以取代有一个或多个R2，R2各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素；或者
(ii)选自由以下物质组成的组的化合物：
4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂
3-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-甲-(E)-亚基]-3,4,5,6-四氢[2,3']二吡啶基；
N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
(2’R)-螺-[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚。
除非另有说明，本发明中所用的表述具有以下含义：
“烷基”表示直链或带支链的烷基基团，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基；C1-6烷基优选表示直链或带支链的C1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“卤代烷基”的烷基部分应当具有与上述“烷基”的定义中所述相同的含义，尤其是对直链性和优选大小而言。
取代有“一个或多个”的取代基(例如对A1所定义的)优选为取代有1-3个取代基。
卤素通常为氟、氯、溴或碘；优选为氟、氯或溴。卤代烷基基团优选具有1至4个碳原子的链长，并且为例如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1,-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基；优选为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CH3、–CF2CH3或–CH2CF3。
在本发明的背景下，A1-A3的定义“五元至十元单环或稠合多环芳香环体系”涵盖了C6或C10芳香环。
本发明的α7 nAChR激动剂的酸加成盐形式优选为药学上可接受的盐形式。这类盐在本领域是已知的(例如S.M.Berge等，"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sd.,1977,66:1-19；和“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use”,Stahl,RH.,Wermuth,C.G.,Eds.；Wiley-VCH and VHCA:Zurich,2002)。“药学上可接受的盐形式”意指不具有毒性、生物不耐受性或其他方面不合生物需要的性质的盐形式。
对于可能存在于式(I)化合物中的非对称碳原子，除非另有说明，这些化合物可以以光学活性形式存在或以光学异构体的混合物的形式存在，例如，以外消旋混合物或非对映异构混合物的形式存在。除非另有说明，所有光学异构体及其混合物，包括外消旋混合物，都是本发明的一部分。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的化合物
其中，
L1是–CH2-；L2是–CH2-CH2-；且L3是–CH2-；
L4是L4b；
A2选自：
其中，用星号标记的键连接至X1；
A1是苯基，其可以取代有一个或多个R2，R2各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或卤素。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P1的化合物，其中，组P1是由以下化合物组成的组：
A-1:(S)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟苯基)乙酯；
B-1:(R)-3-(6-对甲基苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
B-2:(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
B-3:(R)-3-[6-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
B-4:(2S,3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
C-1:(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
C-2:5-{2-[(4S,5R)-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-嘧啶-5-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
C-3:(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
C-4:5-{6-[(4S,5R)-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-哒嗪-3-基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮；和
C-5:(1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P2的化合物，其中，组P2是由以下化合物组成的组：
D-1:具有下式的4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷：
D-1a:(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-1b:4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-1c:4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-1d:4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷；
D-2:N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
D-2a:N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
D-2b:N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
