RU2677328C1 - Способ получения хиральных 2-арилморфолинов - Google Patents
Способ получения хиральных 2-арилморфолинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677328C1 RU2677328C1 RU2016125459A RU2016125459A RU2677328C1 RU 2677328 C1 RU2677328 C1 RU 2677328C1 RU 2016125459 A RU2016125459 A RU 2016125459A RU 2016125459 A RU2016125459 A RU 2016125459A RU 2677328 C1 RU2677328 C1 RU 2677328C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- temperature
- ethanolamine
- stage
- protecting group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- GXWFKPDLDBPQEW-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-2-ylaniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C1OCCNC1 GXWFKPDLDBPQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 2,2 , 2-trichloroethoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SGUCKOYGKLBSOC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1OCCNC1 SGUCKOYGKLBSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000698 Formate Dehydrogenases Proteins 0.000 claims description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010036197 NAD phosphite oxidoreductase Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 2
- ONZHLZFZUVGRCW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylmethoxyphenyl)methylamino]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(O)CNCC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ONZHLZFZUVGRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 claims 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 claims 1
- 102000002794 Glucosephosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000011829 Trace amine associated receptor Human genes 0.000 abstract description 5
- 108050002178 Trace amine associated receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 9
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 235000003499 redwood Nutrition 0.000 description 8
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- LZCQQYQFJPLEBE-MRVPVSSYSA-N (1s)-2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound BrC[C@@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LZCQQYQFJPLEBE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RYLFTAZSKDUPAA-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (2s)-2-(4-aminophenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCO[C@H]1C1=CC=C(N)C=C1 RYLFTAZSKDUPAA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GXWFKPDLDBPQEW-SNVBAGLBSA-N 4-[(2s)-morpholin-2-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1[C@@H]1OCCNC1 GXWFKPDLDBPQEW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- LZCQQYQFJPLEBE-QMMMGPOBSA-N (1r)-2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound BrC[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LZCQQYQFJPLEBE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- FLOLTQBVLVLSFK-UNTBIKODSA-N (2S)-4-benzyl-2-(4-nitrophenyl)morpholine hydrochloride Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H](OCC1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] FLOLTQBVLVLSFK-UNTBIKODSA-N 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710197978 NADPH-dependent oxidoreductase Proteins 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMHWIPPLQOSERJ-SNVBAGLBSA-N (1S)-2-(2-hydroxyethylamino)-1-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCNC[C@@H](O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] XMHWIPPLQOSERJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- ZRVJXVGUZUFOOO-QGZVFWFLSA-N (1S)-2-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-1-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C[C@@H](O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])CCO ZRVJXVGUZUFOOO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- YKIUTLHCSNCTDZ-MRVPVSSYSA-N (s)-4-nitrostyrene oxide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1[C@@H]1OC1 YKIUTLHCSNCTDZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- XMHWIPPLQOSERJ-JTQLQIEISA-N (1R)-2-(2-hydroxyethylamino)-1-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCNC[C@H](O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] XMHWIPPLQOSERJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- LFLYVLJIOIGPKN-PFEQFJNWSA-N n-[4-[(2s)-morpholin-2-yl]phenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)[C@@H]2OCCNC2)=C1 LFLYVLJIOIGPKN-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- UOOPTEWQLLZXMX-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2R)-2-(4-nitrophenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)[C@@H]1CN(CCO1)C(=O)OC(C)(C)C UOOPTEWQLLZXMX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- UOOPTEWQLLZXMX-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (2S)-2-(4-nitrophenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@H](C1)C1=CC=C(C=C1)[N+]([O-])=O UOOPTEWQLLZXMX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- RYLFTAZSKDUPAA-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2r)-2-(4-aminophenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCO[C@@H]1C1=CC=C(N)C=C1 RYLFTAZSKDUPAA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVGSZGFRQBEGPV-QGZVFWFLSA-N (2s)-4-benzyl-2-(4-nitrophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1[C@@H]1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 CVGSZGFRQBEGPV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OSNSWKAZFASRNG-WNFIKIDCSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;hydrate Chemical compound O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O OSNSWKAZFASRNG-WNFIKIDCSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKIUTLHCSNCTDZ-QMMMGPOBSA-N (r)-4-nitrostyrene oxide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1[C@H]1OC1 YKIUTLHCSNCTDZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNVGBIALRHLALK-UHFFFAOYSA-N 1,5-Hexanediol Chemical compound CC(O)CCCCO UNVGBIALRHLALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCAJGMQHUUDISJ-CQSZACIVSA-N 2-chloro-N-[4-[(2S)-morpholin-2-yl]phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)NC2=CC=C(C=C2)[C@H]2CNCCO2)C=CN1 GCAJGMQHUUDISJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QFWVAJQVYBRTCL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 QFWVAJQVYBRTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTBHMJBYPIMTE-HNCPQSOCSA-N 4-[(2s)-morpholin-2-yl]aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1[C@@H]1OCCNC1 XHTBHMJBYPIMTE-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXFGRCRVSSXAF-UHFFFAOYSA-N CCCP(=O)OP(=O)CCC Chemical compound CCCP(=O)OP(=O)CCC UVXFGRCRVSSXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000890887 Homo sapiens Trace amine-associated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001468191 Lactobacillus kefiri Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233540 Novosphingobium aromaticivorans Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040114 Trace amine-associated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VUFOSBDICLTFMS-UHFFFAOYSA-M ethyl-hexadecyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC VUFOSBDICLTFMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010084715 isopropanol dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940097364 magnesium acetate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XKPKPGCRSHFTKM-UHFFFAOYSA-L magnesium;diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XKPKPGCRSHFTKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- XQCJUIRPIWHLLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 XQCJUIRPIWHLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLOBUAZSRIOKLN-UHFFFAOYSA-N pentane-1,4-diol Chemical compound CC(O)CCCO GLOBUAZSRIOKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/008—Preparation of nitrogen-containing organic compounds containing a N-O bond, e.g. nitro (-NO2), nitroso (-NO)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
- C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения хиральных 2-(4-аминофенил)морфолинов формулы. Технический результат: разработан новый способ получения хиральных 2-(4-аминофенил)морфолинов, обладающих сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAARs), включающий стадию ферментативного восстановления кетона формулыс образованием хирального спирта формулыс последующими стадиями получения целевого продукта формулы I. 7 з.п. ф-лы, 15 пр.
Description
Изобретение относится к новому способу получения хиральных 2-(4-аминофенил)морфолинов формулы
где R1 представляет собой водород или аминозащитную группу.
Хиральные 2-(4-аминофенил)морфолины формулы I являются ключевыми промежуточными продуктами для получения соединений, обладающих сродством к рецепторам, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR, англ. trace амин associated receptors), в особенности, TAAR1, как описано, например, в публикациях РСТ патентных документов WO 2012/016879 и WO 2012//126922.
