TWI511728B - 包含非典型抗精神病藥物及taar1激動劑之醫藥組合 - Google Patents

包含非典型抗精神病藥物及taar1激動劑之醫藥組合 Download PDF

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Description

包含非典型抗精神病藥物及TAAR1激動劑之醫藥組合
本發明係關於用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之急性躁狂發作之醫藥組合，其包含作用於痕量胺相關受體1之化合物(TAAR1激動劑)及抗精神病藥物。已驚奇地發現此一組合可減少在單獨使用抗精神病藥物之情況下所出現的代謝副作用。
精神分裂症係嚴重的慢性精神疾病，患病率估計在每1000人1.4至4.6人範圍內。
精神分裂性障礙及抑鬱症係由遺傳因素與環境因素之組合引起的，其包括在灰質及白質結構中可能之神經發育異常(對於精神分裂症而言)。基於該兩種疾病中之症狀現象，已提出單胺激導性神經傳遞中之干擾(例如血清素、腎上腺素及去甲腎上腺素)。
此等途徑廣泛存在於CNS中，且因此能夠潛在地影響參與情緒加工、認知及行為之許多區域。直到目前，過量多巴胺(dopamine)假說係精神分裂症之主要病理生理理論，此主要基於D2拮抗劑在控制該疾病之急性加劇中之效能。
在青春期或早期成年期期間通常出現之精神分裂症之症狀通常分為正性、負性或認知性。正性症狀包括幻覺、妄想及嚴重思考混亂。負性症狀係包含情感貧乏、冷淡、言語貧乏、興趣缺失及回避社交之一組缺陷。認知症狀(例如注意力及工作記憶缺陷)係該疾病之顯著特徵且已將其鑒定為社會性後果之有力預測器。
除與顯著副作用相關以外，當前非典型抗精神病藥物主要在管理正性症狀方面有效，但對負性症狀及認知功能之具有最小作用。對認知症狀之效力及負性症狀之改善係精神分裂症中之最高未滿足需要。
第一代藥物有效但與錐體束外症狀之顯著發生率相關，而第二代(非典型)抗精神病藥似乎具有較小之錐體束外副作用發生率且可更有效地治療認知，但代謝症候群之發生率及嚴重程度增加。
常用於治療精神分裂症之抗精神病藥物係奧氮平(olanzapine)。奧氮平(再普樂(Zyprexa))屬於稱為非典型抗精神病藥之藥物類別。此類別之其他成員包括氯氮平(clozapine)(可致律(Clozaril))、利培酮(risperidone)(維思通(Risperdal))、阿立哌唑(aripiprazole)(安立復(Abilify))及齊拉西酮(ziprasidone)(哲思(Geodon))。奧氮平與α-1、多巴胺、組胺、蕈毒鹼及血清素2型(5-HT2)受體結合。
奧氮平經批准用於精神障礙之治療、雙相型障礙之長期治療並與氟西汀(fluoxetine)組合用於與雙相型障礙相關之抑鬱發作之治療且用於頑抗型抑鬱症之治療。
使用抗精神病藥物(例如奧氮平)之治療可產生嚴重副作用。食品與藥物管理局(Food and Drug Administration)要求所有非典型抗精神病藥包括關於發生高血糖及糖尿病(二者均為代謝症候群中之因素)之風險之警告。此等作用可能與藥物誘導體重增長之能力有關。特別在兒童及青少年中使用時，心肌代謝不良反應(例如體重增長、肥胖症、高血壓及脂質及葡萄糖異常)在發育期間尤其成問題，此乃因其預示成人肥胖症、代謝症候群、心血管發病率及惡性腫瘤。
使用奧氮平以及其他此類抗精神病藥劑可增加血糖含量升高之風險。
根據10月28日發行之JAMA中之研究，許多接受第二代抗精神病藥劑之兒科及青少年患者經歷顯著體重增長且伴隨對膽固醇及甘油三酯含量及其他代謝量度之不良反應，(JAMA，2009年10月28日，302(16),1765-73)。
作者寫道「第二代抗精神病藥劑之心肌代謝作用已越來越受到關注。心肌代謝不良反應(例如年齡不適當之體重增長、肥胖症、高血壓、及脂質及葡萄糖異常)在發育期間尤其成問題，此乃因其預示成人肥胖症、代謝症候群、心血管發病率及惡性腫瘤」。根據該文章之背景信息，在此等藥劑在先前未接受過該等藥劑之兒童及青少年患者中之心肌代謝作用尚未進行充分研究。
Christoph U. Correll醫學博士(Zucker Hillside Hospital，北岸長島猶太健康系統(North Shore-Long Island Jewish Health System)，Glen Oaks及範因斯坦醫學研究所(The Feinstein Institute for Medical Research)，Manhasset，New York)及其同事對一組先前未接受抗精神病藥劑之272名兒科患者(年齡為4至19歲)實施體重及代謝變化研究。患者具有情緒譜(47.8%)、精神分裂症譜(30.1%)及分裂或攻擊行為譜(22.1%)障礙。拒絕參與或不依從藥劑之15名患者充當比較組。用抗精神病藥劑阿立哌唑、奧氮平、喹硫平(quetiapine)或利培酮治療患者12週。
在中值為10.8週之治療後，與未經治療比較組(n=15)中最小體重變化0.2 kg(0.4磅)相比，使用奧氮平時(n=45)體重增長平均為8.5 kg(18.7磅)，使用喹硫平時(n=36)為6.1 kg(13.4磅)，使用利培酮時(n=135)為5.3 kg(11.7磅)且使用阿立哌唑時(n=41)為4.4 kg(9.7磅)。作者寫道「每一抗精神病藥劑皆與顯著增加之脂肪質量及腰圍相關」。「總共10%至36%的患者在11週內轉變為超重或肥胖狀態」。
研究者亦發現在研究期期間，奧氮平及喹硫平對總膽固醇、甘油三酯、非高密度脂蛋白(HDL)膽固醇及甘油三酯與HDL膽固醇之比率之不利變化達到統計學顯著性。「使用利培酮時，甘油三酯含量顯著增加。使用阿立哌唑時或在未經治療比較組中基線到終點之代謝無顯著變化。接受喹硫平之患者具有適度較高之高血糖及代謝症候群發生率且接受奧氮平之患者經歷最高之發生率」。
作者指出此等結果令人擔憂，此乃因其皆包括脂肪質量及腰圍，脂肪質量及腰圍與經抗精神病藥劑治療之成人中之代謝症候群及一般群體中之心臟疾病相關。「此外，異常的童年體重及代謝狀態經由繼續此等風險因素或獨立或加速機制對成人心血管後果造成不利影響」。
作者得出結論：「我們的結果以及初發研究之數據表明，對於未服用過抗精神病藥劑之脆弱兒科及青少年患者而言，抗精神病藥劑暴露之指導方針應考慮在頭3個月治療後更為經常地[例如，一年兩次]進行心臟代謝監測。最後，鑒於嚴重精神疾病患者存在較差身體健康後果及欠佳代謝監測，必須平衡第二代抗精神病藥劑之益處以抵抗其心肌代謝風險，該平衡可藉助對其適用之適應症的仔細評估、考慮低風險之替代方法以及積極的監測及管理不良反應來實現」。
在隨附評論中，Christopher K. Varley醫學博士及Jon McClellan醫學博士(Seattle Children's Hospital,Seattle,Washington)寫道：此等發現表明關於非典型抗精神病藥劑在兒童及青少年中之使用需要考慮其他因素。
「此等藥劑可挽救患有嚴重精神病(例如精神分裂症、典型定義之雙相型障礙或與自閉症相關之嚴重侵犯)的青年。然而，倘若存在體重增長風險及心血管及代謝問題之長期風險，應重新考慮在兒童及青少年中廣泛增加非典型抗精神病藥劑之使用」。
業內需要優於當前非典型抗精神病藥之具有經改良安全性及耐受性特徵之新療法。舉例而言，新治療不應與如上文所述之該等副作用或不利反應相關。
現已驚奇地發現抗精神病藥物與痕量胺相關受體1激動劑之組合具有減少代謝症候群及精神分裂症正性症狀以及與雙相型障礙相關之急性躁狂發作之發生率的潛力。
代謝症候群係增加發生糖尿病及心血管疾病風險之醫學病症之組合。風險因素包括(例如)腹部肥胖症(在腹部中及其周圍存在多餘脂肪組織)、血脂異常、高血壓、胰島素抗性或葡糖耐受不良。
痕量胺(對酪胺、β-苯基乙基胺(PEA)、章魚涎胺(octopamine)及色胺)存在於整個CNS中，其緊密地平行作用於單胺激導性途徑，且內源含量遠低於此等神經遞質。其含量低之原因部分基於其高轉換速率所致，其為MAO A/B之良好受質。痕量胺與典型生物性胺神經遞質在結構上相關、具有共同位置並與其一起釋放。有人提出痕量胺係典型神經遞質(例如多巴胺、血清素及去甲腎上腺素)之神經調節物質，其含量係目前市面上或臨床中所有已知抗抑鬱藥及大部分抗精神病藥之標靶。早已獲知痕量胺之生理學異常與精神分裂症及情感障礙相關。已有人提出在精神分裂症中，尿中PEA(所謂的內源性苯丙胺)含量增加且色胺及對酪胺(包括參與此等分子之合成及分解代謝途徑之酶)的代謝發生改變。
因此，在諸如精神分裂症、雙相型障礙及抑鬱症等病症中，識別痕量胺之特定受體可促進發展具有臨床應用之靶向此新穎神經調質系統之特定藥物。
最近，已識別G-蛋白偶聯受體且命名為痕量胺相關受體(TAAR)，此等受體中以TAAR1之特徵分析最完整，且係內源性痕量胺之主要標靶。TAAR1表現於與精神異常相關之腦結構中，具體而言表現於發生受多巴胺(腹側被蓋區)及血清素(中縫背核)調節之關鍵區域中，亦發生在杏仁核、下丘腦、伏核、鼻皮質及菌絲層中。TAAR1可為具有高分化潛力之抗精神病藥物之新穎標靶，成為基於調節多巴胺激導性及麩胺酸激導性神經傳遞之基本上新的作用機制。因此，即使在不缺乏痕量胺之情況下，仍可預期由對單胺激導性途徑之神經調節作用改善精神分裂症。此外，TAAR基因圖譜與精神分裂症之一個主要遺傳易感性部位SCZD5密切相關。
基於以上，TAAR1激動劑應為治療精神異常之有效試劑，其可直接地且亦可間接地影響單胺激導性途徑。已於非臨床實驗中深入探討之TAAR1激動劑適用於抗精神病、促進認知力、抗抑鬱藥及抗上癮活性，故產生其可構成用於治療精神分裂症及情感障礙之一類全新之藥物的想法。基於此特徵，TAAR1激動劑可具有治療精神分裂症患者之潛力且具有較佳效力，包括改善目前用現有療法無法治療之負性及認知性症狀，且能夠減少在此等患者中之藥物濫用。最後，因其有益代謝、抗糖尿病作用，此等藥物可為精神分裂症患者提供顯著益處，從而允許控制正性症狀而不會增加代謝症候群。
已自TAAR1激動劑之群選擇化合物，其闡述於WO 08/092785、WO 08/098857、WO 2010/010014及PCT/EP 2010/70045中且具有以下結構：
其中R1 　係氫、氘、氚、C1-7 -烷基、羥基、C1-7 -烷氧基、經鹵素取代之C1-7 -烷基、經鹵素取代之C1-7 -烷氧基、鹵素、視情況經鹵素取代之苯基、或係苯基氧基、苄基、苄基氧基、-COO-C1-7 -烷基、-O-(CH2 )o -O-C1-7 -烷基、NH-環烷基、環烷基或四氫吡喃-4-基氧基，其中n>1時，該等取代基可相同或不同；X　係鍵、-CHR-、-CHRCHR'-、-OCH2 -、-NRCHR'、-OCHRCHR'、-CH2 OCHR-、-CH2 CH2 CH2 -、-SCH2 -、-S(O)2 CH2 -、-CH2 SCH2 -、-CH2 N(R)CH2 -、-環烷基-CH2 -或SiRR'-CH2 -；R/R'　可彼此獨立地為氫、C1-7 -烷基或經鹵素取代之C1-7 -烷基；R2 　係氫、苯基或C1-7 -烷基；Y　係苯基、萘基、苯硫基、吡啶基、環烷基、1,2,3,4-四氫-萘-2-基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基或苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基；n　係0、1、2或3；o　係2或3；或醫藥上適宜之酸加成鹽。
更特定而言，TAAR1受體激動劑具有以下結構
其中R1 　係氫、C1-7 -烷基、羥基、C1-7 -烷氧基、經鹵素取代之C1-7 -烷基、經鹵素取代之C1-7 -烷氧基或鹵素，其中n=2時，該等取代基可相同或不同；X　係鍵、-NRCHR'、-CHRCHR'或-OCHRCHR'；R/R'　可彼此獨立地為氫、C1-7 -烷基；n　係1或2；或下式之化合物
其中R　係氫或C1-7 -烷基；R1 　係-(CH2 )n -(O)o -雜環烷基，視情況經C1-7 -烷基、羥基、鹵素或經-(CH2 )p -芳基取代；n　係0、1或2；o　係0或1；p　係0、1或2；R2 　係環烷基、雜環烷基，或係芳基或雜芳基，其中該等芳香族環視情況經1個或2個選自下列之取代基取代：C1-7 -烷基、鹵素、雜芳基、CF3 、OCF3 、OCH2 CF3 、C1-7 -烷氧基、CH2 -C1-7 -烷氧基、C2-7 -炔基或氰基；X　係鍵、-NR'-、-CH2 NH-、-CHR"-、-(CH2 )q -O-或-(CH2 )2 -；R'　係氫或C1-7 -烷基，R"　係氫、C1-7 -烷基、C1-7 -烷氧基，q　係0、1或2；或其醫藥上適宜之酸加成鹽。
