KR20160097291A - 키랄 2-아릴 모폴린의 제조 방법 - Google Patents

키랄 2-아릴 모폴린의 제조 방법 Download PDF

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린의 신규의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00065
I
상기 식에서, R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린은 미량의 아민 관련 수용체(TAAR)에 대해 양호한 친화성을 갖는 화합물의 제조에 중요한 중간체이다.

Description

키랄 2-아릴 모폴린의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHIRAL 2-ARYL MORPHOLINES}
본 발명은 하기 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린의 신규의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
I
상기 식에서, R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법의 하기 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 또는 하기 화학식 XXX의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염의 제조 방법에서의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00002
XX
Figure pct00003
XXX
상기 식에서, R2는, 방향족 고리가 C1 -7-알킬, 할로겐, CF3, OCF3, OCH2CF3, C1-7-알콕시 또는 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린은 미량의 아민 관련 수용체(TAAR),특히 예를 들어 PCT 공개 WO 2012/016879 및 WO 2012/126922에 기재된 바와 같은 TAAR1에 대해 양호한 친화성을 갖는 화합물의 제조에 중요한 중간체이다.
본 발명의 목적은 기술적 규모로 수행될 수 있는 방법을 찾는 것이다.
상기 목적은 하기 기술된 방법에 의해 달성될 수 있다.
하기 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure pct00004
I
[상기 식에서, R1은 수소 또는 아미노 보호기 PG를 나타낸다]
a) 하기 화학식 II의 케톤을 산화환원효소(oxidoreductase)로 효소적 환원시켜 하기 화학식 IIIa의 키랄 알코올을 형성하는 단계:
Figure pct00005
II
Figure pct00006
IIIa
[상기 식에서, X는 할로겐 원자이다];
b) 하기 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00007
IVa
[상기 식에서, PG는 아미노 보호기이다];
c) 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물을 고리화하여 하기 화학식 V의 2-(4-니트로페닐)모폴린을 형성하는 단계:
Figure pct00008
V
[상기 식에서, PG는 상기 정의된 바와 같다]; 및
d) 니트로 기를 환원시켜 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린을 형성하는 단계; 및
e) 임의적으로, 상기 아미노 보호기 PG를 제거하는 단계.
하기 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위한 것이다.
용어 "C1 -7-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼에 관한 것이다. 이 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸, 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 및 헵틸 및 이의 이성질체와 같은 라디칼로 예시된다.
용어 "C1 -7-알콕시"는 산소 원자가 결합된 상기 정의된 바와 같은 C1 -7-알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내지만, 특히 염소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "아릴"은 방향족 탄소 고리 예를 들면 페닐 또는 나프틸 고리, 바람직하게는 페닐 고리에 관한 것이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 방향족 5 내지 6원 단환 고리 또는 9 내지 10원 이환 고리 예를 들면 피리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기산과의 염 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
용어 "아미노 보호기"는 통상적으로 아미노기의 반응성을 저해하기 위해 사용되는 산 또는 루이스 산 민감성 치환체를 나타낸다. 적합한 산 또는 루이스 산 민감성 아미노 보호기는 문헌[Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed. by Wiley Interscience, 2007, Chapter 7, 696 ff]에 기재되어 있다. 따라서, PG에 적합한 아미노 보호기는 Boc(t-부톡시카보닐), 벤질, 4-메톡시벤질, 벤즈하이드릴, Fmoc(플루오레닐메톡시카보닐), Cbz(벤질옥시카보닐), Moz(p-메톡시벤질 카보닐), Troc(2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐), Teoc(2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐), Adoc(아다만톡시카보닐), 포밀, 아세틸 또는 사이클로부톡시카보닐로부터 선택될 수 있다. 더욱 구체적으로는 Boc 또는 벤질이 사용된다.
나선 결합 "
Figure pct00009
"은 "
Figure pct00010
" 또는 "
Figure pct00011
"을 의미하며, 따라서 분자의 키랄성(chirality)을 나타낸다.
키랄 탄소가 키랄 구조 내에 존재하는 경우, 그 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성질체는 순수 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물로서 그 구조에 포함되는 것으로 간주된다.
단계 a)
단계 a)는 화학식 II의 케톤의 효소적 환원을 필요로 한다.
화학식 II의 케톤은 시판되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
2-브로모-1-(4-니트로-페닐)에타논이 구체적으로 사용된 화학식 II의 케톤이다.
비대칭 환원은, 일반적으로 동일 반응계 내에서 재생되는 조효소(cofactor)로서의 NADH 또는 NADPH의 존재 하에, 산화환원효소에 의해 촉매된다.
산화된 조효소는 원칙적으로 보조-기질(cosubstrate)로서 2차 알코올에 의해 지속적으로 재생된다. 전형적인 보조-기질은 2-프로판올, 2-부탄올, 펜탄-1,4-다이올, 2-펜탄올, 4-메틸-2-펜탄올, 2-헵탄올, 헥산-1,5-다이올, 2-헵탄올 또는 2-옥탄올, 바람직하게는 2-프로판올로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조효소는 역시 표적 반응을 촉매하는 동일한 효소에서 보조-기질에 의해 재생된다. 2-프로판올이 보조-기질로서 사용되는 경우에 형성되는 아세톤은 또 하나의 바람직한 실시양태에서 그 반응 혼합물로부터 지속적으로 제거된다.
또한 널리 공지된 방법은 그 고유 기질을 산화시키고 환원된 조효소를 제공하는 추가적인 효소를 통해 조효소를 재생시키는 방법이다. 예를 들면, 2차 알코올 탈수소효소/알코올; 글루코오스 탈수소효소/글루코오스; 포메이트 탈수소효소/폼산; 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소/글루코스-6-포스페이트; 포스파이트 탈수소효소/포스파이트; 수소화효소/분자 수소 등을 들 수 있다. 또한, 전기화학적 재생 방법이 공지되어 있을 뿐만 아니라 금속 촉매 및 환원제를 포함하는 화학적 조효소 재생 방법이 적합하다.
바람직한 미생물 산화환원효소는 효모, 세균 또는 포유동물 세포에서 유래한다.
산화환원효소는 문헌에 기술된 다수의 통상적인 방법 중 하나에 의해 임의로 고정화된 형태의 단리된 효소(들) 또는 전체 세포의 형태로 적용될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 비대칭적 환원은 예를 들면 글리세롤, 2-프로판올, 다이에틸에터, 3급-부틸메틸에터, 다이이소프로필에터, 다이부틸에터, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 헵탄, 헥산 또는 사이클로헥산 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있는 유기 공용매의 존재 하에 수성 매질에서 수행된다.
유기 공용매의 존재는, 여과에 의해 목적하는 화학식 II의 케톤의 간단한 분리를 허용하는 균질한 현탁액을 형성할 수 있기 때문에 특히 유리하다.
반응 온도는 일반적으로 1℃ 내지 50℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 범위로 유지된다.
반응물 농도(반응 혼합물 중의 화학식 II의 케톤과 화학식 IIIa의 키랄 알코올의 농도)는 일반적으로 1% 내지 25%, 바람직하게는 10% 내지 20%의 범위로 유지된다.
반응이 종료되면(대체로 90% 초과의 전환율), 생성물은 통상적으로 추출에 의하거나 바람직하게는 여과에 의해 후 처리된다.
케톤 기질에 따라 바람직한 촉매/조촉매/보조기질 시스템이 변한다.