Вследствие этого изобретение также относится к применению способа по настоящему изобретению для получения соединений формулы
где
R2 является арилом или гетероарилом, в котором ароматические кольца необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из С1-7-алкила, галогена, CF3, OCF3, OCH2CF3, С1-7-алкокси или циано;
или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, или
для получения соединений формулы
где
R2 является арилом или гетероарилом, в котором ароматические кольца необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7-алкила, галогена, CF3, OCF3, OCH2CF3, С1-7-алкокси или циано;
или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты.
Целью настоящего изобретения был поиск способа, осуществимого в промышленном масштабе.
Цель может быть достигнута при помощи способа, такого как описан ниже.
Способ получения хирального 2-(4-аминофенил)морфолина формулы
где R1 представляет собой водород или аминозащитную группу PG (англ. PG - protecting group), включает в себя стадии
а) ферментативного восстановления кетона формулы
где X представляет собой атом галогена, оксидоредуктазой с образованием хирального спирта формулы
b) образования N-защищенного этаноламина формулы
где PG представляет собой аминозащитную группу;
c) циклизации N-защищенного этаноламина формулы IVa с образованием 2-(4-нитрофенил)морфолина формулы
где PG такая как определена выше; и
d) восстановления нитрогруппы с образованием хирального 2-(4-аминофенил)морфолина формулы I, и
e) необязательно удаления аминозащитной группы PG.
Следующие определения представлены для иллюстрации и пояснения смысла и содержания различных терминов, используемых в контексте описания изобретения.
Термин "C1-7-алкил" относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с разветвленной или нормальной неразветвленной цепью, содержащему от одного до шести атомов углерода, предпочтительно, от одного до четырех атомов углерода, более предпочтительно, от одного до двух атомов углерода. Примерами этого термина также являются такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, и гептил и его изомеры.
Термин "C1-7-алкокси" относится к С1-7-алкильной группе, такой как определена выше, к которой присоединен атом кислорода.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду, но в особенности, к хлору и брому.
Термин "арил" относится к ароматическому углеродному кольцу, такому как фенильное или нафтильное кольцо, предпочтительно, к фенильному кольцу.
Термин "гетероарил" относится к ароматическому от 5 до 6-членному моноциклическому кольцу или от 9 до 10-членному бициклическому кольцу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как пиридинил, пиразолил, пиримидинил, бензоимидазолил, хинолинил и изохинолинил.
Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот" охватывают соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и тому подобное.
Термин "аминозащитная группа" относится к заместителю, чувствительному к кислотам или кислотам Льюиса, обычно используемому для сдерживания реакционной способности аминогруппы. Подходящие аминозащитные группы, чувствительные к кислотам или кислотам Льюиса, описаны в работе Green Т., "Protective Groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе)", 4th Ed. by Wiley Interscience, 2007, глава 7, с. 696 и далее. Таким образом, подходящие аминозащитные группы PG могут быть выбраны из Boc (трет-бутоксикарбонила), бензила, 4-метоксибензила, бензгидрила, Fmoc (флуоренилметоксикарбонила), Cbz (бензилоксикарбонила), Moz (р-метоксибензилкарбонила), Troc (2,2,2-трихлорэтоксикарбонила), Teoc (2-(триметилсилил)этоксикарбонила), Adoc (адамантоксикарбонила), формила, ацетила или циклобутоксикарбонила. В частности, используют Boc или бензил.
Спиралевидная связь
Во всех случаях, когда в химической структуре присутствует хиральный атом углерода, предполагается, что все стереоизомеры, обусловленные таким хиральным атомом углерода, охватываются структурой, причем, как чистые стереоизомеры, так и их смеси.
Стадия а)
Стадия а) предполагает ферментативное восстановление кетона формулы II.
Кетоны формулы II являются коммерчески доступными соединениями или же могут быть синтезированы в соответствии с методами, известными специалистам в данной области техники.
Наиболее часто используемым кетоном формулы II является 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанон.
Асимметрическое восстановление катализируется оксидоредуктазой обычно в присутствии НАДН (никотинамидадениндинуклеотид восстановленный) или НАДФН (англ. nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, H form - никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный) в качестве кофактора, генерируемого in situ (с лат. - на месте).
Окисленный кофактор, как правило, постоянно регенерируется с помощью вторичного спирта в качестве косубстрата. Типичные косубстраты могут быть выбраны из пропанола-2, бутанола-2, пентан-1,4-диола, пентанола-2, 4-метилпентанола-2, гептанола-2, гексан-1,5-диола, гептанола-2 или октанола-2, предпочтителен пропанол-2. Предпочтительно, кофактор регенерируется при помощи косубстрата тем же ферментом, также катализирующим целевую реакцию. Ацетон, образующийся при использовании пропанола-2 в качестве косубстрата, согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления, непрерывно удаляется из реакционной смеси.
Также хорошо известна регенерация кофактора с помощью дополнительного фермента, окисляющего его природный субстрат и обеспечивающего восстановленный кофактор, примерами являются системы дегидрогеназа вторичного спирта/спирт; глюкозодегидрогеназа/глюкоза; формиатдегидрогеназа/муравьиная кислота; глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа/глюкозо-6-фосфат; фосфитдегидрогеназа/фосфит; гидрогеназа/молекулярный водород и тому подобное. Кроме того, известны методы электрохимической регенерации и применяются химические методы регенерации кофактора, включающие в себя металлический катализатор и восстановитель.
Предпочтительные микробиологические ферменты класса оксидоредуктаз происходят из дрожжей, бактерий или из клеток млекопитающих.
Оксидоредуктаза может использоваться в форме выделенного фермента (ферментов) или цельных клеток, необязательно в иммобилизованной форме, при помощи любого стандартного метода, описанного в литературе.
Согласно частному варианту осуществления настоящего изобретения, асимметрическое восстановление проводят в водной среде в присутствии органического сорастворителя, который может быть выбран, например, из глицерина, пропанола-2, диэтилового эфира, трет-бутилметилового эфира, диизопропилового эфира, дибутилового эфира, этилацетата, бутилацетата, гептана, гексана или циклогексана либо из их смеси.
Присутствие органического сорастворителя является весьма целесообразным, поскольку при этом может образовываться гомогенная суспензия, позволяющая осуществлять простое отделение требуемого кетона формулы II при помощи фильтрации.
Температуру реакции обычно поддерживают в диапазоне от 1°С до 50°С, предпочтительно, от 20°С до 40°С.
Реакционную концентрацию (концентрацию кетона формулы II и хирального спирта формулы IIIa в реакционной смеси) обычно поддерживают в диапазоне от 1% до 25%, предпочтительно, от 10% до 20%.
По окончании реакции (как правило, при более 90% превращении) продукт обычно обрабатывают при помощи экстракции или, предпочтительно, фильтрации.
В зависимости от кетонного субстрата предпочтительные системы катализатор/кофактор/косубстрат могут меняться.
Как правило, выбирают оксидоредуктазы, способные превращать кетон формулы II в требуемый хиральный спирт формулы IIIa с энантиомерным избытком 98% и выше.
Для получения (S)-2-бром-1-(4-нитрофенил)этанола оказались полезными следующие оксидоредуктазы.