或更特定而言為式II-1之化合物
其中R　係氫；R1 　係吡咯啶基；R2 　係芳基或雜芳基，其中該等芳香族環視情況經鹵素取代；X　係鍵或-NR'-；R'　係氫或C1-7 -烷基，或其醫藥上適宜之酸加成鹽。
本文所用術語「C1-7 -烷氧基」表示其中烷基殘基係如上文所定義且其係經由氧原子附接之基團。
本文所用術語「經鹵素取代之C1-7 -烷基」表示其中至少一個氫原子經鹵素替代之如上文所定義之烷基，例如CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 CH2 CF3 、CH2 CF2 CF3 及諸如此類。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「環烷基」係含有3個至6個碳環原子之伸烷基環。
術語「炔基」代表包含三鍵及最多7個、較佳最多4個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基，例如例如乙炔基或2-丙炔基。
術語「芳基」涉及芳香族碳環，例如涉及苯基或萘基環，較佳地苯基環。
術語「雜芳基」係指可包含1個、2個或3個選自氮、氧及/或硫之雜原子之芳香族5至6員單環或9至10員二環，例如吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基及異喹啉基。
術語「雜環烷基」係指可包含1個、2個或3個選自氮、氧及/或硫之雜原子之非芳香族5至6員單環，例如六氫吡嗪基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡咯啶基或硫嗎啉基。
術語「醫藥上可接受的酸加成鹽「涵蓋諸如下列等無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及諸如此類。
下文所述實例中所用之特定化合物為下列：
S1=(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
S2=(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
S3=(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
S4=(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
S5=3-[(S)-1-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚
S6=5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺
S7=4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺
S8=1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)脲
S9=(S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
S10=5-氯-嘧啶-2-甲酸{4-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-醯胺
S11=N-{4-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲醯胺
S12=(R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺
S13=(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
S14=(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
S15=(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲
S16=(S)-1-(3-氰基苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲及
S17=(S)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺。
抗精神病藥物(尤其奧氮平)與如上文所提及之TAAR1激動劑之組合已令人驚奇地展示可減小某些不期望之代謝副作用。
本發明之標的物係
-非典型抗精神病藥物與TAAR1激動劑之組合，其中較佳之非典型抗精神病藥物係奧氮平且較佳之TAAR1激動劑係式I、I-1、II或II-1之化合物。更特定而言，TAAR1激動劑係選自S1至S17之化合物。
-涵蓋於式I或I-1中之新穎化合物S2，其係(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺。
-包含奧氮平與TAAR1激動劑之組合，其用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作並減少代謝症候群之發生率，其中代謝症候群之發生率減少係因抗糖尿病效力同時血糖波動、脂肪質量及體重降低所致。
-包含奧氮平與TAAR1激動劑之組合之用途，其用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作並減少代謝症候群之發生率，其中代謝症候群之發生率減少係因抗糖尿病效力同時血糖波動、脂肪質量及體重降低所致。
-包含奧氮平與TAAR1激動劑之組合之用途，其用於製造用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作並減少代謝症候群之發生率的藥劑，其中代謝症候群之發生率減少係因抗糖尿病效力同時血糖波動、脂肪質量及體重降低所致。
-用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作並減少代謝症候群之發生率的方法，其中代謝症候群之發生率減少係因抗糖尿病效力同時血糖波動、脂肪質量及腰圍降低所致，其包含向有需要的人類投與有效量的包含非典型抗精神病藥物與TAAR1激動劑之組合。
-用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作並減少代謝症候群之發生率的方法，其中代謝症候群之發生率減少係因抗糖尿病效力同時血糖波動、脂肪質量及腰圍降低所致，其中非典型抗精神病藥物係奧氮平且TAAR1激動劑係如式I、I-1、II及II-1中所述。
-醫藥組合物，其包含非典型抗精神病藥物與如式I、I-1、II及II-1中所述之TAAR1激動劑之組合以及醫藥上可接受之賦形劑，其用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作並減少代謝症候群之發生率，其中代謝症候群之發生率減少係因抗糖尿病效力同時血糖波動、脂肪質量及體重降低所致。
TAAR1激動劑可如下製備：
實例S1 (S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
a)(R)-(1-碘甲基-丙基)-苯
在室溫下向三苯基膦(15.4 g,59 mmol)及咪唑(3.99 g,59 mmol)於二氯甲烷(150 ml)中之溶液中以使反應混合物之溫度升高不超過30℃之速率逐份添加碘(14.9 g,50 mmol)。然後向該混合物中添加(R)-2-苯基-丁-1-醇(7.34 g,41 mmol,CAS 16460-75-6)於二氯甲烷(50 ml)中之溶液且然後在室溫下將混合物攪拌過夜。然後在真空中濃縮混合物並將殘餘物重新懸浮於醚中並藉由過濾來收集所得晶體。在真空中濃縮濾液並在庚烷中研磨殘餘物。藉由過濾去除所得晶體並在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc)來純化殘餘物，得到無色油狀物(6.38 g,60%)。
b)(2R,5S)-2-異丙基-3,6-二甲氧基-5-((S)-2-苯基-丁基)-2,5-二氫-吡嗪
將(2R)-(-)-2,5-二氫-3,6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪(4.25 g,23.1 mmol)於四氫呋喃(30 ml)中之溶液冷卻至-78℃，然後添加正丁基鋰(1.6 M存於己烷中，15.1 ml,24.2 mmol)並將混合物攪拌1小時。經30 min逐滴添加((R)-1-碘甲基-丙基)-苯(6.30 g,24.2 mmol)於四氫呋喃(30 ml)中之溶液並將混合物攪拌過夜，同時自-70℃緩慢升高至室溫。藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應並用醚萃取混合物。分離出有機層，用飽和鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc)來純化殘餘物，得到淺黃色油狀物(4.69 g,64%)；MS(ISP): 317.0([M+H]+ )。
c)(2S,4S)-2-胺基-4-苯基-己酸甲基酯
經15 min向三氟乙酸(3.4 ml)於水(440 ml)中之溶液中逐滴添加(2R,5S)-2-異丙基-3,6-二甲氧基-5-((S)-2-苯基-丁基)-2,5-二氫-吡嗪(4.69 g,14.8 mmol)於乙腈(75 ml)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌過夜，然後藉由添加飽和碳酸鈉水溶液使其呈鹼性並用乙酸乙酯萃取混合物。將各相分離並依次用水及飽和鹽水洗滌有機相，然後經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，EtOAc/庚烷)來純化殘餘物，得到黃色油狀物(2.78 g,85%)；MS(ISP): 222.1([M+H]+ )。
d)(2S,4S)-2-胺基-4-苯基-己-1-醇
向氫化鋁鋰(121 mg,3.18 mmol)於四氫呋喃(8 ml)中之懸浮液中添加(2S,4S)-2-胺基-4-苯基-己酸甲基酯(320 mg,1.45 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液並將混合物攪拌16小時。藉由逐滴添加乙酸乙酯淬滅反應，然後藉由添加鹽酸酸化至pH 5且然後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈鹼性。將混合物吸收於乙酸乙酯/四氫呋喃(1:1)中，將各相分離並依次用水及飽和鹽水洗滌有機相。然後經Na2 SO4 乾燥有機相並在真空中濃縮。藉由層析(管柱：購自Separtis之Flash-NH2 ；洗脫液：二氯甲烷/MeOH)來純化殘餘物，得到黃色油狀物(116 mg,42%)；MS(ISP): 194.4([M+H]+ )。
e)(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
經10 min向(2S,4S)-2-胺基-4-苯基-己-1-醇(270 mg,1.40 mmol)及乙酸鈉(229 mg,2.70 mmol)於甲醇(20 ml)中之經攪拌冷卻(0℃)之溶液中逐滴添加溴化氰(180 mg,1.68 mmol)於甲醇(2 ml)中之溶液。然後使混合物升高至室溫並繼續攪拌16 h。在真空中濃縮混合物並將殘餘物吸收於乙酸乙酯中並依次用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相並在真空中濃縮。藉由層析(管柱：購自Separtis之Flash-NH2 ；洗脫液：庚烷/EtOAC/MeOH)來純化殘餘物，得到淺黃色固體。MS(ISP): 219.3([M+H]+ )。
S2 (S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
a)(RS)-胺基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙腈
向3-氟-2-甲基-苯甲醛(5.0 g)於甲醇(20 ml)中之經攪拌溶液中依次添加氨溶液(40.5 ml，存於甲醇中之7 M溶液)及原酞酸四異丙基酯(12.6 ml)並在室溫下將所得混合物攪拌1 h。然後逐滴添加氰化三甲基矽烷(4.69 ml)並在室溫下繼續攪拌，過夜。將反應混合物倒入冰水(400 ml)中且然後將混合物用乙酸乙酯萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機相且然後經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，得到橙色固體狀(RS)-胺基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙腈(5.90 g，定量)。1 H NMRδ(CDCl3 ,300 MHz): 7.39(1H,d,J=7.3 Hz),7.31(1H,m),7.17(1H,dd,J=9.6及9.6 Hz),5.16(1H,t,J=7.8 Hz),5.16(1H,d,J=7.8 Hz),2.26(1H,d,J=2.1 Hz)。
b )(RS)-胺基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙酸
將(RS)-胺基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙腈(5.89 g)懸浮於5 N鹽酸水溶液(40 ml)中並在回流下將混合物加熱18 h。然後用乙酸乙酯萃取混合物並在真空中濃縮水相。將殘餘物重新懸浮於異丙醇中並再次在真空中濃縮。將殘餘物吸收於水中並藉由逐滴添加1 N NaOH水溶液來中和，藉此緩慢形成白色晶體。藉由過濾來收集晶體並在50℃下在真空中乾燥，得到灰白色固體狀(RS)-胺基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙酸(7.1 g，定量)。MS(ISP): 184.1([M+H]+ )。
c)(RS)-2-胺基-2-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙醇
在氬氣氛下向硼氫化鋰於THF中之經攪拌溶液(48.9 ml，2 M溶液)中逐滴添加氯三甲矽烷(25.0 ml)。將所得懸浮液冷卻至0℃並逐份添加(RS)-胺基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙酸(7.1 g)，藉此反應混合物之溫度瞬時升高至45℃。去除冰浴且然後在室溫下繼續攪拌90 min。藉由逐滴添加甲醇(20 ml)來淬滅混合物且然後在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中並用2 N NaOH水溶液洗滌。將各相分離並用乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並在真空中濃縮，得到淺黃色固體狀(RS)-2-胺基-2-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙醇(1.83 g,28%)。MS(ISP): 170.3([M+H]+ )。
d)(RS)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
經10 min向(RS)-2-胺基-2-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙醇(1.82 g)及乙酸鈉(1.72 g)於甲醇(17 ml)中之經攪拌冷卻(0℃)之溶液中逐滴添加溴化氰(1.18 g)於甲醇(8 ml)中之溶液。然後在0℃下將混合物攪拌1 h，然後使其升高至室溫並繼續攪拌2 h。在真空中濃縮混合物並將殘餘物重新懸浮於水中並藉由添加1 M氫氧化鈉水溶液使其呈鹼性。然後將混合物用二氯甲烷萃取2次並經硫酸鈉乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：二氯甲烷/甲醇)來純化殘餘物，得到淺黃色固體狀(RS)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(0.85 g,41%)。MS (ISP): 195.3([M+H]+ )。
e) (+)-(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及(-)-(R)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD，EtOH/庚烷=10:90)來分離(RS)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺，得到(-)-(R)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(白色固體；MS (ISP): 195.3([M+H]+ ))作為第一流份及(+)-(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(白色固體；MS (ISP): 195.3([M+H]+ ))作為第二流份。
S3 (+)-(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
a) (RS)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
此係類似於實例S2(步驟a-d)自4-氯-2-三氟甲基-苯甲醛(代替3-氟-2-甲基-苯甲醛)開始製備。白色固體。MS(ISP): 267.1([{37 Cl}M+H]+ ),265.0([{35 Cl}M+H]+ )。
b) (+)-(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及(-)-(R)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
藉由對掌性HPLC(Chiralpak AD，EtOH/庚烷=5:95)來分離(RS)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺，得到(+)-(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(白色固體；MS(ISP): 267.1([{37 Cl}M+H]+ ),265.0([{35 Cl}M+H]+ ))作為第一流份及(-)-(R)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(白色固體；MS(ISP): 267.1([{37 Cl}M+H]+ ),265.0([{35 Cl}M+H]+ ))作為第二流份。
S4 (S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
a) (S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯
在室溫及氬氣氛下向(R)-(+)-4-甲醯基-2,2-二甲基-3-噁唑啉甲酸第三丁基酯(681 mg,CAS 95715-87-0)於1,2-二氯乙烷(10 ml)中之經攪拌溶液中添加4分子篩(1.5 g)及N-乙基苯胺(0.25 ml)。在室溫下攪拌15 min後，一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.68 g)，隨後添加乙酸(5滴)並在室溫下繼續攪拌，過夜。藉由小心地添加10% KHCO3 (15 ml)來淬滅混合物。在室溫下將兩相混合物攪拌20 min並過濾。用CH2 Cl2 反萃取濾液之水相。將合併之有機物用H2 O及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：環己烷->環己烷/EtOAc 4:1)來純化粗產物，得到橙色黏稠油狀(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(469 mg,57%)。MS(ISP): 335.5([M+H]+ )。
b)(S)-2-胺基-3-(乙基-苯基-胺基)-丙-1-醇
在室溫及氬氣氛下向(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(462 mg)於二噁烷(5.85 ml)中之經攪拌溶液中添加HCl溶液(4 M存於二噁烷中；4.14 ml)。在室溫下將混合物攪拌過夜並濃縮。將殘餘物吸收於EtOAc中並用10%碳酸氫鉀水溶液洗滌。用EtOAc反萃取水層。將合併之有機物用水洗滌且然後用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(IsoluteSPE flash NH2管柱，經胺基丙基官能化之二氧化矽；CH2 Cl2 /MeOH 9:1)來純化粗產物，得到淺褐色黏稠油狀(S)-2-胺基-3-(乙基-苯基-胺基)-丙-1-醇(133 mg,62%)。MS(ISP): 195.1([M+H]+ )。
c)(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
在室溫及氬氣氛下向(S)-2-胺基-3-(乙基-苯基-胺基)-丙-1-醇(128 mg)於THF(5 ml)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(182 mg)及溴化氰(140 mg)於THF(5 ml)中之溶液。在室溫下繼續攪拌21 h。用EtOAc稀釋混合物(灰白色懸浮液)並用H2 O洗滌。用EtOAc反萃取水相。將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(IsoluteSPE flash NH2管柱，經胺基丙基官能化之二氧化矽；梯度：CH2 Cl2 ->CH2 Cl2 /MeOH 9:1)來純化粗產物，提供灰白色固體狀(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(108 mg,75%)。MS(ISP): 220.4([M+H]+ )。
S5 3-[(S)-1-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚
a) (S)-4-((R)-2-羥基-丁基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯及(S)-4-((S)-2-羥基-丁基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯
在室溫及氬氣氛下向(S)-2,2-二甲基-4-(2-側氧基-乙基)-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(15.5 g；CAS 147959-19-1)於無水乙醚(100 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加乙基溴化鎂於乙醚中之溶液(42.6 ml，3 M溶液)並繼續攪拌1小時。然後藉由小心地添加水(10 ml)淬滅反應混合物且然後藉助矽藻土過濾混合物。依次用水及飽和鹽水洗滌濾液且然後分離出有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc 100:0→ 50:50)來純化殘餘物，得到(S)-4-((R)-2-羥基-丁基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(7.30 g)(來自首先洗脫之流份)及(S)-4-((S)-2-羥基-丁基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(6.44 g)(來自隨後洗脫之流份)，該兩種化合物均為無色油狀物。(S)-4-((R)-2-羥基-丁基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯：1 H NMR δ(CDCl3 ,300 MHz): 4.52(1H,br. D,J=3.3 Hz),4.23(1H,m),4.00(1H,dd,J=8.7及5.4 Hz),3.66(1H,d,J=8.7 Hz),3.40(1H,m),1.79(1H,td,J=11.4及2.1 Hz),1.60-1.44(16H,m),0.95(3H,t,J=7.5 Hz)。(S)-4-((S)-2-羥基-丁基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯：1 H NMR δ(CDCl3 ,300 MHz): 4.12(1H,m),3.98(1H,dd,J=9.0及5.7 Hz),3.82(1H,m),3.55(1H,m),2.88(1H,br. s),1.79(1H,m),1.70-1.40(16H,m),0.95(3H,t,J=7.5 Hz)。
