KR20130070629A - 비정형 항정신병약 및 taar1 작용제를 포함하는 조합물 - Google Patents

비정형 항정신병약 및 taar1 작용제를 포함하는 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미량 아민 관련된 수용체 1에 활성인 화합물(TAAR1 작용제) 및 항정신병 약물을 포함하는, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 약학적 조합물에 관한 것이다. 놀랍게도 상기 조합물은 항정신병 약물 단독으로 사용하면 나타나는 대사 부작용을 감소시킬 수 있는 것이 발견되었다.

Description

비정형 항정신병약 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물{COMBINATIONS COMPRISING ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS AND TAAR1 AGONISTS}
본 발명은 미량 아민 관련된 수용체 1(TAAR1 작용제)에 활성인 화합물 및 항정신병 약물을 포함하는, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 급성 조증 발현(acute manic episode)의 치료를 위한 약학적 조합물에 관한 것이다. 놀랍게도 상기 조합물은 항정신병 약물 단독으로 사용하면 나타나는 대사 부작용을 감소시킬 수 있다.
정신분열증은 인구 1000명 당 1.4 내지 4.6명에 이르는 유병률 추정치를 갖는 심각한 만성 정신병이다.
정신분열 장애 및 우울증은 유전적 및 환경적 요인의 조합으로 일어나고 정신분열증에 있어서 회백질 및 백질 구조에 있을 수 있는 신경발달적 이상을 포함한다. 모노아민을 분리하는 신경전달(예, 세로토닌, 아드레날린 및 노르아드레날린)에서의 혼동이 둘 다의 질병에서 증상적 현상에 내재하는 것으로 제시되었다.
이들 경로는 중추신경계(CNS)에 널리 존재하여 감정 처리, 인지 및 행동과 관련된 많은 영역에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다. 최근까지 정신분열 질병의 급성 악화를 억제하는 D2 길항제의 효과에 주로 바탕을 둔 과량의 도파민 가설이 정신분열증의 주요 병리생리학적 이론이었다.
전형적으로 사춘기 또는 초기 성인기 동안 나타나는 정신분열증의 증상은 보통 양성, 음성 또는 인지적인 것으로 분류된다. 양성 증상은 환각, 망상 및 심각한 사고 해체를 포함한다. 음성 증상은 무감정, 무관심, 언어 빈곤, 쾌감 상실 및 사회적 위축을 포함하는 결함의 군이다. 인지적 증상, 예를 들어 주의 및 작동 기억의 결함은 병의 우세한 특징이고 사회적 결과의 강력한 예측자로 확인되었다.
현재 비정형 향정신병약은 양성 증상의 관리에서 주로 효과적이나 음성 증상 및 인지적 기능에 대해서는 심각한 부작용과 관련된 것 외에는 최소의 효과를 갖는다. 인지적 증상에 대한 효과 및 음성 증상의 개선은 정신분열증에서 그 필요성이 가장 충족되지 않고 있다.
제1 세대 약물은 효과적이나 추체외로 증상의 심각한 발생과 관련이 있고, 반면에 제2 세대(비정형) 향정신병약은 추체외로 부작용이 덜 발생하는 것으로 나타나고 인지능력을 치료하는데 더 효과적일 수 있으나 대사 증후군의 발생 및 심각도를 증가시킨다.
정신분열증의 치료를 위한 통상적인 항정신병 약물은 올란자핀이다. 올란자핀(지프렉사(Zyprexa))은 비정형 항정신병약으로 공지된 약물 부류에 속한다. 이 부류의 다른 구성원은 클로자핀(클로자릴(Clozaril)), 리스페리돈(리스페르달(Risperdal)), 아리피프라졸(아빌리피(Abilify)) 및 지프라시돈(게오돈(Geodon))을 포함한다. 올란자핀은 알파-1, 도파민, 히스타민, 무스카린 및 세로토닌 2형(5-HT2) 수용체를 포함한다.
올란자핀은 정신 장애 치료, 양극성 장애의 장기간 치료 및 플루오세틴과 조합하여 양극성 장애와 관련된 우울 발현의 치료 및 저항성 우울증의 치료에 승인되었다. 항정신병 약물, 예를 들어 올란자핀을 사용한 치료는 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 식품의약국은 모든 비정형 항정신병약에 대사 증후군의 인자인 고혈당증 및 당뇨병을 발달시킬 위험성에 대한 경고를 포함할 것을 요구하고 있다. 상기 효과는 약물이 체중 증가를 유도하는 능력과 관련되어 있을 수 있다. 특히 어린이 및 청소년에게 사용되면 심대사 부작용, 예를 들어 체중 증가, 비만, 고혈압, 및 지질 및 글루코스 이상은 이들이 성인 비만, 대사 증후군, 심혈관 관련 병 및 종양을 예견하기 때문에 특히 발달 중 문제가 된다.
올란자핀 및 상기 부류의 다른 항정신병 약제를 사용하면 증가된 혈당 수준 및 당뇨병의 위험이 증가할 수 있다.
문헌 [October 28 issue of JAMA (JAMA, 2009 Oct.28, 302 (16), 1765-73)]의 연구에 따르면 제2 세대 항정신병 약제를 받은 많은 소아 및 청소년 환자는 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준 및 다른 대사 수치의 다양한 부작용과 함께 심각한 체중 증가를 경험하였다.
저자는 "제2 세대 항정신병 약제의 심대사 효과는 점점 더 관심을 끌고 있다. 심대사 부작용, 예를 들어 나이에 맞지 않는 체중 증가, 비만, 고혈압, 및 지질 및 글루코스 이상은 특히 그들이 성인 비만, 대사 증후군, 심혈관 관련 병 및 암을 예견하기 때문에 발달 중에 문제가 된다"라고 기술하였다. 상기 문헌의 배경 정보에 따르면 이들 약제의 심대사 효과는 이전에 상기 약제를 받지 않은 어린이 및 청소년 환자에서 충분히 연구되지 않았다.
그리스토프 유 등(Christoph U. Correll, MD, Zucker Hillside Hospital, North Shore-Long Island Jewish Health System, Glen Oaks, and The Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, New York, and colleagues)은 이전에 항정신병 약제를 받지 않은 소아 환자(4 내지 19세)의 272명의 소아 환자 군에서 체중 및 대사 변화의 연구를 수행하였다. 환자는 기분 스펙트럼(47.8%), 정신분열증 스펙트럼(30.1%) 및 파괴적이거나 공격적인 행동 스펙트럼(22.1%) 장애를 가졌다. 참여를 거절하거나 약제를 지지하지 않는 환자는 비교 군으로서의 역할을 하였다. 환자는 향정신병 약제 아리피라졸, 올란자핀, 퀘티아핀 또는 리스페리돈으로 12주 동안 치료받았다.
10.8주의 치료 중간 이후에 체중은 치료되지 않은 대조 군(n=15)에서 0.2kg(0.4lbs)의 최소 체중 변화와 비교하여 올란자핀(n=45)을 사용하여 평균 8.5kg(18.7lbs) 만큼, 퀘티아핀(n=36)을 사용하여 6.1kg(13.4lbs) 만큼, 리스페리돈(n=135)을 사용하여 5.3kg(11.7lbs) 만큼 및 아리피프라졸(n=41)을 사용하여 4.4kg(9.7lbs) 만큼 증가하였다. 저자는 "각각의 항정신병 약제는 현저히 증가된 지방 질량 및 허리 둘레와 관련이 있었다"라고 기술하였다. "또한 10% 내지 36%의 환자가 11주 내에 과체중 또는 비만 상태로 이행하였다"
연구자들은 또한 연구 기간 동안의 역 변화가 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 비 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 대 HDL 콜레스테롤의 비에 있어 올란자핀 및 퀘티아핀에서 통계적으로 유의하다는 것을 발견하였다. "리스페리돈으로 트리글리세라이드의 수준이 현저히 증가하였다. 대사 기준에서 종말점으로의 변화는 아리피라졸에서 또는 치료되지 않은 대조 군에서 유의하지 않았다. 퀘티아핀을 받은 환자는 고혈당증 및 대사 증후군의 발생률이 약간 더 높았고 올란자핀을 받은 환자는 가장 높은 발생률을 나타내었다"
저자는 이들 결과가 항정신병 약제로 치료받은 성인의 대사 증후군 및 일반 집단에서 심장 질병과 관련이 있는 지방 질량 및 허리 둘레를 포함하기 때문에 관심을 끈다. "게다가 미정상적인 어린 시절의 체중 및 대사 상태는 이들 위험 인자의 지속 또는 독립적이거나 가속화된 기작을 통해 성인의 심혈관 결과에 불리하게 영향을 미친다"
"제1 발현 연구로부터의 자료와 함께 우리의 결과는 항정신병 약제로 치료받은 적이 없는 취약한 소아 및 청소년 환자에 있어 항정신병 약제 노출에 대한 지침은 첫 번째 3개월의 치료 후에 더 잦은(예, 연 2회) 심대사 모니터링을 고려해야함을 제시한다. 마지막으로 심각한 정신적 병에서의 불량한 육체 건강 결과 및 차선의 대사 모니터링의 관점에서 제2 세대 항정신병 약제의 혜택은 그들의 사용에 대한 표시의 주의깊은 평가, 더 위험이 낮은 대안의 고려 및 사전에 역 효과를 모니터링하고 관리하는 것을 통해 그들의 심대사 위험에 대해 균형을 잡아야 한다"고 저자는 결론지었다.
크리스토퍼 케이 등(Christopher K. Varley, MD, and Jon McClellan, MD, of Seattle Children's Hospital, Seattle, Washington)은 첨부한 사설에서 상기 발견은 아동 및 청소년에서 비정형 항정신병 약제의 사용과 관련해서 고려할 다른 인자가 있음을 나타낸다고 기술하였다.
"이들 약제는 심각한 정신병, 예를 들어 정신분열증, 관행에 따라 정의된 양극성 장애 또는 자폐증과 관련된 심각한 공격성을 갖는 젊은이의 생명을 구할 수 있다. 그러나 체중 증가의 위험 및 심혈관 및 대사 문제의 장기간의 위험을 고려할 때 어린이 및 청소년에서 비정형 항정신병 약제의 광범위하고 증가하는 사용은 재고되어야 한다"
현재 비정형 항정신병약에 비해 개선된 안전성 및 내약성을 갖는 새로운 치료법에 대한 필요성이 있다. 예를 들어 새로운 치료는 상기 부작용 또는 상기 역 반응과 관련되지 않아야 한다.
