CN103068379A - 包含非典型抗精神病药物和taar1激动剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的急性躁狂发作的药物组合，所述药物组合包含对痕量胺相关受体1有活性的化合物(TAAR1激动剂)和抗精神病药物。已经令人惊讶地发现这样的组合能够降低在单独使用抗精神病药物时出现的代谢副作用。

Description

包含非典型抗精神病药物和TAAR1激动剂的组合
本发明涉及一种用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的急性躁狂发作的药物组合，所述药物组合包含对痕量胺相关受体1有活性的化合物(TAAR1激动剂)和抗精神病药物。已经令人惊讶地发现这样的组合能够减轻在单独使用抗精神病药物时出现的代谢副作用。
精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，其患病率估计在1.4至4.6/1000人口的范围内。
精神分裂性障碍和抑郁症由遗传和环境因素引起，其对于精神分裂症包括灰质和白质结构中的可能神经发育异常。对于这两种疾病的症状现象的基础，已经提出了单胺能神经传递(例如，5-羟色胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)失调。
这些途径广泛存在于CNS中，并因此潜在地能够影响涉及情感处理、认知和行为的多个区域。直到最近，过量多巴胺假说是精神分裂症的主要病理生理理论，很大程度上基于D2拮抗剂在控制这种疾病的急性恶化中的效力。
精神分裂症的症状，典型地在青春期或成年早期期间出现，通常分为阳性、阴性或认知性。阳性症状包括幻觉、妄想和严重思维错乱。阴性症状是一组缺陷，其包括情感贫乏、冷漠、言语贫乏、兴趣缺失和回避社交。认知性症状，如注意力和工作记忆力缺陷，是该疾病的突出特征并且已经被鉴定为有效的社会性后果预测因子。
目前的非典型性抗精神病药物除了与显著的副作用有关之外，主要在管理阳性症状方面是有效的，而对于阴性症状和认知功能具有极小作用。对认知症状的功效以及阴性症状的改善是精神分裂症中最未能满足的需求。
第一代药物是有效的，但与显著的锥体外系症状发病率相关，而第二代(非典型)抗精神病药物似乎具有较低的锥体外系副作用发病率，并且可能在治疗认知方面更有效，但是增加了代谢综合征的发病率和严重性。
用于治疗精神分裂症的常见抗精神病药物是奥氮平。奥氮平(再普乐(Zyprexa))属于称为非典型抗精神病药的药物类。这类的其他成员包括氯氮平(氯氮平片剂(Clozaril))、利培酮(维思通(Risperdal))、阿立哌唑(Abilify)和齐拉西酮(Geodon)。奥氮平结合至α-1、多巴胺、组胺、毒蕈碱和5-羟色胺2型(5-HT2)受体。
奥氮平被批准用于精神病症的治疗，双相性精神障碍的长期治疗并且与氟西汀组合用于治疗与双相性精神障碍相关的抑郁发作和用于治疗难治性抑郁症。
利用抗精神病药物如奥氮平的治疗会导致严重的副作用。食品和药物管理局要求所有非典型抗精神病药物包括关于发展高血糖症和糖尿病风险的警告，这两种疾病是代谢综合征中的因素。这些作用可能与药物诱发体重增加的能力相关。心肌代谢的不利作用，如体重增加、肥胖症、高血压以及脂质和糖异常，在发育过程中是特别有问题的，因为它们预测成年肥胖、代谢综合征、心血管发病和恶性肿瘤，尤其是如果在儿童和青少年中使用时。
使用奥氮平以及其同类的其他抗精神病药物，可能存在增大的增高血糖水平和糖尿病的风险。
根据10月28日那期的JAMA中的研究(JAMA，2009年10月28日，302(16)，1765-73)，许多接受第二代抗精神病药物的儿科和青少年患者经历显著的体重增加，连同对胆固醇和甘油三酯水平以及其他代谢测量的不同的不利作用。
作者写道“逐渐增加地，第二代抗精神病药物的心肌代谢作用已经引起关注。心肌代谢不利作用，如与年龄不适当的体重增加、肥胖症、高血压、以及脂质和糖异常，在发育过程中是特别有问题的，因为它们预测成年肥胖、代谢综合征、心血管发病和恶性肿瘤”。根据这篇论文的背景信息，在先前没有接受这些药物的儿童和青少年中还没有充分研究这些药物的心肌代谢作用。
Christoph U.Correll，MD，Zucker Hillside Hospital(希尔塞德医院)，北岸-长岛犹太人卫生系统(North Shore-Long Island Jewish HealthSystem)，Glen Oaks，和Feinstein医学研究院(The Feinstein Institute forMedical Research)，纽约曼哈塞特，以及同行们在一组先前没有接受抗精神病药物的272名儿科患者(年龄为4-19岁)中进行了体重和代谢变化的研究。患者具有情绪谱(47.8％)、精神分裂症谱(30.1％)和分裂或攻击行为谱(22.1％)障碍。拒绝参与或不支持药物治疗的15名患者用作比较组。患者用抗精神病药物阿立哌唑、奥氮平、喹硫平或利培酮治疗12周。
在10.8周治疗的中期之后，与在未治疗的比较组(n＝15)中的最小体重变化0.2kg(0.4lbs)相比，使用奥氮平(n＝45)体重平均增加8.5kg(18.7lbs)，使用喹硫平(n＝36)体重平均增加6.1kg(13.4lbs)，使用利培酮(n＝135)体重平均增加5.3kg(11.7lbs)，以及使用阿立哌唑(n＝41)体重平均增加4.4kg(9.7lbs)。“每种抗精神病药物与显著增加的脂肪量和腰围相关”，作者写道。“总之，在11周内，10％至36％的患者转变为超重或肥胖状态。”
研究者还发现，在研究期间，关于奥氮平和喹硫平，对于总胆固醇、甘油三酯、非高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、以及甘油三酯与HDL胆固醇的比例的不利变化达到统计学显著性。“使用利培酮，甘油三酯水平显著增加。使用阿立哌唑或在未治疗的比较组中，代谢基线至终点的变化不显著。接受喹硫平的患者具有中等较高的高血糖症和代谢综合征的发病率，而接受奥氮平的患者经历最高的发病率。”
作者注意到这些结果值得关注，因为它们包括脂肪量和腰围，其与在用抗精神病药物治疗的成年人中的代谢综合征和总人口中的心脏疾病相关。“此外，异常的儿童体重和代谢状态经由这些风险因素或者独立或加速机制的持续不利地影响成年人心血管结果。”
“我们的结果，连同来自第一次发作研究的数据，表明关于首次接受抗精神病药物的易受影响的儿科和青少年患者的抗精神病药物暴露的指南应该考虑在治疗的前3个月之后更频繁的(例如，一年两次)心肌代谢监测。最后，鉴于在严重精神疾病中的较差身体健康结果和欠佳的代谢监测，第二代抗精神病药物的益处必须通过仔细评估其应用的适应证、低风险替代方案的考虑和主动的不利作用监测和管理，而针对其心肌代谢风险进行平衡”，作者这样推测。
在合作评论中，华盛顿州西雅图的西雅图儿童医院(Seattle Children′sHospital，Seattle，Washington)的Christopher K.Varley，MD和JonMcClellan，MD写道：这些发现表明存在其他因素来考虑关于非典型抗精神病药物在儿童和青少年中的应用。
“这些药物对于患有严重的精神病(如典型定义的双相性精神障碍的精神分裂症，或与孤独症相关的严重攻击)的青年可能是救命性的。然而，假定体重增加的风险和心血管和代谢问题的长期风险，应该重新考虑非典型性抗精神病药物在儿童和青少年中的广泛且增加的应用。”
对于相对于目前的非典型抗精神病药物具有改善的安全性和耐受性分布的新疗法存在需要。例如，新的治疗不应该与上述的那些副作用或不利反应相关。
现在已经令人惊讶地发现，抗精神病药物与痕量胺相关受体1激动剂的组合具有降低代谢综合征和精神分裂症中的阳性症状以及与双相性精神障碍相关的急性躁狂发作的发病率的潜力。
代谢综合征是增加发展糖尿病和心血管疾病的风险的医学障碍的组合。风险因素包括，例如，腹部肥胖(在腹部中和附近的过量脂肪组织)、血脂紊乱、升高的血压、胰岛素抗药性或葡萄糖耐受不良。
痕量胺(对酪胺、β-苯乙胺(PEA)、奥克巴胺和色胺)在整个CNS中存在，与单胺能途径紧密并列，并且在内源性水平上，比这些神经递质低得多。它们的稀少性部分是由于它们作为MAO A/B的良好底物的高周转率。痕量胺与典型的生物胺神经递质在结构上相关、共同定位并释放。表明它们是典型的神经递质如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的神经调节剂，所述典型的神经递质的水平是所有已知抗抑郁剂和目前市场上或临床中的大多数抗精神病药的靶标。长期以来，痕量胺生理学中的异常与精神分裂症和情绪障碍相关。在精神分裂症中，已经提出增高的尿PEA(所谓的内源性苯异丙胺)水平，以及色胺与对酪胺代谢中的变化，包括在这些分子的合成和分解代谢途径涉及的酶类。
因此，对于痕量胺的特异性受体的鉴定可能导致开发靶向这种新型神经调节剂系统的特异性药物，其在诸如精神分裂症、双相性精神障碍和抑郁症的病症中具有临床应用。
近来，G-蛋白偶联受体家族已经被鉴定并且命名为痕量胺相关受体(TAAR)，TAAR1是这些受体中得到最佳表征的，并且是内源性痕量胺的主要靶标。TAAR1在与精神病症相关的脑结构中表达，尤其是在发生多巴胺(腹侧被盖区)和5-羟色胺(中缝背核)的调节的关键区域，而且在杏仁核、下丘脑、伏核、嗅区皮层和下托中表达。TAAR1可以是具有高分化潜力的抗精神病药物的新型靶标，探索基于多巴胺能和谷氨酸能神经传递的调节的作用的基础新型作用机制。因此，甚至在不存在痕量胺缺乏下，可以预测对于单胺能途径的神经调节作用导致精神分裂症的改善。而且，TAAR基因密切地对应于精神分裂症的主要遗传易感性基因座之一，SCZD5。
基于上述，TAAR1激动剂应该是治疗精神病症的有效药剂，其直接和间接地通过影响单胺能途径。已经在非临床实验中广泛研究的TAAR1激动剂指示抗精神病、预先认知、抗抑郁和抗成瘾活性，导致这样的看法：其可以构成全新的一类用于治疗精神分裂症和情绪障碍的药物。基于此研究，TAAR1激动剂可能具有以更好的功效治疗精神分裂患者的潜力，包括减轻目前用现有疗法不可治疗的阴性和认知性症状，并且可能减少在这些患者中的物质滥用。最后，考虑其有益的代谢、抗糖尿病作用，这些药物可能为精神分裂患者提供显著的益处，允许控制阳性症状同时不增加代谢综合征。
从一组TAAR1激动剂中已经选择了这样的化合物，所述化合物描述在WO08/092785、WO08/098857、WO2010/010014和PCT/EP2010/070045中，并且具有下述结构：
Figure BDA00002784757000051
其中，
R1是氢，氘，氚，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，被卤素取代的C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷氧基，卤素，任选被卤素取代的苯基，或者是苯氧基，苄基，苄氧基，-COO-C1-7-烷基，-O-(CH2)o-O-C1-7-烷基，NH-环烷基，环烷基或四氢吡喃-4-基氧基，其中对于n＞1，所述取代基可以相同或不同；
X是键，-CHR-，-CHRCHR’-，-OCH2-，-NRCHR’，-OCHRCHR’，-CH2OCHR-，-CH2CH2CH2-，-SCH2-，-S(O)2CH2-，-CH2SCH2-，-CH2N(R)CH2-，-环烷基-CH2-或SiRR’-CH2-；
R/R’可以彼此独立地是氢，C1-7-烷基或被卤素取代的C1-7-烷基；
R2是氢，苯基或C1-7-烷基；
Y是苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，环烷基，1，2，3，4-四氢-萘-2-基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(dioxin)-6-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基；
n是0，1，2或3；
o是2或3；
或其药学上适合的酸加成盐，
更具体地，所述TAAR1受体激动剂为以下结构：
Figure BDA00002784757000061
其中，
R1是氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，被卤素取代的C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷氧基或卤素，其中对于n＝2，所述取代基可以相同或不同；
X是键，-NRCHR’，-CHRCHR’或-OCHRCHR’；
R/R’可以彼此独立地是氢，C1-7-烷基；
n是1或2；
或者是式II的化合物
其中，
R是氢或C1-7-烷基；
R1是-(CH2)n-(O)o-杂环烷基，其任选地被C1-7-烷基、羟基、卤素或被-(CH2)p-芳基取代；
n是0，1或2；
o是0或1；
p是0，1或2；
R2是环烷基，杂环烷基，或者是芳基或杂芳基，其中芳族环任选地被一个或两个选自下列各项中的取代基取代：C1-7-烷基，卤素，杂芳基，CF3，OCF3，OCH2CF3，C1-7-烷氧基，CH2-C1-7-烷氧基，C2-7-炔基或氰基；
X是键，-NR’-，-CH2NH-，-CHR”-，-(CH2)q-O-或-(CH2)2-；
R’是氢或C1-7-烷基，
R”是氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
q是0，1或2；
或其药学上适合的酸加成盐，
或者更具体地是式II-1的化合物：
Figure BDA00002784757000072
其中，
R是氢；
R1是吡咯烷基；
R2是芳基或杂芳基，其中芳族环任选地被卤素取代；
X是键或-NR’-；
R’是氢或C1-7-烷基，
或其药学上适合的酸加成盐。