b) (S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯
向3-苄基氧基-苯酚(264 mg)於THF(5 ml)中之經攪拌溶液中依次添加三苯基膦(364 mg及偶氮二甲酸二-第三丁基酯(309 mg)並在室溫下將所得黃色溶液攪拌15 min。然後逐滴添加(S)-4-((R)-2-羥基-丁基)-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(300 mg)於THF(5 ml)中之溶液並在70℃下將所得混合物攪拌90 min。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc 100:0→70:30)來純化粗產物，得到無色黏稠油狀(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(1.35 g,34%)。MS(ISP): 456.4([M+H]+ )。
c)　(2S,4S)-2-胺基-4-(3-苄基氧基-苯氧基)-己-1-醇
向三氟乙酸(0.07 ml)於水(6 ml)中之溶液中逐滴添加(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(135 mg)於乙腈(1 ml)中之溶液。在80℃下邊機械震盪邊將混合物加熱4 h。然後將混合物冷卻至室溫並用1 N氫氧化鈉水溶液稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取2次並經硫酸鈉乾燥合併之有機相並在真空中濃縮，得到淺黃色黏稠油狀(2S,4S)-2-胺基-4-(3-苄基氧基-苯氧基)-己-1-醇(94 mg，定量)。MS(ISP): 316.1([M+H]+ )。
d)　(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
在氬氣氛下向(2S,4S)-2-胺基-4-(3-苄基氧基-苯氧基)-己-1-醇(90 mg)及乙酸鈉(46 mg)於甲醇(2 ml)中之經攪拌混合物中添加溴化氰(37 mg)於甲醇(1 ml)中之溶液。將混合物攪拌18小時，然後用1 N氫氧化鈉水溶液稀釋。將混合物用二氯甲烷萃取2次並經硫酸鈉乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。藉由管柱層析(管柱：購自Separtis之Flash-NH2 ；梯度：二氯甲烷/MeOH 100:0→95:5)來純化粗產物，得到淺黃色膠狀(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(69 mg,71%)。MS(ISP): 341.1([M+H]+ )。
e)　3-[(S)-1-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚
在室溫下向(S)-4-[(S)-2-(3-苄基氧基-苯氧基)-丁基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(60 mg)於甲醇(3 ml)中之溶液中添加10%鈀炭催化劑(palladium on charcoal)(19 mg)。在室溫及氫氣氛(1 atm)下將混合物攪拌1 h。藉由藉助矽藻土過濾來去除觸媒，用甲醇並用二氯甲烷洗滌，在真空中濃縮濾液，得到白色固體狀3-[(S)-1-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚(44 mg，定量)；MS(ISP): 251.2([M+H]+ )。
S6 (RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
向(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.9 g,CAS 908334-28-1)於THF(50 ml)中之經攪拌懸浮液中依次添加三乙胺(2.0 ml)及4-氯-苯甲醯氯(0.93 ml)並在室溫下繼續攪拌3 h。然後用乙酸乙酯稀釋混合物。添加水並藉由添加1 M鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 1。分離出有機相並依次用氫氧化鈉水溶液及飽和鹽水洗滌。然後經硫酸鈉乾燥有機相並在真空中濃縮，得到白色固體狀(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.42 g,83%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
b)(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
向(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.36 g)於THF(30 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加氯化氫於二噁烷中之溶液(22 ml，4 M溶液)並在60℃下將混合物加熱過夜。然後將混合物冷卻至0℃並藉由過濾來收集所得晶體，用乙醚洗滌，且然後在60℃下在真空中乾燥，得到白色結晶固體狀(RS)-4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺鹽酸鹽(1.65 g,83%)。MS(ISP): 303.2([{37 Cl}M+H]+ ),301.3([{35 Cl}M+H]+ )。
S7 (RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
a) (RS)-3-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
向2-胺基-5-氯-吡啶(1.01 g)於二氯乙烷(20 ml)中之經攪拌懸浮液中逐份添加三光氣(831 mg)。然後逐滴添加三乙胺(2.22 ml)並在50℃下將混合物攪拌1 h。然後在真空中濃縮混合物，得到含有三乙胺鹽酸鹽與5-氯-2-異氰酸基-吡啶之混合物的灰棕色固體。然後將此固體添加至(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(350 mg,CAS 908334-28-1)及N,N-二異丙基乙基胺(0.68 ml)於二氯乙烷(6 ml)中之經攪拌溶液中並在60℃下將所得混合物攪拌過夜。然後用二氯甲烷稀釋反應混合物並用水洗滌。將各相分離並經硫酸鈉乾燥有機相並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化殘餘物，得到灰白色固體狀(RS)-3-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(212 mg,38%)。MS(ISP): 419.2([{37 Cl}M+H]+ ),417.2([{35 Cl}M+H]+ )。
b)　(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽
向(RS)-3-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(210 mg)於THF(4 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加氯化氫於二噁烷中之溶液(1.89 ml，4 M溶液)並在60℃下將混合物加熱過夜。然後將混合物冷卻至0℃並藉由過濾來收集所得晶體，用乙酸乙酯洗滌，並在60℃下在真空中乾燥，得到灰棕色結晶固體狀(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-脲鹽酸鹽(167 mg,94%)。MS(ISP): 319.1([{37 Cl}M+H]+ ),317.2([{35 Cl}M+H]+ )。
S8 (RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
a)(RS)-3-{4-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
向(RS)-3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg,CAS 908334-28-1)於DMF(10 ml)中之經攪拌懸浮液中依次添加N-甲基嗎啉(0.22 ml)、TBTU(490 mg)及5-氯-2-吡啶甲酸(180 mg)並在室溫下將混合物攪拌90 min。然後用乙酸乙酯稀釋混合物並依次用1 M鹽酸水溶液及飽和鹽水洗滌。將各相分離並經硫酸鈉乾燥有機相並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化殘餘物，得到白色固體狀(RS)-3-{4-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(310 mg，啶量)。MS(ISP): 421.3([M+NH4 ]+ ),419.2([M+NH4 ]+ )。
b)(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽
向(RS)-3-{4-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(310 mg)於THF(6 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加氯化氫於二噁烷中之溶液(2.9 ml，4 M溶液)並在60℃下將混合物加熱過夜。然後將混合物冷卻至0℃並藉由過濾來收集所得晶體，用乙醚洗滌，並在60℃下在真空中乾燥，得到淺黃色固體狀(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺鹽酸鹽。MS(ISP): 304.2([{37 Cl}M+H]+ ),302.3([{35 Cl}M+H]+ )。
S9 (S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
a) 1-((S)-1-烯丙基氧基-乙基)-4-氟-苯
在氬氣氛下向氫化鈉(3.14 g，55%分散於油中)於無水DMF(180 ml)中之經攪拌懸浮液中添加(S)-1-(4-氟苯基)-乙醇(8.41 g,CAS 101219-73-2)。然後逐滴添加烯丙基溴(6.6 ml)。在室溫下將反應混合物攪拌30 min且然後藉由添加水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取2次。乾燥(MgSO4 )合併之有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化粗產物，得到無色液體狀1-((S)-1-烯丙基氧基-乙基)-4-氟-苯(8.66 g,80%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3,δ ppm): 1.43(d,J=6.6 Hz,3 H),3.84(m,2H),4.45(q,J=6.6 Hz,1H),5.15(dd,J1 =10.5 Hz,J2 =1.8 Hz,1H),5.22(dd,J1 =17.4 Hz,J2 =1.8 Hz,1H),5.89(m,1H),7.03(m,2H),7.29(m,2H)。