대체로 화학식 II의 케톤을 거울상 이성질체 과량의 목적하는 화학식 IIIa의 키랄 알코올로 98% 이상 전환할 가능성이 있는 산화환원효소가 선택된다.
(S)-2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에탄올을 형성하기 위해 하기 산화환원효소가 유용한 것으로 입증되었다.
NADPH-의존성 산화환원효소는 미국 캘리포니아주 레드우드 시티 코덱시스 인코포레이티드(Codexis Inc.)로부터 모두 입수가능한 유형의 KRED-Y1, KRED-NADPH-P1A04, KRED-NADPH-P2H07, KRED-NADPH-P1B10, KRED-NADPH-107, KRED-NADPH -135, KRED-NADPH-136, KRED-NADPH-147 또는 KRED-NADPH-162 C로부터 선택될 수 있다.
특히 미국 캘리포니아주 레드우드 시티 코덱시스 인코포레이티드로부터 PCT 국제 공제 WO 2008/103248 A1에 개시되어 있고 추가 E145A 치환된 서열번호 124로서 동정된 유산균 케피어(kefir)로부터 공학설계된 케토환원효소인 NADPH-의존성 산화환원효소 KRED-Y1이 유용하다.
NADH 의존성 산화환원효소는 유형 KRED-NADH-110 및 KRED-NADH-124(모두 미국 캘리포니아주 레드우드 시티 코덱시스 인코포레이티드), 유형 A161, A291 및 A401(영국 크레이가본 알맥 그룹 리미티드(Almac Group Ltd.)), 유형 A11(영국 런던 존슨 매티(Johnson Matthey) 및 1.1.200(독일 몬하임 암 라인 에보카탈 게엠베하(Evocatal GmbH)) 및 ES-KRED-120(중국 항저우 엔지소스(Enzysource))로부터 선택될 수 있다. 특히 NADH 의존성 산화환원효소 KRED-NADH-110(미국 캘리포니아주 레드우드 시티 코덱시스 인코포레이티드) 및 A11(영국 런던 존슨 매티)이 유용하다.
비대칭 환원은, 최종 환원제로서 글루코오스에 기초한 효소-결합 조효소 재생 방법 또는 최종 환원제로서 2-프로판올을 사용한 기질-결합 재생 방법을 적용하여 수행될 수 있다. 최종 환원제로서 글루코오스에 의한 환원 중에, pH는, 염기 첨가를 조절하여, 글루코오스 탈수소효소(GDH 105[콕덱시스])를 1/10 내지 1/2000(효소/기질 비율)의 범위로 사용하여 환원된 니코틴아마이드 조효소 재생 중의 산화된 부산물로 형성되는 글루콘산을 중화시킴으로써 유지되어야 한다. 반응 온도는 20℃ 내지 40℃의 범위로 유지될 수 있다. 반응은 현탁액 중에서 화학식 II의 케톤이 25% 이하의 농도의 화학식 IIIa의 키랄 알코올로 전환함에 따라 수행될 수 있다. 생성물의 후 처리는 통상적인 추출 절차 예를 들면 TMBE 또는 에틸 아세테이트에 의해 달성될 수 있다. 생성물은 바람직하게는 여과에 의해, 유리하게는, 유기 공용매를 사전 증발시킨 후, 단리된다.
(R)-2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에탄올의 형성을 위해, 다음과 같은 산화환원효소가 유용한 것으로 입증되었다.
NADPH-의존성 산화환원효소는 유형 KRED-NADPH-104, KRED-NADPH-130 또는 KRED-NADPH-148(이들은 모두 미국 캘리포니아주 레드우드 시티 코덱스 인코포레이티드로부터 입수가능함)로부터 선택될 수 있다. 특히 NADPH-의존성 산화환원효소 KRED-NADPH-104(미국 캘리포니아주 레드우드 시티 코덱스 인코포레이티드로부터 입수가능함)가 유용하다.
NADH-의존성 산화환원효소는 유형 KRED-Y2, KRED-NADH-117, KRED-NADH-126(이들은 모두 미국 캘리포니아주 레드우드 시티 코덱시스 인코포레이티드로부터 입수가능함), 유형 X1(영국 런던 존슨 매티로부터 입수가능함), 유형 127(중국 항저우 엔지소스로부터 입수가능함), 및 유형 A131(영국 크레이가본 알맥 그룹 리미티드로부터 입수가능함)으로부터 선택될 수 있다.
특히 미국 캘리포니아주 레드우드 시티 코덱시스 인코포레이티드로부터 PCT 국제 공제 WO 2011/005527 A2에 개시되어 있고 서열번호 2로서 동정된 노보스핑고비엄 아로마티시보란스(Novosphingobium aromaticivorans)로부터 공학설계된 케토환원효소인 NADH-의존성 산화환원효소 KRED-Y2가 유용하다.
비대칭 환원은, 최종 환원제로서 글루코오스에 기초한 효소-결합 조효소 재생 방법을 적용하여 수행될 수 있다. 반응 동안, pH는, 수성 수산화 나트륨과 같은 염기 첨가를 조절하여, 글루코오스 탈수소효소(GDH 105, 콕덱시스로부터 입수가능함)를 사용하여 환원된 니코틴아마이드 조효소 재생 중의 산화된 부산물로 형성되는 글루콘산을 중화시킴으로써 유지되어야 한다. 반응 온도는 20℃ 내지 40℃의 범위로 유지될 수 있다. 반응은 현탁액 중에서 화학식 II의 케톤이 20% 이하의 농도의 화학식 IIIa의 키랄 알코올로 전환함에 따라 수행될 수 있다. 생성물의 후 처리는 통상적인 추출 절차 예를 들면 TMBE 또는 에틸 아세테이트에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 생성물 단리는, 유리하게는, 유기 공용매를 증발시킨 후, 간단한 생성물 여과에 의한다.
단계 b)
단계 b)는 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물의 형성을 필요로 한다.
특정 실시양태에서, 단계 a)로부터 수득된 화학식 IIIa의 키랄 알코올은 직접적으로, 반응 혼합물로부터 단리하지 않고, 이 단계 b)에서 사용될 수 있다.
일반적으로 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물의 형성은 다음과 같이 수행된다:
i) 제 1 단계에서, 염기의 존재 하에서 화학식 IIIa의 키랄 알코올을 하기 화학식 IIIb의 에폭사이드로 전환하고:
Figure pct00012
IIIb,
추가의 단계에서, 화학식 IIIb의 에폭사이드를 에탄올 아민에 의해 하기 화학식 IVb의 비-보호된 에탄올아민 화합물로 전환하고:
Figure pct00013
IVb,
최종 단계에서, 아미노 보호기 PG를 도입하는 것
에 의해 3 단계로 수행되거나;
ii) 제 1 단계에서, 화학식 IIIa의 키랄 알코올을 에탄올아민에 의해 화학식 IVb의 비-보호된 에탄올아민 화합물로 전환하고,
후속 단계에서, 아미노 보호기 PG를 도입하는 것
에 의해 2 단계로 수행되거나; 또는
iii) 화학식 IIIa의 키랄 알코올을 하기 화학식의 N-보호된 에탄올아민에 의해 전환하는 것에 의해 1 단계로 수행된다:
Figure pct00014
상기 식에서, PG는 아미노 보호기를 나타낸다.