D-3:N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-3a:N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-3b:N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
D-4:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-4a:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
D-5:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
D-5a:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
D-5b:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
D-5c:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
D-5d:N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
D-5e:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
D-6:7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂
D-7:3-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-甲-(E)-亚基]-3,4,5,6-四氢[2,3']二吡啶基；
D-8:具有下式的N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺：
D-8a:N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
D-8b:N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
D-9:(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
D-10a:5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10b:5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10c:5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10d:5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10e:4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
D-10f:5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；
D-11:(2’R)-螺-[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2‘(3’H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；
D-12:1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
D-13:5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物A-1。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是选自由化合物B-1、B-2、B-3和B-4组成的组的化合物；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物B-1。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物B-4。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是选自由化合物C-1、C-2、C-3、C-4和C-5组成的组的化合物；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物C-3。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物C-4。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的化合物C-5。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是选自由化合物D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-4、D-4a和D-9组成的组的化合物；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂是选自组P3的化合物；组P3是由化合物A-1、B-1、B-2、B-3、B-4、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-4、D-4a和D-9组成的组；其中，这些化合物各自为游离碱形式或酸加成盐形式。
式(I)化合物(例如化合物A-1、B-1至B4和C-1至C5)及其制备是已知的，见WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475，或者可以按照与这些参考文献类似的方式制备。
化合物D-1和D-1a可以按照WO 2008/058096来制备。
化合物D-2、D-2a、D-2b、D-3、D-3a和D-3b可以按照WO2004/029050和/或WO2010/043515来制备。
化合物D-4和D-4a可以按照WO2004/076449和/或WO2009/018505来制备。
化合物D-5、D-5a至D-5e可以按照WO2004/076449和/或WO2010/085724和/或WO2010/056622来制备。
化合物D-6(伐尼克兰(varenicline))描述于O’Donnell等，J Med Chem,2010,53,1222-1237中。