b) (S)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1,2-二醇
在室溫下在t-BuOH/H2 O 1:1(440 ml)中將AD-MIX-β(62.9 g)攪拌15 min且然後冷卻至0℃。向此溶液中添加1-((S)-1-烯丙基氧基-乙基)-4-氟-苯(8.00 g)。在0℃下將混合物攪拌48 h。用亞硫酸鈉處理反應混合物並在0℃下攪拌30 min並在室溫下攪拌1天。將溶液用乙酸乙酯萃取2次。乾燥(MgSO4 )合併之有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度:庚烷/EtOAc為1/1至0/1)來純化產物，得到淺黃色液體狀(S)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1,2-二醇與(R)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1,2-二醇之80:20混合物(8.59 g,90%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3,δ ppm): 1.44(d,J=6.6 Hz,3H),2.1(b,1H),2.6(b,OH),3.39(m,2H),3.60(m,1H),3.64(m,1H),3.83(m,1H),4.41(q,J=6.6 Hz,1H),7.03(m,2H),7.27(m,2H)。
c)(R)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇
向(S)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1,2-二醇與(R)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1,2-二醇之80:20混合物(8.40 g)於四氫呋喃(84 ml)中之溶液中添加三乙胺(5.74 ml)及4-二甲基胺基吡啶(479 mg)。將混合物冷卻至0℃並逐滴添加第三丁基(氯)二甲基矽烷(6.21 g)於四氫呋喃(17 ml)中之溶液。在0℃下放置2小時後，使反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水並將混合物用乙醚萃取2次。乾燥(MgSO4 )合併之有機層並在真空中濃縮，得到黃色液體狀(R)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇與(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇之80:20混合物(12.6 g,98%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
d )(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙基胺
在0℃下向(R)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇與(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇之80:20混合物(12.4 g)及三乙胺(6.84 ml)於二氯甲烷(60 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(3.52 ml)於THF中之溶液。在0℃下將混合物攪拌1小時且然後添加水及二氯甲烷。再次用二氯甲烷萃取水相，並將合併之有機層用鹽水洗滌並經MgSO4 乾燥。蒸發掉溶劑並在高真空下乾燥產物。將所得粗製甲磺酸酯產物(15.5 g)溶於DMF(100 ml)中並添加疊氮化鈉(4.94 g)。在100℃下將反應混合物攪拌16小時。然後用水淬滅反應並將混合物用乙酸乙酯萃取2次。經MgSO4 乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。將粗製疊氮化物產物(15.6 g)溶於甲醇(160 ml)中並添加10%鈀炭催化劑(1.6 g)。在室溫及氫氣氛下將混合物攪拌2小時。藉由藉助矽藻土過濾來去除觸媒並在真空中濃縮濾液，得到黃色液體狀(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙基胺與(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙基胺之80:20混合物(14.4 g,100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
e)(R)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇
在0℃下，向(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙基胺與(R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙基胺之80:20混合物(14.4 g)於THF(150 ml)中之攪拌溶液中添加四丁基氟化銨(22.9 ml，存於THF中之1 M溶液)並在室溫下將混合物攪拌18 h。蒸發溶劑，並藉由管柱層析(管柱：購自Separtis之Flash-NH2 ；洗脫液：乙酸乙酯)來純化粗產物，得到淺黃色液體狀(R)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇與(S)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇之80:20混合物(5.58 g,60%)。MS (ISP): 214.4([M+H]+ )。
f) (R)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇(R)-羥基-苯基-乙酸酯
向(R)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇與(S)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇之80:20混合物(2.94 g)於異丙醇(3 ml)中之經攪拌溶液中添加D-(-)-扁桃酸(2.10 g)於異丙醇(2 ml)中之溶液。蒸發溶劑並用乙酸乙酯替代，藉由過濾收集，得到白色晶體。在80℃下將晶體溶於熱EtOAc(65 ml)中並使混合物緩慢冷卻。在溫度達到70℃時出現晶體，然後在室溫下將懸浮液攪拌16 h。藉由過濾來收集晶體，並在80℃下將其重新溶於熱EtOAc(80 ml)中並使混合物緩慢冷卻直至開始結晶，且然後在室溫下將所得懸浮液攪拌16 h。藉由過濾來收集晶體，得到白色固體狀純(R)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇(R)-羥基-苯基-乙酸酯(3.08 g，61%)。1 H NMR (300 MHz,DMSO,δ ppm): 1.34(d,J=6.3 Hz,3H),3.13(m,1H),3.23(m,1H),3.37(m,4H),3.83(m,1H),4.46(q,J=6.3 Hz,1H),4.54(s,1H),7.20(m,5H),7.35(m,4H)。
g) (S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺
用碳酸氫鈉水溶液處理(R)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇(R)-羥基-苯基-乙酸酯於EtOAc中之懸浮液並在室溫下攪拌混合物直至所有固體溶解。將各相分離並經MgSO4 乾燥有機層。蒸發溶劑，得到呈游離鹼形式之(R)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇。
向(R)-2-胺基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇(1.40 g)於THF(80 ml)中之經攪拌溶液中依次添加K2 CO3 (1.82 g)及溴化氰(0.83 g)。在室溫下將混合物攪拌18小時，然後添加水。將混合物用乙酸乙酯萃取2次並經MgSO4 乾燥合併之有機層並在Flash-NH2 矽膠上蒸發。層析(管柱：購自Separtis之Flash-NH2 ；洗脫液：庚烷/乙酸乙酯=25:75)，得到白色固體狀標題化合物(1.15 g,73%)。MS(ISP): 239.0([M+H]+ )。
S10 5-氯-嘧啶-2-甲酸{4-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-醯胺
類似於實例S3在步驟c)中使用5-氯嘧啶-2-甲酸(CAS 38275-61-5)代替4-氯苯甲酸來獲得標題化合物。白色固體。MS(ISP):348.3([{37 Cl}M+H]+ ),346.1([{35 Cl}M+H]+ )。
S11 N -{4-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲醯胺
a) (S)-2,2-二甲基-4-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯
向冷卻至-78℃之二異丙基胺(1.81 ml)於THF(50 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰於己烷中之溶液(8.05 ml,1.6 M)。移除冷卻浴並在重新冷卻至-78℃之前使反應混合物升溫最多10℃。然後逐滴添加(4-硝基-苄基)-膦酸二乙基酯(2.71 g,CAS 2609-49-6)於THF(60 ml)中之溶液並在-78℃下將反應混合物攪拌1小時。然後經30 min逐滴添加(R)-4-甲醯基-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(2.50 g,CAS 95715-87-0)於THF(50 ml)中之溶液且然後經90 min使混合物升高至室溫。然後用乙酸乙酯稀釋混合物並藉由添加1 N鹽酸水溶液來酸化。然後依次用水及飽和鹽水洗滌混合物。分離出有機相並經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化殘餘物，得到黃色油狀(S)-2,2-二甲基-4-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(2.21 g,64%)。MS (EI)：333([M-CH3 ]+ ),292([M-C4 H8 ]+ ),277([M-CH3 -C4 H8 ]+ ),57([C4 H9 ]+ )。
b)(S)-4-[2-(4-胺基-苯基)-乙基]-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯
向(S)-2,2-二甲基-4-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(2.08 g)於甲醇(140 ml)中之經攪拌懸浮液中添加甲酸銨(5.66 g)及鈀炭催化劑(0.51 g，10重量%)並在60℃下將混合物加熱90 min。然後將混合物冷卻至室溫，藉助矽藻土過濾並在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ；梯度：庚烷/EtOAc)來純化殘餘物，得到黃色油狀(S)-4-[2-(4-胺基-苯基)-乙基]-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(1.58 g,82%)。MS(ISP): 321.4([M+H]+ )。
c)(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯
向(S)-4-[2-(4-胺基-苯基)-乙基]-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(20)於THF(4 ml)中之經攪拌溶液中添加4-氯苯甲酸(147 mg)、N-甲基嗎啉(0.27 ml)及TBTU(401 mg)。將反應混合物加熱至50℃並攪拌16 h。然後在真空中濃縮反應混合物並藉由急驟管柱層析(SiO2 ；梯度：EtOAc/庚烷)來純化殘餘物，得到白色固體狀(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(254 mg,89%)。MS(ISP): 478.3([{37 Cl}M+NH4 ]+ ),476.3([{35 Cl}M+NH4 ]+ ),405.4([{37 Cl}M+H-C4 H8 ]+ ),403.2([{35 Cl}M+H-C4 H8 ]+ )。
d) N-[4-((S)-3-胺基-4-羥基-丁基)-苯基]-4-氯-苯甲醯胺
向(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-苯基]-乙基}-2,2-二甲基-噁唑啶-3-甲酸第三丁基酯(438 mg)於乙腈(5 ml)中之溶液中添加水(4 ml)及三氟乙酸(0.29 ml)。在80℃下將混合物加熱4.5 h。然後將混合物冷卻至室溫並倒入1 M NaOH水溶液中並用EtOAc/THF萃取2次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色固體N-[4-((S)-3-胺基-4-羥基-丁基)-苯基]-4-氯-苯甲醯胺(255 mg,84%)。MS(ISP): 321.2([{37 Cl}M+H]+ ),319.2([{35Cl}M+H]+ )。
e) N-{4-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲醯胺
向N-[4-((S)-3-胺基-4-羥基-丁基)-苯基]-4-氯-苯甲醯胺(250 mg)及乙酸鈉(124 mg)於甲醇(10 ml)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加溴化氰(100 mg)於甲醇(3 ml)中之溶液。然後在室溫下將所得淡黃色溶液攪拌16 h。將反應混合物倒入1 N NaOH水溶液中並用二氯甲烷/THF萃取2次。將合併有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠；洗脫液：0%至100%存於庚烷中之EtOAc，然後0%至30%存於EtOAc中之MeOH)來純化粗物質，得到白色固體狀N-{4-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲醯胺(150 mg,56%)。MS(ISP): 346.1([{37 Cl}M+H]+ ),344.2([{35 Cl}M+H]+ )。
S12 (R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
類似於實例S4在步驟b)中使用(R)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉代替(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉並在步驟e)中使用2-氯-6-甲基異菸鹼酸(CAS 25462-85-5)代替6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸來獲得標題化合物。淺黃色固體。MS(ISP): 334.1([{37 Cl}M+H]+ ),332.1([{35 Cl}M+H]+ )。
S13 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
a) (S)-2-(4-溴苯基)嗎啉：
使用對掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA，8×32 cm；洗脫液：含有0.1% DEA之正庚烷/乙醇(1:11))來分離(RS)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉對映異構體(2.27 g,CAS-1131220-82-0)，得到：(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：自7.6 min至9.4 min收集。
產量為0.97 g(42.9%)，具有97.4% ee
(R)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉：自9.8 min至13.9 min收集
產量為0.99 g(43.6%)，具有97.4% ee
b)(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
用二碳酸二-第三丁基酯(39.3 g)處理存於THF(360 ml)中之(S)-2-(4-溴-苯基)-嗎啉(36.3 g)及N,N-二異丙基乙基胺(31.4 ml)。在室溫下將反應混合物攪拌17 h，然後在真空中濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用1 M檸檬酸水溶液(2×100 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。使粗物質在己烷中結晶，得到灰白色固體狀(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(47.1 g,92%)。MS(ISP): 344.1([M+H]+ )。
c)(S)-2-(4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在氬下將(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(47 g)、二苯甲酮亞胺(29.9 g)、BINAP(6.41 g)及Pd2 (dba)3 (3.14 g)溶於無水脫氣甲苯(940 ml)中並用第三丁醇鈉(18.5 g)處理。在90℃下將深褐色混合物攪拌18 h。用甲苯(700 ml)稀釋黃色/褐色反應混合物，冷卻至室溫並用水萃取2次。分離出有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。用300 ml己烷稀釋粗產物，攪拌1 h並濾出，藉由管柱層析(矽膠，20%乙酸乙酯/庚烷)來純化，得到橙色固體(68 g)。將合併並濃縮之流份懸浮於己烷中，攪拌17 h，濾出並在真空中乾燥，得到黃色固體狀(S)-2-(4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(54.1 g,89%)。MS(ISP): 443.3([M+H]+ )。
d)(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
在60℃下將(S)-2-(4-(二苯基亞甲基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(54.1 g)、甲酸銨(116 g)及5%鈀炭催化劑(6.5 g)於甲醇(930 ml)中之懸浮液攪拌2 h。過濾反應混合物並在真空中濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯及水中。將有機相用0.5 M HCl水溶液萃取2次。用2 M NaOH水溶液鹼化合併之水相並用二氯甲烷萃取2次。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾並在真空中乾燥，得到灰白色固體狀(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(31.95 g,94%)。MS(ISP): 279.1([M+H]+ )。
e)(S)-2-(4-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.5 g)於THF(75 ml)中之經攪拌懸浮液中依次添加N-甲基嗎啉(1.78 ml)、HBTU(3.07 g)及6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸(1.63 g)並在室溫下將混合物攪拌17 h。用EtOAc稀釋懸浮液並依次用0.5 M HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及飽和鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由在庚烷/EtOAc(1:1)中重結晶來純化粗產物，得到白色固體狀(S)-2-(4-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.11 g,81%)。MS(ISP): 482.1([M+H]+ )。
f)(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
向(S)-2-(4-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(2.11 g)於二噁烷(8 ml)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加氯化氫於二噁烷中之溶液(16.7 ml，4 M溶液)並在60℃下將混合物加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用二噁烷稀釋，並藉由過濾來收集結晶產物，用Et2 O洗滌。在真空中乾燥產物，得到淺黃色固體狀(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(1.75 g,94%)。MS(ISP): 382.2([M+H]+ )。
S14 (S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
類似於實例S4在步驟e)中使用2-(三氟甲基)異菸鹼酸(CAS 131747-41-6)代替6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸來獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ISP): 352.3([M+H]+ )。
S15 (S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(3-(4-氟苄基)脲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
向(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(100 mg)於DMF(3.5 ml)中之經攪拌溶液中依次添加三乙胺(62 μl)及1-氟-4-(異氰酸基甲基)苯(58.4 μl)並在60℃下將混合物攪拌17 h。將懸浮液冷卻至室溫，然後用水稀釋並用EtOAc萃取2次。依次用水及飽和鹽水洗滌合併之有機相。經MgSO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠；梯度：EtOAc/庚烷)來純化殘餘物，得到白色固體狀(S)-2-(4-(3-(4-氟苄基)脲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(164 mg，定量)。MS(ISP): 374.0([M+H-C4 H8 ]+ )。
b)(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