НАДФН-зависимые оксидоредуктазы могут быть выбраны из кеторедуктаз (англ. KRED, кеторедуктаза) KRED-Y1, KRED-NADPH-P1A04 (англ. nicotinamide adenine dinucleotide, Н form - никотинамидадениндинуклеотид восстановленный), KRED-NADPH-P2H07, KRED-NADPH-P1B10, KRED-NADPH-107, KRED-NADPH-135, KRED-NADPH-136, KRED-NADPH-147 или KRED-NADPH-162 С, которые доступны из компании Codexis Inc., Редвуд Сити, Калифорния, США.
Наиболее предпочтительной является НАДФН-зависимая оксидоредуктаза KRED-Y1, рекомбинантная кеторедуктаза из лактобактерии Lactobacillus kefir, такая как раскрыта в Международной публикации РСТ патентного документа No. WO 2008103248 A1, идентифицированная как SEQ. ID. NO. 124, имеющая дополнительное замещение Е145А, из компании Codexis Inc., Редвуд Сити, Калифорния, США.
НАДН-зависимые оксидоредуктазы могут быть выбраны из типов KRED-NADH-110 и KRED-NADH-124, все из компании Codexis Inc., Редвуд Сити, Калифорния, США, из типов А161, А291 и А401 из компании Almac Group Ltd. Крейгавон, Соединенное Королевство, и типа А11 из компании Johnson Matthey, Лондон, Соединенное Королевство, а также из 1.1.200 из компании evocatal GmbH, Монхайм-на-Рейне, Германия, из ES-KRED-120 и из Enzysource, Ханчжлу, Китай. Особенно предпочтительными являются НАДН-зависимая оксидоредуктаза KRED-NADH-110 из компании Codexis Inc., Редвуд Сити, Калифорния, США, и А11 из Johnson Matthey, Лондон, Соединенное Королевство.
Асимметрическое восстановление можно осуществлять либо при помощи регенерации кофакторов с использованием сопряженных ферментативных реакций, основанной на глюкозе в качестве конечного восстановителя, либо при помощи регенерации с использованием сопряженных субстратов с пропанолом-2 в качестве конечного восстановителя. При восстановлении с использованием глюкозы в качестве конечного восстановителя величину pH следует поддерживать при помощи регулируемого добавления основания для нейтрализации образующейся глюконовой кислоты - окисленного побочного продукта регенерации восстановленного кофактора никотинамида при использовании глюкозодегидрогеназы (GDH 105 [Codexis]) в диапазоне от 1/10 до 1/2000 (соотношение фермент/субстрат). Температуру реакции можно поддерживать в диапазоне от 20°С до 40°С. Реакция может протекать как превращение кетона формулы II в хиральный спирт формулы IIIа в суспензии при концентрациях до 25%. Продукт может быть выделен с помощью стандартной процедуры экстракции, например, ТБМЭ (трет-бутилметиловым эфиром) или этилацетатом. Продукт предпочтительно выделяют фильтрацией - если это целесообразно - после предварительного упаривания органического сорастворителя.
Для получения (R)-2-бром-1-(4-нитрофенил)этанола оказались полезными следующие оксидоредуктазы.
НАДФН-зависимая оксидоредуктаза может быть выбрана из типов KRED-NADPH-104, KRED-NADPH-130 or KRED-NADPH-148, все из компании Codexis Inc., Редвуд Сити, Калифорния, США. Особенно предпочтительной является НАДФН-зависимая оксидоредуктаза KRED-NADPH-104 из компании Codexis Inc., Редвуд Сити, Калифорния, США.
НАДН-зависимая оксидоредуктаза может быть выбрана из типов KRED-Y2, KRED-NADH-117, KRED-NADH-126, все из компании Codexis Inc., Редвуд Сити, Калифорния, США, из типа Х1 из Johnson Matthey, Лондон, Соединенное Королевство, и из типа 127 из Enzysource, Ханчжлу, Китай, а также из типа А131 из компании Almac Group Ltd. Craigavon, United Kingdom.
Особенно полезной является НАДН-зависимая оксидоредуктаза KRED-Y2, рекомбинантная кеторедуктаза из Novosphingobium aromaticivorans, такая как описана в Международной публикации РСТ патентного документа No. WO 2011/005527 A2 и идентифицирована как SEQ. ID. NO. 2., из компании Codexis Inc., Редвуд Сити, Калифорния, США.
Асимметрическое восстановление выполняли при помощи регенерации кофакторов с использованием сопряженных ферментативных реакций на основе глюкозы в качестве конечного восстановителя. Во время реакции величину pH поддерживали при помощи контролируемого добавления основания, такого как водный раствор гидроксида натрия, для нейтрализации образующейся глюконовой кислоты - окисленного побочного продукта регенерации восстановленного кофактора никотинамида при использовании глюкозодегидрогеназы (GDH 105 из Codexis). Температуру реакции можно поддерживать в диапазоне от 20°С до 40°С. Реакция может протекать как превращение кетона формулы II в хиральный спирт формулы IIIa в суспензии при концентрациях до 20%. Продукт может быть выделен при помощи стандартной процедуры экстракции, например, ТБМЭ или этилацетатом. Предпочтительным способом выделения продукта является простая фильтрация продукта - если это целесообразно - после отгонки органических сорастворителей.
Стадия b)
Стадия b) подразумевает образование N-защищенного этаноламина формулы IVa.
Согласно частному варианту осуществления, хиральный спирт формулы IIIа, полученный на стадии a), может быть непосредственно, без выделения его из реакционной смеси, использован на данной стадия b).
Как правило, получение N-защищенного этаноламина формулы IVa выполняют либо
i) в три стадии путем превращения на первой стадии хирального спирта формулы IIIa в присутствии основания в эпоксид формулы
превращения на следующей стадии эпоксида формулы IIIb при воздействии этаноламина в незащищенный этаноламин формулы
и введения на последней стадии аминозащитной группы PG;
ii) в две стадии путем превращения на первой стадии хирального спирта формулы IIIa при воздействии этаноламина в незащищенный этаноламин формулы IVb и введения на следующей стадии аминозащитной группы PG, или
iii) в одну стадию путем реакции хирального спирта формулы IIIa с N-защищенным этаноламином формулы
где PG представляет собой аминозащитную группу.
Образование эпоксида по способу i) может осуществляться путем обработки хирального спирта формулы IIIa водным основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия, в присутствии органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,2-диэтоксиэтан, или низшими алифатическими спиртами, такими как этанол. Эпоксид формулы IIIb может быть выделен из органического слоя при помощи отгонки растворителя.
Получение незащищенного этаноламина формулы IVa по способу i) можно осуществлять при помощи обработки эпоксида формулы IIIb этаноламином в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в подходящем органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или трет-бутилметиловый эфир, при температуре от 0°С до 60°С.
Как правило, используют избыток по отношению к стехиометрии от 2 до 30 эквивалентов, предпочтительно, избыток приблизительно 10 эквивалентов этаноламина.
Незащищенный этаноламин формулы IVa может быть выделен из реакционной смеси путем экстракции подходящим растворителем, таким как смесь этилацетата с водой, с последующим концентрированием органической фазы.