如本文使用的，术语“C1-7-烷氧基”表示其中烷基残基是如上文定义并且其经由氧原子连接的基团。
如本文使用的，术语“被卤素取代的C1-7-烷基”表示如上文定义的烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如，CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2CF3，CH2CF2CF3等。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是含3至6个碳环原子的亚烷基环。
术语“炔基”代表包含三键且多至7个、优选多至4个碳原子的直链或支化烃残基，如例如，乙炔基或2-丙炔基。
术语“芳基”涉及芳族碳环，如苯环或萘环，优选苯环。
术语“杂芳基”是指芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1、2或3个选自氮、20氧和/或硫的杂原子，如吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。
术语“杂环烷基”是指非芳族5至6元单环，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的杂原子，如哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或硫代吗啉基。
术语“药用酸加成盐”包括具有无机酸和有机酸的盐，所述酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
已经在下述实施例中使用的具体化合物为如下：
S1＝(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000081
唑-2-基胺
S2＝(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000082
唑-2-基胺
S3＝(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000083
唑-2-基胺
S4＝(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
S5＝3-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000085
唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚
S6＝5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
S7＝4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
S8＝1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)脲
S9＝(S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000091
唑-2-基胺
S10＝5-氯-嘧啶-2-甲酸{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000092
唑-4-基)-乙基]-苯基}-酰胺
S11＝N-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000093
唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲酰胺
S12＝(R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
S13＝(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
S14＝(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
S15＝(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
S16＝(S)-1-(3-氰基苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲和
S17＝(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺。
已经令人惊讶地表明，抗精神病药物、特别是奥氮平与上面提及的TAAR1激动剂的组合可以减少一些不期望的代谢副作用。
本发明的目的是：
-非典型抗精神病药物和TAAR1激动剂的组合，其中优选的非典型抗精神病药物是奥氮平，并且优选的TAAR1激动剂是式I、I-1、II或II-1的化合物。更具体地，所述TAAR1激动剂是选自S1至S17的化合物。
-由式I或I-1涵盖的新型化合物S2，其是(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000094
唑-2-基胺。
-包含奥氮平和TAAR1激动剂的组合，所述组合在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和体重的抗糖尿病功效导致。
-包含奥氮平和TAAR1激动剂的组合在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的用途，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和体重的抗糖尿病功效导致。
-包含奥氮平和TAAR1激动剂的组合用于制备在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的药物的用途，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和体重的抗糖尿病功效导致。
-一种在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂性发作的方法，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和腰(围)的抗糖尿病功效产生，所述方法包括给需要所述治疗的人给药有效量的包含非典型抗精神病药和TAAR1激动剂的组合。
-一种在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的方法，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和腰的抗糖尿病功效导致，其中非典型抗精神病药物是奥氮平并且TAAR1激动剂如式I、I-1、II和II-1中所述。
-一种药物组合物，所述药物组合物包含非典型抗精神病药物与如式I、I-1、II和II-1中所述的TAAR1激动剂的组合，以及药用赋形剂，所述药物组合物在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和体重的抗糖尿病功效导致。
所述TAAR1激动剂可以制备如下：
实施例S1
(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000101
唑-2-基胺
Figure BDA00002784757000102
a)(R)-1-碘甲基-丙基)-苯
在室温，向三苯基膦(15.4g，59mmol)和咪唑(3.99g，59mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中，以不会使反应混合物的温度升高高于30℃的速率分批加入碘(14.9g，50mmol)。然后向该混合物中加入(R)-2-苯基-丁-1-醇(7.34g，41mmol，CAS16460-75-6)在二氯甲烷(50ml)中的溶液，然后将该混合物在室温搅拌过夜。然后，将混合物在真空中浓缩并且将剩余物重悬在乙醚中，并且通过过滤收集产生的晶体。在真空中浓缩滤液，并且在庚烷中研磨剩余物。通过过滤去除产生的晶体，并且在真空中浓缩滤液。剩余物通过柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc)纯化，得到无色油状物，(6.38g，60％)。
b)(2R，5S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-((S)-2-苯基-丁基)-2，5-二氢-吡嗪
将(2R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪(4.25g，23.1mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，15.1ml，24.2mmol)，并且将该混合物搅拌1小时。在30分钟内逐滴加入((R)-1-碘甲基-丙基)-苯(6.30g，24.2mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液，并且将混合物搅拌过夜同时允许从-70℃缓慢加热至室温。通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭反应，并且用乙醚萃取混合物。分离有机层，用饱和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc)纯化，得到浅黄色油状物(4.69g，64％)；MS(ISP)：317.0([M+H]+)。
c)(2S，4S)-2-氨基-4-苯基-己酸甲酯
向三氟乙酸(3.4ml)在水(440ml)中的溶液中在15分钟内逐滴加入(2R，5S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-((S)-2-苯基-丁基)-2，5-二氢-吡嗪(4.69g，14.8mmol)在乙腈(75ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后通过加入饱和碳酸钠水溶液制成碱性，并且用乙酸乙酯萃取该混合物。分离各相，并且有机相依次用水和用饱和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱(SiO2，EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色油状物(2.78g，85％)；MS(ISP)：222.1([M+H]+)。
d)(2S，4S)-2-氨基-4-苯基-己-1-醇
向氢化铝锂(121mg，3.18mmol)在四氢呋喃(8ml)中的悬液中加入(2S，4S)-2-氨基-4-苯基-己酸甲酯(320mg，1.45mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，并且将该混合物搅拌16小时。通过逐滴加入乙酸乙酯猝灭反应，然后通过加入盐酸酸化至pH5，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液制成碱性。将混合物放入乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)中，分离各相，并且有机相依次用水和用饱和盐水洗涤。然后有机相用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。剩余物通过色谱(柱：来自Separtis的
Figure BDA00002784757000111
Flash-NH2；洗脱剂：二氯甲烷/MeOH)纯化，得到黄色油状物，(116mg，42％)；MS(ISP)：194.4([M+H]+)。
e)(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000121
唑-2-基胺
在10分钟内，向(2S，4S)-2-氨基-4-苯基-己-1-醇(270mg，1.40mmol)和乙酸钠(229mg，2.70mmol)在甲醇(20ml)中的搅拌的、冷却(0℃)溶液中，逐滴加入溴化氰(180mg，1.68mmol)在甲醇(2ml)中的溶液。然后，允许混合物温热至室温，并且继续搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，并且将剩余物放入乙酸乙酯中，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和用饱和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。剩余物通过色谱(柱：来自Separtis的
Figure BDA00002784757000122
Flash-NH2；洗脱剂：庚烷/EtOAc/MeOH)纯化，得到浅黄色固体。MS(ISP)：219.3([M+H]+)。
S2
(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000123
唑-2-基胺
Figure BDA00002784757000124
a)(RS)-氨基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙腈
向3-氟-2-甲基-苯甲醛(5.0g)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液中依次加入氨溶液(40.5ml，在甲醇中的7M溶液)和原钛酸四异丙酯(12.6ml)，将得到的混合物在室温搅拌1小时。然后逐滴加入三甲基氰硅烷(4.69ml)，并且继续在室温搅拌过夜。将反应混合物倒在冰水(400ml)上，然后将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，得到作为橙色固体的(RS)-氨基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙腈(5.90g，定量(quant.))。1H NMRδ(CDCl3，300MHz)：7.39(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝9.6&9.6Hz)，5.16(1H，t，J＝7.8Hz)，5.16(1H，d，J＝7.8Hz)，2.26(1H，d，J＝2.1Hz)。
b)(RS)-氨基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙酸
将(RS)-氨基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙腈(5.89g)悬浮在5N盐酸水溶液(40ml)中，并且将混合物在回流下加热18小时。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将水相在真空中浓缩。将剩余物重悬在异丙醇中，并且再次在真空中浓缩。将剩余物放入水中，并通过逐滴加入1N NaOH水溶液进行中和，由此缓慢形成白色晶体。通过过滤收集晶体，并且在真空中在50℃干燥，得到作为灰白色固体的(RS)-氨基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙酸(7.1g，定量)。MS(ISP)：184.1([M+H]+)。
c)(RS)-2-氨基-2-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙醇
在氩气气氛下，向氢硼化锂在THF中的搅拌溶液(48.9ml，2M溶液)中逐滴加入氯三甲基硅烷(25.0ml)。将得到的混悬液冷却至0℃，并且分批加入(RS)-氨基-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙酸(7.1g)，由此反应混合物的温度短暂地升至45℃。移去冰浴，然后在室温继续搅拌90分钟。混合物通过逐滴加入甲醇(20ml)猝灭，然后在真空中浓缩。将剩余物悬浮在乙酸乙酯中，并用2N NaOH水溶液洗涤。分离各相，并且用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，得到作为浅黄色固体的(RS)-2-氨基-2-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙醇(1.83g，28％)。MS(ISP)：170.3([M+H]+)。
d)(RS)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000131
唑-2-基胺
在10分钟内，向(RS)-2-氨基-2-(3-氟-2-甲基-苯基)-乙醇(1.82g)和乙酸钠(1.72g)在甲醇(17ml)中的搅拌的、冷却(0℃)溶液中，逐滴加入溴化氰(1.18g)在甲醇(8ml)中的溶液。然后将混合物在0℃搅拌1小时，然后允许温热至室温并且持续搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，并且将剩余物重悬在水中，并通过加入1M氢氧化钠水溶液制成碱性。然后，将混合物用二氯甲烷萃取两次，并且合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱(SiO2；梯度：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到作为浅黄色固体的(RS)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000132
唑-2-基胺(0.85g，41％)。MS(ISP)：195.3([M+H]+)。
e)(+)-(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢- 唑-2-基胺和(-)-(R)-4-(3-氟-2- 甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000134
唑-2-基胺
通过手性HPLC(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)分离(RS)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000135
唑-2-基胺，得到作为第一馏分的(-)-(R)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000136
唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：195.3([M+H]+))和作为第二馏分的(+)-(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：195.3([M+H]+))。
S3
(+)-(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000142
唑-2-基胺
Figure BDA00002784757000143
a)(RS)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000144
唑-2-基胺
这与实施例S2(步骤a-d)类似，从4-氯-2-三氟甲基-苯甲醛代替3-氟-2-甲基-苯甲醛开始制备。白色固体。MS(ISP)：267.1([{37Cl}M+H]+)，265.0([{35Cl}M+H]+)。
b)(+)-(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000145
唑-2-基胺和(-)-(R)-4-(4-氯 -2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000146
唑-2-基胺
通过手性HPLC(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)分离(RS)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000147
唑-2-基胺，得到作为第一馏分的(+)-(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000148
唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：267.1([{37Cl}M+H]+)，265.0([{35Cl}M+H]+))和作为第二馏分的(-)-(R)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：267.1([{37Cl}M+H]+)，265.0([{35Cl}M+H]+))。
S4
(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA000027847570001410
唑-2-基胺
Figure BDA000027847570001411
a)(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BDA000027847570001412
唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，在室温向(R)-(+)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-唑烷甲酸叔丁酯(681mg，CAS95715-87-0)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入分子筛
Figure BDA00002784757000152
(1.5g)和N-乙基苯胺(0.25ml)。在室温搅拌15分钟后，加入一部分的三乙酰氧基硼氢化钠(1.68g)，随后加入乙酸(5滴)，并且在室温继续搅拌过夜。混合物通过小心加入10％KHCO3(15ml)猝灭。将两相混合物在室温搅拌20分钟并过滤。滤液的水相用CH2Cl2反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(SiO2；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc4∶1)纯化，得到作为橙色粘性油状物的(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000153
唑烷-3-甲酸叔丁酯(469mg，57％)。MS(ISP)：335.5([M+H]+)
b)(S)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1-醇
在氩气气氛下，在室温向(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000154
唑烷-3-甲酸叔丁酯(462mg)在二
Figure BDA00002784757000155
烷(5.85ml)中的搅拌溶液中加入HCl溶液(4M，在二
Figure BDA00002784757000156
烷中；4.14ml)。将混合物在室温搅拌过夜并且浓缩。将剩余物放入EtOAc中，并且用10％碳酸氢钾水溶液洗涤。水层用EtOAc反萃取。将合并的有机物用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(
Figure BDA00002784757000157
SPE flash NH2柱，氨基丙基-官能化的二氧化硅；CH2Cl2/MeOH9∶1)纯化，得到作为浅褐色粘性油状物的(S)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1-醇(133mg，62％)。MS(ISP)：195.1([M+H]+)
c)(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000158
唑-2-基胺
在氩气气氛下，在室温向(S)-2-氨基-3-(乙基-苯基-氨基)-丙-1-醇(128mg)在THF(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(182mg)以及溴化氰(140mg)在THF(5ml)中的溶液。在室温继续搅拌21小时。将混合物(灰白色混悬液)用EtOAc稀释并且用H2O洗涤。水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(
Figure BDA00002784757000159
SPE flash NH2柱，氨基丙基-官能化的二氧化硅；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH9∶1)纯化，得到作为灰白色固体的(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-1，5-二氢-
Figure BDA000027847570001510
唑-2-基胺(108mg，75％)。MS(ISP)：220.4([M+H]+)
S5
3-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000161
唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚
Figure BDA00002784757000162
a)(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基- 唑烷-3-甲酸叔丁酯和(S)-4-((S)-2- 羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000164
唑烷-3-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，在室温向(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)-
Figure BDA00002784757000165
唑烷-3-甲酸叔丁酯(15.5g CAS147959-19-1)在无水二乙醚(100ml)中的搅拌溶液中逐滴加入乙基溴化镁在二乙醚中的溶液(42.6ml，3M溶液)，并且继续搅拌1小时。然后，反应混合物通过小心加入水(10ml)猝灭，然后将混合物通过decalite过滤。滤液依次用水和用饱和的盐水洗涤，然后分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc100∶0→50∶50)纯化，从先洗脱的馏分中得到(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000166
唑烷-3-甲酸叔丁酯(7.30g)，并从后洗脱的馏分中得到(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000167
唑烷-3-甲酸叔丁酯(6.44g)，两种化合物均为无色油状物。(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000168