절차 i)에서 에폭사이드 형성은 화학식 IIIa의 키랄 알코올을 유기 용매 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 메틸 테트라하이드로퓨란, 3급-부틸 메틸 에터, 사이클로펜틸 메틸 에터, 1,2-다이에톡시에탄의 존재 하에 수성 염기 예를 들면 수성 수산화 나트륨으로 처리하거나 또는 저급 지방족 알코올 예를 들면 에탄올로 처리하여 달성될 수 있다. 화학식 IIIb의 에폭사이드는 용매의 증발에 의해 유기층으로부터 단리될 수 있다.
절차 i)에서 화학식 IVa의 비-보호된 에탄올아민 화합물의 형성은 0℃ 내지 60℃의 온도에서 적합한 유기 용매 예를 들면 에터, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 또는 3급-부틸 메틸 에터 중의 유기 염기 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 화학식 IIIb의 에폭사이드를 에탄올아민으로 처리하여 수행될 수 있다.
일반적으로 화학양론적 과량의 2 내지 30 당량, 바람직하게는 약 10 당량 초과량의 에탄올아민이 사용된다.
반응 혼합물로부터 화학식 IVa의 비-보호된 에탄올아민 화합물의 단리는, 에틸아세테이트와 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에 의해 추출하고, 이어서 유기 상을 농축시키는 방식으로 수행될 수 있다.
절차 i)에서 아미노 보호기 PG의 도입은 당업자에게 널리 공지된 방법을 적용하여 수행할 수 있다. 특정 실시양태에서, Boc 기가 선택되고, 이의 도입은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 적합한 유기 용매 예를 들면 에터, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 또는 3급-부틸 메틸 에터의 존재 하에 Boc-무수물에 의해 달성된다. 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물은 유기 용매의 증발에 의해 유기층으로부터 단리될 수 있다.
절차 ii)에 따르면, 화학식 IIIa의 키랄 알코올은 화학식 IIIa의 키랄 알코올은 0℃ 내지 60℃의 온도에서 적합한 유기 용매 예를 들면 에터, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 또는 3급-부틸 메틸 에터의 존재 하에 에탄올아민으로 처리된다.
일반적으로 화학양론적 과량의 2 내지 30 당량, 바람직하게는 약 10 당량 초과량의 에탄올아민이 사용된다.
반응 혼합물로부터 화학식 IVa의 비-보호된 에탄올아민 화합물의 단리는, 에틸아세테이트와 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에 의해 추출하고, 이어서 유기 상을 농축시키는 방식으로 수행될 수 있다.
아미노 보호기 PG의 도입은 절차 i)에 대해 전술한 바와 같이 달성될 수 있다.
절차 iii)에 따르면, 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물은 또한 적절한 용매 예를 들어 n-프로판올 및 유기 염기 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 40℃의 온도 내지 상기 용매의 환류 온도에서 화학식 III의 키랄 알코올을 N-보호된 에탄올아민, 바람직하게는 벤질-보호된 에탄올아민으로 처리하여 수득될 수 있다.
다르게는, 절차 iii)은 또한 절차 iii)에 대해 상술한 바와 같은 반응 조건을 적용하여 화학식 IIIb의 에폭사이드로부터 출발하여 달성될 수 있다.
단계 c)
단계 c)는 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물을 고리화하여 화학식 V의 2-(4-니트로페닐)모폴린을 형성한다.
상기 반응은 일반적으로 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물을 하기 화학식의 설포닐할로게나이드
Figure pct00015
[상기 식에서, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같다]
와 반응시켜 하기 화학식 VI의 중간 설포네이트를 형성함으로써 단계적으로 수행된다:
Figure pct00016
VI
상기 식에서,
PG는 상기 정의된 바와 같고,
R3은, C1 -4 알킬, 니트로 기 또는 할로겐 원자로 임의적으로 치환되는, C1 -4 알킬 또는 페닐이다.
적합한 설포닐할로게나이드는 메탄설포닐 클로라이드(R1 = 메틸, X = 클로로)이다. 상기 반응은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 유기 염기 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린, 특히 트라이에틸아민, 및 적절한 유기 용매 예를 들면 에터, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 또는 3급-부틸 메틸 에터, 더욱 특히 테트라하이드로퓨란의 존재 하에 수행된다.
중간 설포네이트는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 단리될 수 있지만, 일반적으로 반응 혼합물은 직접적으로 비-친핵성 염기로 처리하여 고리화된다.
적합한 염기는 비-친핵성 염기 예를 들면 알칼리 금속 알콕사이드 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드이고, 이에 의해 적절한 비-양성자성 유기 용매 예를 들면 에터, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 또는 3급-부틸 메틸 에터를 사용하여 실질적으로 물이 없는 환경에서 작동한다.
다른 비-친핵성 염기는 상 전이 촉매 예를 들면 4급 암모늄 또는 포스포늄 염 테트라알킬 암모늄 염 예컨대 테트라부틸암모늄 수소 설페이트, 벤질트라이메틸암모늄 클로라이드, 에틸헥사데실다이메틸암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸포스포늄 브로마이드이다. 수성 무기 염기 예를 들면 수성 나트륨-, 칼륨- 또는 리튬 하이드록사이드는 일반적으로 상기 유형의 염기를 사용하는 경우에 존재하고, 적합한 비-양성자성 극성 유기 용매 예를 들면 에터, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔이 또한 존재한다.
고리화를 위한 반응 온도는 0℃ 내지 40℃의 범위에서 선택된다.
형성된 화학식 V의 2-(4-니트로페닐)모폴린은 물 및 적합한 유기 용매 예를 들면 3급-부틸 메틸 에터에 의해 추출하고, 이어서 유기 상을 농축시켜 단리될 수 있다.
단계 d)
단계 d)는 니트로 기를 환원시켜 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린(이때, R1은 PG이다)을 형성한다.
상기 반응은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 양성자성 용매 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 물 또는 이들의 혼합물 중의 금속 수소화 촉매 예를 들면 PtO2, Pd/C, Pt/V 또는 라니 Ni 촉매를 사용하여 정상 또는 상승 압력 하에 수소에 의한 수소화에 의해 수행될 수 있다.
화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린(이때, R1은 PG이다)의 단리는 반응 혼합물의 여과 및 여액의 농축에 의해 수행될 수 있다.
단계 e)
단계 e)는 보호기 PG의 선택적 제거를 포함한다.
아미노 보호기의 제거 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
BOC N-보호기의 제거는 예를 들면 0℃ 내지 80℃의 반응 온도에서 메틸렌 클로라이드, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 아세토니트릴 또는 물 등의 용매 중에서 트라이플루오로 아세트산, 클로로 아세트산, 다이클로로 아세트산, 아세트산, 메탄 설폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산, H2SO4 또는 H3PO4 등의 수성 무기산에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, BOC N-보호기의 제거는 2시간 동안 약 60℃에서 수성 아세토니트릴 중에서 트라이플루오로 아세트산에 의해 수행되거나 또는 2시간 동안 약 60℃에서 1-프로판올 중에서 수성 염산 25%에 의해 수행될 수 있다.
벤질 보호기는 바람직하게는 Pd/C 등과 같은 금속 수소화 촉매에 의해 수소 첨가 분해 조건 하에서 제거될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에서, 상술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 하기 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염의 제조 방법 또는 하기 화학식 XXX의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염의 제조 방법에 적용될 수 있다:
Figure pct00017
XX
Figure pct00018
XXX
상기 식에서,
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 방향족 고리는 임의적으로 C1 -7-알킬, 할로겐, CF3, OCF3, OCH2CF3, C1 -7-알콕시 또는 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
화학식 XX의 화합물은 예를 들어 하기 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린을 화학식 R2COOR4의 에스터(이때, R2는 상기한 바와 같고, R4는 C1 -7-알킬이다)를 사용하여 변환시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00019
I
상기 식에서, R1은 아미노 보호기이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 아마이드 형성은 커플링제로서 프로필포스폰산 무수물을 사용하여 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린을 화학식 R2COOH의 카복실산(이때, R2는 상기한 바와 같다)과 커플링시켜 달성될 수 있다.