Аминозащитную группу PG по способу i) можно вводить при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области. Согласно частному варианту осуществления, выбирают Вос-группу и вводят ее, используя Вос-ангидрид в присутствии подходящего органического растворителя, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или трет-бутилметиловый эфир, при температуре от 0°С до 40°С. N-защищенный этаноламин формулы IVa может быть выделен из органического слоя путем отгонки растворителя.
Согласно способу ii), хиральный спирт формулы IIIa обрабатывают этаноламином в присутствии подходящего органического растворителя, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или трет-бутилметиловый эфир, при температуре от 0°С до 60°С.
Как правило, используют избыток по отношению к стехиометрии от 2 до 30 эквивалентов, предпочтительно избыток приблизительно 10 эквивалентов этаноламина.
Выделение незащищенного этаноламина формулы IVa из реакционной смеси можно осуществлять при помощи экстракции подходящим растворителем, таким как смесь этилацетата с водой, с последующим концентрированием органической фазы.
Аминозащитную группу PG можно вводить, как описано выше для способа i).
Согласно способу iii), N-защищенный этаноламин формулы IVa также может быть получен обработкой хирального спирта формулы III N-защищенным этаноламином, предпочтительно, бензил-защищенным этаноламином, в присутствии подходящего растворителя, такого как н-пропанол, и органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, при температуре от 40°С до температуры рефлюкса растворителя.
В качестве альтернативы, способ iii) также можно осуществлять, исходя из эпоксида формулы IIIb, используя условия реакции, такие как изложены выше для способа iii).
Стадия c)
Стадия c) предполагает циклизацию N-защищенного этаноламина формулы IVa с образованием 2-(4-нитрофенил)морфолина формулы V.
Реакцию, как правило, выполняют постадийно взаимодействием N-защищенного этаноламина формулы IVa с сульфонилгалогенидом формулы
где R3 и X такие как определены выше, с образованием промежуточного сульфоната формулы
где PG такая как определена выше, a R3 представляет собой C1-4-алкил или фенил, необязательно замещенный С1-4-алкильной группой, нитрогруппой или атомом галогена. Подходящим сульфонилгалогенидом является метансульфохлорид (R1 - метил, X - хлор). Реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в особенности, триэтиламин, и подходящего органического растворителя, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или трет-бутилметиловый эфир, более предпочтителен тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до 40°С.
Промежуточный сульфонат может быть выделен с помощью методов, известных специалистам в данной области, однако, как правило, реакционную смесь циклизуют напрямую обработкой ненуклеофильным основанием.
Подходящими основаниями являются такие ненуклеофильные основания, как алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия или 2-метил-2-бутоксид калия; реакцию, таким образом, проводят в по существу безводной среде, используя подходящие апротонные органические растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или трет-бутилметиловый эфир.
Альтернативой ненуклеофильным основаниям являются катализаторы межфазного переноса, такие как соли четвертичного аммония или фосфония, тетраалкиламмониевые соли, такие как, например, гидросульфат тетрабутиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, бромид этилгексадецилдиметиламмония или бромид тетрабутилфосфония. При использовании оснований такого типа, как правило, присутствует водное неорганическое основание, такое как водный раствор гидроксида натрия, калия или лития, и подходящий органический растворитель, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или толуол.
Температуру реакции циклизации выбирают в диапазоне от 0°С до 40°С.
Образовавшийся 2-(4-нитрофенил)морфолин формулы V может быть выделен путем экстракции водой и подходящим органическим растворителем, таким как трет-бутилметиловый эфир, с последующим концентрированием органической фазы.
Стадия d)
Стадия d) предполагает восстановление нитрогруппы с образованием хирального 2-(4-аминофенил)морфолина формулы I, где R1 представляет собой PG.
Восстановление может осуществляться путем гидрирования водородом при атмосферном или повышенном давлении в присутствии металлического катализатора гидрирования, такого как PtO2, Pd/C, Pt/V или катализатор на основе никеля Ренея, в протонных растворителях, таких как метанол, этанол, пропанол-2, вода или их смеси, при температуре от 0°С до 40°С.
Хиральный 2-(4-аминофенил)морфолин формулы I, где R1 представляет собой PG, может быть выделен фильтрацией реакционной смеси с последующим концентрированием фильтрата.
Стадия e)
Стадия e) включает в себя необязательное удаление защитной группы PG.
Способы удаления аминозащитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники.
N-защитную группу ВОС можно удалять с помощью водных растворов минеральных кислот, таких как соляная кислота, H2SO4 или H3PO4, или при помощи органических кислот, таких как трифторуксусная кислота, хлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота, уксусная кислота, метансульфокислота или п-толуолсульфокислота, в растворителях, таких как хлористый метилен, хлороформ, тетрагидрофуран, метанол, этанол, пропанол-1, ацетонитрил или вода, при температуре реакции от 0°С до 80°С.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, N-защитную группу ВОС можно удалять при помощи трифторуксусной кислоты в водном ацетонитриле при температуре приблизительно 60°С в течение 2 часов или при помощи 25% водного раствора соляной кислоты в пропаноле-1 при температуре приблизительно 60°С в течение 2 часов.
Бензильную защитную группу предпочтительно можно удалять в условиях гидрогенолиза в присутствии металлического катализатора гидрирования, такого как Pd/C.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения и как было указано выше, способ настоящего изобретения может применяться для получения соединений формулы
где
R2 является арилом или гетероарилом, в котором ароматические кольца необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7-алкила, галогена, CF3, OCF3, OCH2CF3, C1-7-алкокси или циано;
или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или
для получения соединений формулы
где
R2 является арилом или гетероарилом, в котором ароматические кольца необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7-алкила, галогена, CF3, OCF3, OCH2CF3, С1-7-алкокси или циано;
или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Соединения формулы XX могут, например, быть получены взаимодействием хирального 2-(4-аминофенил)морфолина формулы
где R1 - аминозащитная группа, со сложным эфиром формулы
R2COOR4,
где R2 такой как определен выше, a R4 является С1-7-алкилом.
Согласно частному варианту осуществления настоящего изобретения, амид может быть образован путем конденсации хирального 2-(4-аминофенил)морфолина формулы I с карбоновой кислотой формулы
R2COOH,
где R2 такой как определен выше,
при использовании в качестве связующего агента пропилфосфинового ангидрида. Оказалось, что подходящим основанием является триэтиламин, а подходящим растворителем - этилацетат. Температуру реакции можно выбрать в диапазоне от 0°С до 50°С.
Согласно еще одному частному варианту осуществления настоящего изобретения, амид может быть образован путем конденсации сложного эфира формулы, такой как была определена выше, с хиральным 2-(4-аминофенил)морфолином формулы I в присутствии подходящего алкоголята щелочного металла, такого как трет-бутилат натрия или калия, и подходящего органического растворителя, такого как эфирные растворители, как, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир или циклопентилметиловый эфир. Температуру реакции обычно выбирают в диапазоне от -10°С до 30°С.
На следующей стадии аминозащитная группа может быть удалена при помощи методов, описанных выше для стадии e).