현재 놀랍게도 항정신병 약물과 미량 아민 관련 수용체 1 작용제의 조합물이 정신분열증 뿐만 아니라 양극성 장애과 관련된 급성 조증 발현에서 대사 증후군 및 양성 증상의 발생을 감소시키는 잠재력을 갖는다는 것을 발견하였다.
대사 증후군은 당뇨병 및 심혈관 질환의 발달 위험을 증가시키는 의학적 장애의 조합이다. 위험 인자는 예를 들어 비정상적 비만(복부에 및 복부 주위에 과도한 지방 조직), 혈액 지방 장애, 상승된 혈압, 인슐린 저항성 또는 글루코스 불내성을 포함한다.
미량 아민(p-티라민, β-페닐에틸아민(PEA), 옥토파민 및 트립타민)은 CNS에 걸쳐 존재하고 모노아민 분리 경로와 매우 유사하고 이들 신경전달물질 보다 훨씬 더 낮은 내생의 수준으로 존재한다. 미량 아민의 결핍은 부분적으로 MAO A/B의 우수한 기질인 그들의 높은 전환 속도 때문이다. 미량 아민은 구조적으로 고전적인 생물 기원의 아민 신경전달물질과 관련이 있고 이들과 함께 위치하며 함께 배출된다. 이들은 그 수준이 현재 판매되거나 병원에서 사용 중인 모든 공지된 항우울제 및 대부분의 항정신병약의 표적인 도파민, 세로토닌 및 노르아드레날린과 같은 고전적인 신경전달물질의 신경조절자로 제시된다. 미량 아민 생리학의 이상은 오랫동안 정신분열증 및 기분 장애와 관련이 있어 왔다. 정신분열증에서 PEA(소위 내생의 암페타민)의 소변 중 증가된 수준 및 트립타민 및 p-티라민 분자의 합성 및 이화 경로에 관련된 효소를 포함하여 트립타민 및 p-티라민의 대사의 변경이 제기되어 왔다.
그러므로 미량 아민의 특정 수용체의 식별은 장애, 예를 들어 정신분열증, 양극성 장애 및 우울증의 임상 적용에서 이들 신규한 신경조절자 시스템을 표적으로 하는 특정 약물의 개발로 이끌 수 있었다.
최근에 G-단백질 커플링된 수용체의 패밀리가 확인되어 미량 아민 관련된 수용체(TAAR)로 명명되었고 TAAR1은 이들 수용체 중 가장 잘 특징지어졌고 내생의 미량 아민의 주요 표적이다. TAAR1은 정신 장애와 관련된 뇌 구조체, 특히 도파민(복측피개 영역) 및 세로토닌(배측봉선) 조절이 일어나는 주요 영역 및 편도체, 뇌하수체, 중격의지핵, 비피질 및 해마이행부에서 발현된다. TAAR1은 높은 분화 잠재력을 갖는 항정신병 약물의 신규한 표적일 수 있어 도파민 작용성 및 글루타메이트 작용성 신경전달의 조절을 기초로 한 기본적으로 신규한 작용 기작을 탐색한다. 그러므로 미량 아민 결핍 부재이더라도 모노아민 분리 경로에 대한 신경조절의 영향은 예상대로 정신분열증의 개선을 초래할 수 있다. 또한 TAAR 유전자는 정신분열증에 대한 주요한 유전적 감수성 유전자좌 중 하나인 SCZD5와 염색체 상에 가깝게 위치하고 있다.
상기에 기초하여 TAAR1 작용제는 직접 및 간접적으로 둘 다 모노아민 분리 경로에 영향을 미침으로써 정신 장애의 치료에 효과적인 제제일 것이다. 비-임상 실험에서 광범위하게 프로파일링된 TAAR1 작용제는 항정신, 친인지(procognitive), 항우울 및 항중독 활성을 나타내는 정신분열증 및 기분 장애 치료에 있어 완전히 새로운 약물 부류를 구성할 수 있다고 여겨진다. 상기 프로필에 기초하여 TAAR1 작용제는 더 우수한 효능으로, 예컨대 현재 존재하는 치료법으로 치료할 수 없는 음성 및 인지 증상을 개선하고 이들 환자에서 최대한 약물 남용을 감소시켜 정신분열증 환자를 치료하는 잠재력을 가질 수 있다. 마지막으로 TAAR1 작용제의 이로운 대사, 항당뇨병 효과를 고려하면 이들 약물은 정신분열증 환자에게 현저한 혜택을 제공하여 대사 증후군을 증가시키지 않고 양성 증상의 제어를 가능하게 할 수 있다.
TAAR1 작용제는 국제특허출원공개 제WO08/092785호, 제WO08/098857호, 제WO2010/010014호 및 제PCT/EP2010/070045호에 기재된 TAAR1 작용제의 군으로부터 선택될 수 있고 하기 화학식을 갖는 화합물이거나 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 중수소, 삼중수소, C1-7-알킬, 히드록시, C1-7-알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7-알콕시, 할로겐, 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, -COO-C1-7-알킬, -O-(CH2)O-O-C1-7-알킬, NH-시클로알킬, 시클로알킬 또는 테트라히드로피란-4-일옥시이고, 여기서 n이 1 초과인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
X는 결합, -CHR-, -CHRCHR'-, -OCH2-, -NRCHR', -OCHRCHR', -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2N(R)CH2-, -시클로알킬-CH2- 또는 SiRR'-CH2-이고;
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1 -7-알킬일 수 있고;
R2는 수소, 페닐 또는 C1-7-알킬이고;
Y는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 시클로알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 2 또는 3이다.
보다 구체적으로 TAAR1 수용체 작용제는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 I-1]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, C1 -7-알킬, 히드록시, C1 -7-알콕시, 할로겐으로 치환된 C1 -7-알킬, 할로겐으로 치환된 C1 -7-알콕시 또는 할로겐이고, 여기서 n이 2인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
X는 결합, -NRCHR', -CHRCHR' 또는 -OCHRCHR'이고;
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬일 수 있고;
n은 1 또는 2이다.
또는 TAAR1 수용체 작용제는 하기 화학식의 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식에서,
R은 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
R1은 임의적으로 C1 -7-알킬, 히드록시, 할로겐 또는 -(CH2)p-아릴로 치환된 -(CH2)n-(O)o-헤테로시클로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 방향족 환은 임의적으로 C1 -7-알킬, 할로겐, 헤테로아릴, CF3, OCF3, OCH2CF3, C1 -7-알콕시, CH2-C1 -7-알콕시, C2 -7-알키닐 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
X는 결합, -NR'-, -CH2NH-, -CHR''-, -(CH2)q-O- 또는 -(CH2)2-이고;
R'는 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
R''는 수소, C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
또는 보다 구체적으로 TAAR1 수용체 작용제는 하기 화학식 II-1을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 II-1]
Figure pct00004
상기 식에서,
R은 수소이고;
R1은 피롤리디닐이고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 방향족 환은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
X는 결합 또는 -NR'-이고;
R'는 수소 또는 C1 -7-알킬이다.
도 1a 및 1b는 마우스에서 코카인 유도된 운동 능력에 대한 효과를 나타내고,
도 2는 마우스의 L-687414 유도된 운동 능력에 대한 TAAR1 작용제의 효과를 나타내고,
도 3은 마우스의 L-687414 유도된 운동 능력에서 올란자핀과의 상조작용을 나타내고,
도 4a 및 4b는 마우스의 oGTT에서 글루코스 및 인슐린 AUC에 대한 S1의 효과를 나타내고,
도 5a 및 5b는 마우스의 oGTT에서 글루코스 및 인슐린 AUC에 대한 S2의 효과를 나타내고,
도 6a 및 6b는 마우스의 oGTT에서 글루코스 및 인슐린 AUC에 대한 S3의 효과를 나타내고,
도 7a 및 7b는 마우스의 oGTT에서 글루코스 및 인슐린 AUC에 대한 S4의 효과를 나타내고,
도 8은 마우스의 oGTT에서 글루코스 AUC에 대한 S5의 효과를 나타내고,
도 9a 및 9b는 마우스의 oGTT에서 글루코스 AUC에 대한 S6, S7 및 S8(10mg/kg, 구강, 각각)의 효과를 나타내고,
도 10a 및 10b는 마우스의 oGTT에서 글루코스 AUC에 대한 S9, S10 및 S11의 효과를 나타내고,
도 11a 및 11b는 마우스의 oGTT에서 글루코스 AUC에 대한 S12, S13 및 S14의 효과를 나타내고,
도 12는 마우스의 oGTT에서 글루코스 AUC에 대한 S17(0.3 및 1mg/kg, 구강)의 효과를 나타내고,
도 13a 및 13b는 래트에서 누적 체중 증가에 대한 S2의 효과를 나타내고,
도 14a, 14b 및 14c는 래트에서 지방 질량 함량에 대한 S2의 효과를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "C1 -7-알콕시"는 알킬 잔기가 상기에서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착된 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "할로겐으로 치환된 C1-7-알킬"은 상기에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등에 의해 치환된 알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 환 원자를 함유하는 알킬렌 환이다.
용어 "알키닐"은 삼중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기, 예를 들어 에티닐 또는 2-프로피닐을 나타낸다.
용어 "아릴"은 방향족 탄소 환, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 환, 바람직하게는 페닐 환에 관한 것이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 모노시클릭 환 또는 9 내지 10원 비시클릭 환, 예를 들어 피리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 모노시클릭 환, 예를 들어 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 티오모르폴리닐을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산을 갖는 염, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포괄한다.
아래 기재된 실시예에서 사용된 특정 화합물은 하기와 같다:
S1 = (S)-4-((S)-2-페닐-부틸)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
S2 = (S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
S3 = (S)-4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
S4 = (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
S5 = 3-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일메틸)-프로폭시]-페놀,
S6 = 5-클로로-피리딘-2-카르복실산(4-피롤리딘-3-일-페닐)-아미드,
S7 = 4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아미드,
S8 = 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)우레아,
S9 = (S)-4-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
S10 = 5-클로로-피리미딘-2-카르복실산 {4-[2-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-아미드,
S11 = N-{4-[2-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-4-클로로-벤즈아미드,
S12 = (R)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)이소니코틴아미드,
S13 = (S)-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
S14 = (S)-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드,
S15 = (S)-1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(모르폴린-2-일)페닐)우레아,
S16 = (S)-1-(3-시아노페닐)-3-(4-(모르폴린-2-일)페닐)우레아, 및
S17 = (S)-6-클로로-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)니코틴아미드.