트라이에틸아민이 적절한 염기인 것으로 밝혀졌고 에틸아세테이트가 적절한 용매인 것으로 밝혀졌다. 반응 온도는 0℃ 내지 50℃의 범위에서 선택될 수 있다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시양태에서, 아마이드 형성은 적절한 알칼리 알코올레이트 예컨대 나트륨- 또는 칼륨 3급-부틸레이트 및 적절한 유기 용매 예컨대 에터계 용매 예컨대 테트라하이드로퓨란, 2-메틸-테트라하이드로퓨란 3급 부틸 메틸 에터 또는 사이클로펜틸 메틸 에터의 존재 하에 상술한 바와 같은 화학식의 에스터를 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린과 커플링시켜 달성될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 -10℃ 내지 30℃의 범위에서 선택된다.
후속 단계에서, 아미노 보호기는 상기 단계 e)에서 기술한 방법을 적용하여 제거될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 실시양태에서, 화학식 XX의 화합물은 또한 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린(이때, R1은 수소이다)을 화학식 R2COO4의 에스터(이때, R2는 상기한 바와 같고, R4는 C1 -7-알킬이다)를 사용하여 변환시킴으로써 제조될 수 있다. R4는 구체적으로 메틸이다.
상기 변환은 일반적으로 알칼리 헥사메틸다이실라잔 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 헥사메틸다이실라잔 및 적절한 유기 용매 예컨대 에터계 용매 예컨대 테르라하이드로퓨란, 사이클로펜틸 메틸 에터 또는 3급-부틸 메틸 에터의 존재 하에 일어난다. 반응은 일반적으로 약 -50℃ 내지 -78℃에서 수행된다.
화학식 XXX의 화합물은 예를 들어 하기 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린을 화학식 R2X(이때, R2는 상기한 바와 같고, X는 할로겐이다)를 사용하여 변환함으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00020
I
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
X는 특히 염소의 의미를 갖는다.
상기 반응은 일반적으로 적절한 3급 아민 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 등 및 극성 양성자성 용매 에컨대 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, 다이메틸폼아마이드 또는 극성 양성자성 용매 예컨대 지방족 알코올, 특히 3급 알코올 예컨대 2-메틸-2-부탄올 등의 존재 하에 수행된다. 반응은 일반적으로 환류 조건 하에서 수행된다.
후속 단계에서, 아미노 보호기는 상기 단계 e)에서 기술한 방법을 적용하여 제거될 수 있다.
실시예
약어:
CPME = 사이클로펜틸 메틸 에터
DIPEA = 다이이소프로필에틸아민
EtOH = 에탄올
IPC = 공정 제어에서
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
TEA = 트라이에틸아민
TFA = 트라이플루오로 아세트산
TBME = 3급-부틸 메틸 에터
THF = 테트라하이드로퓨란
2-Me-THF = 2-메틸 테트라하이드로퓨란
rt = 실온
실시예 1
(R)-2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에탄올
Figure pct00021
기질 100 g 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에탄온을 600 mL의 수성 완충액, 2.45 g 인산이수소칼륨(30 mM), 1.29 g의 마그네슘 아세테이트 테트라하이드레이트(10 mM), 100 g의 D-글루코오스 일수화물 및 100 mg의 NAD 및 200 mL의 n-헵탄의 이염기성 반응 혼합물에 현탁시켰다. 교반 하에, 온도를 30℃로 증가시키고 pH를 7.2(15.7 mL의 1 N 수산화 나트륨)로 조정하였다. 산화환원효소 KRED-Y2[코덱시스](1.0 g) 및 조효소 재생 효소 - 글루코오스 탈수소효소(1.0 g GDH 105[코덱시스])의 첨가에 의해 환원을 개시하여 미세한 밝은 황색 현탁액을 형성하였다. 18시간의 반응 시간 동안, pH를 403 mL의 1 M NaOH의 첨가에 의해 pH 7.2를 유지하여 거의 완전한 전환을 달성했다(IPC: 0.8 면적% II). 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하고, 118 mL의 물 및 118 mL의 헵탄으로 2회 세척하고, 진공 20 mbar 및 30℃에서 이동 중에 건조시켜 97.7 g의 표제 화합물을 수득했다. GC-EI-MS: 245 (M+H)+; 키랄 HPLC: ee 99.9% [268 nm; 키라셀(Chiracel) OZ-H; 250*4.6 mm, 등용 매 90% n-헵탄, 5% EtOH, 0.4% TFA 함유 n-헵탄 5%]; 12℃: 상응하는 2.6% (R)-에폭사이드 IIIb 함유 1 mL/분, ee 99.9%.
실시예 2
(S)-2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에탄올
Figure pct00022
300 mL의 수성 완충액(100 mM 인산 이수소칼륨 pH 7.2; 2 mM 염화 마그네슘) 및 100 mL의 2-프로판올의 밝은 황색 현탁액을 격렬한 교반 하에 형성했다. 반응 용액을 30℃로 가열하고 15분 동안 교반하고, 실제 pH는 7.7이었다. 이어서, 산화된 조효소 NADP(200 mg [로슈]) 및 산화환원효소(500 mg KRED-Y1[코덱시스])의 첨가에 의해 환원을 개시했다. pH는 23시간 이내의 반응 중에 pH 6.5로 감소시켜 거의 완전한 전환을 달성하였다(IPC: 1.6 면적% II). 실온으로 냉각시킨 후, 100 내지 50 mbar 및 40℃에서 20분 이내에 반응 혼합물을 - 4구 평평한 바닥 반응 플라스크를 100 mL 물로 3회 세척하는 것을 포함하여 - 환저 플라스크에 옮겨 유기 용매, 2-프로판올 및 아세톤(형성됨)을 증발시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하고, 200 mL의 물 및 200 mL의 헵탄으로 세척하고, 고 진공을 적용하여 건조하여 96.6 g의 표제 화합물을 수득했다. GC-EI-MS: 245(M+H)+; 키랄 HPLC: ee 99.5% [268 nm; 키라셀(Chiracel) OZ-H; 250*4.6 mm, 등용매 90% n-헵탄, 5% EtOH, 0.4% TFA 함유 5% n-헵탄]; 12℃: 상응하는 1.2% (S)-에폭사이드 IIIb 함유 1 mL/분, ee > 99.5%.
실시예 3
실시예 3.1
(S)-2-(4- 니트로페닐 ) 옥시란의 제조
Figure pct00023
2.46 g(10.0 mmol), (S)-2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄올을 실온에서 12.0 mL의 THF에 용해시키고, 10.0 mL의 2M NaOH를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 짙은 갈색 흐린 용액을 유리 섬유 필터 상에서 여과하고, 20 mL의 TBME로 세척하고, 유기층을 분리하고, 20 mL 1M KH2PO4로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 40℃/20mbar/1h에서 진공 농축시켜 1.60 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.
MS-ESI-: ΜΗ- 164.035
키랄팩 IA-3 칼럼을 가진 키랄 HPLC로 키랄성을 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.8/0.2%(S/R)
실시예 3.2
(R)-2-[(4- 니트로페닐 ) 옥시란의 제조
Figure pct00024
THF(10.9 g, 12.3 mL) 중의 (R)-2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄올(2.46 g, 10 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 실온에서 NaOH(10.0 mL, 20.0 mmol, 당량: 2)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다.