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы XX также могут быть получены взаимодействием хирального 2-(4-аминофенил)морфолина формулы I, где R1 представляет собой водород, со сложным эфиром формулы
R2COOR4,
где R2 такой как определен выше, a R4 - С1-7-алкил.
R4, в частности, является метилом.
Реакция, как правило, протекает в присутствии гексаметилдисилазана щелочного металла, такого как гексаметилдисилазан лития, натрия или калия, и подходящего органического растворителя, такого как эфирные растворители, как, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир. Реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от -50°С до -78°С.
Соединения формулы XXX могут быть получены, например, взаимодействием хирального 2-(4-аминофенил)морфолина формулы
где R1 такой как определен выше, с галогенидом формулы
R2X,
где R2 такой как определен выше, а X представляет собой галоген.
X, в частности, представляет собой хлор.
Реакцию, как правило, проводят в присутствии подходящего третичного амина, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или тому подобное, и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, или полярного протонного растворителя, такого как алифатические спирты, в частности, третичные спирты, такие как 2-метил-2-бутанол или тому подобное. Реакцию, как правило, осуществляют в условиях кипячения с обратным холодильником.
На следующей стадии аминозащитная группа может быть удалена при помощи методов, описанных выше для стадии e).
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сокращения:
ЦПМЭ - циклопентилметиловый эфир (англ. СРМЕ)
ДИПЭА - диизопропилэтиламин (англ. DIPEA)
EtOH - этанол
IPC - контроль в ходе процесса (англ. in process control)
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография (англ. HPLC, high pressure liquid chromatography)
ТЭА - триэтиламин (англ. TEA)
ТФУК - трифторуксусная кислота (англ. TFA)
ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир (англ. ТВМЕ)
ТГФ - тетрагидрофуран (англ. THF)
2-Ме-ТГФ - 2-метилтетрагидрофуран
rt - комнатная температура (англ. room temperature)
Пример 1
(R)-2-Бром-1-(4-нитрофенил)этанол
Субстрат, 100 г 2-бром-1-(4-нитрофенил)-этанона, суспендировали в двухфазной реакционной смеси, содержащей 600 мл водного буферного раствора (2,45 г дигидрофосфата калия (30 мМ), 1,29 г тетрагидрата ацетата магния (10 мМ), 100 г моногидрата D-глюкозы и 100 мг НАД) и 200 мл н-гептана. Температуру повышали при перемешивании до 30°С, и величину pH доводили до 7,2 (15,7 мл 1 N NaOH). Восстановление начиналось при добавлении оксидоредуктазы KRED-Y2 [Codexis] (1,0 г) и фермента регенерации кофактора - глюкозодегидрогеназы (1,0 г GDH 105 [Codexis]), образуя тонкодисперсную суспензию светло-желтого цвета. В течение 18 ч реакционного времени величину pH поддерживали на уровне pH 7,2 добавлением 403 мл 1М NaOH, достигая практически полного превращения (IPC: 0,8% площади II). После охлаждения до комнатной температуры продукт отфильтровывали, дважды промывали 118 мл воды и 118 мл гептана, сушили при движении в вакууме 20 мбар (2000 Па) при температуре 30°С и получали 97,7 г титульного соединения. ГХ-ЭИ-МС (англ. GC-EI-MS, Gas Chromatography-Electron Ionization-Mass Spectrometry - газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией с ионизацией электронным ударом): 245 (М+Н)+; хиральная ВЭЖХ: э.и. (англ. ее, enantiomeric excess - энантиомерный избыток) 99,9% [268 нм; Chiracel OZ-H; 250*4,6 мм, изократическое элюирование 90% н-гептана, 5% EtOH, 5% н-гептана с 0,4% ТФУК]; 12°С: 1 мл/мин содержание, соответствующее (2,6% (R)-эпоксида IIIb, э.и. 99,9%.
Пример 2
(S)-2-Бром-1-(4-нитрофенил)этанол
При интенсивном перемешивании 100 г 2-бром-1-(4-нитрофенил)-этанона в 300 мл водного буферного раствора (100 мМ дигидрофосфата калия, pH 7,2; 2 мМ хлорида магния) и 100 мл пропанола-2 образовывалась суспензия светло-желтого цвета. Реакционный раствор нагревали до температуры 30°С и перемешивали в течение 15 минут, при этом фактическая величина pH соответствовала 7,7. После этого запускали реакцию восстановления добавлением окисленного кофактора НАДФ (200 мг [Roche]) и оксидоредуктазы (500 мг KRED-Y1 [Codexis]). В ходе реакции в течение 23 ч величина pH снижалась до pH 6,5, реакция протекала практически до полного превращения (IPC: 1,6% площади II). После охлаждения до комнатной температуры реакционную массу - с учетом трехкратного ополаскивания 4-горлой плоскодонной реакционной колбы 100 мл воды - переносили в круглодонную колбу для отгонки органических растворителей, пропанола-2 и ацетона (образовавшегося), при давлении от 100 до 50 мбар (от 10000 до 5000 Па), температуре 40°С в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры продукт отфильтровывали, промывали 200 мл воды и 200 мл гептана, сушили в высоком вакууме и получали 96,6 г титульного соединения. ГХ-ЭИ-МС: 245 (М+Н)+; хиральная ВЭЖХ: э.и. 99,5% [268 нм; Chiracel OZ-H; 250*4,6 мм, изократическое элюирование 90% н-гептана, 5% EtOH, 5% н-гептана с 0,4% ТФУК]; 12°С: 1 мл/мин содержание, соответствующее 1,2% (S)-эпоксида IIIb, э.и. более 99,5%..
Пример 3
Пример 3.1
Получение (S)-2-(4-нитрофенил)оксирана
2,46 г (10,0 ммоль) (S)-2-бром-1-(4-нитрофенил)этанола растворяли в 12,0 мл ТГФ, при комнатной температуре добавляли 10,0 мл 2М NaOH, реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Мутный раствор темно-коричневого цвета фильтровали через стекловолоконный фильтр, промывали 20 мл ТБМЭ, органический слой отделяли и промывали 20 мл 1М KH2PO4, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме при 40°С/20 мбар (2000 Па)/1 ч и получали 1,60 г титульного продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
МС-ЭРИ- (англ. MS-ESI-, масс-спектроскопия - электрораспылительная ионизация с регистрацией отрицательных ионов): МН- 164,035
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak IA-3. Энантиомерное соотношение: 99,8/0,2% (S/R)
Пример 3.2
Получение (R)-2-(4-нитрофенил)оксирана
К раствору (R)-2-бром-1-(4-нитрофенил)этанола (2,46 г, 10 ммоль, экв.: 1,00) в ТГФ (10,9 г, 12,3 мл) прибавляли при комнатной температуре NaOH (10,0 мл, 20,0 ммоль, экв.: 2), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали 20 мл ТБМЭ. Фильтрат экстрагировали и разделяли, органический слой промывали 20 мл 1М KH2PO4, сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/20 мбар (2000 Па)/1 ч и получали 1,5 г титульного продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
МС-ЭРИ-: МН- 164,035
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak IA-3. Энантиомерное соотношение: 99,95/0,05 (R/S)
Пример 4
Пример 4.1
Получение (S)-2-(2-гидроксиэтиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола
К 124,0 г (2,02 моль) 2-аминоэтанола в течение 30 минут по каплям прибавляли раствор 50,0 г (202 ммоль) (S)-2-бром-1-(4-нитрофенил)этанола в 50 мл ТГФ. Смесь охлаждали на водяной бане до температуры менее 30°С. Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Раствор экстрагировали 500 мл этилацетата и 500 мл воды. Водный слой повторно экстрагировали 250 мл этилацетата. Водный слой насыщали 160 г NaCl и еще раз экстрагировали 500 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме при 20 мбар (2000 Па)/40°С/2 часа и получали 40,05 г технического (S)-2-(2-гидроксиэтиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола в виде масла коричневого цвета, которое использовали в Примере 5.1 без дополнительной очистки.