向(S)-2-(4-(3-(4-氟苄基)脲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(163 mg)於THF(9 ml)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加氯化氫於二噁烷中之溶液(1.42 ml，4 M溶液)並在60℃下將混合物加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，並藉由過濾來收集結晶產物，用Et2 O洗滌。在真空中乾燥產物，得到白色固體狀(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽(101 mg,73%)。MS(ISP): 330.1([M+H]+ )。
S16 (S)-1-(3-氰基苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲鹽酸鹽
類似於實例S7在步驟a)中使用3-異氰酸基苄腈(CAS 16413-26-6)代替1-氟-4-(異氰酸基甲基)苯來獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ISP): 323.2([M+H]+ )。
S17 (S)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺鹽酸鹽
類似於實例S4在步驟e)中使用6-氯菸鹼酸(CAS 5326-23-8)代替6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸來獲得標題化合物。灰白色固體。MS(ISP): 320.1([{37 Cl}M+H]+ ),318.1([{35 Cl}M+H]+ )。
TAAR1激動劑對小鼠TAAR1受體之活體外功能活性
在37℃及5% CO2/95%空氣下使表現小鼠TAAR1之重組HEK293細胞在250 ml Falcon培養瓶中之30 ml培養基中生長。細胞培養基含有高葡萄糖DMEM、胎牛血清(10%，在56℃下熱滅活30 min)、遺傳黴素G418(500 μg/ml)及青黴素/鏈黴素(1%)。當80%至90%鋪滿時收穫細胞。然後自培養瓶去除培養基，將細胞用5 ml PBS洗滌1次。在去除洗滌溶液後，在37℃下經5 min添加5 ml胰蛋白酶/EDTA溶液。隨後，將45 ml培養基添加至5 ml經分離細胞溶液中並將全部50 ml轉移至50 ml Falcon試管中(參考：2070)，在室溫下將該試管以1300 rpm離心3 min並去除培養基。將細胞糰粒重新懸浮於新鮮培養基中並使其為5×10 E5個細胞/毫升。然後將細胞平鋪於具有多道移液器之96孔板(購自Becton Dickinson之BIOCOAT 6640)中(100 μl/孔，50 000個細胞/孔)並在37℃下培育20 h。
cAMP分析：
去除細胞培養基並將細胞用PBS洗滌1次。添加50 μl具有1 mM IBMX之PBS(不含內毒素之AMIMED：8-05F00-1)並在37℃及5% CO2/95%空氣下將細胞培育30 min。然後添加50 μl(例如)20 μM化合物溶液或50 μl具有50% β-PEA刺激濃度及1 mM IBMX之PBS(不含內黴素之AMIMED)並如上文再次在37℃下將細胞培育30 min。培育後，在室溫及強烈振盪下用50 μl含有Ru-cAMP、Alexa700-cAMP Ab及裂解緩衝液之3 x檢測混合溶液使細胞裂解至少60 min(較佳2 h)。在NanoScan(IOM讀數器)上量測螢光(激發456 nm，發射630 nm及700 nm)。
化合物對小鼠TAAR1顯示在<0.01 μM範圍內之EC50 值(μM)，如下表所顯示。效力值(%效力)係相對於具有100%激動活性之苯基乙基胺而言。
在指示精神病之兩個動物模型中TAAR1激動劑之抗精神病藥樣活性對市售抗精神病藥奧氮平之加性及協同作用 在可卡因(cocaine)誘導之小鼠活動測試中TAAR1激動劑及奧氮平之加性作用
已證實活化TAAR1可向下調節多巴胺激導性神經傳遞，而已證實抑制TAAR1可增強多巴胺激導性神經傳遞(Lindemann等人，2008；Bradaia等人，2009)。來自可卡因及L-687414(苄基氧基胺)誘導之小鼠高自主活動測試之數據表明TAAR1激動劑具有潛在抗精神病藥樣活性。
在對基線自主活動具有適中作用之劑量下，S2在小鼠中以1 mg/kg及3 mg/kg p.o.時顯著拮抗可卡因誘導之高自主活動。另外，當組合時，部分活性劑量之S2(0.3 mg/kg,p.o.)及奧氮平(0.3 mg/kg,p.o.)完全逆轉可卡因誘導之高活動性(圖1a)。此指示S2對市售抗精神病藥奧氮平可具有加性作用。
亦觀察到投用S1(0.1 mg/kg,p.o.)及奧氮平(0.3 mg/kg,p.o.)，當單獨測試時部分地拮抗可卡因誘導之自主活動，當將此等化合物組合時觀察到可卡因誘導之高自主活動完全逆轉(圖1b)。
此表明S1對市售抗精神病藥奧氮平具有加性作用，從而證實其作為市售抗精神病藥之輔助療法之潛力。
圖1 對可卡因誘導之小鼠活動之影響
a) S1 (0.1 mg/kg p.o.)及奧氮平(0.3 mg/kg p.o.)之劑量，當單獨測試時部分地拮抗可卡因誘導之高自主活動，當組合時展示正規化影響。與「媒劑及可卡因」組相比，*p0.05，**p0.01，***p0.002。
b) S2 (0.3 mg/kg p.o.)及奧氮平(0.3 mg/kg p.o.)之劑量，當單獨測試時部分地拮抗可卡因誘導之高自主活動，當組合時展示正規化影響。與「媒劑及可卡因」組相比，*p0.05，**p0.01，***p0.002。
在L-687414誘導之小鼠活動測試中TAAR1激動劑與奧氮平之協同作用
在L-687414(N-羥基-3-胺基-4-甲基-吡咯啶-2-酮，作用於甘胺酸位點之NMDA受體拮抗劑)誘導之小鼠高活動之短期程序中對S2(0.00003 mg/kg至1 mg/kg,p.o.)進行測試以說明其對麩胺酸激導性系統之潛在影響，其中其以劑量依賴方式拮抗L-687414，在0.003 mg/kg至1 mg/kg,p.o.之劑量範圍內具有顯著性(圖2)。
圖2 TAAR1激動劑對L-687414誘導之小鼠活動之影響
L-687414誘發之活動：S2(0.00003 mg/kg至1 mg/kg p.o.)自0.003 mg/kg至1 mg/kg(實心圓)完全拮抗L-687414-誘發之高自主活動。與媒劑(空心圓)相比，*p0.05，**p0.01，***p0.001。
此外，將部分活性劑量之TAAR1激動劑S2(0.001 mg/kg,p.o.；在圖2中為灰棒)添加至漸增劑量之奧氮平(0至0.1 mg/kg,p.o.)中。如圖3中所顯示，部分活性劑量之S2(0.001 mg/kg,p.o.)與非活性劑量之奧氮平(0.02 mg/kg至0.06 mg/kg,p.o.)之組合完全拮抗L-687414誘導之自主活動，此表明TAAR1激動劑及奧氮平在指示精神分裂症之此小鼠模型中展示協同作用。
圖3 奧氮平在L-687414誘導之小鼠活動中之協同作用
L-687414誘導之活動：S2(0.001 mg/kg,p.o.)與漸增劑量之奧氮平(0 mg/kg至0.1 mg/kg,p.o.)之組合在0.02mg/kg及0.06 mg/kg奧氮平下完全拮抗L-687414誘導之高自主活動。L-687414+S2與單獨L-687414組相比，*p0.05，**p0.01，***p0.001。
TAAR1激動劑對在合格雄性C57Bl6小鼠口服葡萄糖耐量測試(oGTT)之短期影響
在C57Bl6小鼠中實施口服葡萄糖耐量測試(oGTT)以說明TAAR1激動劑之潛在抗糖尿病作用。根據體重將雄性C57BL/6J小鼠(Charles River實驗室，Lyon，France)分組，每組8只小鼠。前一晚該等動物接受1 g食物，此對應於約10小時之禁食期。實驗當天，用TAAR1激動劑或安慰劑(0.3% Tween 80)治療該等動物45分鐘，然後實施2 g/kg口服葡萄糖激發。主要讀出值係用Accu-Chek Aviva所量測之血糖。取平行血樣進行胰島素測定。
在實施葡萄糖激發後，與媒劑相比，S1在0.1 mg/kg及0.3 mg/kg,p.o.下血糖波動顯著降低(圖4a)。同時，在投與TAAR1激動劑後，胰島素波動與媒劑治療相比顯著更低(圖4b)。觀察到使用S1對禁食葡萄糖含量沒有影響。由於代謝症候群具有高精神分裂症患病率，故認為抗糖尿病作用對精神分裂症患者具有積極影響。
圖4 在小鼠oGTT中S1對葡萄糖及胰島素AUC之影響
在小鼠oGTT期間S1(0.1 mg/kg,0.3 mg/kg p.o.)顯著降低(a)葡萄糖及(b)胰島素AUC(0至60 min)。結果顯示為平均值±SEM。統計學：在方差分析後進行Dunett事後檢定，與媒劑(Veh)組相比，**p0.01，***p0.001；n=8只/組。
在oGTT中測試了其他一些具有不同水平效力(與β-苯基乙基胺相比為51-90%)之TAAR1激動劑(S2至8)且全部對減少葡萄糖AUC展示顯著影響，而且測試了所減少之胰島素AUC(圖5至9)。
圖5 在小鼠oGTT中S2對葡萄糖及胰島素AUC之影響
在小鼠oGTT期間S2(0.3 mg/kg,1 mg/kg,p.o.)顯著降低(a)葡萄糖及(b)胰島素AUC(0至60 min)。結果顯示為平均值±SEM。統計學：在方差分析後進行Dunett事後檢定，與媒劑(Veh)組相比，***p0.001；n=8只/組。
圖6 在小鼠oGTT中S3對葡萄糖及胰島素AUC之影響
在小鼠oGTT期間S3(1 mg/kg,3 mg/kg p.o.)顯著降低(a)葡萄糖及(b)胰島素AUC(0至60 min)。結果顯示為平均值±SEM。統計學：在方差分析後進行Dunett事後檢定，與媒劑(Veh)組相比，*p0.05，***p0.001；n=8只/組。
圖7 在小鼠oGTT中S4對葡萄糖及胰島素AUC之影響
在小鼠oGTT期間S4(0.3 mg/kg,p.o.)顯著降低(a)葡萄糖及(b)胰島素AUC(0至60 min)。結果顯示為平均值±SEM。統計學：在方差分析後進行Dunett事後檢定，與媒劑(Veh)組相比，*p0.05，***p0.001；n=8只/組。
圖8 在小鼠oGTT中S5對葡萄糖AUC之影響
在小鼠oGTT期間S5(30 mg/kg,p.o.)顯著降低葡萄糖(0至60 min)。結果顯示為平均值±SEM。統計學：在方差分析後進行Dunett事後檢定，與媒劑組相比，***p0.001；n=8只/組。
圖9 在小鼠oGTT中S6、S7及S8(各10 mg/kg,p.o.)對葡萄糖 AUC之影響
在小鼠oGTT期間S6(10 mg/kg及30 mg/kg,p.o.)、S7(10 mg/kg,p.o.)及S8(10 mg/kg及30 mg/kg,p.o.)顯著降低葡萄糖AUC(0至60 min)。結果顯示為平均值±SEM。統計學：在方差分析後進行Dunett事後檢定，與媒劑組相比，**p0.01，***p0.001；n=8只/組。
圖10 在小鼠oGTT中S9、S10及S11對葡萄糖AUC之影響
在小鼠oGTT期間，a) S9(10 mg/kg,p.o.)及S10(10 mg/kg,p.o.)以及b) S11(1 mg/kg及3 mg/kg,p.o.)顯著降低葡萄糖AUC(0至60 min)。結果顯示為平均值±SEM。統計學：在方差分析後進行Dunett事後檢定，與媒劑組相比，*p0.05,**p0.01，***p0.001；n=8只/組。
圖11 在小鼠oGTT中S12、S13、S14、S15及S16對葡萄糖AUC之影響
在小鼠oGTT期間a) S12及S13(各3 mg/kg,p.o.)以及b) S14、S15及S16(各1 mg/kg,p.o.)顯著降低葡萄糖AUC(0至60 min)。結果顯示為平均值±SEM。統計學：在方差分析後進行Dunett事後檢定，與媒劑組相比，*p0.05，**p0.01，***p0.001；n=8只/組。
圖12 在小鼠oGTT中S17(0.3 mg/kg及1 mg/kg,p.o.)對葡萄糖AUC之影響
在小鼠oGTT期間S17(0.3 mg/kg及1 mg/kg,p.o.)顯著降低葡萄糖(0 min至60 min)。結果顯示為平均值±SEM。統計學：在方差分析後進行Dunett事後檢定，與媒劑組相比，**p0.01，***p0.001；n=8只/組。