혼합물을 여과하고, 케이크를 20 mL의 TBME로 세척하였다. 여액을 추출하여 분리하하고, 유기층을 20 mL의 1M KH2P04로 세척하고, 나트륨상에서 건조 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 40℃/20mbar/1h에서 진공에서 농축하여 1.5 g의 표제 생성물을 황색 고체로서 얻었다.
MS-ESI-: ΜΗ-164.035
키랄팩 IA-3 칼럼을 가진 키랄 HPLC로 키랄성을 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.95/0.05%(R/S)
실시예 4
실시예 4.1
(S)-2-(2- 하이드록시에틸아미노 )-1-(4- 니트로페닐 )에탄올의 제조
Figure pct00025
124.0 g(2.02 mol) 2-아미노에탄올에 50 mL THF 중의 50.0 g(202 mmol) (S)-2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄올의 용액을 30분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 수조에서 냉각시켜 온도를 30℃ 미만으로 유지했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용액을 500 mL 에틸 아세테이트 및 500 mL 물로 추출했다. 수성 층을 250 mL 에틸 아세테이트로 재-추출하였다. 수성 층을 160g NaCl로 포화시키고, 500mL 에틸 아세테이트로 다시 재-추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 20mbar/40℃/2h에서 진공에서 농축시켜 조질 45.05g의 (S)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올을 갈색 오일로서 얻고, 이를 더 정제하지 않고 실시예 5.1에서 사용하였다.
MS-ESI+: MH+227.3
실시예 4.2
(R)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올의 제조
Figure pct00026
실시예 4.1과 유사하게, (R)-2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄올을 2-아미노 에탄올과 반응시켰다. 110 g의 표제 생성물을 조질의 갈색 오일로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 실시예 5.2에서 사용하였다.
MS-ESI+: MH+227.3
실시예 5
실시예 5.1
(S)-3급-부틸 2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00027
THF(399g, 450 mL, 5.51 mol, 당량: 27.7) 중의 45.0 g(199 mmol) (S)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올(45g, 199 mmol, 당량: 1.00)의 혼합물에 Boc-무수물(43.8 g, 46.6 mL, 201 mmol, 당량: 1.01)을 가했다. 온도는 35℃로 상승했다. 15분 후, Boc-무수물(6.95 g, 31.8 mmol, 당량: 0.16)을 다시 가하고, 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 650mL TBME 및 650mL 1M Na2C03 용액을 가하고 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 물을 2 × 100 mL TBME로 공비 진공 증류에 의해 제거하였다. 붉은 점성 오일을 4시간 동안 40℃/12mbar에서 건조하여 조질의 75.26g (S)-3급-부틸 2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 실시예 6.1 및 7.1에서 사용하였다.
MS-ESI-: MHC00 371.1
실시예 5.2
(R)-3급-부틸-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00028
실시예 5.1과 유사하게, (R)-2-(2-하이드록시에틸아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올을 Boc-무수물과 반응시켰다. 55.6 g의 표제 생성물을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 실시예 6.2 및 7.2에서 사용하였다.
MS-ESI-: (M+HCOO)-371.1
실시예 5.3
(S)-2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올((S)-2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄올로부터)의 제조
Figure pct00029
24.6 g(100 mmol) (S)-2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄올을 120 mL 2-프로판올에 용해시키고, 13.9 mL(100 mmol) 트라이에틸아민 및 17.1 mL(120 mmol) 2-(벤질아미노)에탄올을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-프로판올을 40℃/100-50mbar/1h에서 진공에서 제거하였다. 잔사를 염수(130 mL 수성 암모니아 25% 및 870 mL 염수의 혼합물) 중의 320 mL의 1.75 M NH3로 처리하고, 320 mL TBME로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 40℃/20mbar/2h에서 진공에서 농축시켜 조질의 30.5 g (S)-2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올을 짙은 적색 오일로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
MS-ESI+: MH+317.15
키랄팩 AY-3 칼럼을 가진 키랄 HPLC로 키랄성을 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 91.6/8.4(S/R).
실시예 5.4
(S)-2-(4벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올)((S)-2-(4-니트로페닐)옥시란으로부터)의 제조
Figure pct00030
0.16 g(1.0 mmol) (S)-2-(4-니트로페닐)옥시란을 0.65 mL 2-프로판올에 용해시키고, 0.14 mL(1.0 mmol) 및 0.18 mL(1.20 mmol) 2-(벤질아미노)에탄올을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-프로판올을 40℃/100-50mbar/1h에서 진공에서 제거하였다. 잔사를 염수(130 mL 수성 암모니아 25% 및 870 mL 염수의 혼합물) 중의 3.5 mL의 1.75 M NH3로 처리하고, 3.5 mL MTBE로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 40℃/20mbar/2h에서 진공에서 농축시켜 조질의 0.34 g (S)-2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올을 짙은 적색 오일로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
MS-ESI+: MH+317.15
키랄성은 키랄팩 AY-3 칼럼을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.7/0.3(S/R).
실시예 6
실시예 6.1
(S)-3급-부틸 2-메실옥시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00031
3.3 mL THF 중의 0.32 g(1.0 mmol) (S)-3급-부틸 2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트의 용액에 0.15 mL(1.1 mmol) 트라이에틸아민을 가하고, 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 82 μL 1.05 mmol THF 중의 82 μL 1.05 mmol 메탄설포닐 클로라이드의 용액에, 5분 동안(온도 0 내지 5℃) 가했다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, HPLC 분석 후에, 23% 유리체가 남았다. 백색 현탁액에, 42 μL 0.30 mmol 트라이에틸아민 및 20 μL 0.25 mmol 메탄설포닐 클로라이드를 천천히 가했다. 현탁액을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 여과하고 사전 냉각된(0 내지 5℃) THF로 세척하였다. 용액 중의 조질 (S)-3급-부틸-2-메실옥시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 갖는 모액을 -20℃에 저장했다(물질 중의 생성물은 불안정했고, 용액 중에서는 며칠 동안 안정했다).
MS-ESI-: (M+HCOO)-449.12
실시예 6.2
(R)-3급-부틸 2-메실옥시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00032
실시예 6.1과 유사하게, (R)-3급-부틸 2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 메탄설포닐클로라이드와 반응시켰다. 용액 중의 조질 (R)-3급-부틸 2-메실옥시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 갖는 모액을 -20℃에 저장했다.
MS-ESI-: (M+HCOO)-449.12
실시예 7
실시예 7.1
(S)-3급-부틸 2-(4-니트로페닐)모폴린-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00033
180 mL THF 중의 18.0 g(55.2 mmol) (S)-3급-부틸 2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트의 용액에, 8.50 mL(60.7 mmol) 트라이에틸아민을 가하고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 4.5 mL THF 중의 4.5 mL(57.9 mmol) 메탄설포닐클로라이드의 용액을 15분 동안(온도 0 내지 5℃) 가했다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반했다. HPLC 분석 후, 18% 유리체가 남았다. 현탁액에, 2.3 mL(16.5 mmol) 트라이에틸아민 및 0.86 mL(11.0 mmol) 메탄설포닐 클로라이드를 천천히 가하였다. 현탁액을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 담황색 현탁액을 여과하고, 50 mL 사전 냉각된 THF(0 내지 5℃)로 세척했다. 중간체 (S)-3급-부틸 2-메실옥시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 가진 차가운 용액에, 27.5 mL(110 mmol) 4M NaOH 및 0.38 g(1.1 mmol) 테트라부틸암모늄 하이드로젠설페이트를 가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 잘 교반한 후, 140 mL 물 및 170 mL TBME로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 40℃/10mbar/2h에서 진공에서 농축시켰다. 17.7 g 조질 생성물을 53 mL MeOH로 처리하고, 5분 동안 환류시키고, 1시간 동안 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 0 내지 5℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 13 mL 사전 냉각된 MeOH로 세척하고, 결정을 40℃/10mbar/2h에서 건조시켜 12.0 g의 (S)-3급-부틸 2-(4-니트로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 백색 결정으로서 수득했다.