МС-ЭРИ+: МН+ 227,3
Пример 4.2
Получение (R)-2-(2-гидроксиэтиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола
Аналогично Примеру 4.1 (R)-2-бром-1-(4-нитрофенил)этанол вступал в реакцию с 2-аминоэтанолом. 110 г титульного продукта получали в виде технического масла коричневого цвета, которое использовали в Примере 5.2 без дополнительной очистки.
МС-ЭРИ+: МН+ 227,3
Пример 5
Пример 5.1
Получение (S)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамата
К смеси 45,0 г (199 ммоль) (S)-2-(2-гидроксиэтиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола (45 г, 199 ммоль, экв.: 1,00) в ТГФ (399 г, 450 мл, 5,51 моль, экв.: 27,7) прибавляли Вос-ангидрид (43,8 г, 46,6 мл, 201 ммоль, экв.: 1,01). Температура повышалась до 35°С. Через 15 минут снова добавляли Вос-ангидрид (6,95 г, 31,8 ммоль, экв.: 0,16), и реакционную массу перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Прибавляли 650 мл ТБМЭ и 650 мл 1М раствора Na2CO3 и перемешивали в течение 10 минут. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Воду удаляли при помощи азеотропной вакуумной перегонки с 2×100 мл ТБМЭ. Вязкое масло красного цвета сушили при 40°С/12 мбар (1200 Па) в течение 4 часов и получали 75,26 г технического (S)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамата в виде масла коричневого цвета, которое использовали в Примерах 6.1 и 7.1 без дополнительной очистки.
МС-ЭРИ-: MHCOO- 371,1
Пример 5.2
Получение (R)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамата
Аналогично Примеру 5.1 (R)-2-(2-гидроксиэтиламино)-1-(4-нитрофенил)этанол вступал в реакцию с Вос-ангидридом, при этом получали 55,6 г титульного продукта, который использовали в Примерах 6.2 и 7.2 без дополнительной очистки.
МС-ЭРИ-: (М+НСОО)- 371,1
Пример 5.3
Получение (S)-2-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-1-(4-нитрофенил)этанола (из (S)-2-бром-1-(4-нитрофенил)этанола)
24,6 г (100 ммоль) (S)-2-бром-1-(4-нитрофенил)этанола растворяли в 120 мл пропанола-2, прибавляли 13,9 мл (100 ммоль) триэтиламина и 17,1 мл (120 ммоль) 2-(бензиламино)этанола, и реакционную массу нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; пропанол-2 удаляли в вакууме при 40°С/от 100 до 50 мбар (от 10000 Па до 5000 Па)/1 ч. Остаток обрабатывали 320 мл 1,75М NH3 в солевом растворе (смесь 130 мл 25% водного раствора аммиака и 870 мл солевого раствора) и дважды экстрагировали 320 мл ТБМЭ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/20 мбар (2000 Па)/2 ч и получали 30,5 г технического (S)-2-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-1-(4-нитрофенил)этанола в виде масла темно-красного цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
МС-ЭРИ+: МН+ 317,15
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak AY-3. Энантиомерное соотношение: 91,6/8,4 (S/R).
Пример 5.4
Получение (S)-2-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-1-(4-нитрофенил)этанола (из (S)-2-(4-нитрофенил)оксирана)
0,16 г (1,0 ммоль) (S)-2-(4-нитрофенил)оксирана растворяли в 0,65 мл пропанола-2, добавляли 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина и 0,18 мл (1,2,0 ммоль) 2-(бензиламино)этанола, и реакционную массу нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; пропанол-2 удаляли в вакууме при 40°С/от 100 до 50 мбар (от 10000 Па до 5000 Па)/1 ч. Остаток обрабатывали 3,5 мл 1,75М NH3 в солевом растворе (смесь 130 мл 25% водного раствора аммиака и 870 мл солевого раствора) и дважды экстрагировали 3,5 мл МТБЭ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/20 мбар (2000 Па)/2 ч и получали 0,34 г технического (S)-2-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-1-(4-нитрофенил)этанола в виде масла темно-красного цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
МС-ЭРИ+: МН+ 317,15
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak AY-3. Энантиомерное соотношение: 99,7/0,3 (S/R).
Пример 6
Пример 6.1
Получение (S)-трет-бутил-2-мезилокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамата
К раствору 0,32 г (1,0 ммоль) (S)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамата в 3,3 мл ТГФ прибавляли 0,15 мл (1,1 ммоль) триэтиламина, раствор охлаждали до температуры от 0 до 5°С.
После этого в течение 5 минут прибавляли раствор 1,05 ммоль метансульфохлорида в 82 мкл ТГФ (температура от 0 до 5°С). После перемешивания смеси в течение 15 мин при температуре от 0 до 5°С анализ методом ВЭЖХ показал, что осталось 23% исходного вещества. К белой суспензии медленно прибавляли 42 мкл, 0,30 ммоль, триэтиламина и 20 мкл, 0,25 ммоль, метансульфохлорида. Суспензию перемешивали в течение 15 минут при температуре от 0 до 5°С, фильтровали и промывали предварительно охлажденным (от 0 до 5°С) ТГФ. Маточный раствор, содержащий технический (S)-трет-бутил-2-мезилокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамат в растворе, хранили при температуре -20°С (продукт в виде вещества нестабилен, в растворе стабилен в течение нескольких дней).
МС-ЭРИ-: (М+НСОО)- 449,12
Пример 6.2
Получение (R)-трет-бутил-2-мезилокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамата
Аналогично Примеру 6.1 (R)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамат вступал в реакцию с метансульфонилхлоридом. Маточный раствор, содержащий технический (R)-трет-бутил-2-мезилокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамат в растворе, хранили при температуре -20°С.