唑烷-3-甲酸叔丁酯：1H NMRδ(CDCl3，300MHz)：4.52(1H，br.D，J＝3.3Hz)，4.23(1H，m)，4.00(1H，dd，J＝8.7和5.4Hz)，3.66(1H，d，J＝8.7Hz)，3.40(1H，m)，1.79(1H，td，J＝11.4和2.1Hz)，1.60-1.44(16H，m)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)。(S)-4-((S)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000169
唑烷-3-甲酸叔丁酯：1H NMRδ(CDCl3，300MHz)：4.12(1H，m)，3.98(1H，dd，J＝9.0&5.7Hz)，3.82(1H，m)，3.55(1H，m)，2.88(1H，br.s)，1.79(1H，m)，1.70-1.40(16H，m)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)。
b)(S)-4-[(S)-2-(3-苄氧基-苯氧基)-丁基]-2，2-二甲基- 唑烷-3-甲酸叔丁酯
向3-苄氧基-苯酚(264mg)在THF(5ml)中的搅拌溶液中依次加入三苯基膦(364mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(309mg)，并将得到的黄色溶液在室温搅拌15分钟。然后逐滴加入(S)-4-((R)-2-羟基-丁基)-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000171
唑烷-3-甲酸叔丁酯(300mg)在THF(5ml)中的溶液，并且将得到的混合物在70℃搅拌90分钟。将反应混合物冷却到室温，并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc100∶0→70∶30)纯化，得到作为无色粘性油状物的(S)-4-[(S)-2-(3-苄氧基-苯氧基)-丁基]-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000172
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.35g，34％)。MS(ISP)：456.4([M+H]+)。
c)(2S，4S)-2-氨基-4-(3-苄氧基-苯氧基)-己-1-醇
向三氟乙酸(0.07ml)在水(6ml)中的溶液中逐滴加入(S)-4-[(S)-2-(3-苄氧基-苯氧基)-丁基]-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000173
唑烷-3-甲酸叔丁酯(135mg)在乙腈(1ml)中的溶液。将混合物在机械摇动下在80℃加热4小时。然后将混合物冷却至室温，并且用1N氢氧化钠水溶液稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，并且合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到作为浅黄色粘性油状物的(2S，4S)-2-氨基-4-(3-苄氧基-苯氧基)-己-1-醇(94mg，定量)。MS(ISP)：316.1([M+H]+)。
d)(S)-4-[(S)-2-(3-苄氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000174
唑-2-基胺
在氩气气氛下，向(2S，4S)-2-氨基-4-(3-苄氧基-苯氧基)-己-1-醇(90mg)和乙酸钠(46mg)在甲醇(2ml)中的搅拌混合物中加入溴化氰(37mg)在甲醇(1ml)中的溶液。将混合物搅拌18小时，然后用1N氢氧化钠水溶液稀释。将混合物用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的有机相用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(柱：来自Separtis的
Figure BDA00002784757000175
Flash-NH2；梯度：二氯甲烷/MeOH100∶0→95∶5)纯化，得到作为浅黄色胶状物的(S)-4-[(S)-2-(3-苄氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000176
唑-2-基胺(69mg，71％)。MS(ISP)：341.1([M+H]+)。
e)3-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢- 唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚
在室温向(S)-4-[(S)-2-(3-苄氧基-苯氧基)-丁基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000178
唑-2-基胺(60mg)在甲醇(3ml)中的溶液中加入炭10％负载钯(19mg)。将混合物在室温在氢气气氛(1atm)下搅拌1小时。通过经由decalite过滤除去催化剂，用甲醇和用二氯甲烷洗涤，并且滤液在真空中浓缩，得到作为白色固体的3-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000179
唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚(44mg，定量)；MS(ISP)：251.2([M+H]+)。
S6
(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002784757000181
a)(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g，CAS908334-28-1)在THF(50ml)中的搅拌混悬液中依次加入三乙胺(2.0ml)和4-氯-苯甲酰氯(0.93ml)，并且在室温继续搅拌3小时。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释。加入水，并且通过加入1M盐酸水溶液酸化至pH1。分离有机相，并且依次用氢氧化钠水溶液和用饱和盐水洗涤。然后将有机相用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，得到作为白色固体的(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.42g，83％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。
b)(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸化物
向(RS)-3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.36g)在THF(30ml)中的搅拌溶液中逐滴加入氯化氢在二
Figure BDA00002784757000182
烷中的溶液(22ml，4M溶液)，并且将混合物在60℃加热过夜。然后，将混合物冷却至0℃，并且通过过滤收集产生的晶体，用二乙醚洗涤，然后在真空中在60℃干燥，得到作为白色结晶固体的(RS)-4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐(1.65g，83％)。MS(ISP)：303.2([{37Cl}M+H]+)，301.3([{35Cl}M+H]+)。
S7
(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
Figure BDA00002784757000183
a)(RS)-3-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
2-氨基-5-氯-吡啶(1.01g)在二氯乙烷(20ml)中的搅拌混悬液中分批加入三光气(831mg)。然后逐滴加入三乙胺(2.22ml)，并且将混合物在50℃搅拌1小时。然后将混合物在真空中浓缩，得到含三乙基氯化铵和5-氯-2-异氰酸-吡啶的混合物的米色固体。然后将此固体加入到(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，CAS908334-28-1)和N，N-二异丙基乙胺(0.68ml)在二氯乙烷(6ml)中的搅拌溶液中，将得到的混合物在60℃搅拌过夜。然后，将混合物用二氯甲烷稀释，并且用水洗涤。分离各相，并且将有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)纯化，得到作为灰白色固体的(RS)-3-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(212mg，38％)。MS(ISP)：419.2([{37Cl}M+H]+)，417.2([{35Cl}M+H]+)。
b)(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐
向(RS)-3-{4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg)在THF(4ml)中的搅拌溶液中逐滴加入氯化氢在二
Figure BDA00002784757000191
烷中的溶液(1.89ml，4M溶液)，并且将混合物在60℃加热过夜。然后，将混合物冷却至0℃，通过过滤收集随后的晶体，用乙酸乙酯洗涤，并且在真空中在60℃干燥，得到作为米色结晶固体的(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲盐酸盐(167mg，94％)。MS(ISP)：319.1([{37Cl}M+H]+)，317.2([{35Cl}M+H]+)。
S8
(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
a)(RS)-3-{4-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(RS)-3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，CAS908334-28-1)在DMF(10ml)中的搅拌混悬液中依次加入N-甲基吗啉(0.22ml)、TBTU(490mg)和5-氯-2-吡啶甲酸(180mg)，并且将混合物在室温搅拌90分钟。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并且依次用1M盐酸水溶液和用饱和盐水洗涤。分离各相，并且将有机相用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)纯化，得到作为白色固体的(RS)-3-{4-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg，定量)。MS(ISP)：421.3([M+NH4]+)，419.2([M+NH4]+)。
b)(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐
向(RS)-3-{4-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg)在THF(6ml)中的搅拌溶液中逐滴加入氯化氢在二
Figure BDA00002784757000201
烷中的溶液(2.9ml，4M溶液)，并且将混合物在60℃加热过夜。然后，将混合物冷却至0℃，通过过滤收集随后的晶体，用二乙醚洗涤，并且在真空中在60℃干燥，得到作为浅黄色固体的(RS)-5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺盐酸盐。MS(ISP)：304.2([{37Cl}M+H]+)，302.3([{35Cl}M+H]+)。
S9
(S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BDA00002784757000203
a)1-((S)-1-烯丙氧基-乙基)-4-氟-苯
在氩气气氛下，向氢化钠(3.14g，在油中的55％分散液)在无水DMF(180ml)中的搅拌混悬液中加入(S)-1-(4-氟代苯基)-乙醇(8.41g，CAS101219-73-2)。然后逐滴加入烯丙基溴(6.6ml)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后通过加入水进行猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)纯化，得到作为无色液体的1-((S)-1-烯丙氧基-乙基)-4-氟-苯(8.66g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，.δppm)：1.43(d，J＝6.6Hz，3H)，3.84(m，2H)，4.45(q，J＝6.6Hz，1H)，5.15(dd，J1＝10.5Hz，J2＝1.8Hz，1H)，5.22(dd，J1＝17.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，5.89(m，1H)，7.03(m，2H)，7.29(m，2H)。
b)(S)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1，2-二醇