놀랍게도 항정신병 약물, 특히 올란자핀 및 앞서 언급한 TAAR1 작용제의 조합물이 몇몇 원치 않는 대사 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 대상은
-비정형 항정신병 약물 및 TAAR1 작용제의 조합물(여기서 바람직한 비정형 항정신병 약물은 올란자핀이고 바람직한 TAAR1 작용제는 화학식 I, I-1 또는 II-1의 화합물이다. 보다 구체적으로 TAAR1 작용제는 S1 내지 S17로부터 선택된 화합물이다),
화학식 I 또는 I-1에 의해 포괄되는 신규한 화합물 S2((S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민이다),
-대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물(여기서 대사 증후군 발생 감소는 혈당 변동폭, 지방 질량 및 체중을 낮추는 항당뇨병 효능으로부터 초래된다),
-대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물의 용도(여기서 대사 증후군 발생 감소는 혈당 변동폭, 지방 질량 및 체중을 낮추는 항당뇨병 효능으로부터 초래된다),
-대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물의 용도(여기서 대사 증후군 발생 감소는 혈당 변동폭, 지방 질량 및 체중을 낮추는 항당뇨병 효능으로부터 초래된다),
-비정형 항정신병 약물 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물의 유효량을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료 방법(여기서 대사 증후군 발생 감소는 혈당 변동폭, 지방 질량 및 허리 둘레를 낮추는 항당뇨병 효능으로부터 초래된다),
-대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료 방법(여기서 대사 증후군 발생 감소는 혈당 변동폭, 지방 질량 및 허리 둘레를 낮추는 항당뇨병 효능으로부터 초래되고, 비정형 항정신병 약물은 올란자핀이고 TAAR1 작용제는 화학식 I, I-1, II 및 II-1에 기재된 바와 같다),
-비정형 항정신병 약물 및 화학식 I, I-1, II 및 II-1에 기재된 바와 같은 TAAR1 작용제의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 약학적 조성물(여기서 대사 증후군 발생 감소는 혈당 변동폭, 지방 질량 및 체중을 낮추는 항당뇨병 효능으로부터 초래된다).
TAAR1 작용제는 하기와 같이 제조될 수 있다:
실시예 S1
(S)-4-((S)-2-페닐-부틸)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민
Figure pct00005
a) (R)-1- 요오도메틸 -프로필-벤젠
반응 혼합물의 온도가 30℃를 초과하여 상승하지 않는 속도로 실온에서 디클로로메탄(150ml) 중 트리페닐포스핀(15.4g, 59mmol) 및 이미다졸(3.99g, 59mmol) 용액에 요오드(14.9g, 50mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 이후 혼합물에 디클로로메탄(50ml) 중 (R)-2-페닐-부탄-1-올(7.34g, 41mmol, CAS 16460-75-6) 용액을 첨가하고 이후 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 에테르에 재현탁하고 생성된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고 잔여물을 헵탄에서 연마하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 무색의 오일을 수득하였다(6.38g, 60%).
b) (2R,5S)-2-이소프로필-3,6- 디메톡시 -5-((S)-2- 페닐 -부틸)-2,5- 디히드로 -피라진
테트라히드로푸란(30ml) 중 (2R)-(-)-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진(4.25g, 23.1mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이후 n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 15.1ml, 24.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(30ml) 중 ((R)-1-요오도메틸-프로필)-벤젠(6.30g, 24.2mmol) 용액을 30분에 걸쳐 점적하여 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하면서 -70℃에서 실온으로 가온하였다. 포화된 수성 염화 암모늄 용액을 첨가하여 ?칭하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 포화된 염수로 세척하고 이후 Na2S04 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si02, 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 담황색 오일을 수득하였다(4.69g, 64%); MS(ISP): 317.0([M+H]+).
c) (2S,4S)-2-아미노-4- 페닐 - 헥산산 메틸 에스테르
물(440ml) 중 트리플루오로아세트산(3.4ml) 용액에 아세토니트릴(75ml) 중 (2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-((S)-2-페닐-부틸)-2,5-디히드로-피라진(4.69g, 14.8mmol) 용액을 15분에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이후 포화된 수성 탄산 나트륨을 첨가하여 염기성화하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고 유기 상을 물 및 포화된 염수로 순차적으로 세척하고 이후 Na2S04 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si02, EtOAc/헵탄)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다(2.78g, 85%); MS(ISP): 222.1([M+H]+).
d) (2S,4S)-2-아미노-4- 페닐 - 헥산 -1-올
테트라히드로푸란(8ml) 중 수소화 알루미늄 리튬의 현탁액(121mg, 3.18mmol)에 테트라히드로푸란(10ml) 중 (2S,4S)-2-아미노-4-페닐-헥산산 메틸 에스테르(320mg, 1.45mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트를 점적하여 첨가하여 ?칭하고 이후 염산 첨가에 의해 pH5로 산성화하고 이후 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액의 첨가에 의해 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란(1:1)에 넣고, 상을 분리하고 유기 상을 물 및 포화된 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후 유기 상을 Na2S04 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(컬럼: 이솔루트(Isolute, 등록상표) 플래쉬-NH2, 세파티스; 용리액: 디클로로메탄/MeOH)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다(116mg, 42%); MS(ISP): 194.4([M+H]+).
e) (S)-4-((S)-2- 페닐 -부틸)-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2- 일아민
메탄올(20ml) 중 (2S,4S)-2-아미노-4-페닐-헥산-1-올(270mg, 1.40mmol) 및 아세트산 나트륨(229mg, 2.70mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 10분에 걸쳐 메탄올(2ml) 중 브롬화 시안(180mg, 1.68mmol) 용액을 점적하여 첨가하였다 이후 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 연속하여 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣고 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액 및 포화된 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(컬럼: 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2, 세파티스(Separtis); 용리액: 헵탄/EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. MS(ISP): 219.3([M+H]+).
실시예 S2
(S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민
Figure pct00006
a) ( RS )-아미노-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 아세토니트릴
메탄올(20ml) 중 3-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드(5.0g)의 교반된 용액에 암모니아 용액(40.5ml, 메탄올 중 7M 용액) 및 테트라이소프로필 오르토티타네이트(12.6ml)를 순차적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 트리메틸실릴시아나이드(4.69ml)를 점적하여 첨가하고 밤새 실온에서 연속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물(400ml)에 붓고 이후 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고 이후 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (RS)-아미노-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-아세토니트릴(5.90g, 정량적으로)을 주황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00007
b) ( RS )-아미노-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-아세트산
(RS)-아미노-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-아세토니트릴(5.89g)을 5N 수성 염산(40ml)에 현탁하고 혼합물을 18시간 동안 환류하여 가열하였다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 수성 상을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 이소프로판올에 재현탁하고 다시 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 물에 넣고 1N 수성 NaOH를 점적하여 첨가하여 중화시켜 이로써 백색 결정이 천천히 형성되었다. 결정을 여과에 의해 수집하고 50℃에서 진공에서 건조시켜 (RS)-아미노-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-아세트산(7.1g, 정량적으로)을 황백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 184.1([M+H]+).
c) ( RS )-2-아미노-2-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-에탄올
아르곤 대기 하에 THF 중 교반된 수소화 붕소 리튬 용액(48.9ml, 2M 용액)에 클로로트리메틸실란(25.0ml)을 점적하여 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 (RS)-아미노-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-아세트산(7.1g)을 점적하여 첨가하여 이로써 반응 혼합물의 온도를 일시적으로 45℃로 상승시켰다. 얼음 배스를 제거하고 이후 교반을 90분 동안 실온에서 계속하였다. 메탄올(20ml)을 점적하여 첨가하여 혼합물을 ?칭하고 이후 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 2N 수성 NaOH로 세척하였다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (RS)-2-아미노-2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에탄올(1.83g, 28%)을 담황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 170.3([M+H]+).
d) ( RS )-4-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2- 일아민
메탄올(17ml) 중 (RS)-2-아미노-2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-에탄올(1.82g) 및 아세트산 나트륨(1.72g)의 교반된, 냉각된(0℃) 용액에 10분에 걸쳐 메탄올(8ml) 중 브롬화 시안(1.18g)을 점적하여 첨가하였다. 이후 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이후 실온으로 가온하고 2시간 동안 연속하여 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 물에 재현탁하고 1M 수성 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 염기성화하였다. 이후 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 합친 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 (RS)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민(0.85g, 41%)을 담황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 195.3([M+H]+).
e) (+)-(S)-4-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2- 일아민 및 (-)-(R)-4-(3-플루오로-2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2- 일아민
(RS)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AD, EtOH/헵탄 = 10:90)에 의해 분리하여 (-)-(R)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 195.3([M+H]+))을 제1 분획으로, (+)-(S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 195.3([M+H]+))을 제2 분획으로 수득하였다.
실시예 S3
(+)-(S)-4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민
Figure pct00008
a) ( RS )-4-(4- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2- 일아민
이는 3-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 대신에 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 S2(단계 a 내지 d)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS(ISP): 267.1([{37Cl}M+H]+), 265.0([{35Cl}M+H]+).
b) (+)-(S)-4-(4- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일아민 및 (-)-(R)-4-(4- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2-일아민
(RS)-4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민을 키랄 HPLC(키랄팩 AD, EtOH/헵탄 = 5:95)에 의해 분리하여 (+)-(S)-4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 267.1([{37Cl}M+H]+), 265.0([{35Cl}M+H]+))을 제1 분획으로, (-)-(R)-4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민(백색 고체; MS(ISP): 267.1([{37Cl}M+H]+), 265.0([{35Cl}M+H]+))을 제2 분획으로 수득하였다.