GC-EI-MS: M308+.
키랄성은 키랄팩 AD-H 칼럼을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.92/0.08%(S/R).
실시예 7.2
(R)-3급-부틸 2-(4-니트로페닐)모폴린-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00034
실시예 7.1과 유사하게, (R)-3급-부틸 2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트를 결정화했다. 44.3 g의 표제 생성물을 회백색 결정으로서 수득했다.
GC-EI-MS: M308+.
키랄성은 키랄팩 AD-H 칼럼을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.95/0.05(R/S).
실시예 7.3
(S)-4-벤질-2-(4-니트로페닐)모폴린 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00035
30.2 g(95.5 mmol) (S)-2-(벤질(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(4-니트로페닐)에탄올을 330 mL THF에 용해시키고, 29.3 mL(210 mmol) 트라이에틸아민을 가하고, 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 12 mL THF 중의 11.9 mL(153 mmol) 메탄설포닐 클로라이드의 용액을 20분 동안 0 내지 5℃에서 적가하였다. 현탁액을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 100 mL의 사전 냉각된 THF로 세척하였다. 합친 모액(1급 메실옥시-중간체를 함유함)에, 95 mL 4M NaOH 및 0.65 g(1.91 mmol) 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 300mL 물 및 300mL 3급-부틸 메틸 에터(TBME)로 추출하고, 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 40℃/10mbar/5h에서 진공에서 농축시켜 조질 35.9 g (S)-4-벤질-2-(4-니트로페닐)모폴린을 짙은 갈색 오일로서 수득했다. 조질 생성물을 50 mL 에틸 아세테이트에 용해시키고, (에탄올 중의 아세틸 클로라이드에 의해 동일계에서 제조된) 에탄올 중의 24.0 mL 4M HCl을 가하였다. 형성된 현탁액을 5분 동안 환류시키고, 50 mL 에틸 아세테이트를 가하고, 5분 동안 다시 환류시켰다. 현탁액을 1시간 동안 실온으로 냉각시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트와 에탄올 4/1의 25 mL 용매 혼합물로 세척했다. 결정을 40℃/10mbar/2h에서 진공에서 건조하여 11.8 g (S)-4-벤질-2-(4-니트로페닐)모폴린 하이드로클로라이드를 회백색 결정으로서 수득했다.
MS-ESI+: MH+ 299.1393.
키랄성은 키랄팩 AD-3 칼럼을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 93.40/6.60%(S/R).
실시예 8
실시예 8.1
(S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00036
60 mL MeOH 중의 6.0 g(19.5 mmol) (S)-3급-부틸 2-(4-니트로페닐)모폴린-4-카복실레이트(6.0 g, 44.1 mmol, 당량: 1.00)의 현탁액에, 0.23 g Pd/C(10%)를 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 수소 가스(1.1 바)로 교반하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고 여액을 40℃/10mbar/2h에서 진공에서 농축시켜 5.4 g (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4- 카복실레이트를 무색 수지로서 수득했다(방치 후 결정화).
GC-EI-MS: M278+.
키랄성은 칼럼 키랄팩 IA-3을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.65/0.35%(S/R).
실시예 8.2
(R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00037
실시예 8.1과 유사하게, (R)-3급-부틸 2-(4-니트로페닐)모폴린-4-카복실레이트를 환원하여 표제 생성물 47.8 g을 담황색 오일로서 형성하였다(방치 후 결정화).
GC-EI-MS: M278+
키랄성은 칼럼 키랄팩 IA-3을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.99/0.01(R/S).
실시예 9
실시예 9.1
(S)-2-(4-아미노페닐)모폴린((S)-3급-부틸-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실 레이트로부터)의 제조
Figure pct00038
16.7 g(60.0 mmol) (S)-3급-부틸-2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트를 85 mL 메탄올에 용해시키고, 47 mL(360 mmol) 염산 25%를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 5분 동안 0 내지 5℃로 냉각시키고, 42 mL(386 mmol) 9.2M NaOH를 적가했다. 메탄올을 제거하기 위해, 현탁액을 진공 40℃/150-50mbar 하에 농축하고, 수성 현탁액을 100 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 100 mL THF로 3회 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 40℃/150-10mbar에서 진공에서 농축시켜 10.65 g 조질 생성물을 적색 고체로서 수득하고, 이를 100 mL TBME로 결정화하고, 가열 환류시키고, 70 mL TBME로 세척하고, 밝은 핑크색 결정을 40℃/10mbar/2h에서 건조하여 9.24 g (S)-2-(4-아미노페닐)모폴린을 수득했다.
GC-EI-MS: M178+.
실시예 9.2
(S)-2-(4-아미노페닐)모폴린((S)-4-벤질-2-(4-니트로페닐)모폴린 하이드로클로라이드로부터)의 제조
Figure pct00039
11.8 g(35.2 mmol) (S)-4-벤질-2-(4-니트로페닐)모폴린 하이드로클로라이드를 118 mL 메탄올에 현탁시키고, 1.18 g Pd/C 10%를 가하고, 아르곤으로 플러슁한 후, 수소 가스로 플러슁하고(1.1 바), 20시간 동안 실온에서 수소화하였다. 12 mL 물을 가하고 4시간 동안 다시 수소화하였다. 흑색 현탁액을 100분 동안 60℃로 가열하고, 유리 섬유 필터 상에서 여과하고, 100 mL 메탄올로 세척했다. 여액을 40℃/10mbar/5h에서 진공에서 농축시켜 7.50 g 조질 (S)-2-(4-아미노페닐)모폴린 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득했다. 5.37 g(25 mmol)의 조 생성물을 35 mL NaOH/염수 용액(500 mL 염수 및 500 mL 2M NaOH로 제조됨) 및 THF/TBME 1/1의 혼합물 50 mL로 추출하였다. 수성 층을 50 mL THF/TBME 1/1로 5회 재-추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 40℃/10mbar/5h에서 진공에서 농축시켜 4.25 g (S)-2-(4-아미노페닐)모폴린을 담황색 결정으로서 수득했다.
GC-EI-MS: M178+.
실시예 10
(S)-3급-부틸 2-(4-(2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00040
2.78 g(10.0 mmol) (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트를 27 mL 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1.91 g(10.0 mmol) 2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴산 및 2.80 mL(20.0 mmol) 트라이에틸아민을 가했다. 실온에서 에틸 아세테이트(P3P®) 중의 7.70 mL(13.0 mmol) n-프로필포스폰산 무수물(환형 삼량체) 50%의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 45 mL 물 및 45 mL 1M NaHC03 용액으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 40℃의 진공에서 농축시켜 4.57g을 담황색 포움(foam)으로서 수득했다.