化合物D-7(GTS-21)描述于Haydar等，Current Topics in MedicinalChemistry,2010,10,144-152中。
化合物D-8、D-8a和D-8b描述于WO2007/133155和/或WO2009/066107中。
化合物D-9描述于WO2003/055878中。
化合物D-10a至D-10f描述于WO2007/137030中。
化合物D-11(AZD-0328)描述于Haydar等，Current Topics in MedicinalChemistry,2010,10,144-152中。
化合物D-12(SSR-190771)描述于Horenstein等，Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511中。
化合物D-13(ABT-107)可以按照WO2006/065233和/或WO2007/018738来制备。
病症/症状/治疗方法：
发作性睡病是神经学睡眠病症，可分为三种形式：伴有猝倒症的发作性睡病；不伴有猝倒症的发作性睡病；因医学病况引起的发作性睡病(NDMC)。
发作性睡病往往具有以下症状：过度日间困倦(EDS)；猝倒(在伴有猝倒症的发作性睡病中)；异常REM睡眠；夜间睡眠中断；入睡过程中或觉醒期间的麻痹；和/或入眠前幻觉。
因医学病况引起的发作性睡病(NDMC)是又称作继发性或症状性发作性睡病的一类病症。通常引起具有猝倒症的发作性睡病的医学病况可以是：肿瘤，结节病，影响下丘脑的动静脉畸形，损坏下丘脑的多发性硬化斑，肿瘤伴随综合征抗Ma2抗体，尼曼皮克C型病或科-勒二氏综合征。通常引起不具有猝倒症的发作性睡病的医学病况可以是：头损伤，强直性肌营养不良，普拉德-威利综合征，帕金森病或多系统萎缩。
本文所用的术语“入睡过程中或觉醒期间的麻痹”是指在入睡过程中或觉醒期间临时不能说话和/或移动。睡眠麻痹可以持续几秒至几分钟。
本文所用的术语“入眠前幻觉”是指在入睡过程中或觉醒期间似梦境般的听觉或视觉幻觉。入眠前幻觉可以是出现在入睡过程中或觉醒期间的鲜活生动的、往往是令人害怕的似梦境般的体验。
过度日间困倦(EDS)的特征包括例如重复阵发的小睡或陷入短期睡眠，通常短于1小时。例如，患者睡10-20分钟后醒来且恢复精力，但会再度开始感觉困倦，而且该模式会自我重复。在受EDS困扰的患者中，睡眠通常发生在常出现疲倦的场合，例如：在运输中行进；出席要求没有活跃的参与行为的单调乏味的会议；或者聆听表演、音乐会、电影或讲演；但是在通常从不出现睡眠的场合也会发生突然的不可抵抗的睡眠发作，包括在考试期间、交互商务会谈时、进食时、行走或驾驶时以及活跃交谈时。通常，睡眠发作出现在睡意(drowsiness)背景下，睡意是常见的日常特征。
除非另有说明，本文所用的术语“过度日间困倦”是指伴随以下状况或在以下状况过程中随后发生或由以下状况引起的任何EDS：例如，睡眠病症、肿瘤、非典型抑郁、头损伤、贫血、肾功能衰竭、甲状腺功能减退或中枢神经系统损伤。在一个实施方式中，所述睡眠病症选自由发作性睡病、睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组。在一个实施方式中，所述睡眠病症选自由睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组。
除非另有说明，本文所用的术语“夜间睡眠中断”是指伴随以下状况或在以下状况过程中随后发生或由以下状况引起的正常夜间睡眠模式的任何中断：例如，睡眠病症、肿瘤、非典型抑郁、头损伤、贫血、肾功能衰竭、甲状腺功能减退或中枢神经系统损伤。在一个实施方式中，所述睡眠病症选自由发作性睡病、睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组。在一个实施方式中，所述睡眠病症选自由睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组。
猝倒的特征在于突然失去肌肉紧张性。猝倒的持续时间通常较短，从几秒钟至数分钟，且其恢复是快速且完全的。失去肌肉紧张性的严重程度是可变的，从伴有头部低垂、面部下沉、颌部下垂、讲话急促不清和膝盖弯曲的轻虚弱感至伴有摔倒的完全姿势垮塌。猝倒通常由常具有高兴或激动成分的情绪促成，例如大笑、得意、骄傲、愤怒或吃惊。猝倒可以与发作性睡病相关。猝倒可以与主要位于外侧下丘脑和后下丘脑的特定损伤相关，例如肿瘤(星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、颅咽管瘤和室管膜下瘤)和动静脉畸形。可出现猝倒的病况包括缺血性事件、多发性硬化症、头损伤、肿瘤伴随综合征和感染(例如脑炎)。猝倒可以因由外科手术(特别是在难度较大的肿瘤切除术中)引起的下丘脑损伤而短暂出现或永久出现。在婴儿期，猝倒可与其他神经学综合征关联出现，例如尼曼皮克C型病。相关综述参见例如：Mignot,E.,W.Chen和J.Black,On the value of measuring CSFhypocretin-1in diagnosing narcolepsy.Sleep 2003.26(6):646-9；Einhaus SI,S.R.,Craniopharyngioma,在Principles and Practice of Pediatric Neurosurgery中,P.I.Albright AL,Adelson PD(编者).1999,Thieme:New York.545-562；Malik,S.等，Narcolepsy associated with other central nervous system disorders；Neurology,2001.57(3):539-41；Marcus,C.L.等，Secondary narcolepsy in children with braintumors；Sleep,2002.25(4):435-9；Vankova,J.等，Sleep disturbances and hypocretindeficiency in Niemann-Pick disease type C.Sleep,2003.26(4):427。
除非另有说明，本文所用的术语“猝倒”是指伴随以下状况或在以下状况过程中随后发生或由以下状况引起的任何猝倒事件：例如，睡眠病症、肿瘤、非典型抑郁、头损伤、贫血、肾功能衰竭、甲状腺功能减退或中枢神经系统损伤。在一个实施方式中，所述睡眠病症选自由发作性睡病、睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组。在一个实施方式中，所述睡眠病症选自由睡眠呼吸暂停、睡眠过度、昼夜节律类病症、不宁腿综合征和尼曼皮克病组成的组。