TAAR1激動劑減少正常大鼠之體重增長增加且正規化由抗精神病藥物奧氮平誘導之體重增長增加。
許多抗精神病藥物誘導患有精神分裂症之患者體重增長。由於體重增長會導致嚴重健康併發症及疾病(例如糖尿病)，故評價有前途之較新抗精神病化合物在動物中改變體重之傾向至關重要。
使用S2及奧氮平(已知會導致體重增長之臨床上使用之抗精神病藥物)在雌性斯普拉格-道利大鼠(Sprague-Dawley rat)中實施14天治療方案。使用核磁共振(MR)及體重量測以非侵襲方式測定動物脂肪質量組成。
結果顯示與經媒劑治療之動物相比，S2以3mg/kg及10 mg/kg p.o.減少體重增長(圖13a)、脂肪質量(圖14a，14c)及攝食量(表1)，且與治療前的值相比不會誘導體重減輕。經量測，以1 mg/kg p.o.無顯著影響(圖13b、14b、表1)。另外，S2(1 mg/kg p.o.)與奧氮平(2 mg/kg p.o.)之組合減少於經奧氮平治療之大鼠中量測之體重增長、脂肪質量含量及攝食量增加(圖13b、14b、表1)。
此表明S2當單獨投與時不會誘導體重增長，且可抑制由市售抗精神病藥奧氮平誘導之體重增長。
圖13 S2對大鼠累積體重增長之影響
(a) S2以3 mg/kg及10 mg/kg下而非以1 mg/kg p.o.減少雌性斯普拉格-道利大鼠體重增長(比較S2組之線性趨勢與媒劑組之線性趨勢，在3 mg/kg下p=0.0024且在10 mg/kg下p=0.012)。(b) S2(1 mg/kg p.o.)與奧氮平(2 mg/kg p.o.)之組合正規化奧氮平誘導之體重增長(奧氮平與媒劑相比具有線性趨勢，p=4.6E-10；S2/奧氮平與媒劑相比，p=0.41)。在各時間點之組間比較：t-檢定，與媒劑相比*p0.05，**p0.01，***p0.001；與奧氮平組相比，# p0.05，## p0.01，### p0.001；n=8只/組。
圖14 S2對大鼠脂肪質量含量之影響
S2(1 mg/kg p.o.)與奧氮平(2 mg/kg p.o.)之組合正規化奧氮平誘導之雌性斯普拉格-道利大鼠脂肪質量增加。經量測，與媒劑組相比，單獨S2無顯著影響。Dunett測試：與媒劑相比，*p0.05，**p0.01，***p0.001；與奧氮平組相比，# p0.05，## p0.01，### p0.001；n=8只/組。
表1 S2對大鼠累積食物攝取量之影響
S2(1 mg/kg p.o.)與奧氮平(2 mg/kg p.o.)之組合正規化奧氮平誘導之攝食量增加。經量測，在10 mg/kg下經S2治療之大鼠之攝食量顯著減少；n=8只/組。
奧氮平及式I、I-1、II及II-1之化合物及醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈醫藥製劑形式。該等醫藥製劑可經口投予，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑形式)或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實施投與。
可用醫藥惰性無機或有機載劑處理式I、I-1、II及II-1之化合物以製造醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉、纖維素或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類均可用作(例如)諸如錠劑、包衣錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊等之載劑。軟明膠膠囊之適宜載劑可為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多元醇及諸如此類。然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下，通常不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之適宜載劑可為(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。栓劑之適宜載劑可為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。
此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
含有奧氮平及式I、I-1、II及II-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載體的藥劑亦係本發明之標的物，其製造方法亦係本發明之標的物，該製造方法包含將一種或多種式I、I-1、II及II-1之化合物及奧氮平及/或醫藥上可接受之酸加成鹽及(視需要)一種或多種其他有治療價值之物質連同一種或多種治療惰性載體一起製成蓋倫製劑給藥形式。
劑量可在較寬限值內變化，當然，其必須適應每一具體病例之個體需要。在口服投與之情形下，奧氮平及通式I、I-1、II及II-1之化合物或相應量之其醫藥上可接受之鹽的成人劑量可自每日約0.01 mg至約1000 mg變化。每日劑量可以單一劑量或開分劑量投與，且另外，當對此予以說明時亦可超過上限。
製造程序
1.　將第1項、第2項、第3項及第4項混合併用純淨水製粒。
2.　在50℃下乾燥顆粒。
3.　使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4.　添加第5項並混合三分鐘；於適宜壓機上擠壓。
製造程序
1.　在適宜混合器中將第1項、第2項及第3項混合30分鐘。
2.　添加第4項及第5項並混合3分鐘。
3.　裝入適宜膠囊中。
製造程序
1.　將第1項至第5項混合並用純淨水製粒。
2.　在50℃下乾燥顆粒。
3.　使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4.　添加第6項並混合三分鐘；於適宜壓機上擠壓。
製造程序
1.　將第1項至第6項混合並用純淨水製粒。
2.　在50℃下乾燥顆粒。
3.　使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4.　添加第7項及第8項並混合3分鐘；於適宜壓機上擠壓。
文獻
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圖1對可卡因誘導之小鼠活動之影響；
圖2 TAAR1激動劑對L-687414誘導之小鼠活動之影響；
圖3與奧氮平之協同作用在L-687414誘導之小鼠活動中之影響；
圖4在小鼠oGTT中S1對葡萄糖及胰島素AUC之影響；
圖5在小鼠oGTT中S2對葡萄糖及胰島素AUC之影響；
圖6在小鼠oGTT中S3對葡萄糖及胰島素AUC之影響；
圖7在小鼠oGTT中S4對葡萄糖及胰島素AUC之影響；
圖8在小鼠oGTT中S5對葡萄糖AUC之影響；
圖9在小鼠oGTT中S6、S7及S8(各10 mg/kg,p.o.)對葡萄糖AUC之影響；
圖10在小鼠oGTT中S9、S10及S11對葡萄糖AUC之影響；
圖11在小鼠oGTT中S12、S13、S14、S15及S16對葡萄糖AUC之影響；
圖12在小鼠oGTT中S17(0.3 mg/kg及1 mg/kg,p.o.)對葡萄糖AUC之影響；
圖13 S2對大鼠累積體重增長之影響；
圖14 S2對大鼠脂肪質量含量之影響。
(無元件符號說明)

Claims (11)

  1. 一種組合，其包含奧氮平(olanzapine)及TAAR1激動劑，其係選自S1=(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺S2=(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺S3=(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基胺S4=(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺S5=3-[(S)-1-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚S6=5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯啶-3-基-苯基)-醯胺S7=4-氯-N-(4-吡咯啶-3-基-苯基)-苯甲醯胺S8=1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯啶-3-基-苯基)脲S9=(S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺S10=5-氯-嘧啶-2-甲酸{4-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-醯胺S11=N-{4-[2-((S)-2-胺基-4,5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲醯胺S12=(R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)異菸鹼醯胺S13=(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺S14=(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺S15=(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲S16=(S)-1-(3-氰基苯基)-3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)脲及 S17=(S)-6-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)菸鹼醯胺。
  2. 如請求項1之組合，其用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作，並減少代謝症候群之發生率。
  3. 如請求項2之組合，其用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作，且具有抗糖尿病效力。
  4. 如請求項3之組合，其用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作，且具有抗糖尿病效力，從而降低血糖波動。
  5. 如請求項4之組合，其用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作，且具有抗糖尿病效力，從而降低脂肪質量及體重。
  6. 一種如請求項1之組合之用途，其用於製造用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作並減少代謝症候群之發生率的藥劑。
  7. 如請求項6之組合之用途，其用於製造用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作且具有抗糖尿病效力的藥劑。
  8. 如請求項7之組合之用途，其用於製造用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作且具有抗糖尿病效力從而降低血糖波動的藥劑。
  9. 如請求項8之組合之用途，其用於製造用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作且具有抗糖尿病效力從而降低脂肪質量及體重的藥劑。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之組合，及醫藥上 可接受之賦形劑，其用於治療精神分裂症及與雙相型障礙相關之躁狂發作並減少代謝症候群之發生率。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中代謝症候群之發生率減少係因血糖波動、脂肪質量及體重降低之抗糖尿病效力所致。
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