MS-ESI-: (M-H)-450.16
실시예 11
(S)-2-(4-(2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴아마이도)페닐)모폴린 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00041
4.01 g(8.88 mmol) (S)-3급-부틸 2-(4-(2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(4.01 g, 8.88 mmol, 당량: 1.00)를 16.6 mL 1-프로판올로 처리하고, 3.50 mL 26.6 mmol 염산 25%를 가하고, 용액을 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 진공 40℃/50 mbar에서 농축시켜 10 mL 용매 혼합물을 증류시키고, 이어서 10 mL 1-프로판올을 가하고, 다시 10 mL 용매 혼합물을 증류시키고, 이 과정을 3회 반복하였다. 형성된 현탁액을 10분 동안 60℃로 가열하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 5 mL 1-프로판올로 세척하고, 백색 결정을 40℃/10mbar/2h에서 건조시켜 3.11 g (S)-2-(4-(2-트라이플루오로메틸)이소니코틴아마이도)페닐)모폴린 하이드로클로라이드를 수득했다.
MS-ESI+: (MH)+ 352.12
키랄성은 칼럼 키랄팩 AY-3을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.50/0.50(S/R).
실시예 12
실시예 12.1
(R)-3급-부틸 2-(4-(6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트
Figure pct00042
8.4 mL 2-메틸-2-부탄올 중의 2.78g(10 mmol) (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트의 용액에 2.62 mL(15.0 mmol) DIPEA 및 1.58 mL(11.0 mmol) 4,6-다이클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 45 mL TBME로 희석하고, 45 mL 물로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 40℃/20mbar/1h의 진공에서 농축시켰다. 표제 생성물 5.13 g을 황색 포움으로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 실시예 12.2에 사용하였다.
MS-ESI+: (MH)+ 459.14
실시예 12.2
(R)-3급-부틸 2-(4-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)모폴린 -4-카복실레이트의 제조
Figure pct00043
37.0 mL 2-프로판올 및 1.35 mL(9.68 mmol) TEA 중의 3.7 g(8.06 mmol) (R)-3급-부틸 2-(4-(6-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리 미딘-4-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트의 용액에, 0.19 g Pd/C 10%를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반 하에 H2 분위기 하에서 두었다.
현탁액을 여과하고, 케이크를 2-프로판올로 세척하고, 여액을 40℃/20mbar/2h의 진공에서 농축하였다. 조질을 35mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 0.25 M HC1 용액 35mL로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 40℃/20mbar/1h의 진공에서 농축시켰다. 조질을 실온에서 4.5 mL MeOH 중에서 교반하고 천천히 물 1.5 mL을 적가했다. 밝은 현탁액을 형성하고, 이를 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 1.5 mL 메탄올/물로 세척하고, 40℃/20mbar/3h의 진공에서 건조시켰다. 표제 생성물 2.82 g을 백색 결정의 형태로 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 실시예 12.3에 사용하였다.
MS-ESI+: (MH)+ 425.18
실시예 12.3
(R)-3급-부틸 2-(4-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00044
28.0 mL MeOH 중의 2.80 g(6.60 mmol) (R)-3급-부틸 2-(4-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트의 용액에 5.15 mL(39.6 mmol) 25%를 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 40℃/200-20mbar/30분의 진공에서 농축시켰다.
고체에 40mL Na2C03(1M) 및 5 mL 물을 천천히 가하고(가스 방출), 혼합물을 25 mL 에틸 아세테이트로 추출하고, 5mL EtOH로 처리했다. 수성 층을 다시 10mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다.
균질한 현탁액이 형성될 때까지 조질을 20분 동안 56℃에서 200 μL EtOH로 처리된 4 mL TBME 중에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과 전에 2시간 동안 교반하고, 케이크를 1 mL TBME로 세척하고, 40℃/20mbar/1h에서 진공 건조하였다. 백색 결정 형태의 표제 생성물 1.9 g을 수득했다.
MS-ESI+: (MH)+ 325.13
키랄성은 칼럼 키랄팩 IC-3을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.89/0.11(R/S).
실시예 13
(S)-3급-부틸 2-(4-(2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴아마이도)페닐)모폴린 -4-카복실레이트의 제조
Figure pct00045
27.8 g(10.0 mmol) (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 및 22.6 g(110 mmol) 메틸 2-(트라이플루오로메틸)이소니코티네이트를 110 mL THF에 용해시켰다. 황색 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 160 mL THF 중의 22.9 g(200 mmol) 칼륨 3급-부톡사이드의 용액을 30분에 걸쳐 적가했다. 짙은 황색 용액을 1시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 0 내지 5℃에서 20분 동안, 140 mL 물을 가하고, 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 97 mL(194 mmol) 수성 2M HCl로 30분에 걸쳐 0 내지 5℃에서 중화시켜 pH 7 내지 8을 얻었다. 반응 혼합물을 200 mL MTBE로 추출하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 49.8 g 조질 (S)-3급-부틸 2-(4-(2-(트라이플루오로메틸) 이소니코틴아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트를 일부 유기 용매를 함유하는 황색 포움으로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 실시예 14에 사용하였다.
MS-ESI-: (M-H)-450.16
실시예 14
(S)-2-(4-(2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴아마이도)페닐)모폴린 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00046
황색 포움(실시예 13으로부터)으로서의 조질 49.8 g(100.0 mmol) (S)-3급-부틸 2-(4-(2-(트라이플루오로메틸)이소니코틴아마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트를 100 mL 1-프로판올로 2회 증발시켜 57.2 g의 용액을 수득하고, 이를 170 mL 1-프로판올에 용해시키고, 39.0 mL(300 mmol) 염산 25%를 가했다. 혼합물을 2.5시간 동안 55 내지 60℃로 가열하였다. 현탁액을 500 mL 1-프로판올과 함께 500 mL 환저 플라스크에 옮기고, 현탁액을 40℃/60-30mmbar의 진공에서 농축시켰다. 총 140 mL 용매 혼합물을 제거했다. 150 mL 1-프로판올을 가하고, 진공에서 다시 제거하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 현탁액을 150 mL 1-프로판올로 희석하고, 10분 동안 60 내지 65℃로 가열하고, 1시간 동안 실온으로 냉각하고, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 황색 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 총 50 mL 1-프로판올로 적가 세척했다. 백색 결정을 3시간 동안 40℃/15mbar에서 건조시켜 35.1 g (S)-2-(4-(2-트라이플루오로메틸)이소니코틴아마이도)페닐)모폴린 하이드로클로라이드를 수득했다.
MS-ESI+: (MH)+ 352.12.
키랄성은 칼럼 키랄팩 AY-3을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 99.60/0.40(S/R).
실시예 15
(S)-2-(4-(2-(클로로)이소니코틴아마이도)페닐)-모폴린의 제조
Figure pct00047
178 mg(1.0 mmol) (S)-2-(4-아미노페닐)모폴린을 4.0 mL THF에 용해시키고, 172 mg(1.0 mmol) 메틸-6-클로로니코티네이트를 가했다. 황색 용액을 -70 내지 -78℃로 냉각시켰다. 황색 현탁액에, THF 중의 2.0 mL 1M 리튬 헥사메틸다이실라잔 용액을 30분 동안 가하고, -70 내지 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2.0 mL 1 M HCl을 가하고, 유기층을 분리하고, 수성 층을 다시 2.0 mL 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 40℃에서 진공 농축시켜 조질 290 mg 생성물을 담황색 고체로서 수득했다. 조 생성물을 3.0 mL 톨루엔으로 처리하고, 가열 환류시킨 후, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 1.0 mL 톨루엔으로 세척하고, 40℃/2h에서 건조하여 270 mg을 백색 결정으로서 수득했다.