실시예 S4
(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민
Figure pct00009
a) (S)-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸] -2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3- 카르복실산 t-부틸 에스테르
아르곤 대기 하에 1,2-디클로로에탄(10ml) 중 실온에서 t-부틸(R)-(+)-4-포르밀-2,2-디메틸-3-옥사졸린카르복실레이트(681mg, CAS 95715-87-0)의 교반된 용액에 분자 체(molecular sieves) 4Å(1.5g) 및 N-에틸아닐린(0.25ml)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반 후에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.68g)를 부분적으로 첨가하고 이어서 아세트산(5 방울)을 첨가하고 실온에서 교반을 밤새 계속하였다. 10% KHCO3(15ml)를 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 ?칭하였다. 2상 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 여과액의 수성 상을 CH2Cl2로 다시 추출하였다. 합친 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 시클로헥산-> 시클로헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(469mg, 57%)를 주황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP): 335.5([M+H]+)
b) (S)-2-아미노-3-(에틸- 페닐 -아미노)-프로판-1-올
아르곤 대기 하에서 디옥산(5.85ml) 중 실온에서 (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(462mg)의 교반된 용액에 HCl 용액(디옥산 중 4M; 4.14ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc에 넣고 10% 수성 중탄산 칼륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합친 유기물을 물로 세척하고 이후 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(이솔루트(등록상표) SPE 플래쉬 NH2 컬럼, 아미노프로필-기능화된 실리카; CH2Cl2/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-(에틸-페닐-아미노)-프로판-1-올(133mg, 62%)을 담갈색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP): 195.1([M+H]+)
c) (S)-4-[(에틸- 페닐 -아미노)- 메틸 -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2- 일아민
아르곤 대기 하에 실온에서 THF(5ml) 중 (S)-2-아미노-3-(에틸-페닐-아미노)-프로판-1-올(128mg)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(182mg) 및 THF(5ml) 중 브롬화 시안(140mg) 용액을 첨가하였다. 교반을 21시간 동안 실온에서 계속하였다. 혼합물(황백색 현탁액)을 EtOAc로 희석하고 H20로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(이솔루트(등록상표) SPE 플래쉬 NH2 컬럼, 아미노프로필-기능화된 실리카; 구배: CH2Cl2-> CH2Cl2/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민(108mg, 75%)을 황백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 220.4([M+H]+)
실시예 S5
3-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일메틸)-프로폭시]-페놀
Figure pct00010
a) (S)-4-((R)-2-히드록시-부틸)-2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3- 카르복실산 t-부틸 에스테르 및 (S)-4-((S)-2-히드록시-부틸)-2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3- 카르복실산 t-부틸 에스테르
실온에서 아르곤 대기 하에 무수 디에틸 에테르(100ml) 중 (S)-2,2-디메틸-4-(2-옥소-에틸)-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(15.5g; CAS 147959-19-1)의 교반된 용액에 디에틸 에테르 중 브롬화 에틸마그네슘 용액(42.6ml, 3M 용액)을 점적하여 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이후 물(10ml)을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 ?칭하고 이후 혼합물을 데칼리트(decalite)를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 포화된 염수로 순차적으로 세척하고 이후 유기 상을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 헵탄/EtOAc 100:0→50:50)에 의해 정제하여 먼저 용리한 분획으로부터 (S)-4-((R)-2-히드록시-부틸)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(7.30g) 및 나중에 용리한 분획으로부터 (S)-4-((S)-2-히드록시-부틸)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(6.44g)를 둘 다 무색 오일로 수득하였다: (S)-4-((R)-2-히드록시-부틸)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르:
Figure pct00011
(S)-4-((S)-2-히드록시-부틸)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르:
Figure pct00012
b) (S)-4-[(S)-2-(3- 벤질옥시 - 페녹시 )-부틸]-2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3- 카르복실산 t-부틸 에스테르
THF(5ml) 중 3-벤질옥시-페놀(264mg)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀(364mg) 및 디-t-부틸 아조디카르복실레이트(309mg)를 순차적으로 첨가하고 생성된 황색 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이후 THF(5ml) 중 (S)-4-((R)-2-히드록시-부틸)-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(300mg) 용액을 점적하여 첨가하고 생성된 혼합물을 90분 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 헵탄/EtOAc 100:0→70:30)에 의해 정제하여 (S)-4-[(S)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.35g, 34%)를 무색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP): 456.4([M+H]+).
c) (2S,4S)-2-아미노-4-(3- 벤질옥시 - 페녹시 )- 헥산 -1-올
물(6ml) 중 트리플루오로아세트산(0.07ml) 용액에 아세토니트릴(1ml) 중 (S)-4-[(S)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(135mg) 용액을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 기계적 교반과 함께 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N 수성 수산화 나트륨 용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합친 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-벤질옥시-페녹시)-헥산-1-올(94mg, 정량적으로)을 담황색 점성 오일로 수득하였다. MS(ISP): 316.1([M+H]+).
d) (S)-4-[(S)-2-(3- 벤질옥시 - 페녹시 )-부틸]-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2- 일아민
아르곤 대기 하에 메탄올(2ml) 중 (2S,4S)-2-아미노-4-(3-벤질옥시-페녹시)-헥산-1-올(90mg) 및 나트륨 아세테이트(46mg)의 교반된 용액에 메탄올(1ml) 중 브롬화 시안(37mg) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고 이후 1N 수산화 나트륨 용액으로 희석하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 합친 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2, 세파티스; 구배: 디클로로메탄/MeOH 100:0→95:5)에 의해 정제하여 (S)-4-[(S)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민(69mg, 71%)을 담황색 고무로 수득하였다. MS(ISP): 341.1([M+H]+).
e) 3-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -4- 일메틸 )- 프로폭시 ]-페놀
실온에서 메탄올(3ml) 중 (S)-4-[(S)-2-(3-벤질옥시-페녹시)-부틸]-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민(60mg) 용액에 10% 목탄 상 팔라듐(19mg)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 수소 대기 하(1 atm)에서 교반하였다. 촉매를 데칼리트를 통해 여과에 의해 제거하고 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고 여과액을 진공에서 농축시켜 3-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일메틸)-프로폭시]-페놀을 백색 고체로 수득하였다(44mg, 정량적으로); MS(ISP): 251.2([M+H]+).
실시예 S6
(RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00013
a) ( RS )-3-[4-(4- 클로로 - 벤조일아미노 )- 페닐] - 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
THF(50ml) 중 (RS)-t-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.9g, CAS 908334-28-1)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민(2.0ml) 및 4-클로로-벤조일 클로라이드(0.93ml)를 순차적으로 첨가하고 교반을 3시간 동안 실온에서 계속하였다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 1M 수성 염산을 첨가하여 pH1로 산성화하였다. 유기 상을 분리하고 수성 수산화 나트륨 용액 및 포화된 염수로 순차적으로 분리하였다. 이후 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (RS)-3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(2.42g, 83%)를 백색 고체로 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) ( RS )-4- 클로로 -N-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 벤즈아미드 하이드로클로라이드
THF(30ml) 중 (RS)-3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(2.36g)의 교반된 용액에 디옥산 중 염화수소 용액(22ml, 4M 용액)을 점적하여 첨가하고 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 그 결과로 나타나는 결정을 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하고 이후 60℃에서 진공에서 건조시켜 (RS)-4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아미드 하이드로클로라이드(1.65g, 83%)를 백색 결정질 고체로 수득하였다. MS(ISP): 303.2([{37Cl}M+H]+), 301.3([{35Cl}M+H]+).
실시예 S7
(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00014
a) ( RS )-3-{4-[3-(5- 클로로 -피리딘-2-일)- 우레이도] - 페닐 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 t-부틸 에스테르
디클로로에탄(20ml) 중 2-아미노-5-클로로-피리딘(1.01g)의 교반된 현탁액에 트리포스젠(831mg)을 부분적으로 첨가하였다. 이후 트리에틸아민(2.22ml)을 점적하여 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 진공에서 농축시켜 트리에틸암모늄 클로라이드 및 5-클로로-2-이소시아네이토-피리딘의 혼합물을 함유하는 베이지색 고체를 수득하였다. 이후 이 고체를 디클로로에탄(6ml) 중 (RS)-t-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(350mg, CAS 908334-28-1) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.68ml)의 교반된 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하고 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 (RS)-3-{4-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(212mg, 38%)를 황백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 419.2 ([{37Cl}M+H]+), 417.2([{35Cl}M+H]+).
b) ( RS )-1-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-3-(4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )- 우레아 하이드로클로라이드
THF(4ml) 중 (RS)-3-{4-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-우레이도]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(210mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염화수소 용액(1.89ml, 4M 용액)을 점적하여 첨가하고 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 그 결과로 나타나는 결정을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하고 60℃, 진공에서 건조시켜 (RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-우레아 하이드로클로라이드(167mg, 94%)를 베이지색 결정질 고체로 수득하였다. MS(ISP): 319.1([{37Cl}M+H]+), 317.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 S8
(RS)-5-클로로-피리딘-2-카르복실산(4-피롤리딘-3-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00015
a) ( RS )-3-{4-[(5- 클로로 -피리딘-2-카르보닐)-아미노]- 페닐 }- 피롤리딘 -1- 카 르복실산 t-부틸 에스테르
DMF(10ml) 중 (RS)-t-부틸 3-(4-아미노페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(200mg, CAS 908334-28-1)의 교반된 현탁액에 N-메틸모르폴린(0.22ml), TBTU(490mg) 및 5-클로로-2-피리딘 카르복실산(180mg)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 이후 혼합물을 1M 수성 염산 및 포화된 염수로 순차적으로 세척하였다. 상을 분리하고 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 (RS)-3-{4-[(5-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(310mg, 정량적으로)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 421.3([M+NH4]+), 419.2([M+NH4]+).
b) ( RS )-5- 클로로 -피리딘-2- 카르복실산 (4- 피롤리딘 -3-일- 페닐 )-아미드 하이드로클로라이드
THF(6ml) 중 (RS)-3-{4-[(5-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(310mg)의 교반된 용액에 디옥산 중 염화수소 용액(2.9ml, 4M 용액)을 점적하여 첨가하고 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 그 결과로 나타나는 결정을 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하고 60℃에서 진공에서 건조시켜 (RS)-5-클로로-피리딘-2-카르복실산(4-피롤리딘-3-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드를 담황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 304.2([{37Cl}M+H]+), 302.3([{35Cl}M+H]+).