在本发明中，非典型抑郁可以是但不限于以情绪反应性和逆转的营养症状(即，由The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)and TheInternational Statistical Classification of Diseases and Related HealthProblems 10th Revision(ICD-10)描述的进食过量和睡眠过量)为特征的心境恶劣(dysthymia)和严重抑郁。
与EDS、猝倒和/或夜间睡眠中断相关的睡眠病症可以是例如：
发作性睡病：如上文所述。
睡眠呼吸暂停：睡眠呼吸暂停的特征在于睡眠过程中的通气尝试的停止或减少，通常与氧气去饱和相关。该病症通常与失眠症(不能保持睡眠，但也可以出现过度困倦)相关。日间感觉疲倦/困倦是常见的。在本发明中，睡眠呼吸暂停可以是但不限于在《睡眠病症的国际分类标准》(由American Academy of Sleep Science ISBN 0-9657220-1-5修订产生)中描述的中枢睡眠呼吸暂停综合征。
睡眠过度：在本发明中，睡眠过度可以是但不限于在《睡眠病症的国际分类标准》(由American Academy of Sleep Science ISBN 0-9657220-1-5修订产生)中描述的过多嗜睡(somnolence)的病症。
昼夜节律类病症：在本发明中，昼夜节律类病症可以是但不限于在《睡眠病症的国际分类标准》(由American Academy of Sleep Science ISBN 0-9657220-1-5修订产生)中描述的时区变化(时差)综合征、轮班工作睡眠紊乱、不规律的睡眠-觉醒模式、睡眠相位延迟综合征、睡眠相位提前综合征、非24小时睡眠-觉醒紊乱和未具体指明的其他昼夜节律睡眠病症。
不宁腿综合征：在本发明中，不宁腿综合征可以是但不限于在《睡眠病症的国际分类标准》(由American Academy of Sleep Science ISBN 0-9657220-1-5修订产生)中描述的以令人不快的腿部感觉为特征的不宁腿综合征(其通常出现在入睡过程之前，并且引起几乎不可抵抗的动腿冲动)。
尼曼皮克病：在本发明中，尼曼皮克病可以是但不限于指代致命性遗传代谢紊乱的尼曼皮克病，其属于更大的溶酶体贮存病(LSD)家族，通常造成肝脾肿大、淋巴结病、贫血以及精神和体质恶化。参考文献见例如International Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems 10th Revision(ICD-10)以及以下出版物：Winchester B,Vellodi A,Young E(2000)"The molecular basis of lysosomal storagediseases and their treatment".Biochem.Soc.Trans.28(2):150–4。
本文所用的术语“受试对象”是指人类，特别是指患有发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒的患者。
本文所用的术语“治疗”是指给患有发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒的受试对象(特别是患者)带来益处的任何类型的治疗，包括减少一种或多种与发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒相关的特征，或预防发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒的发生/延迟发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒的进程(例如预防性治疗)。
本文所用的术语“治疗有效量”通常指在施用给受试对象时足以提供治疗益处(例如，足以治疗、改善、防止或延迟发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒的进展)的药物量，例如，该量提供与发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒相关的特征的改善，例如，其使猝倒阵发间隔时间延长。
治疗可以包括减少与发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒相关的特征，这包括例如(但不限于)：困倦或睡意程度的降低；无意识睡眠发作次数的减少；保持困倦或睡意的能力的提高；夜间睡眠巩固的改进；受试对象幸福度的改善；进行正常工作的能力的提高；开车和操作机器的能力的提高；和/或睡眠发作和/或猝倒阵发的间隔时间的延长。
治疗发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒的一个方面是所述治疗应当对患者引起最小程度的不良反应，例如，所用的药物应当具有高水平的心脏安全性。高度相关的是例如能够用于治疗发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒且不产生已知治疗方案的副作用的药剂。对于治疗由睡眠病症引起的(i)发作性睡病或(ii)EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒而言，还高度相关的是对发作性睡病或该睡眠病症本身的治疗具有正面效果的药剂。
在预防性治疗的情况下，本发明的α7 nAChR激动剂可以用于延迟或防止例如发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒的发作，在一些情况下，这些病况可以在受试对象生命的较晚阶段(例如青春期期间)获得。
对于上述治疗方法，适合的剂量将根据例如所用的化合物、主体、施用模式和所治疗的病况/症状的特性和严重性而有所变化。然而，通常而言，在动物中令人满意的结果据指示在以下剂量获得：0.1mg/kg体重～100mg/kg体重、优选1mg/kg体重～50mg/kg体重的每日剂量，例如10mg/kg体重的每日剂量。在更大的哺乳动物例如人类中，指示的每日剂量为0.5～500mg、优选1～100mg、最优选2～75mg(例如25mg或50mg)本发明的α7 nAChR激动剂，其方便地以例如分份剂量每日最多四次施用。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂的每日剂量为1～100mg。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂的每日剂量为2～75mg。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂的每日剂量为约25mg。