将AD-MIX-β(62.9g)在室温在t-BuOH/H2O1∶1(440ml)中搅拌15分钟，然后冷却至0℃。向该溶液中加入1-((S)-1-烯丙氧基-乙基)-4-氟-苯(8.00g)。将混合物在0℃搅拌48小时。将反应混合物用硫酸钠处理，并且在0℃搅拌30分钟和在室温搅拌1天。将溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。产物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc1/1至0/1)纯化，得到作为浅黄色液体的(S)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1，2-二醇和(R)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1，2-二醇的80∶20混合物(8.59g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，
Figure BDA00002784757000211
)：1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，2.1(b，1H)，2.6(b，OH)，3.39(m，2H)，3.60(m，1H)，3.64(m，1H)，3.83(m，1H)，4.41(q，J＝6.6Hz，1H)，7.03(m，2H)，7.27(m，2H)。
c)(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇
向(S)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1，2-二醇和(R)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙烷-1，2-二醇的80∶20混合物(8.40g)在四氢呋喃(84ml)中的溶液中加入三乙胺(5.74ml)和4-二甲基氨基吡啶(479mg)。将混合物冷却至0℃，并且逐滴加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(6.21g)在四氢呋喃(17ml)中的溶液。在0℃在2小时后，允许反应混合物在室温搅拌16小时。加入水，并且将混合物用二乙醚萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到作为黄色液体的(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇和(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇的80∶20混合物(12.6g，98％)。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
d)(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙胺
在0℃向(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇和(S)-1-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-2-醇的80∶20混合物(12.4g)和三乙胺(6.84ml)在二氯甲烷(60ml)中的搅拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(3.52ml)在THF中的溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，然后加入水和二氯甲烷。将水相用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。蒸发溶剂，并且将产物在高真空下干燥。将得到的粗甲磺酸酯产物(15.5g)溶解在DMF(100ml)中，并且加入叠氮化钠(4.94g)。反应混合物在100℃搅拌16小时。然后，将反应用水猝灭，并且混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将粗叠氮化物产物(15.6g)溶解在甲醇(160ml)中，并且加入10％的炭负载钯(1.6g)。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌2小时。通过经由硅藻土的过滤去除催化剂，并且将滤液在真空中浓缩，得到作为黄色液体的(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙胺和(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙胺的80∶20混合物(14.4g，100％)，其未经进一步纯化用于下一步骤。
e)(R)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇
在0℃向(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙胺和(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-乙胺的80∶20混合物(14.4g)在THF(150ml)中的搅拌溶液中加入四丁基氟化铵(22.9ml，1M溶液，在THF中)，并且将混合物在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，并且将粗产物通过柱色谱(柱：来自Separtis的
Figure BDA00002784757000221
Flash-NH2；洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得到作为浅黄色液体的(R)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇和(S)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇的80∶20混合物(5.58g，60％)。MS(ISP)：214.4([M+H]+)。
f)(R)-羟基-苯基-乙酸(R)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇酯
向(R)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇和(S)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇的80∶20混合物(2.94g)在异丙醇(3ml)中的搅拌溶液中加入D-(-)-扁桃酸(2.10g)在异丙醇(2ml)中的溶液。蒸发溶剂并且用乙酸乙酯替代，得到白色晶体，通过过滤收集所述白色晶体。将晶体在80℃溶解在热EtOAc(65ml)中，并且允许混合物缓慢冷却。在达到70℃的温度时出现晶体，然后将混悬液在室温搅拌16小时。通过过滤收集晶体，并且在80℃重新溶解在热EtOAc(80ml)中，并且允许混合物缓慢冷却直至开始结晶，然后将得到的混悬液在室温搅拌16小时。通过过滤收集晶体，得到作为白色固体的纯的(R)-羟基-苯基-乙酸(R)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇酯(3.08g，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO，
Figure BDA00002784757000231
)：1.34(d，J＝6.3Hz，3H)，3.13(m，1H)，3.23(m，1H)，3.37(m，4H)，3.83(m，1H)，4.46(q，J＝6.3Hz，1H)，4.54(s，1H)，7.20(m，5H)，7.35(m，4H)。
g)(S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000232
唑-2-基胺
将(R)-羟基-苯基-乙酸(R)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇酯在EtOAc中的混悬液用碳酸氢钠水溶液处理，并且将混合物在室温搅拌直至所有固体溶解。分离各相，并且将有机层用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到作为游离碱的(R)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇。
向(R)-2-氨基-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基]-丙-1-醇(1.40g)在THF(80ml)中的搅拌溶液中依次加入K2CO3(1.82g)和溴化氰(0.83g)。将混合物在室温搅拌18小时，然后加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的有机层用MgSO4干燥，并且用
Figure BDA00002784757000233
Flash-NH2硅胶蒸发。色谱(柱：来自Separtis的
Figure BDA00002784757000234
Flash-NH2；洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯＝25∶75)纯化，得到作为白色固体的标题化合物，(1.15g，73％)。MS(ISP)：239.0([M+H]+)。
S10
5-氯-嘧啶-2-甲酸{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000235
唑-4-基)-乙基]-苯基}-酰胺
Figure BDA00002784757000236
与实施例S3类似，使用5-氯嘧啶-2-甲酸(CAS38275-61-5)代替步骤c)中的4-氯苯甲酸，而获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：348.3([{37Cl}M+H]+)，346.1([{35Cl}M+H]+)。
S11
N-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000241
唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲酰胺
Figure BDA00002784757000242
a)(S)-2，2-二甲基-4-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-
Figure BDA00002784757000243
唑烷-3-甲酸叔丁酯
向冷却至-78℃的二异丙胺(1.81ml)在THF(50ml)中的搅拌溶液中逐滴加入正丁基锂在己烷中的溶液(8.05ml，1.6M)。除去冰浴，并且允许反应混合物温热至10℃，然后再冷却至-78℃。然后逐滴加入(4-硝基-苄基)-磷酸二乙酯(2.71g，CAS2609-49-6)在THF(60ml)中的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后在30分钟内逐滴加入(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.50g，CAS95715-87-0)在THF(50ml)中的溶液，然后允许混合物在90分钟内温热至室温。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并且通过加入1N盐酸水溶液酸化。然后将混合物依次用水和用饱和盐水洗涤。分离有机相并用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)纯化，得到作为黄色油状物的(S)-2，2-二甲基-4-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-
Figure BDA00002784757000245
唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.21g，64％)。MS(EI)：333([M-CH3]+)，292([M-C4H8]+)，277([M-CH3-C4H8]+)，57([C4H9]+)。
b)(S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基- 唑烷-3-甲酸叔丁酯
向(S)-2，2-二甲基-4-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.08g)在甲醇(140ml)中的搅拌混悬液中加入甲酸铵(5.66g)和炭负载钯(0.51g，10wt％)，并且将混合物在60℃加热90分钟。然后将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩。剩余物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)纯化，得到作为黄色油状物的(S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000248
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.58g，82％)。MS(ISP)：321.4([M+H]+)。
c)(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯基]-乙基}-2，2-二甲基- 唑烷-3-甲酸 叔丁酯