실시예 S9
(S)-4-[(S)-1-(4-플루오로-페닐-에톡시메틸]-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민
Figure pct00016
a) 1-((S)-1- 알릴옥시 -에틸)-4- 플루오로 -벤젠
아르곤 대기 하에 무수 DMF(180ml) 중 수소화 나트륨의 교반된 현탁액(3.14g, 오일 중 55% 분산)에 (S)-1-(4-플루오로페닐)-에탄올(8.41g, CAS 101219-73-2)을 첨가하였다. 이후 알릴 브로마이드(6.6ml)를 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이후 물을 첨가하여 ?칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 1-((S)-1-알릴옥시-에틸)-4-플루오로-벤젠(8.66g, 80%)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure pct00017
b) (S)-3-[(S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 에톡시 ]-프로판-1,2- 디올
AD-MIX-β(62.9g)를 실온에서 15분 동안 t-BuOH/H20 1:1(440ml)에서 교반하고 이후 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1-((S)-1-알릴옥시-에틸)-4-플루오로-벤젠(8.00g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아황산 나트륨으로 처리하고 0℃에서 30분 동안 교반하고 1일 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 헵탄/EtOAc 1/1 내지 0/1)로 정제하여 (S)-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1,2-디올 및 (R)-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1,2-디올(8.59g, 90%)의 80:20 혼합물을 담황색 액체로 수득하였다.
Figure pct00018
c) (R)-1-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-[(S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 에톡시 ]-프로판-2-올
테트라히드로푸란(84ml) 중 (S)-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1,2-디올 및 (R)-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1,2-디올(8.40g)의 80:20 혼합물의 용액에 트리에틸아민(5.74ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(479mg)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란(17ml) 중 t-부틸(클로로)디메틸실란(6.21g) 용액을 점적하여 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켜 (R)-1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-2-올 및 (S)-1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-2-올(12.6g, 98%)의 80:20 혼합물을 황색 액체로 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) (S)-2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-1-[(S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 에톡시메틸] - 에틸아민
0℃에서 디클로로메탄(60ml) 중 (R)-1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-2-올 및 (S)-1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-2-올(12.4g)의 80:20 혼합물 및 트리에틸아민(6.84ml)의 교반된 용액에 THF 중 메탄설포닐 클로라이드(3.52ml) 용액을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이후 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 합친 유기 층을 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 고 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 조 메실레이트 생성물(15.5g)을 DMF(100ml)에 용해시키고 나트륨 아지드(4.94g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이후 반응을 물로 ?칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축시켰다. 조 아지드 생성물(15.6g)을 메탄올(160ml)에 용해시키고 10% 목탄 상 팔라듐(1.6g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 수소 대기 하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켜 (S)-2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-에틸아민 및 (R)-2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-에틸아민(14.4g, 100%)의 80:20 혼합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
e) (R)-2-아미노-3-[(S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 에톡시] -프로판-1-올
0℃에서 THF(150ml) 중 (S)-2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-에틸아민 및 (R)-2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-에틸아민(14.4g)의 80:20 혼합물의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(22.9ml, THF 중 1M 용액)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2, 세파티스; 용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-2-아미노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1-올 및 (S)-2-아미노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1-올(5.58g, 60%)의 80:20 혼합물을 담황색 액체로 수득하였다. MS(ISP): 214.4([M+H]+).
f) (R)-2-아미노-3-[(S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 에톡시] -프로판-1-올 (R)-히드록시- 페닐 -아세테이트
이소프로판올(3ml) 중 (R)-2-아미노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1-올 및 (S)-2-아미노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1-올(2.94g)의 80:20 혼합물의 교반된 용액에 이소프로판올(2ml) 중 D-(-)-만델산(2.10g) 용액을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트로 교체하여 여과에 의해 수집된 백색 결정을 수득하였다. 결정을 80℃에서 뜨거운 EtOAc(65ml)에 용해시키고 혼합물을 천천히 냉각시켰다. 결정은 70℃의 온도에 도달하자 나타났고 이후 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고 80℃에서 뜨거운 EtOAc(80ml)에 재용해시키고 혼합물을 결정화가 시작될 때까지 서서히 냉각시키고 이후 생성된 현탁액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하여 순수한 (R)-2-아미노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1-올 (R)-히드록시-페닐-아세테이트(3.08g, 61%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00019
g) (S)-4-[(S)-1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 에톡시메틸] -4,5- 디히드로 - 옥사졸 -2- 일아민
EtOAc 중 (R)-2-아미노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1-올 (R)-히드록시-페닐-아세테이트 현탁액을 수성 중탄산 나트륨 용액으로 처리하고 혼합물을 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 상을 분리하고 유기 층을 MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (R)-2-아미노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1-올을 자유 염기로 수득하였다.
THF(80ml) 중 (R)-2-아미노-3-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-프로판-1-올(1.40g)의 교반된 용액에 K2CO3(1.82g) 및 브롬화 시안(0.83g)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고 이후 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합친 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2 실리카 겔 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(컬럼: 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2, 세파티스; 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 = 25:75)로 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(1.15g, 73%). MS(ISP): 239.0([M+H]+).
실시예 S10
5-클로로-피리미딘-2-카르복실산 {4-[2-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-아미드
Figure pct00020
표제 화합물을 단계 c)에서 4-클로로벤조산 대신에 5-클로로피리미딘-2-카르복실산(CAS 38275-61-5)을 사용하여 실시예 S3과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 348.3([{37Cl}M+H]+), 346.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 S11
N-{4-[2-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-4-클로로-벤즈아미드
Figure pct00021
a) (S)-2,2-디메틸-4-[(E)-2-(4-니트로- 페닐 )-비닐- 옥사졸리딘 -3- 카르복실산 t-부틸 에스테르
-78℃로 냉각된 THF(50ml) 중 디이소프로필아민(1.81ml)의 교반된 용액에 헥산(8.05ml, 1.6M) 중 n-부틸리튬 용액을 점적하여 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각 전에 10℃로 가온하였다. 이후 THF(60ml) 중 (4-니트로-벤질)-포스폰산 디에틸 에스테르(2.71g, CAS 2609-49-6) 용액을 점적하여 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후 THF(50ml) 중 (R)-4-포르밀-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(2.50g, CAS 95715-87-0) 용액을 30분에 걸쳐 점적하여 첨가하고 이후 혼합물을 90분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N 수성 염산을 첨가하여 산성화하였다. 이후 혼합물을 물 및 포화된 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 헵탄/EtOAc)로 정제하여 (S)-2,2-디메틸-4-[(E)-2-(4-니트로-페닐)-비닐]-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(2.21g, 64%)를 황색 오일로 수득하였다. MS(EI): 333([M-CH3]+), 292([M-C4H8]+), 277([M-CH3-C4H8]+), 57([C4H9]+).
b) (S)-4-[2-(4-아미노- 페닐 )-에틸]-2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3- 카르복실산 t-부틸 에스테르
메탄올(140ml) 중 (S)-2,2-디메틸-4-[(E)-2-(4-니트로-페닐)-비닐]-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(2.08g)의 교반된 현탁액에 암모늄 포름에이트(5.66g) 및 목탄 상 팔라듐(0.51g, 10중량%)를 첨가하고 혼합물을 90분 동안 60℃에서 가열하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-4-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(1.58g, 82%)를 황색 오일로 수득하였다. MS(ISP): 321.4([M+H]+).
c) (S)-4-{2-[ 4 -(4- 클로로 - 벤조일아미노 )- 페닐 -에틸-2,2-디메틸- 옥사졸리딘 -3- 카르복실산 t-부틸 에스테르
THF(4ml) 중 (S)-4-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(20)의 교반된 용액에 4-클로로벤조산(147mg), N-메틸모르폴린(0.27ml) 및 TBTU(401mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Si02; 구배: EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-4-{2-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다(254mg, 89%). MS(ISP): 478.3([{37Cl}M+NH4]+), 476.3 ([{35Cl}M+NH4]+), 405.4([{37Cl}M+H-C4H8]+), 403.2([{35Cl}M+H-C4H8]+).
d) N-[ 4 -((S)-3-아미노-4-히드록시-부틸)- 페닐] -4- 클로로 - 벤즈아미드
아세토니트릴(5ml) 중 (S)-4-{2-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-에틸}-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 t-부틸 에스테르(438mg) 용액에 물(4ml) 및 트리플루오로아세트산(0.29ml)을 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1M 수성 NaOH로 붓고 EtOAc/THF로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 N-[4-((S)-3-아미노-4-히드록시-부틸)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드(255mg, 84%)를 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP): 321.2([{37Cl}M+H]+), 319.2([{35Cl}M+H]+).
e) N-{4-[2-((S)-2-아미노-4,5- 디히드로 - 옥사졸 -4-일)-에틸]- 페닐} -4- 클로로 -벤 즈아미드
메탄올(10ml) 중 N-[4-((S)-3-아미노-4-히드록시-부틸)-페닐]-4-클로로-벤즈아미드(250mg) 및 아세트산 나트륨(124mg)의 교반된 현탁액에 메탄올(3ml) 중 브롬화 시안(100mg) 용액을 점적하여 첨가하였다. 이후 생성된 연한 황색 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 NaOH에 붓고 디클로로메탄/THF로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액: 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc, 이후 EtOAc 중 0% 내지 30% MeOH)에 의해 정제하여 N-{4-[2-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-4-클로로-벤즈아미드(150mg, 56%)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 346.1([{37Cl}M+H]+), 344.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 S12
(R)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00022
표제 화합물을 단계 b)에서 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모르폴린 대신에 (R)-2-(4-브로모-페닐)-모르폴린 및 단계 e)에서 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 대신에 2-클로로-6-메틸이소니코틴산(CAS 25462-85-5)을 사용하여 실시예 S4와 유사하게 수득하였다. 담황색 고체. MS(ISP): 334.1([{37Cl}M+H]+), 332.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 S13
(S)-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00023
a) (S)-2-(4- 브로모페닐 )모르폴린:
(RS)-2-(4-브로모-페닐)-모르폴린(2.27g, CAS-1131220-82-0)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 IA, 8 x 32 cm; 용리액: 0.1% DEA를 함유하는 n-헵탄/에탄올(1:11))를 사용하여 분리하여 다음을 수득하였다:
(S)-2-(4-브로모-페닐)-모르폴린: 7.6분 내지 9.4분에서 수집됨.
97.4% 거울상 초과량을 갖는 수율 0.97g(42.9%)
(R)-2-(4-브로모-페닐)-모르폴린: 9.8분 내지 13.9분에서 수집됨.