在一个实施方式中，本发明的α7 nAChR激动剂的每日剂量为约50mg。
药物组合物：
对于本发明的应用，本发明的α7 nAChR激动剂可以作为单一活性剂施用或与其他活性剂联合施用，施用可以采用任何常见方式，例如，口服施用，例如以片剂或胶囊形式施用；胃肠外施用，例如以注射液或悬浮液形式施用；或透皮施用，例如以贴片形式施用。
在一个实施方式中，施用方式是口服施用，例如以片剂或胶囊形式施用。
在一个实施方式中，施用方式是透皮施用，例如以贴片的形式施用。
此外，本发明提供一种用于治疗、改善、防止发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒或延迟发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒的进展的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的α7 nAChR激动剂和至少一种药学上可接受的载剂或稀释剂。此类组合物可以以常规方式制造。单位剂型可以包含例如约2.5mg～约25mg的一种或多种本发明的α7nAChR激动剂。
本发明的药物组合物是用于以以下施用方式施用给温血动物(例如人和动物)的组合物：腔内施用，例如鼻部、直肠或口服；胃肠外施用，例如肌肉内或静脉内；或透皮施用(例如通过贴片)；所述组合物仅包含有效剂量的药理学活性成分，或包含该活性成分与显著量的药学上可接受的载剂。活性成分的剂量取决于温血动物的物种、体重、年龄和个体状况、单独的药代动力学数据、待治疗的疾病和施用模式。
所述药物组合物包含约1％～约95％、优选约20％～约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以为例如单位剂型，例如安瓿瓶、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊形式。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如，通过常规的溶解、冻干、混合、造粒或成型方法来制备。这些方法例示于WO 2005/079802、WO 2003/047581、WO 2004/000316、WO 2005/044265、WO 2005/044266、WO 2005/044267、WO 2006/114262和WO 2007/071358中。
透皮用组合物描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版Mack；Sucker,Fuchs and Spieser,Pharmazeutische Technologie,第1版,Springer。
以下是本发明的其他实施方式。
本发明的其他实施方式：
实施方式1-1：本发明的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或猝倒或延迟发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或猝倒的进展；
其中，所述α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P1的化合物。
实施方式1-2：如实施方式1-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止发作性睡病或延迟发作性睡病的进展。
实施方式1-3：如实施方式1-2所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述发作性睡病是伴有猝倒症的发作性睡病。
实施方式1-4.如实施方式1-2所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述发作性睡病是不伴有猝倒症的发作性睡病。
实施方式1-5.如实施方式1-2所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述发作性睡病是由医学病况引起的发作性睡病。
实施方式1-6.如实施方式1-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止过度日间困倦或延迟过度日间困倦的进展。
实施方式1-7.如实施方式1-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止夜间睡眠中断或延迟夜间睡眠中断的进展。
实施方式1-8.如实施方式1-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止猝倒或延迟猝倒的进展。
实施方式1-9.如实施方式1-1至实施方式1-8中任一项所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量为1mg～100mg。
实施方式2-1：本发明的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或猝倒或延迟发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或猝倒的进展；
其中，所述α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P2的化合物。
实施方式2-2：如实施方式2-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止发作性睡病或延迟发作性睡病的进展。
实施方式2-3：如实施方式2-2所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述发作性睡病是伴有猝倒症的发作性睡病。
实施方式2-4.如实施方式2-2所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述发作性睡病是不伴有猝倒症的发作性睡病。
实施方式2-5.如实施方式2-2所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述发作性睡病是由医学病况引起的发作性睡病。
实施方式2-6.如实施方式2-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止过度日间困倦或延迟过度日间困倦的进展。
实施方式2-7.如实施方式2-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止夜间睡眠中断或延迟夜间睡眠中断的进展。