向(S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(20)在THF(4ml)中的搅拌溶液中加入4-氯苯甲酸(147mg)、N-甲基吗啉(0.27ml)和TBTU(401mg)。将反应混合物加热至50℃并且搅拌16小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并且剩余物通过急骤柱色谱(SiO2；梯度：EtOAc/庚烷)纯化，得到作为白色固体的(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯基]-乙基}-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000253
唑烷-3-甲酸叔丁酯(254mg，89％)。MS(ISP)：478.3([{37Cl}M+NH4]+)，476.3([{35Cl}M+NH4]+)，405.4([{37Cl}M+H-C4H8]+)，403.2([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
d)N-[4-((S)-3-氨基-4-羟基-丁基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺
向(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯基]-乙基}-2，2-二甲基-
Figure BDA00002784757000254
唑烷-3-甲酸叔丁酯(438mg)在乙腈(5ml)中的溶液中加入水(4ml)和三氟乙酸(0.29ml)。将混合物在80℃加热4.5小时。然后将混合物冷却至室温，并且倒入1M NaOH水溶液中，并且用EtOAc/THF萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到作为白色固体的N-[4-((S)-3-氨基-4-羟基-丁基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺(255mg，84％)。MS(ISP)：321.2([{37Cl}M+H]+)，319.2([{35Cl}M+H]+)。
e)N-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000255
唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲酰胺
向N-[4-((S)-3-氨基-4-羟基-丁基)-苯基]-4-氯-苯甲酰胺(250mg)和乙酸钠(124mg)在甲醇(10ml)中的搅拌混悬液中逐滴加入溴化氰(100mg)在甲醇(3ml)中的溶液。然后，将得到的浅黄色溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入1N NaOH水溶液中，并且用二氯甲烷/THF萃取两次。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗物料通过急骤色谱(硅胶；洗脱剂：在庚烷中的0％至100％的EtOAc，然后在EtOAc中的0％至30％的MeOH)纯化，得到作为白色固体的N-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure BDA00002784757000256
唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲酰胺(150mg，56％)。MS(ISP)：346.1([{37Cl}M+H]+)，344.2([{35Cl}M+H]+)。
S12
(R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA00002784757000261
与实施例S4类似，使用(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉代替步骤b)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉，并且使用2-氯-6-甲基异烟酸(CAS25462-85-5)代替步骤e)中的6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸，而获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：334.1([{37Cl}M+H]+)，332.1([{35Cl}M+H]+)。
S13
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐
a)(S)-2-(4-溴代苯基)吗啉：
利用手性HPLC(柱：Chiralpak IA，8x32cm；洗脱剂：正庚烷/乙醇(1∶11)，含0.1％DEA)分离(RS)-2-(4-溴-苯基)-吗啉(2.27g，CAS-1131220-82-0)的对映体，得到：
(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：从7.6分钟至9.4分钟收集。
以97.4％ee得到0.97g(42.9％)
(R)-2-(4-溴-苯基)-吗啉：从9.8分钟至13.9分钟收集。
以97.4％ee得到0.99g(43.6％)
b)(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将在THF(360ml)中的(S)-2-(4-溴-苯基)-吗啉(36.3g)和N，N-二异丙基乙胺(31.4ml)用子碳酸二叔丁酯(39.3g)处理。将反应混合物在室温搅拌17小时，然后在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1M柠檬酸水溶液洗涤(2x100ml)，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，粗物料从己烷结晶，得到作为灰白色固体的(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(47.1g，92％)。MS(ISP)：344.1([M+H]+)。
c)(S)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(S)-2-(4-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(47g)、二苯甲亚胺(29.9g)、BINAP(6.41g)和Pd2(dba)3(3.14g)在氩气下溶解在无水且脱气的甲苯(940ml)中，并且用叔丁醇钠(18.5g)处理。将深褐色的混合物在90℃搅拌18小时。将黄色/褐色反应混合物用甲苯(700ml)稀释，冷却至室温，并且用水萃取两次。分离有机层，用硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物用300ml己烷稀释，搅拌1小时，并且过滤，导致橙色固体(68g)，其通过柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯/庚烷)纯化。将合并且浓缩的馏分悬浮在己烷中，搅拌17小时，过滤并且在真空中干燥，得到作为黄色固体的(S)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(54.1g，89％)。MS(ISP)：443.3([M+H]+)。
d)(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(S)-2-(4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(54.1g)、甲酸铵(116g)和5％炭负载钯(6.5g)在甲醇(930ml)中的混悬液在60℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。将剩余物溶解在乙酸乙酯和水中。有机相用0.5M HCl水溶液萃取两次。将合并的水相用2M NaOH水溶液碱化，并且用二氯甲烷萃取两次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中干燥，得到作为灰白色固体的(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(31.95g，94％)。MS(ISP)：279.1([M+H]+)。
e)(S)-2-(4-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.5g)在THF(75ml)中的搅拌混悬液中依次加入N-甲基吗啉(1.78ml)、HBTU(3.07g)和6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(1.63g)，并且将混合物在室温搅拌17小时。将混悬液用EtOAc稀释，并且依次用0.5M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过从庚烷/EtOAc(1∶1)重结晶进行纯化，得到作为白色固体的(S)-2-(4-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.11g，81％)。MS(ISP)：482.1([M+H]+)。
f)(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐
向(S)-2-(4-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.11g)在二烷(8ml)中的搅拌混悬液中逐滴加入氯化氢在二
Figure BDA00002784757000282
烷中的溶液(16.7ml，4M溶液)，并且将混合物在60℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用二
Figure BDA00002784757000283
烷稀释，并且通过过滤收集结晶产物，用Et2O洗涤。将产物在真空中干燥，得到作为浅黄色固体的(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺盐酸盐(1.75g，94％)。MS(ISP)：382.2([M+H]+)。
S14
(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺盐酸盐
与实施例S4类似，使用2-(三氟甲基)异烟酸(CAS131747-41-6)代替步骤e)中的6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸，而获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：352.3([M+H]+)。
S15
(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
Figure BDA00002784757000285
a)(S)-2-(4-(3-(4-氟苄基)脲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)在DMF(3.5ml)中的搅拌溶液中依次加入三乙胺(62μl)和1-氟-4-(异氰酸甲基)苯(58.4μl)，并且将混合物在60℃搅拌17小时。将混悬液冷却至室温，然后用水稀释，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机相依次用水和饱和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。剩余物通过急骤色谱(硅胶；梯度：EtOAc/庚烷)纯化，得到作为白色固体的(S)-2-(4-(3-(4-氟苄基)脲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(164mg，定量)。MS(ISP)：374.0([M+H-C4H8]+)。
b)(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
向(S)-2-(4-(3-(4-氟苄基)脲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(163mg)在THF(9ml)中的搅拌混悬液中逐滴加入氯化氢在二
Figure BDA00002784757000291
烷中的溶液(1.42ml，4M溶液)，并且将混合物在60℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且通过过滤收集结晶产物，用Et2O稀释。将产物在真空中干燥，得到作为白色固体的(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐(101mg，73％)。MS(ISP)：330.1([M+H]+)。
S16
(S)-1-(3-氰基苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
Figure BDA00002784757000292
与实施例S7类似，使用3-异氰酸苄腈(CAS16413-26-6)代替步骤a)中的1-氟-4-(异氰酸甲基)苯得到标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：MS(ISP)：323.2([M+H]+)。
S17
(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