МС-ЭРИ-: (М+НСОО)- 449,12
Пример 7
Пример 7.1
Получение (S)-трет-бутил-2-(4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилата
К раствору 18,0 г (55,2 ммоль) (S)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамата в 180 мл ТГФ прибавляли 8,50 мл (60,7 ммоль) триэтиламина и охлаждали до температуры от 0 до 5°С. Раствор 4,5 мл (57,9 ммоль) метансульфохлорида в 4,5,0 мл ТГФ прибавляли в течение 15 минут (температура 0-5°С). Смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре от 0 до 5°С. После анализа методом ВЭЖХ оставалось 18% исходного вещества. К суспензии медленно прибавляли 2,3 мл (16,5 ммоль) триэтиламина и 0,86 мл (11,0 ммоль) метансульфохлорида. Суспензию перемешивали в течение 15 минут при температуре от 0 до 5°С, суспензию светло-желтого цвета фильтровали и промывали 50 мл предварительно охлажденного ТГФ (от 0 до 5°С). К холодному раствору, содержащему промежуточный (S)-трет-бутил-2-мезилокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамат, прибавляли 27,5 мл (110 ммоль) 4М NaOH и 0,38 г (1,1 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония. Смесь тщательно перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, затем экстрагировали 140 мл воды и 170 мл ТБМЭ, отделенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме при 40°С/10 мбар (1000 Па)/2 ч. 17,7 г технического продукта обрабатывали 53 мл МеОН при нагревании с обратным холодильником в течение 5 минут, охлаждали в течение 1 ч до комнатной температуры, суспензию перемешивали в течение 16 ч при температуре от 0 до 5°С, фильтровали, и осадок на фильтре промывали 13 мл предварительно охлажденного МеОН, кристаллы сушили при 40°С/10 мбар (1000 Па)/2 ч и получали 12,0 г (S)-трет-бутил-2-(4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилата в виде кристаллов белого цвета.
ГХ-ЭИ-МС: М308+.
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak AD-H. Энантиомерное соотношение: 99,92/0,08% (S/R).
Пример 7.2
Получение (R)-трет-бутил-2-(4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилата
Аналогично Примеру 7.1 циклизовали (R)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этил-(2-гидроксиэтил)карбамат. Получали 44,3 г титульного продукта в виде кристаллов грязно-белого цвета.
ГХ-ЭИ-МС: М308+.
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak AD-H. Энантиомерное соотношение: 99,95/0,05 (R/S).
Пример 7.3
Получение хлоргидрата (S)-4-бензил-2-(4-нитрофенил)морфолина
30,2 г (95,5 ммоль) (S)-2-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)-1-(4-нитрофенил)этанола растворяли в 330 мл ТГФ, прибавляли 29,3 мл (210 ммоль) триэтиламина, и раствор охлаждали до температуры 0-5°С. После этого прибавляли по каплям раствор 11,9 мл (153 ммоль) метансульфохлорида в 12 мл ТГФ при температуре от 0 до 5° в течение 20 минут. Суспензию перемешивали в течение 30 мин при температуре от 0 до 5°С, фильтровали и промывали 100 мл предварительно охлажденного ТГФ. К объединенной маточной жидкости (содержащей преимущественно промежуточное мезилокси-производное) прибавляли 95 мл 4М NaOH и 0,65 г (1,91 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, экстрагировали 300 мл воды и 300 мл трет-бутиметилового эфира (ТБМЭ), отделенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/10 мбар (1000 Па)/5 ч и получали 35,9 г технического (S)-4-бензил-2-(4-нитрофенил)морфолина в виде масла темно-коричневого цвета. Технический продукт растворяли в 50 мл этилацетата, добавляли 24,0 мл 4М раствора HCl в этаноле (полученного in situ из хлористого ацетила в этаноле). Образовавшуюся суспензию нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 5 мин, добавляли 50 мл этилацетата и снова нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 5 минут. Суспензию охлаждали в течение 1 ч до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтровали и промывали 25 мл смеси растворителей, содержащей этилацетат и этанол, 4/1. Кристаллы сушили в вакууме при 40°С/10 мбар (1000 Па)/2 ч и получали 11,8 г хлоргидрата (S)-4-бензил-2-(4-нитрофенил)морфолина в виде кристаллов грязно-белого цвета.
МС-ЭРИ+: МН+ 299,1393.
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak AD-3. Энантиомерное соотношение: 93,40/6,60% (S/R).
Пример 8
Пример 8.1
Получение (S)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата
К суспензии 6,0 г (19,5 ммоль) (S)-трет-бутил-2-(4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилата (6,0 г, 44,1 ммоль, экв.: 1,00) в 60 мл МеОН в атмосфере аргона прибавляли 0,23 г Pd/C (10%), и смесь перемешивали с газообразным водородом (1,1 бар - 110000 Па) в течение 2 ч при температуре от 0 до 5°С, затем в течение 16 часов при комнатной температуре. Суспензию фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/10 мбар (1000 Па)/2 ч и получали 5,4 г (S)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата в виде бесцветной смолы (которая кристаллизуется при стоянии).
ГХ-ЭИ-МС: М278+.
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak IA-3. Энантиомерное соотношение: 99,65/0,35% (S/R).
Пример 8.2
Получение (R)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата
Аналогично Примеру 8.1 восстанавливали (R)-трет-бутил-2-(4-нитрофенил)морфолин-4-карбоксилат и получали 47,8 г титульного продукта в виде масла светло-желтого цвета (которое кристаллизуется при стоянии).
ГХ-ЭИ-МС: М278+
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak IA-3. Энантиомерное соотношение: 99,99/0,01 (R/S).
Пример 9
Пример 9.1
Получение (S)-2-(4-аминофенил)морфолина (из (S)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата)
16,7 г (60,0 ммоль) (S)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата растворяли в 85 мл метанола, прибавляли 47 мл (360 ммоль) 25% соляной кислоты, и реакционную массу нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до температуры от 0 до 5°С, в течение 5 минут по каплям прибавляли 42 мл (386 ммоль) 9,2М NaOH. Для удаления метанола суспензию концентрировали в вакууме при 40°С/от 150 до 50 мбар (от 15000 Па до 5000 Па), водную суспензию трижды экстрагировали 100 мл этилацетата и трижды - 100 мл ТГФ, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме при 40°С/от 150 до 10 мбар (от 15000 Па до 5000 Па) и получали 10,65 г технического продукта в виде твердого вещества красного цвета, которое кристаллизовали с помощью 100 мл ТБМЭ, нагревали в сосуде с обратным холодильником, отгоняли 70 мл ТБМЭ, суспензию желтого цвета перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтровали и промывали 10 мл ТБМЭ, кристаллы светло-розового цвета сушили при 40°С/10 мбар (1000 Па)/2 ч и получали 9,24 г (S)-2-(4-аминофенил)морфолина.
ГХ-ЭИ-МС: М178+.