97.4% 거울상 초과량을 갖는 수율 0.99g(43.6%)
b) (S)-t-부틸 2-(4- 브로모페닐 )모르폴린-4- 카르복실레이트
THF(360ml) 중 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모르폴린(36.3g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(31.4ml)을 디-t-부틸 디카르보네이트(39.3g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 이후 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 1M 수성 시트르산(2 x 100ml)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 헥산으로부터 결정화하여 (S)-t-부틸 2-(4-브로모페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(47.1g, 92%)를 황백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 344.1([M+H]+).
c) (S)-t-부틸 2-(4-( 디페닐메틸렌아미노 ) 페닐 )모르폴린-4- 카르복실레이트
(S)-t-부틸 2-(4-브로모페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(47g), 디페닐메탄이민(29.9g), BINAP(6.41g) 및 Pd2(dba)3(3.14g)를 아르곤 하에 무수 및 탈기된 톨루엔(940ml) 중에 용해시키고 나트륨 t-부톡시드(18.5g)로 처리하였다. 진한 갈색 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 황색/갈색 반응 혼합물을 톨루엔(700ml)으로 희석하고, 실온으로 냉각시키고 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 분리하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 300ml 헥산으로 희석하고 1시간 동안 교반하고 여과하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20% 에틸아세테이트/헵탄)에 의해 정제된 주황색 고체(68g)를 수득하였다. 합치고 농축된 분획을 헥산에 현탁하고 17시간 동안 교반하고 여과하고 진공에서 건조시켜 (S)-t-부틸 2-(4-(디페닐메틸렌아미노)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(54.1g, 89%)를 황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 443.3([M+H]+).
d) (S)-t-부틸 2-(4- 아미노페닐 )모르폴린-4- 카르복실레이트
메탄올(930ml) 중 (S)-t-부틸 2-(4-(디페닐메틸렌아미노)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(54.1g), 암모늄 포름에이트(116g) 및 5% 목탄 상 팔라듐(6.5g)의 현탁액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물에서 용해시켰다. 유기 상을 0.5M 수성 HCl로 2회 추출하였다. 합친 수성 상을 2M 수성 NaOH로 염기성화하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 건조시켜 (S)-t-부틸 2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(31.95g, 94%)를 황백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 279.1([M+H]+).
e) (S)-t-부틸 2-(4-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미도 ) 페닐 )모르폴린-4- 카르복실레이트
THF(75ml) 중 (S)-t-부틸 2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(1.5g)의 교반된 현탁액에 N-메틸모르폴린(1.78ml), HBTU(3.07g) 및 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(1.63g)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 EtOAc로 희석하고 0.5M 수성 HCl, 포화된 수성 NaHCO3 및 포화된 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/EtOAc(1:1)으로부터 재결정화에 의해 정제하여 (S)-t-부틸 2-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미도)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(2.11g, 81%)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 482.1([M+H]+).
f) (S)-N-(4-(모르폴린-2-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드 하이드로클로라이드
디옥산(8ml) 중 (S)-t-부틸 2-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미도)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(2.11g)의 교반된 현탁액에 디옥산 중 염화수소 용액(16.7ml, 4M 용액)을 점적하여 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디옥산으로 희석하고 결정질 생성물을 여과에 의해 수집하고 Et20로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조시켜 (S)-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드 하이드로클로라이드(1.75g, 94%)를 담황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 382.2([M+H]+).
실시예 S14
(S)-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00024
표제 화합물을 단계 e)에서 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 대신에 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산(CAS 131747-41-6)을 사용하여 실시예 S4와 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 352.3([M+H]+).
실시예 S15
(S)-1-(4-플루오로벤질-3-(4-(모르폴린-2-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00025
a) (S)-t-부틸 2-(4-(3-(4- 플루오로벤 질) 우레이도 ) 페닐 )모르폴린-4- 카르복실레이트
DMF(3.5ml) 중 (S)-t-부틸 2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(100mg)의 교반된 용액에 트리에틸아민(62㎕) 및 1-플루오로-4-(이소시아네이토메틸)벤젠(58.4㎕)을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 17시간 동안 60℃에서 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 이후 물로 희석하고 EtOAc로 2회 세척하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-t-부틸 2-(4-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(164mg, 정량적으로)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 374.0([M+H-C4H8]+).
b) (S)-1-(4- 플루오로벤 질)-3-(4-(모르폴린-2-일) 페닐 ) 우레아 하이드로클로라이드
THF(9ml) 중 (S)-t-부틸 2-(4-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(163mg)의 교반된 현탁액에 디옥산 중 염화수소 용액(1.42ml, 4M 용액)을 점적하여 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하고 결정질 생성물을 여과에 의해 수집하고 Et20로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조시켜 (S)-1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(모르폴린-2-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드(101mg, 73%)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ISP): 330.1([M+H]+).
실시예 S16
(S)-1-(3-시아노페닐)-3-(4-(모르폴린-2-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00026
표제 화합물을 단계 a)에서 1-플루오로-4-(이소시아네이토메틸)벤젠 대신에 3-이소시아네이토벤조니트릴(CAS 16413-26-6)을 사용하여 실시예 S7과 유사하게 수득하였다. 황백색 고체. MS(ISP): MS(ISP): 323.2([M+H]+).
실시예 S17
(S)-6-클로로-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)니코틴아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00027
표제 화합물을 단계 e)에서 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 대신에 6-클로로니코틴산(CAS 5326-23-8)을 사용하여 실시예 S4와 유사하게 수득하였다. 황백색 고체. MS(ISP): MS(ISP): 320.1([{37Cl}M+H]+), 318.1([{35Cl}M+H]+).
마우스 TAAR1 수용체에서 TAAR1 작용제의 시험관내 기능적 활성
마우스 TAAR1을 발현하는 재조합 HEK293 세포를 30ml 배양 배지의 250ml 팔콘(Falcon) 배양 플라스크에서 37℃ 및 5% CO2/95% 공기에서 성장시켰다. 세포 배양 배지는 고 글루코스 DMEM, 우태 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열로 비활성화됨), 제네티신 G418(500μg/ml) 및 페니실린/스트렙토마이신(1%)을 함유하였다. 세포가 80 내지 90% 차면 세포를 회수하였다. 이후 배양 배지를 배양 플라스크로부터 제거하고 세포를 5ml PBS로 1회 세척하였다. 세척 용액을 제거한 후 5ml 트립신/EDTA 용액을 37℃에서 5분 동안 첨가하였다. 후에 45ml의 배양 배지를 5ml의 떼어낸 세포 용액에 첨가하여 총 50ml를 50ml 팔콘 튜브(ref: 2070)로 옮겼다. 튜브를 실온에서 3분 동안 1300rpm으로 원심분리하고 배양 배지를 제거하였다. 세포 펠렛을 신선한 배지에 재현탁하고 ml 당 5 X 10 E5 세포가 되게 하였다. 이후 세포를 멀티피펫(100㎕/웰, 50000세포/웰)으로 96-웰 플레이트(벡톤 디킨슨(Becton dickinson)으로부터 바이오코트(BIOCOAT) 6640)에 두고 37℃에서 20시간 동안 배양하였다.
cAMP 분석:
세포 배양 배지를 제거하고 세포를 PBS로 1회 세척하였다. 1mM IBMX를 갖는 50㎕의 PBS(아미메드 엔도톡신 프리(AMIMED Endotoxine free): 8-05F00-1)를 첨가하고 세포를 37℃ 및 5% CO2/95% 공기에서 30분 동안 배양하였다. 이후 50㎕의 (예를 들어) 20μΜ 화합물 용액 또는 ImM IBMX를 갖는 50㎕의 PBS(아미메드 엔도톡신 프리) 중 50% 베타-PEA 자극 농축물을 첨가하고 세포를 상기와 같이 다시 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후 세포를 강하게 교반하면서 실온에서 60분 이상(2시간이 더 좋음) 동안 Ru-cAMP, 알렉사(Alexa)700-cAMP Ab 및 세포용해 완충용액을 함유하는 50㎕의 3 x 검출 혼합 용액으로 세포용해시켰다. 나노스캔(NanoScan)(이옴 판독기(IOM reader)) 상에서 형광을 측정하였다(Ex. 456nm, Em. 630 및 700nm).
화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같이 0.01μΜ 미만의 범위에서 마우스 TAAR1의 EC50 값(μΜ)을 나타내었다. 효능 값(효능 (%))은 100% 작용제 활성을 갖는 페닐에틸아민에 대한 것이다.
Figure pct00028
정신병을 나타내는 2가지 동물 모델에서 판매되는 항정신병 올란자핀에 부가적이고 상조적인 TAAR1 작용제의 항정신병 유사 활성
마우스에서 코카인 유도된 운동 능력 시험에서 TAAR1 작용제와 올란자핀의 부가적인 효과
TAAR1의 활성화는 도파민 작용성 신경전달을 하향 조절하는 것으로 나타난 반면 TAAR1의 억제는 도파민 작용성 신경전달을 증진시키는 것으로 나타났다(문헌[Lindemann et al., 2008; Bradaia et al., 2009]). 마우스에서 코카인 및 L-687414(벤질옥시아민) 유도된 높은 수준의 운동 능력(hyperlocomotor) 활성 시험으로부터의 자료는 TAAR1 작용제가 잠재적인 항정신병 유사 활성을 갖는 것을 나타내었다.
기준 운동 능력 활성에 약간의 효과를 갖는 용량에서 S2는 마우스의 1 및 3mg/kg 구강 투여에서 코카인 유도된 높은 수준의 운동 능력 활성에 현저한 길항작용을 하였다. 또한, S2(0.3mg/kg, 구강) 및 올란자핀(0.3mg/kg, 구강)이 조합된 부분적으로 활성인 용량은 코카인에 의해 유도되는 높은 수준의 운동 능력을 완전히 역전시켰다(도 1a). 이는 S2가 판매되는 항정신병 올란자핀에 대해 부가적인 효과를 가질 수 있음을 나타낸다.
개별적으로 시험되었을 때 S1(0.1mg/kg, 구강) 및 올란자핀(0.3mg/kg, 구강)의 용량이 부분적으로 코카인 유도된 운동 능력 활성에 길항작용을 한 반면 이들 화합물이 조합되었을 때 코카인 유도된 높은 운동 능력 활성이 완전히 역전됨이 관찰되었다(도 1b).