与实施例S4类似，使用6-氯烟酸(CAS5326-23-8)代替步骤e)中的6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸，而获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：MS(ISP)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
TAAR1激动剂对小鼠TAAR1受体的体外功能活性
在250ml Falcon培养瓶中，在30ml培养基中，将表达小鼠TAAR1的重组HEK293细胞在37℃和5％CO2/95％空气中生长。该细胞培养基含有DMEM高葡萄糖、胎牛血清(10％，在56℃热灭活30分钟)、遗传霉素G418(500μg/ml)和青霉素/链霉素(1％)。当80-90％汇合时，收获细胞。然后从培养瓶中除去培养基，将细胞用5ml PBS洗涤一次。在去除洗涤液后，在37℃加入5ml胰蛋白酶/EDTA溶液达5分钟。随后，向5ml分离的细胞溶液中加入45ml培养基，并且将总共50ml转移到50ml Falcon管(ref：2070)中，将该管在室温以1300rpm离心3分钟并除去培养基。将细胞沉淀重悬在新鲜培养基中，并且使得5X10E5个细胞/毫升。然后，将细胞用多重移液管在96-孔平板(来自Becton Dickinson的BIOCOAT6640)中铺板(100μl/孔，50000个细胞/孔)，并且在37℃温育20小时。
cAMP测定：
除去细胞培养基，并且将细胞用PBS洗涤一次。加入50μl具有1mMIBMX的PBS(AMIMED不含内毒素：8-05F00-1)，并且允许细胞在37℃和5％CO2/95％空气中温育30分钟。然后加入50μl的(例如)20μM化合物溶液或50μl的在具有1mM IBMX的PBS(AMIMED不含内毒素)中的50％β-PEA刺激浓度，并且将细胞按上述在37℃再温育30分钟。在温育后，将细胞用50μl的含Ru-cAMP、Alexa700-cAMP Ab和溶胞缓冲液的3x检测混合物溶液(Detection Mix solution)在室温在剧烈摇动下溶解至少60分钟(更好地为2小时)。在NanoScan(IOM读数仪(Ex.456nm，Em.630&700nm)上测量荧光。
如下表所示，所述化合物表现出在＜0.01μM范围内的对小鼠TAAR1的EC50值(μM)。功效值(％eff.)是相对于具有100％激动剂活性的苯乙胺的。
在两种指示精神病的动物模型中，与市售抗精神病药物奥氮平叠加和协同的TAAR1激动剂的抗精神病类活性。
在小鼠中的可卡因诱导的运动测试中，TAAR1激动剂和奥氮平的叠加作 用
TAAR1的激活显示下调多巴胺能神经传递，而TAAR1的抑制显示增强多巴胺能神经传递(Lindemann等人，2008；Bradaia等人，2009)。来自在小鼠中的可卡因-和L-687414(苄氧基胺)-诱导的过度运动活动测试的数据表明TAAR1激动剂具有潜在的抗精神病类活性。
以对基线运动活动具有中度作用的剂量，S2在小鼠中以经口(p.o.)的1和3mg/kg显著拮抗可卡因诱导的过度运动活动。另外，部分活性剂量的S2(0.3mg/kg，经口)和奥氮平(0.3mg/kg，经口)，当组合时，完全反转由可卡因诱导的过度运动(图1a)。这表明S2可以对市售的抗精神病药物奥氮平具有加和作用。
还观察到，尽管在单独测试时，S1(0.1mg/kg，经口)和奥氮平(0.3mg/kg，经口)的剂量部分拮抗可卡因诱导的运动活动，但是当这些化合物组合时，观察到对可卡因诱导的过度运动活动的完全反转(图1b)。
这表明，S1对市售的抗精神病药物奥氮平有叠加作用，这支持其作为市售抗精神病药物的添加疗法的潜力。
图1
对小鼠中的可卡因诱导的运动的作用
a)当单独测试时，部分拮抗可卡因诱导的过度运动活动的S1(0.1mg/kg，经口)和奥氮平(0.3mg/kg，经口)的剂量，在组合时显示归一化作用。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.002，相对于“媒介物(vehicle)和可卡因”组。
b)当单独测试时，部分拮抗可卡因诱导的过度运动活动的S2(0.3mg/kg，经口)和奥氮平(0.3mg/kg，经口)的剂量，在组合时显示归一化作用。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.002，相对于“媒介物和可卡因”组。
TAAR1激动剂和奥氮平在小鼠的L-687414-诱导的运动测试中的协同作 用
为了阐释其对谷氨酸能系统的潜在作用，在小鼠中在L-687414(N-羟基-3-氨基-4-甲基-吡咯烷-2-酮，在甘氨酸位点起作用的NMDA受体拮抗剂)-诱导的过度运动的急性程序中测试S2(0.00003-1mg/kg，经口)，其中它剂量依赖性地拮抗L-687414，在经口0.003至1mg/kg的剂量范围内具有显著性(图2)。
图2
TAAR1激动剂对小鼠中的L-687414-诱导的运动的作用
L-687414-诱导的运动：S2(0.00003-1mg/kg，经口)完全拮抗来自0.003至1mg/kg的L-687414-诱导的过度运动活动(实心圆)。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，相对于媒介物(空心圆)。
此外，向增大剂量的奥氮平(0-0.1mg/kg，经口)中添加部分活性剂量的TAAR1激动剂S2(0.001mg/kg，经口；图2中的灰色条)。如图3所示，与无活性剂量的奥氮平(0.02-0.06mg/kg，经口)组合的部分活性剂量的S2(0.001mg/kg，经口)完全拮抗L-687414-诱导的运动活动，这表明TAAR1激动剂与奥氮平在指示精神分裂症的这种小鼠模型中显示协同作用。
图3
在小鼠L-687414-诱导的运动中，与奥氮平的协同作用
L-687414-诱导的运动：与增大剂量的奥氮平(0-0.1mg/kg，经口)组合的S2(0.001mg/kg，经口)在0.02和0.06mg/kg奥氮平下完全拮抗L-687414-诱导的过度运动活动。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001L-687414+S2相对于单独的L-687414组。
在常规雄性C57B16小鼠中，TAAR1激动剂对口服葡萄糖耐量试验(oGTT)的急性作用
在C57B16小鼠中进行口服葡萄糖耐量试验(oGTT)，以阐释TAAR1激动剂的潜在抗糖尿病作用。将雄性C57BL/6J小鼠(Charles RiverLaboratories，法国里昂)按照体重分组，每组8只小鼠。在动物接受1g食物前的夜晚，这对应于约10小时的禁食期。在实验日，在2g/kg的口服葡萄糖刺激前45分钟，将动物用TAAR1激动剂或安慰剂(0.3％吐温80)处理。主要读数是用Accu-ChekAviva测量的血糖。取平行血样用于胰岛素测定。
在葡萄糖刺激后，与媒介物相比，0.1和0.3mg/kg，经口的S1显著降低血糖波动(图4a)。同时，与媒介物处理相比，在TAAR1激动剂给药后，胰岛素波动显著更低(图4b)。使用S1没有观察到对空腹葡萄糖水平的作用。由于代谢综合征在精神分裂症中是高度发生的，因此认为抗糖尿病作用对精神分裂症患者具有积极的影响。
图4
在小鼠的oGTT中，S1对葡萄糖和胰岛素AUC的作用
在小鼠的oGTT期间，S1(0.1，0.3mg/kg，经口)显著降低(a)葡萄糖和(b)胰岛素AUC(0-60分钟)。结果显示为平均值±SEM。统计学：方差分析(Anova)然后是Dunett事后检验(Dunett′s post hoc test)，**p≤0.01，***p≤0.001相对于媒介物(Veh)组；n＝8/组。
在oGTT中测试了多种另外的TAAR1激动剂(S2-8)，具有不同水平的功效(与β-苯基乙胺相比，51-90％)，并且都显示在减少葡萄糖AUC中的显著作用，并且测试了减少胰岛素AUC(图5-9)。
图5
在小鼠的oGTT中，S2对葡萄糖和胰岛素AUC的作用
在小鼠的oGTT期间，S2(0.3，1mg/kg，经口)显著降低(a)葡萄糖和(b)胰岛素AUC(0-60分钟)。结果显示为平均值±SEM。统计学：方差分析然后是Dunett事后检验，***p≤0.001，相对于媒介物(Veh)组；n＝8/组。
图6
在小鼠的oGTT中，S3对葡萄糖和胰岛素AUC的作用
在小鼠的oGTT期间，S3(1，3mg/kg，经口)显著降低(a)葡萄糖和(b)胰岛素AUC(0-60分钟)。结果显示为平均值±SEM。统计学：方差分析然后是Dunett事后检验，*p≤0.05，***p≤0.001，相对于媒介物(Veh)组；n＝8/组。
图7
在小鼠的oGTT中，S4对葡萄糖和胰岛素AUC的作用
在小鼠的oGTT期间，S4(0.3mg/kg，经口)显著降低(a)葡萄糖和(b)胰岛素AUC(0-60分钟)。结果显示为平均值±SEM。统计学：方差分析然后是Dunett事后检验，*p≤0.05，***p≤0.001，相对于媒介物(Veh)组；n＝8/组。
图8
在小鼠的oGTT中，S5对葡萄糖AUC的作用
在小鼠的oGTT期间，S5(30mg/kg，经口)显著降低葡萄糖AUC(0-60分钟)。结果显示为平均值±SEM。统计学：方差分析然后是Dunett事后检验，***p≤0.001，相对于媒介物组；n＝8/组。
图9
在小鼠的oGTT中，S6、S7和S8(10mg/kg，经口，每种)对葡萄糖AUC 的作用
在小鼠的oGTT期间，S6(10和30mg/kg，经口)、S7(10mg/kg，经口)和S8(10和30mg/kg，经口)显著降低葡萄糖AUC(0-60分钟)。结果显示为平均值±SEM。统计学：方差分析然后是Dunett事后检验，**p≤0.01，***p≤0.001，相对于媒介物组；n＝8/组。
图10
在小鼠的oGTT中，S9、S10和S11对葡萄糖AUC的作用
在小鼠的oGTT期间，a)S9(10mg/kg，经口)和S10(10mg/kg，经口)以及b)S11(1和3mg/kg，经口)显著降低葡萄糖AUC(0-60分钟)。结果显示为平均值±SEM。统计学：方差分析然后是Dunett事后检验，*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，相对于媒介物组；n＝8/组。
图11
在小鼠的oGTT中，S12、S13、S14、S15和S16对葡萄糖AUC的作用
在小鼠的oGTT期间，a)S12和S13(3mg/kg，经口，每种)以及b)S14，S15和S16(1mg/kg，经口，每种)显著降低葡萄糖AUC(0-60分钟)。结果显示为平均值±SEM。统计学：方差分析然后是Dunett事后检验，*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，相对于媒介物组；n＝8/组。
图12
在小鼠的oGTT中，S17(0.3和1mg/kg，经口)对葡萄糖AUC的作用
在小鼠的oGTT期间，S17(0.3和1mg/kg，经口)显著降低葡萄糖AUC(0-60分钟)。结果显示为平均值±SEM。统计学：方差分析然后是Dunett事后检验，**p≤0.01，***p≤0.001，相对于媒介物组；n＝8/组。
在正常大鼠中，TAAR1激动剂减少体重增长增加并且使由抗精神病药物奥氮平诱导的体重增长增加正常化。
许多抗精神病药物在患有精神分裂症的患者中诱导体重增长。由于体重增长可能导致严重的健康并发症和疾病如糖尿病，因此在动物中评估有希望的、更新的抗精神病化合物它们改变体重的倾向很关键。
在雌性Sprague-Dawley大鼠中使用用S2和奥氮平的一种14天治疗方案，奥氮平是一种已知产生体重增长的临床应用的抗精神病药物。与体重测量一起，采用磁共振(MR)弛豫时间测量(magnetic resonance(MR)relaxometry)以非侵入性方式测定动物中的脂肪量组成。
结果显示，与媒介物处理的动物相比，以经口的3和10mg/kg的S2减少体重增长(图13a)、脂肪量(图14a，14c)和食物摄入(表1)，当与处理前的值相比时没有诱导体重减轻。以经口的1mg/kg没有检测到显著作用(图13b，14b，表1)。另外，与奥氮平(2mg/kg，经口)组合的S2(1mg/kg，经口)减少在奥氮平处理大鼠中的体重增长、脂肪量含量和食物摄入的增加(图13b，14b，表1)。
这表明，S2当单独给药时不诱导体重增长，并且可以抑制由市售抗精神病药物奥氮平诱导的体重增长。
图13
在大鼠中，S2对累积体重增长的作用
(a)在雌性Sprague-Dawley大鼠中，S2以经口的3和10mg/kg，但不是在1mg/kg减少体重增长(比较在S2组中的线性趋势相对于在媒介物组中的线性趋势，在3mg/kg，p＝0.0024，和在10mg/kg，p＝0.012)。(b)与奥氮平(2mg/kg，经口)组合的S2(1mg/kg，经口)使奥氮平诱导的体重增长正常化(线性趋势奥氮平相对于媒介物，p＝4.6E-10；S2/奥氮平相对于媒介物，p＝0.41)。在每个时间点的组之间比较：t-检验，*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，相对于媒介物；#p≤0.05，##p≤0.01，###p≤0.001，相对于奥氮平组；n＝8/组。
图14
在大鼠中，S2对脂肪量含量的作用
在雌性Sprague-Dawley大鼠中，与奥氮平(2mg/kg，经口)组合的S2(1mg/kg，经口)使奥氮平诱导的脂肪量增加正常化。当与媒介物组比较时，没有检测到单独的S2的显著作用。Dunett检验*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，相对于媒介物；#p≤0.05，##p≤0.01，###p≤0.001，相对于奥氮平组；n＝8/组。
表1
在大鼠中S2对累积食物摄入的作用