实施方式2-8.如实施方式2-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止猝倒或延迟猝倒的进展。
实施方式2-9.如实施方式2-1至实施方式2-8中任一项所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量为1mg～100mg。
实施方式3-1：本发明的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或猝倒或延迟发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或猝倒的进展；
其中，所述α7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的选自组P3的化合物。
实施方式3-2：如实施方式3-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止发作性睡病或延迟发作性睡病的进展。
实施方式3-3：如实施方式3-2所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述发作性睡病是伴有猝倒症的发作性睡病。
实施方式3-4.如实施方式3-2所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述发作性睡病是不伴有猝倒症的发作性睡病。
实施方式3-5.如实施方式3-2所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述发作性睡病是由医学病况引起的发作性睡病。
实施方式3-6.如实施方式3-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止过度日间困倦或延迟过度日间困倦的进展。
实施方式3-7.如实施方式3-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止夜间睡眠中断或延迟夜间睡眠中断的进展。
实施方式3-8.如实施方式3-1所述的α7 nAChR激动剂，用于治疗、改善、防止猝倒或延迟猝倒的进展。
实施方式3-9.如实施方式3-1至实施方式3-8中任一项所述的α7 nAChR激动剂，其中，所述激动剂的每日剂量为1mg～100mg。
以下非限制性实施例用来说明本公开内容。
1.制剂实施例
1.1硬胶囊
硬明胶胶囊各自包含作为活性成分的0.5mg、5mg或25mg化合物B-1(即(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷)的单延胡索酸盐，并且可以如下制备：
*在加工过程中除去
制备过程：将(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷的单延胡索酸盐、一水合乳糖、微晶纤维素、一部分交联羧甲纤维素钠和羟丙甲纤维素在高剪切混合器槽中干燥混合，并添加造粒液体(纯化水)。一旦造粒完成，在流化床干燥器中干燥湿颗粒，并研磨干燥颗粒。使剩余的交联羧甲纤维素钠和胶体二氧化硅通过适合的筛并添加到干燥的颗粒材料中，并在适合的共混外壳内共混。这通过以下方式来实现：使所述交联羧甲纤维素钠和胶体二氧化硅与一部分研磨的颗粒一起通过适合的筛以筛分至共混外壳中。类似地，将所需量的过筛硬脂酸镁添加到颗粒整体中，随后在相同的共混外壳中混合。使用自动仪器将该最终共混物包封到胶囊中。胶囊填充物与空胶囊壳的重量比为2:1。
1.2：片剂
实施例1.2.1：包膜片剂
包含例如0.5mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷的单延胡索酸盐的包膜片剂可以如下制备：
预混物的制备：
称取(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷的单延胡索酸盐(例如约0.7％)和玉米淀粉(例如约13％)，在翻滚式共混机中混合(约100～300转)，通过筛目尺寸为约0.25～1.0mm的筛。在翻滚式共混机中混合(约100～300转)。
最终共混物的制备：
向上述预混物中添加微晶纤维素(例如约25％)、喷雾乳糖(例如约68％)、羧甲纤维素钠XL(例如约2％)和微粉硅胶(例如约0.5％)，并在翻滚式共混机中混合(约100～300转)。使该混合物通过筛目尺寸为约0.5～1.0mm的筛，并再次混合(约100～300转)。
通过筛目尺寸为约0.5～1.0mm的手动筛添加硬脂延胡索酸纳(例如约1.5％)，并在翻滚式共混机中混合(约30～150转)。
压片：
在旋转压片机上，利用对剂量而言特定的工具进行加工(例如约6mm，圆形，曲面)，将上述最终共混物压成约100mg的芯。
包衣：
制备具有基础包衣预混物黑、红、黄和/或白的水悬浮液。在多孔包衣盘中将如上获得的芯包衣，并干燥。
实施例1.2.2：双层包膜片剂
包含例如2.5mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷的单延胡索酸盐的双层包膜片剂可以如下制备：
最终活性共混物：
称取(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷的单延胡索酸盐(例如约15.5％)、微晶纤维素(例如约25％)、喷雾乳糖(例如约53％)、羧甲纤维素钠XL(例如约3％)和微粉硅胶(例如约0.5％)，并在翻滚式共混机中混合(约100～300转)。使该混合物通过筛目尺寸为约0.5～1.0mm的筛，并再次混合(约100～300转)。
通过筛目尺寸为约0.5～10mm的手动筛添加硬脂延胡索酸纳(例如约3％)，并在翻滚式共混机中混合(约30～150转)。
最终安慰剂共混物：
称取微晶纤维素(例如约26％)、喷雾乳糖(例如约69％)、羧甲纤维素钠XL(例如约1.9％)和微粉硅胶(例如约0.5％)，并在翻滚式共混机中混合(约100～300转)。使该混合物通过筛目尺寸为约0.5～1.0mm的筛，并再次混合(约100～300转)。
通过筛目尺寸为约0.5～1.0mm的手动筛添加硬脂延胡索酸纳(例如约3％)，并在翻滚式共混机中混合(约30～150转)。
压片：
在旋转压片机上，利用对剂量而言特定的工具进行加工(例如约6mm，圆形，曲面)，将上述最终共混物压成约100mg的双层片剂芯，其具有一个安慰剂层(约77.5mg)和一个活性层(约22.5mg)。
包衣：
制备具有基础包衣预混物黑、红、黄和/或白的水悬浮液。在多孔包衣盘中将如上获得的芯包衣，并干燥。
实施例1.2.3：包膜片剂