이는 S1이 판매되는 항정신병약인 올란자핀에 부가적인 효과를 갖는다는 것을 나타내고 이는 판매되는 항정신병약에 부가 치료법으로서의 S1의 잠재력을 지지한다.
도 1
마우스에서 코카인 유도된 운동 능력에 대한 효과
a) 단독으로 시험되었을 때 코카인 유도된 높은 수준의 운동 능력에 부분적으로 길항작용을 하는 S1(0.1mg/kg 구강) 및 올란자핀(0.3mg/kg 구강)의 용량은 조합되었을 때 정상화 효과를 나타내었다. * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01 , *** p ≤ 0.002 대 "비히클 및 코카인" 군.
b) 단독으로 시험되었을 때 코카인 유도된 높은 수준의 운동 능력 활성에 부분적으로 길항작용을 하는 S2(0.3mg/kg 구강) 및 올란자핀(0.3mg/kg 구강)의 용량은 조합되었을 때 정상화 효과를 나타내었다. * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01 , *** p ≤ 0.002 대 "비히클 및 코카인" 군.
마우스의 L-687414 유도된 운동 능력에서 TAAR1 작용제 및 올란자핀의 상조적 효과
글루타민 작용성 시스템에 대한 TAAR1 작용제의 잠재적 효과를 알아내기 위해 마우스에서 L-687414(N-히드록시-3-아미노-4-메틸-피롤리딘-2-온, 글리신 부위에서 작용하는 NMDA 수용체 길항제) 유도된 높은 운동 능력의 급성 과정에서 S2(0.00003 내지 1mg/kg, 구강)를 시험하였다. 이 때 S2는 용량 의존적으로 L-687414에 길항작용을 하였고 0.003 내지 1mg/kg(구강) 용량 범위에서 유의하였다(도 2).
도 2
마우스의 L-687414 유도된 운동 능력에 대한 TAAR1 작용제의 효과
L-687414 유도된 운동 능력: S2(0.00003 내지 1mg/kg, 구강)는 L-687414 유도된 높은 수준의 운동 능력 활성에 0.003 내지 1mg/kg으로 길항작용을 하였다(채워진 원). * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 대 비히클(비어있는 원).
더 나아가 TAAR1 작용제 S2의 부분적으로 활성인 용량(0.001mg/kg, 구강; 도 2에서 회색 막대)을 올란자핀의 증가하는 용량(0 내지 0.1mg/kg, 구강)에 첨가하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이 올란자핀의 비활성 용량(0.02 내지 0.06mg/kg, 구강)과 조합된 S2(0.001mg/kg, 구강)의 부분적으로 활성인 용량은 L-687414 유도된 운동 능력 활성에 완전히 길항작용을 하였고 이는 TAAR1 작용제 및 올란자핀이 정신분열증을 나타내는 마우스 모델에서 상조적인 효과를 보임을 나타낸다.
도 3
마우스의 L-687414 유도된 운동 능력에서 올란자핀과의 상조작용
L-687414 유도된 운동 능력: 증가하는 용량의 올란자핀(0 내지 0.1mg/kg, 구강)과 조합된 S2(0.001mg/kg, 구강)는 0.02 및 0.06mg/kg 올란자핀에서 L-687414 유도된 높은 수준의 운동 능력에 완전히 길항작용을 하였다. * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 L-687414+S2 대 L-687414 군 단독.
정상 수컷 C57B16 마우스에서 경구 글루코스 내성 시험( oGTT )에 대한 TAAR1 작용제의 급성 효과
TAAR1 작용제의 잠재적인 항당뇨병 효과를 알아보기 위해 C57B16 마우스에서 경구 글루코스 내성 시험(oGTT)을 수행하였다. 수컷 C57BL/6J 마우스(찰스 리버 연구소(Charles River Laboratories), 프랑스 리옹 소재)를 체중에 따라 8마리의 마우스의 군으로 나누었다. 동물이 1g의 먹이를 받기 전날 저녁은 약 10시간의 금식 기간에 해당한다. 실험일에 동물을 2 g/kg의 경구 글루코스 투여 45분 전에 TAAR1 작용제 또는 플라시보(0.3% 트윈 80)로 처리하였다. 주요 판독 정보는 아쿠-체크 아비바(Accu-Chek Aviva)로 측정된 혈당이었다. 유사한 혈액 샘플에서 인슐린을 측정하였다.
글루코스 투여 후 S1은 비히클에 비해 0.1 및 0.3mg/kg(구강)에서 혈당 변동폭을 현저히 낮추었다(도 4a). 동시에 인슐린 변동폭은 비히클 처리에 비해 TAAR1 투여시 현저히 낮았다(도 4b). S1을 사용하여 금식 글루코스 수준에 대한 효과는 관찰되지 않았다. 대사 증후군이 정신분열증에서 높게 나타나기 때문에 항당뇨병 효과는 정신분열증 환자에서 긍정적인 영향을 갖는 것으로 여겨진다.
도 4
마우스의 oGTT 에서 글루코스 및 인슐린 AUC 에 대한 S1 의 효과
S1(0.1, 0.3mg/kg 구강)은 마우스에서 oGTT 동안 (a) 글루코스 및 (b) 인슐린 AUC를 현저히 낮췄다(0 내지 60분). 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계: 아노바(Anova)에 이은 던넷의 사후 검정 시험(Dunett's post hoc test), ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 대 비히클(Veh) 군; n=8/군.
다양한 수준의 효능(베타-페닐에틸아민에 비해 51 내지 90%)을 갖는 몇몇 추가적인 TAAR1 작용제(S2 내지 8)는 oGTT로 시험하였고 모두 글루코스 AUC를 감소시키는데 현저한 효과를 나타낸 반면 인슐린 AUC를 감소시키는데는 효과를 나타내지 않았다(도 5 내지 9).
도 5
마우스의 oGTT 에서 글루코스 및 인슐린 AUC 에 대한 S2 의 효과
S2(0.3, 1mg/kg, 구강)는 마우스에서 oGTT 동안 (a) 글루코스 및 (b) 인슐린 AUC를 현저히 낮췄다(0 내지 60분). 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계: 아노바에 이은 던넷의 사후 검정 시험, *** p ≤ 0.001 대 비히클(Veh) 군; n=8/군.
도 6
마우스의 oGTT 에서 글루코스 및 인슐린 AUC 에 대한 S3 의 효과
S3(1, 3mg/kg, 구강)은 마우스에서 oGTT 동안 (a) 글루코스 및 (b) 인슐린 AUC를 현저히 낮췄다(0 내지 60분). 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계: 아노바에 이은 던넷의 사후 검정 시험, * p ≤ 0.05, *** p ≤ 0.001 대 비히클(Veh) 군; n=8/군.
도 7
마우스의 oGTT 에서 글루코스 및 인슐린 AUC 에 대한 S4 의 효과
S4(0.3mg/kg, 구강)은 마우스에서 oGTT 동안 (a) 글루코스 및 (b) 인슐린 AUC를 현저히 낮췄다(0 내지 60분). 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계: 아노바에 이은 던넷의 사후 검정 시험, * p ≤ 0.05, *** p ≤ 0.001 대 비히클(Veh) 군; n=8/군.
도 8
마우스의 oGTT 에서 글루코스 AUC 에 대한 S5 의 효과
S5(30mg/kg, 구강)는 마우스에서 oGTT 동안 글루코스 AUC를 현저히 낮췄다(0 내지 60분). 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계: 아노바에 이은 던넷의 사후 검정 시험, *** p ≤ 0.001 대 비히클 군; n=8/군.
도 9
마우스의 oGTT 에서 글루코스 AUC 에 대한 S6 , S7 및 S8 (10 mg / kg , 구강, 각각)의 효과
S6(10 및 30mg/kg, 구강), S7(10mg/kg, 구강) 및 S8(10 및 30mg/kg, 구강)은 마우스에서 oGTT 동안 글루코스 AUC를 현저히 낮췄다(0 내지 60분). 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계: 아노바에 이은 던넷의 사후 검정 시험, * p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 대 비히클 군; n=8/군.
도 10
마우스의 oGTT 에서 글루코스 AUC 에 대한 S9 , S10 및 S11 의 효과
a) S9(10mg/kg, 구강) 및 S10(10mg/kg, 구강) 뿐만 아니라 b) S11(1 및 3mg/kg, 구강)은 마우스에서 oGTT 동안 글루코스 AUC를 현저히 낮췄다(0 내지 60분). 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계: 아노바에 이은 던넷의 사후 검정 시험, * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 대 비히클 군; n=8/군.
도 11
마우스의 oGTT 에서 글루코스 AUC 에 대한 S12 , S13, S14, S15 및 S16 의 효과
a) S12 및 S13(3mg/kg, 구강, 각각) 뿐만 아니라 b) S14, S15 및 S16(1mg/kg, 구강, 각각)은 마우스에서 oGTT 동안 글루코스 AUC를 현저히 낮췄다(0 내지 60분). 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계: 아노바에 이은 던넷의 사후 검정 시험, * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 대 비히클 군; n=8/군.
도 12
마우스의 oGTT 에서 글루코스 AUC 에 대한 S17 (0.3 및 1 mg / kg , 구강)의 효과
S17(0.3 및 1mg/kg, 구강)은 마우스에서 oGTT 동안 글루코스 AUC를 현저히 낮췄다(0 내지 60분). 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계: 아노바에 이은 던넷의 사후 검정 시험, ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 대 비히클 군; n=8/군.
TAAR1 작용제는 정상 래트에서 체중 증가를 감소시키고 항정신병 약물 올란자핀에 의해 유도된 체중 증가를 정상화시킨다.
많은 항정신병 약물은 정신분열증 환자에서 체중 증가를 유도한다. 체중 증가는 심각한 건강상의 합병증 및 질병, 예를 들어 당뇨병을 일으킬 수 있기 때문에 동물에서 유망하고 보다 신규한 항정신병 화합물을 체중을 변경시키는 그들의 경향에 대해 평가하는 것이 중요하다.
S2 및 올란자핀(체중을 증가시키는 것으로 공지된 임상적으로 사용되는 항정신병 약물)을 사용하는 14-일 처리 요법이 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 사용되었다. 체중 측정과 함께 자기 공명(MR) 릴랙소미트리(relaxometry)를 사용하여 비침습적인 방식으로 동물에서 지방 질량 조성을 측정하였다.