MS-ESI+: (MH)+ 318.10.
키랄성은 칼럼 키랄팩 AY-3을 가진 키랄 HPLC로 결정하였다. 거울상 이성질체 비율: 94.77/5.23(S/R).

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린의 제조 방법으로서,
    Figure pct00048
    I
    [상기 식에서, R1은 수소 또는 아미노 보호기 PG를 나타낸다]
    a) 하기 화학식 II의 케톤을 산화환원효소(oxidoreductase)로 효소적 환원시켜 하기 화학식 IIIa의 키랄 알코올을 형성하는 단계:
    Figure pct00049
    II
    Figure pct00050
    IIIa
    [상기 식에서, X는 할로겐 원자이다];
    b) 하기 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00051
    IVa
    [상기 식에서, PG는 아미노 보호기이다];
    c) 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물을 고리화하여 2-(4-니트로페닐)모폴린을 형성하는 단계:
    Figure pct00052
    V
    [상기 식에서, PG는 상기 정의된 바와 같다]; 및
    d) 니트로 기를 환원시켜 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린을 형성하는 단계; 및
    e) 임의적으로, 상기 아미노 보호기 PG를 제거하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아미노 보호기가 Boc(t-부톡시카보닐), 벤질, 4-메톡시벤질, 벤즈하이드릴, Fmoc(플루오레닐메톡시카보닐), Cbz(벤질옥시카보닐), Moz(p-메톡시벤질 카보닐), Troc(2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐), Teoc(2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐), Adoc(아다만톡시카보닐), 포밀, 아세틸 또는 사이클로부톡시카보닐로부터 선택될 수 있는, 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    PG가 Boc 또는 벤질인, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 결합 "
    Figure pct00053
    "은 "
    Figure pct00054
    " 또는 "
    Figure pct00055
    "를 나타내는, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 a)에서의 효소적 환원이, 98% 이상의 거울상 이성질체 과량을 갖는 화학식 II의 케톤을 화학식 IIIa의 키랄 알코올로 전환시킬 수 있는 산화환원효소에 의해 수행되는, 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 a)에서의 효소적 환원이 조효소(co-factor)로서의 NADH 또는 NADPH의 존재 하에 수행되는, 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 조효소가, 2급 알코올로부터 선택되거나 또는 알코올 탈수소효소, 글루코오스 탈수소효소, 포메이트 탈수소효소, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 포스파이트 탈수소효소 또는 수소화효소로부터 선택되는 추가적인 효소로부터 선택되는 보조-기질(co-substrate)에 의해 재생되는, 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 효소적 환원이 1℃ 내지 50℃의 온도에서 유기 공-용매의 존재 하에 수성 매질에서 수행되는, 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    균질한 현탁액이 형성되는, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    단계 b)에서 화학식 IVa의 N-보호된 에탄올아민 화합물의 형성은,
    i) 제 1 단계에서, 염기의 존재 하에서 화학식 IIIa의 키랄 알코올을 하기 화학식 IIIb의 에폭사이드로 전환하고:
    Figure pct00056
    IIIb,
    추가의 단계에서, 화학식 IIIb의 에폭사이드를 에탄올아민에 의해 하기 화학식 IVb의 비-보호된 에탄올아민 화합물로 전환하고:
    Figure pct00057
    IVb,
    최종 단계에서, 아미노 보호기 PG를 도입하는 것
    에 의해 3 단계로 수행되거나; 또는
    ii) 제 1 단계에서, 화학식 IIIa의 키랄 알코올을 에탄올아민에 의해 화학식 IVb의 비-보호된 에탄올아민 화합물로 전환하고,
    후속 단계에서, 아미노 보호기 PG를 도입하는 것
    에 의해 2 단계로 수행되거나; 또는
    iii) 하기 화학식의 N-보호된 에탄올아민에 의해 화학식 IIIa의 키랄 알코올을 전환하는 것에 의해 1 단계로 수행되는, 방법:
    Figure pct00058

    상기 식에서, PG는 아미노 보호기를 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    절차 i)에서,
    i1) 제 1 단계는 염기로서의 알칼리 하이드록사이드에 의해 수행되고,
    i2) 제 2 단계는 2 내지 30 당량 초과량의 에탄올아민을 사용하여 0℃ 내지 60℃의 온도에서 유기 용매의 존재 하에서 수행되고,
    i3) 제 3 단계에서는 Boc가 0℃ 내지 40℃의 온도에서 유기 용매의 존재 하에서 아미노 보호기 PG로서 도입되는, 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    절차 ii)에서,
    ii1) 제 1 단계는 2 내지 30 당량 초과량의 에탄올아민을 사용하여 0℃ 내지 60℃의 온도에서 유기 용매의 존재 하에서 수행되고,
    ii2) 제 2 단계에서는 Boc가 0℃ 내지 40℃의 온도에서 유기 용매의 존재 하에서 아미노 보호기 PG로서 도입되는, 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    절차 iii)에서, 벤질이 40℃ 내지 상기 용매의 환류 온도에서 유기 용매 및 유기 염기의 존재 하에서 아미노 보호기 PG로서 도입되는, 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    단계 c)에서의 고리화는, 화학식 IVb의 N-보호된 에탄올아민 화합물을 0℃ 내지 40℃의 온도에서 유기 염기 및 유기 용매의 존재 하에서 하기 화학식의 설포닐클로라이드
    Figure pct00059

    [상기 식에서, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같다]
    와 반응시켜 하기 화학식 VI의 중간체 설포네이트를 형성하고:
    Figure pct00060
    VI
    [상기 식에서, PG는 상기 정의된 바와 같고, R3은, C1 -4 알킬, 니트로 기 또는 할로겐 원자로 임의적으로 치환되는, C1 -4 알킬 또는 페닐이다];
    후속적으로 0℃ 내지 40℃의 온도에서 비-친핵성 염기에 의해 고리화함으로써 수행되는, 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    단계 d)에서의 니트로 기의 환원은, 금속 수소화 촉매 및 유기 용매의 존재 하에서 수소에 의해 수행되는, 방법.
  16. 하기 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항에 따른 어느 한 항의 방법의 용도:
    Figure pct00061
    XX
    상기 식에서,
    R2는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 방향족 고리는 임의적으로 C1 -7-알킬, 할로겐, CF3, OCF3, OCH2CF3, C1 -7-알콕시 또는 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 방법이, 화학식 R2COO4의 에스터(이때, R2는 상기한 바와 같고, R4는 C1 -7-알킬이다) 또는 화학식 R2COOH의 카복실산(이때, R2는 상기한 바와 같다)에 의해 하기 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린을 전환시키는 것을 추가로 포함하는, 용도:
    Figure pct00062
    I
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
  18. 하기 화학식 XXX의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항에 따른 어느 한 항의 방법의 용도:
    Figure pct00063
    XXX
    상기 식에서,
    R2는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 방향족 고리는 임의적으로 C1 -7-알킬, 할로겐, CF3, OCF3, OCH2CF3, C1 -7-알콕시 또는 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 방법이, 화학식 R2X의 할라이드(이때, R2는 상기한 바와 같고, X는 할로겐이다)에 의해 하기 화학식 I의 키랄 2-(4-아미노페닐)모폴린을 전환시키는 것을 추가로 포함하는, 용도:
    Figure pct00064
    I
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 아미노 보호기이다.
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