包含例如50mg的(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷的单延胡索酸盐的包膜片剂可以如下制备：
最终共混物：
称取(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷的单延胡索酸盐(例如约15.5％)、微晶纤维素(例如约25％)、喷雾乳糖(例如约53％)、羧甲纤维素钠XL(例如约3％)和微粉硅胶(例如约0.5％)，并在翻滚式共混机中混合(约100～300转)。使该混合物通过筛目尺寸为约0.5～1.0mm的筛，并再次混合(约100～300转)。
通过筛目尺寸为约0.5～10mm的手动筛添加硬脂延胡索酸纳(例如约3％)，并在翻滚式共混机中混合(约30～150转)。
压片：
在旋转压片机上，利用对剂量而言特定的工具进行加工(例如约15*5.9mm，圆形，曲面)，将上述最终共混物压成芯。
包衣：
制备具有基础包衣预混物黑、红、黄和/或白的水悬浮液。在多孔包衣盘中将如上获得的芯包衣，并干燥。
本发明的α7 nAChR激动剂在治疗发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒中的可用性可以在大量标准试验中得到确认，这包括以下示出的试验。
2.临床前试验
2.1.体外试验：化合物A-1和B-1的选择性
基于下文示出的活性/选择性数据，得出的结论是：这些化合物对于α7 nAChR是选择性激动剂。
测定：为了评估α7 nAChR活性，使用重组表达人α7 nAChR的GH3细胞进行了功能测定。在实验前48小时，在黑色96孔板(Costar)上按40000个细胞/孔进行接种并在潮湿的气氛(5％CO2/95％空气)中于37℃温育。在实验当天，通过轻敲平板除去培养基，并用0.1ml包含0.002mM Fluo-4(Molecular Probes)并存在2.5mM丙磺舒(Sigma)的生长培养基进行置换。在潮湿的气氛(5％CO2/95％空气)中于37℃温育细胞1小时。轻敲平板以除去过量的Fluo-4，用HEPES缓冲盐溶液(HBSS,以mM计：NaCl 130,KCl 5.4,CaCl2 2,MgSO4 0.8,NaH2PO4 0.9,葡萄糖25,Hepes 20,pH 7.4；HBS)洗涤两次，并在适当时将0.1ml包含拮抗剂的HBS重新装入平板。在该拮抗剂的存在下温育持续3～5分钟。将平板置于FLIPR装置(荧光测定成像平板读取仪，Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)的细胞平板台中。在记录基线(激光器：以1W在488nm激发，CCD摄像机开启：0.4秒)后，使用FLIPR 96吸头移液器将激动剂(0.05ml)添加到细胞平板中，同时记录荧光。将钙动力学数据对地棘蛙素(α7 nAChR的完全激动剂)所诱导的最大拟合响应标准化。将四参数Hill方程拟合为浓度-响应。从该拟合中推导出Emax(相对于地棘蛙素响应的最大效果，以％计)和EC50(产生最大效果的一半时的浓度，以μM计)的值。
测定描述于D Feuerbach等，Neuropharmacology(2005),48,215-227中。
为了评估所述化合物对其他受体(即α1β1γδ、α4β2、α3β4和5-HT3)的活性，进行了相似的功能测定。
化合物B-1 化合物A-1
α7 EC50(nM)±SEM,n 39±4.7,18 100±7.9,17
α7 Emax±SEM,n 73±4.1％,18 85±5％,17
α1β1γδIC50(nM)±SEM,n 10715±1376,6 159222±4306,6
α4β2 IC50(nM)±SEM,n 3981±770,6 25119±4794,5
α3β4 IC50(nM)±SEM,n 5248±609,5 23097±4123,6
5-HT3 IC50(nM)±SEM,n 19054±3811,6 22324±5869,2
2.2.体内药理学
2.2.1阿立新(Orexin)缺陷模型
a)动物
使用了敲除了阿立新肽基因的雄性转基因小鼠。阿立新缺陷型小鼠表现出具有猝倒事件(据观察为“行为遏止(behavioral arrest)”)和受破坏的睡眠模式(包括片段化睡眠和在其活动期的睡眠)的表型。
b)行为评估
在熄灯期(其为夜行啮齿类动物(例如小鼠)的活动期)的最初数小时期间，用红外摄像机观察并拍摄动物。此时，阿立新缺陷型小鼠显示出最多的“行为遏止”。这些事件的次数可通过呈现新的环境来进一步增加。为此目的，将新的锯末、转动的轮、大理石和隧道布置于测试环境中。对于每小时的记录，“行为遏止”的次数由实验员进行线下计数。行为遏止由相邻框外的总非活性的时期来界定，其持续超过10秒，之前和之后是稳健的运动行为(另见Scammell等，2009,Sleep 32(1):111-116)。一些动物被植入了临时的头骨EEG电极，该电极与发射器相连。通过接收器记录EEG并将其储存在PC上供进一步分析。使用EEG来评估和定量睡眠行为和警觉阶段。
c)规程
由于所观察的行为具有较高的个体间和个体内差异，所以使用了交叉设计。此外，为了避免对测试环境习惯化，在测试环境中每周仅测试一次动物。在剩余数天期间，动物在其自己的笼子内。
对于每个实验阶段，在熄灯前3小时，将3-4只小鼠放入测试环境中。第一实验阶段(第一周)用于获得基线(无治疗)。第二和第三阶段(第二周+第三周)用于进行治疗(载质和化合物，交叉设计，熄灯前5分钟施用)。第四阶段(最后阶段)不进行治疗，用于评估治疗后基线。
d)结果
图1描绘了熄灯前即刻口服施用的3mg/kg的化合物B-4对阿立新缺陷型小鼠的发作性睡眠阵发(行为遏止)次数的影响。化合物B-4使整个4小时观察期内的发作性睡眠阵发次数减少了约25％(成对t检验：t14＝2.48，p＝0.03；图1A+1B)。这种减少在第一小时更加显著(约47％；t14＝2.32，p＝0.04；图1C)。
图2描绘了熄灯前即刻口服施用的10mg/kg的化合物B-1对阿立新缺陷型小鼠的发作性睡眠阵发(行为遏止)次数的影响。化合物B-1使观察期的第一小时期间的发作性睡眠阵发次数显著减少了约66％(p<0.05；方差分析)。
2.2.2 EEG数据
a)动物
动物被植入了临时的头骨EEG电极，该电极与发射器相连。在22±1℃的恒温下，按照12:12亮-暗时间表，将动物分组关入笼中(2～4只/笼)。通过接收器记录EEG并将其储存在PC上供进一步分析。使用EEG来评估和定量睡眠行为和警觉阶段。
b)规程