결과는 전 처리된 값에 비해 체중 손실 유도 없이 비히클 처리된 동물에 비해 3 및 10mg/kg(구강)의 S2가 체중 증가(도 13a), 지방 질량(도 14a, 14c) 및 먹이 섭취(표 1)를 감소시킴을 나타낸다. 1mg/kg(구강)에서는 유의한 효과가 측정되지 않았다(도 13b, 14b, 표 1). 또한, 올란자핀(2mg/kg, 구강)과 조합된 S2(1mg/kg)는 올란자핀 치러된 래트에서 체중 증가, 지방 질량 함량 및 먹이 섭취를 감소시켰다(도 13b, 14b, 표 1).
이는 단독으로 투여되었을 때 S2가 체중 증가를 유도하지 않고 판매되는 항정신병 올란자핀에 의해 유도되는 체중 증가를 억제할 수 있음을 나타낸다.
도 13
래트에서 누적 체중 증가에 대한 S2 의 효과
(a) 1mg/kg(구강)이 아니라 3 및 10mg/kg의 S2가 암컷 스프라그-돌리 래트에서 체중 증가를 감소시켰다(S2 군에서의 선형 경향성 대 비히클 군에서의 선형 경향성의 대비, 3mg/kg에서 p=0.0024 및 10mg/kg에서 p=0.012). (b) 올란자핀(2mg/kg, 구강)과 조합된 S2(1mg/kg, 구강)는 올란자핀 유도된 체중 증가를 정상화시켰다(선형 경향성 올란자핀 대 비히클, p=4.6E-10; S2/올란자핀 대 비히클, p=0.41). 각 시점의 군간 비교: t-시험, * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001 대 비히클; # p ≤ 0.05, ## p ≤ 0.01, ### p ≤ 0.001 대 올란자핀 군; n=8/군.
도 14
래트에서 지방 질량 함량에 대한 S2 의 효과
올란자핀(2mg/kg, 구강)과 조합된 S2(1mg/kg, 구강)는 암컷 스프라그-돌리 래트에서 올란자핀 유도된 지방 질량을 정상화시켰다. 비히클 군과 비교했을 때 S2 단독으로는 현저한 효과가 측정되지 않았다. 던넷의 시험 * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p< 0.001 대 비히클; # p < 0.05, ## p < 0.01, ### p< 0.001 대 올란자핀 군; n=8/군.
[표 1]
래트에서 누적 먹이 섭취에 대한 S2의 효과
올란자핀(2mg/kg, 구강)과 조합된 S2(1mg/kg, 구강)는 먹이 섭취에서 올란자핀 유도된 증가를 정상화시켰다. 먹이 섭취의 현저한 감소는 10mg/kg S2 처리된 래트에서 측정되었다; n=8/군.
Figure pct00029
올란자핀 및 화학식 I, I-1, II 및 II-1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀전 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 달성될 수 있다.
화학식 I, I-1, II 및 II-1의 화합물은 약학적 제제의 생산을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분, 셀룰로스 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 물질의 성질에 따라 담체는 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 생산을 위한 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약을 위한 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀전화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충용액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 약학적 제제는 또한 치료적으로 가치있는 또다른 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I, I-1, II 및 II-1 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제는 또한 그의 제조 방법과 같이 본 발명의 대상일 수 있고, 상기 약제는 화학식 I, I-1, II 및 II-1의 하나 이상의 화합물 및 올란자핀 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 원한다면 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 포함한다.
용량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 필요조건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우에 성인을 위한 용량은 1일에 올란자핀 및 화학식 I, I-1, II 및 II-1의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1000mg 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 일일 용량은 단일 용량 또는 다회 용량으로 투여될 수 있고 덧붙여 상한은 또한 표시된 경우 초과될 수 있다.
제형(습식 제립법)
Figure pct00030
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 적합한 분쇄 장치를 통해 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고; 적합한 압력으로 압착한다.
캡슐 제형
Figure pct00031
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 적합한 믹서에서 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
올란자핀 정제 제형
Figure pct00032
제조 방법
1. 항목 1 내지 5를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 적합한 분쇄 장치를 통해 과립을 통과시킨다.
4. 항목 6을 첨가하고 3분 동안 혼합하고; 적합한 압력으로 압착한다.
조합 제형
Figure pct00033
제조 방법
1. 항목 1 내지 6을 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 적합한 분쇄 장치를 통해 과립을 통과시킨다.
4. 항목 7 및 8을 첨가하고 3분 동안 혼합하고; 적합한 압력으로 압착한다.
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Claims (20)

  1. 비정형 항정신병 약물 및 TAAR1(Trace Amine-Associated Receptor 1) 작용제를 포함하는 조합물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    올란자핀 및 하기 화학식 I의 TAAR1 작용제 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염을 포함하거나,
    올란자핀 및 하기 화학식의 II의 TAAR1 작용제 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염을 포함하는 조합물:
    화학식 I
    Figure pct00034

    [상기 식에서,
    R1은 수소, 중수소, 삼중수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시, -COO-저급 알킬, -O-(CH2)O-O-저급 알킬, NH-시클로알킬, 시클로알킬 또는 테트라히드로피란-4-일옥시이고, 여기서 n이 1 초과인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
    X는 결합, -CHR-, -CHRCHR'-, -OCH2-, -NRCHR', -OCHRCHR', -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2N(R)CH2-, -시클로알킬-CH2- 또는 SiRR'-CH2-이고;
    R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬일 수 있고;
    R2는 수소, 페닐 또는 저급 알킬이고;
    Y는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 피리디닐, 시클로알킬, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 2 또는 3이다.]
    화학식 II
    Figure pct00035

    [상기 식에서,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1은 임의적으로 저급 알킬, 히드록시, 할로겐 또는 -(CH2)p-아릴로 치환된 -(CH2)n-(O)o-헤테로시클로알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    o는 0 또는 1이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 방향족 환은 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 헤테로아릴, CF3, OCF3, OCH2CF3, 저급 알콕시, CH2-저급 알콕시, 저급 알키닐 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
    X는 결합, -NR'-, -CH2NH-, -CHR''-, -(CH2)q-O- 또는 -(CH2)2-이고;
    R'는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R''는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    q는 0, 1 또는 2이다.]
  3. 청구항 2에 있어서,
    올란자핀 및 하기 화학식 I-1의 TAAR1 작용제를 포함하거나,
    올란자핀 및 하기 화학식 II-1의 TAAR1 작용제 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염을 포함하는 조합물:
    화학식 I-1
    Figure pct00036

    [상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 할로겐이고, 여기서 n이 2인 경우 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
    X는 결합, -NRCHR', -CHRCHR' 또는 -OCHRCHR'이고;
    R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬일 수 있고;
    n은 1 또는 2이다.]
    화학식 II-1
    Figure pct00037

    [상기 식에서,
    R은 수소이고;
    R1은 피롤리디닐이고;
    R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 방향족 환은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
    X는 결합 또는 -NR'-이고;
    R'는 수소 또는 저급 알킬이다.]
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하고, TAAR1 작용제가
    S1 = (S)-4-((S)-2-페닐-부틸)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
    S2 = (S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
    S3 = (S)-4-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
    S4 = (S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
    S5 = 3-[(S)-1-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일메틸)-프로폭시]-페놀,
    S6 = 5-클로로-피리딘-2-카르복실산(4-피롤리딘-3-일-페닐)-아미드,
    S7 = 4-클로로-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아미드,
    S8 = 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-3-(4-피롤리딘-3-일-페닐)우레아,
    S9 = (S)-4-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에톡시메틸]-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민,
    S10 = 5-클로로-피리미딘-2-카르복실산 {4-[2-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-아미드,
    S11 = N-{4-[2-((S)-2-아미노-4,5-디히드로-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-4-클로로-벤즈아미드,
    S12 = (R)-2-클로로-6-메틸-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)이소니코틴아미드,
    S13 = (S)-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    S14 = (S)-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드,
    S15 = (S)-1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(모르폴린-2-일)페닐)우레아,
    S16 = (S)-1-(3-시아노페닐)-3-(4-(모르폴린-2-일)페닐)우레아, 또는
    S17 = (S)-6-클로로-N-(4-(모르폴린-2-일)페닐)니코틴아미드
    인 조합물.
  5. 청구항 2에 따른 화학식 I 및 청구항 3에 따른 화학식 I-1에 의해 포괄되는 화합물 S2 = (S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디히드로-옥사졸-2-일아민.
  6. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    항당뇨병 효능을 갖는, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    혈당 변동폭을 낮추는 항당뇨병 효능을 갖는, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    지방 질량 및 체중을 낮추는 항당뇨병 효능을 갖는, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물.
  10. 대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  11. 대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현 치료용 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  12. 청구항 11에 있어서,
    항당뇨병 효능을 갖는, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현 치료용 약제의 제조를 위한 조합물의 용도.
  13. 청구항 12에 있어서,
    혈당 변동폭을 낮추는 항당뇨병 효능을 갖는, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현 치료용 약제의 제조를 위한 조합물의 용도.
  14. 청구항 13에 있어서,
    지방 질량 및 체중을 낮추는 항당뇨병 효능을 갖는, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현 치료용 약제의 제조를 위한 올란자핀 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물의 용도.
  15. 비정형 항정신병 약물 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물의 유효량을, 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료 방법.
  16. 청구항 15에 있어서,
    비정형 항정신병 약물 및 TAAR1 작용제를 포함하는 조합물의 유효량을, 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료 방법으로서, 대사 증후군 발생 감소가 혈당 변동폭, 지방 질량 및 체중을 낮추는 항당뇨병 효능으로부터 초래되는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서,
    비정형 항정신병 약물이 올란자핀이고 TAAR1 작용제가 청구항 2 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 기재된 것인, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료 방법.
  18. 비정형 항정신병 약물 및 청구항 2 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 기재된 TAAR1 작용제의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 약학적 조성물.
  19. 비정형 항정신병 약물 및 청구항 2 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 기재된 TAAR1 작용제의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는, 대사 증후군 발생이 감소된, 정신분열증 및 양극성 장애와 관련된 조증 발현의 치료를 위한 약학적 조성물로서, 대사 증후군 발생 감소가 혈당 변동폭, 지방 질량 및 체중을 낮추는 항당뇨병 효능으로부터 초래되는 약학적 조성물.
  20. 전술한 발명.
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