与奥氮平(2mg/kg，经口)组合的S2(1mg/kg，经口)使奥氮平诱导的食物摄入增加正常化。在10mg/kg的S2处理的大鼠中检测到食物摄入的显著减少；n＝8/组。
Figure BDA00002784757000371
奥氮平与式I、I-1、II和II-1的化合物以及药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以经口给药，例如，以片剂、包衣片剂、锭剂(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以经直肠实现，例如，以栓剂形式，或者经肠胃外实现，例如，以注射液形式。
式I、I-1、II和II-1的化合物可以用药学惰性的、无机或有机载体加工，以生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉、纤维素或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如，用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的此类载体。用于软明胶胶囊的适合载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于生产溶液剂和糖浆剂的适合载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合载体例如是天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
含有奥氮平与式I、I-1、II和II-1的化合物或其药用盐一级治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，以及用于生产它们的方法，其包括使式I、I-1、II和II-1的一种或多种化合物与奥氮平和/或药用酸加成盐，以及，如果需要的话，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然，在每种具体情形中必须针对个体需要进行调节。在口服给药的情形中，用于成年人的剂量可以从约0.01mg至约1000mg/天的奥氮平和通式I、I-1、II和II-1的化合物或对应量的其药用盐进行变化。日剂量可以作为单一剂量给药或者以分开的剂量给药，并且另外，当发现这被指明时，也可以超出上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA00002784757000381
制备程序
1.混合项目1、2、3和4并且用净化水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使所述颗粒通过适合的碾磨设备。
4.加入项目5并且混合三分钟；在适合压机上压制。
胶囊制剂
Figure BDA00002784757000382
制备程序
1.在合适混合器中将项目1、2和3混合30分钟。
2.加入项目4和5，并且混合3分钟。
3.填充到合适胶囊中。
奥氮平片制剂
制备程序
1.混合项目1至5并且用净化水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使所述颗粒通过适合的碾磨设备。
4.加入项目6并且混合三分钟；在适合压机上压制。
组合制剂
Figure BDA00002784757000392
制备程序
1.混合项目1至6并且用净化水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使所述颗粒通过适合的碾磨设备。
4.加入项目7和8并且混合三分钟；在合适压机上压制。
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Claims (20)

1.一种组合，所述组合包含非典型抗精神病药物和TAAR1激动剂。
2.根据权利要求1的组合，所述组合包含奥氮平和式I的TAAR1激动剂：
Figure FDA00002784756900011
其中，
R1是氢，氘，氚，低级烷基，羟基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，卤素，任选地被卤素取代的苯基，或者是苯氧基，苄基，苄氧基，-COO-低级烷基，-O-(CH2)o-O-低级烷基，NH-环烷基，环烷基或四氢吡喃-4-基氧基，其中对于n＞1，所述取代基可以相同或不同；
X是键，-CHR-，-CHRCHR’-，-OCH2-，-NRCHR’，-OCHRCHR’，-CH2OCHR-，-CH2CH2CH2-，-SCH2-，-S(O)2CH2-，-CH2SCH2-，-CH2N(R)CH2-，-环烷基-CH2-或SiRR’-CH2-；
R/R’可以彼此独立地是氢，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢，苯基或低级烷基；
Y是苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，环烷基，1，2，3，4-四氢-萘-2-基，2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；
n是0，1，2或3；
o是2或3；
或其药学上适合的酸加成盐，
或式II的TAAR1激动剂：
其中，
R是氢或低级烷基；
R1是-(CH2)n-(O)o-杂环烷基，其任选地被低级烷基、羟基、卤素或被-(CH2)p-芳基取代；
n是0，1或2；
o是0或1；
p是0，1或2；
R2是环烷基，杂环烷基，或者是芳基或杂芳基，其中芳族环任选地被一个或两个选自下列各项中的取代基取代：低级烷基，卤素，杂芳基，CF3，OCF3，OCH2CF3，低级烷氧基，CH2-低级烷氧基，低级炔基或氰基；
X是键，-NR’-，-CH2NH-，-CHR”-，-(CH2)q-O-或-(CH2)2-；
R’是氢或低级烷基，
R”是氢，低级烷基，低级烷氧基，
q是0，1或2；
或其药学上适合的酸加成盐。
3.根据权利要求2的组合，所述组合包含奥氮平和式I-1的TAAR1激动剂：
Figure FDA00002784756900021
其中，
R1是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基或卤素，其中对于n＝2，所述取代基可以相同或不同；
X是键，-NRCHR’，-CHRCHR’或-OCHRCHR’；
R/R’可以彼此独立地是氢，低级烷基；
n是1或2；
或式II-1的TAAR1激动剂：
Figure FDA00002784756900031
其中，
R是氢；
R1是吡咯烷基；
R2是芳基或杂芳基，其中芳族环任选地被卤素取代；
X是键或-NR’-；
R’是氢或低级烷基，
或其药学上适合的酸加成盐。
4.根据权利要求1-3的组合，所述组合包含奥氮平和TAAR1激动剂，所述TAAR1激动剂是：
S1＝(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4，5-二氢-
Figure FDA00002784756900032
唑-2-基胺
S2＝(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FDA00002784756900033
唑-2-基胺
S3＝(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FDA00002784756900034
唑-2-基胺
S4＝(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
S5＝3-[(S)-1-((S)-2-氨基-4，5-二氢-唑-4-基甲基)-丙氧基]-苯酚
S6＝5-氯-吡啶-2-甲酸(4-吡咯烷-3-基-苯基)-酰胺
S7＝4-氯-N-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-苯甲酰胺
S8＝1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-3-基-苯基)脲
S9＝(S)-4-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙氧基甲基]-4，5-二氢-
Figure FDA00002784756900037
唑-2-基胺
S10＝5-氯-嘧啶-2-甲酸{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-
Figure FDA00002784756900038
唑-4-基)-乙基]-苯基}-酰胺
S11＝N-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-唑-4-基)-乙基]-苯基}-4-氯-苯甲酰胺
S12＝(R)-2-氯-6-甲基-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
S13＝(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
S14＝(S)-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
S15＝(S)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲
S16＝(S)-1-(3-氰基苯基)-3-(4-(吗啉-2-基)苯基)脲和
S17＝(S)-6-氯-N-(4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺。
5.由根据权利要求2和3的式I和I-1包括的化合物S2＝(S)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FDA00002784756900041
唑-2-基胺。
6.根据权利要求1-4的组合，所述组合包含奥氮平和TAAR1激动剂，所述组合在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。
7.根据权利要求6的组合，所述组合包含奥氮平和TAAR1激动剂，所述组合在抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。
8.根据权利要求7的组合，所述组合包含奥氮平和TAAR1激动剂，所述组合在导致降低血糖波动的抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。
9.根据权利要求8的组合，所述组合包含奥氮平和TAAR1激动剂，所述组合在导致降低脂肪量和体重的抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。
10.根据权利要求1-4的组合在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的用途，其中所述组合包含奥氮平和TAAR1激动剂。
11.根据权利要求1-4的组合用于制备在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的药物的用途。
12.根据权利要求11的组合用于制备在抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的药物的用途。
13.根据权利要求12的组合用于制备在导致降低血糖波动的抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的药物的用途。
14.根据权利要求13的组合用于制备在导致降低脂肪量和体重的抗糖尿病功效下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的药物的用途，其中所述组合包含奥氮平和TAAR1激动剂。
15.一种在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的方法，所述方法包括向需要其的人给药有效量的包含非典型抗精神病药物和TAAR1激动剂的组合。
16.根据权利要求15的用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的方法，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和体重的抗糖尿病功效导致，所述方法包括向需要其的人给药有效量的包含非典型抗精神病药物和TAAR1激动剂的组合。
17.根据权利要求16的用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作的方法，其中所述非典型抗精神病药物是奥氮平并且所述TAAR1激动剂如权利要求2、3和4中所述。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含非典型抗精神病药物和如权利要求2、3和4中所述的TAAR1激动剂的组合以及药用赋形剂，所述药物组合物在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含非典型抗精神病药物和如权利要求2、3和4中所述的TAAR1激动剂的组合以及药用赋形剂，所述药物组合物在降低的代谢综合征发病率下用于治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的躁狂发作，其中所述降低的代谢综合征发病率由具有降低血糖波动、脂肪量和体重的抗糖尿病功效导致。
19.如上所述的发明。
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