给予动物在记录笼中的1天适应期，该笼连接有记录线缆。在实验的第1天，在自11A.M.(施用载质后15分钟)开始的22小时期间持续进行EEG记录。在实验的第二天，以相同方式进行EEG记录，区别之处在于在施用药物15分钟后开始。以此方式，每只动物充当其自己的对照。在每个实验中同时记录10只动物。如已描述(Vigouret等，1978 Pharmacology 16Suppl 1:156-73)的那样，对昼夜循环(REM睡眠、经典睡眠、觉醒状态和被称为“睡意(drowsiness)”的觉醒的非警觉状态)进行自动评估。在本文背景下，“安静觉醒”和“活跃觉醒”分别描述了处在休息和活跃状态的有意识的动物，而“REM”和“NREM”代表睡眠状态。
c)结果
图3描绘了亮灯后6小时(9:00)口服施用给小鼠(n＝10)的30mg/kg化合物B-1对安静觉醒(α频率,9.5-12.5Hz)、活跃觉醒(β频率,12.5-30.5Hz；和γ频率,>30.5Hz)、REM睡眠(θ频率,4.5-9.5Hz)和NREM睡眠(δ频率,<4.5Hz)的影响。所示的评估期为3小时。化合物B-1使NREM睡眠减少并使安静觉醒所花的时间增加。图3的数字评估结果示于表1中。
表1：
2.2.3 τ-甲基组胺
组胺(HA)由结节乳头体核神经元遍及整个脑部释放。有证据表明，组胺能神经元在觉醒状态控制中具有主要作用。在包括脑在内的一些组织中，HA通过组胺-N-甲基转移酶代谢为τ-甲基组胺(tMHA)。
a)规程
在亮灯期的第一小时期间治疗小鼠(n＝8)并在30分钟后处死小鼠。收集脑组织并对其进行LC-MS分析(Croyal等，Analytical Biochemistry,2011,409:28-36)以确定t-MHA水平。
b)结果
图4描绘了口服施用给小鼠的不同剂量的化合物B-1和A-1在施用后30分钟对脑tMHA水平的影响。对于所有测试剂量的化合物B-1，tMHA水平都显著升高。对于化合物A-1，在10mg/kg剂量时观察到显著升高。
3.临床试验：改进试验
可以在例如一种下述研究设计中进行对本发明的α7 nAChR激动剂的临床试验。熟练的医师可以观察患者的多个方面的行为和能力。他会意识到，这些研究被认为是指导，并且研究的某些方面可以根据例如环境和周围情况来修改和重新界定。
3.1试验A：正常患者群体
对具有正常对照的患者群体每日给药一次，持续一周或更久，进行试验。该试验设计用来提供改进，即，存在受损功能的可测量的参数增加。在给药期的开始和结束时测试患者，并比较和分析结果。可以进行激发试验(例如睡眠剥夺模型)，并可以包含阳性对照(例如莫达非尼)。
3.2试验B：缺陷群体
对具有发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断和/或猝倒的患者群体每日给药一次，持续一周或更久，并进行试验。该试验设计用来提供改进，即，存在受损区域的可测量的参数增加。这些试验的实例包括Epworth困倦度量表(ESS)、睡眠日志(日间睡眠和困倦阵发的次数和持续时间，猝倒发作的次数)、清醒度维持测试(MWT)、持续关注相应任务的测试(SART)、夜间多道睡眠描记术和EGG。在给药期的开始和结束时测试患者，并比较和分析结果。
3.3设计试验时的考量
·在设计试验时，技术人员会意识到防御地板效应和天花板效应的需要。换言之，研究设计应当使特定的区域可以可测量地升高或降低。
·人工破坏某功能的状况是测试该功能的增强的一种方法。此类状况为例如睡眠剥夺、时差或轮班工作、以及药理学激发。
·所有试验都需要安慰剂对照。
·可以使用阳性对照(目前获批的药物)。
附图说明
图1：行为遏止，化合物B-4
图2：行为遏止，化合物B-1
图3：EEG测量，化合物B-1
图4：τ-甲基组胺测量，化合物B-1和A-1
本发明还提供包含本发明的α7 nAChR激动剂和说明书的试剂盒，所述说明书用于说明在治疗、改善、防止有治疗需要的受试对象的发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断或猝倒或延迟有治疗需要的受试对象的发作性睡病、EDS、夜间睡眠中断或猝倒的进展时如何使用所述激动剂。
本发明还提供了包含本发明的α7 nAChR激动剂的药物组合物，用于治疗、改善、防止发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或猝倒或延迟发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或猝倒的进展。

Claims (10)

1.一种α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在药物制备中的应用，所述药物用于治疗、改善、预防发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或由睡眠病症引起的猝倒，或延迟发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或由睡眠病症引起的猝倒的进展；
其中，所述α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(R)-3-(6-对甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
2.如权利要求1所述的应用，所述药物用于治疗、改善、预防发作性睡病或延迟发作性睡病的进展。
3.如权利要求2所述的应用，其中，所述发作性睡病是伴有猝倒症的发作性睡病。
4.如权利要求2所述的应用，其中，所述发作性睡病是不伴有猝倒症的发作性睡病。
5.如权利要求2所述的应用，其中，所述发作性睡病是由医学病况引起的发作性睡病。
6.如权利要求1所述的应用，所述药物用于治疗、改善、预防过度日间困倦或延迟过度日间困倦的进展。
7.如权利要求1所述的应用，所述药物用于治疗、改善、预防夜间睡眠中断或延迟夜间睡眠中断的进展。
8.如权利要求1所述的应用，所述药物用于治疗、改善、预防由睡眠病症引起的猝倒或延迟由睡眠病症引起的猝倒的进展。
9.如权利要求1～8中任一项所述的应用，其中，所述激动剂的每日剂量为1mg～100mg。
10.如权利要求1所述的应用，其中，所述药物是试剂盒，所述试剂盒包含所述α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和说明书，所述说明书用于说明在治疗、改善、预防有治疗需要的受试对象的发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或由睡眠病症引起的猝倒或延迟有治疗需要的受试对象的发作性睡病、过度日间困倦、夜间睡眠中断或由睡眠病症引起的猝倒的进展时如何使用所述激动剂。
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