Пример 9.2
Получение (S)-2-(4-аминофенил)морфолина (из хлоргидрата (S)-4-бензил-2-(4-нитрофенил)морфолина)
11,8 г (35,2 ммоль) хлоргидрата (S)-4-бензил-2-(4-нитрофенил)морфолина суспендировали в 118 мл метанола и прибавляли 1,18 г 10% Pd/C, продували сначала аргоном, затем газообразным водородом (1,1 бар - 110000 Па), гидрировали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляли 12 мл воды и снова гидрировали в течение 4 ч. Суспензию черного цвета нагревали до температуры 60°С в течение 10 минут, фильтровали через стекловолоконный фильтр, промывали 100 мл метанола. Фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/10 мбар (1000 Па)/5 ч и получали 7,50 г технического хлоргидрата (S)-2-(4-аминофенил)морфолина в виде твердого вещества желтого цвета. 5,37 г (25 ммоль) технического продукта экстрагировали 35 мл смеси 1М NaOH/солевой раствор (приготовленной из 500 мл солевого раствора и 500 мл 2М NaOH) и 50 мл смеси ТГФ/ТБМЭ, 1/1. Водный слой повторно экстрагировали 5 раз по 50 мл ТГФ/ТБМЭ, 1/1. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/10 мбар (1000 Па)/5 ч и получали 4,25 г (S)-2-(4-аминофенил)морфолина в виде кристаллов светло-желтого цвета.
ГХ-ЭИ-МС: М178+
Пример 10
Получение (S)-трет-бутил-2-(4-(2-(трифторметил)изоникотинамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата
2,78 г (10,0 ммоль) (S)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата растворяли в 27 мл этилацетата, прибавляли 1,91 г (10,0 ммоль) 2-(трифторметил)изоникотиновой кислоты и 2,80 мл (20,0 ммоль) триэтиламина. При комнатной температуре прибавляли 7,70 мл (13,0 ммоль) 50% раствора ангидрида н-пропилфосфоновой кислоты (циклический тример) в этилацетате (Р3Р®), реакционную массу перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, экстрагировали 45 мл воды и 45 мл 1М раствора NaHCO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме при 40°С и получали 4,57 г в виде пены светло-желтого цвета.
МС-ЭРИ-: (М-Н)- 450,16
Пример 11
Получение хлоргидрата (S)-2-(4-(2-(трифторметил)изоникотинамидо)фенил)морфолина
4,01 г (8,88 ммоль) (S)-трет-бутил-2-(4-(2-(трифторметил)изоникотинамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата (4,01 г, 8,88 ммоль, экв.: 1,00) обрабатывали 16,6 мл пропанола-1, прибавляли 3,50 мл 26,6 ммоль 25% соляной кислоты, раствор перемешивали при температуре 60°С в течение 30 минут. Раствор концентрировали в вакууме при 40°C/50 мбар (5000 Па) для отгонки 10 мл смеси растворителей, затем добавляли 10 мл пропанола-1 и снова сгоняли 10 мл смеси растворителей, эту процедуру повторяли три раза. Образовавшуюся суспензию нагревали до температуры 60°С в течение 10 минут, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтровали и промывали 5 мл пропанола-1, кристаллы белого цвета сушили при 40°С/10 мбар (1000 Па)/2 ч и получали 3,11 г хлоргидрата (S)-2-(4-(2-трифторметил)изоникотинамидо)фенил)морфолина.
МС-ЭРИ+: (МН)+ 352,12
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak AY-3. Энантиомерное соотношение: 99,50/0,50 (S/R).
Пример 12
Пример 12.1
Получение (R)-трет-бутил-2-(4-(6-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)морфолин-4-карбоксилата
К раствору 2,78 г (10 ммоль) (R)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата в 8,4 мл 2-метил-бутанола-2 прибавляли 2,62 мл (15,0 ммоль) ДИПЭА и 1,58 мл (11,0 ммоль) 4,6-дихлор-2-(трифторметил)пиримидина, и смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь разбавляли 45 мл ТБМЭ и промывали два раза по 45 мл воды. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/20 мбар (2000 Па)/1 ч. Получали 5,13 г титульного продукта в виде пены желтого цвета, которую использовали в Примере 12.2 без дополнительной очистки
МС-ЭРИ+: (МН)+ 459,14
Пример 12.2
Получение (R)-трет-бутил-2-(4-(2-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)морфолин-4-карбоксилата
К 37,0 мл раствора 3,7 г (8,06 ммоль) (R)-трет-бутил-2-(4-(6-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)морфолин-4-карбоксилата в пропаноле-2 и 1,35 мл (9,68 ммоль) ТЭА прибавляли 0,19 г 10% Pd/C, и смесь выдерживали в атмосфере Н2 при перемешивании в течение 1 ч.
Суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали пропанолом-2, и фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/20 мбар (2000 Па)/2 ч. Технический продукт растворяли в 35 мл этилацетата и промывали 35 мл 0,25М раствора HCl. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С/20 мбар (2000 Па)/1 ч. Технический продукт размешивали в 4,5 мл МеОН при комнатной температуре и медленно по каплям прибавляли 1,5 мл воды. Образовавшуюся светлую суспензию перемешивали в течение 16 часов. Суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали 1,5 мл смеси МеОН/вода и сушили в вакууме при 40°С/20 мбар (2000 Па)/3 ч. Получали 2,82 г титульного продукта в форме кристаллов белого цвета, которые использовали в Примере 12.3 без дополнительной очистки.
МС-ЭРИ+: (МН)+ 425,18
Пример 12.3
Получение (R)-трет-бутил-2-(4-(2-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)морфолин-4-карбоксилата
К раствору 2,80 г (6,60 ммоль) (R)-трет-бутил-2-(4-(2-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)морфолин-4-карбоксилата в 28,0 мл МеОН прибавляли 5,15 мл (39,6 ммоль) 25% HCl, и смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме при 40°С/от 200 до 20 мбар (от 20000 Па до 2000 Па)/30 мин.
К твердому остатку медленно прибавляли 40 мл Na2CO3 (1М) и 5 мл воды (выделение газа), и смесь экстрагировали 25 мл этилацетата, обработанного 5 мл EtOH. Водный слой повторно экстрагировали 10 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме.
Технический продукт перемешивали в 4 мл ТБМЭ, обработанного 200 мкл EtOH, при температуре 56°С в течение 20 мин до образования гомогенной суспензии. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, после чего фильтровали, осадок на фильтре промывали 1 мл ТБМЭ и сушили в вакууме при 40°С/20 мбар (2000 Па)/1 ч. Получали 1,9 г титульного продукта в форме кристаллов белого цвета.
МС-ЭРИ+: (МН)+ 325,13
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak IC-3. Энантиомерное соотношение: 99,89/0,11 (R/S).
Пример 13
Получение (S)-трет-бутил-2-(4-(2-(трифторметил)изоникотинамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата
27,8 г (10,0 ммоль) (S)-трет-бутил-2-(4-аминофенил)морфолин-4-карбоксилата и 22,6 г (110 ммоль) метил-2-(трифторметил)изоникотината растворяли в 110 мл ТГФ. Раствор желтого цвета охлаждали до температуры от 0 до 5°С. Прибавляли по каплям в течение 30 минут раствор 22,9 г (200 ммоль) трет-бутоксида калия в 160 мл ТГФ. Раствор темно-желтого цвета перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 1 ч. В течение 20 минут при температуре от 0 до 5°С прибавляли 140 мл воды, и перемешивали в течение 30 минут при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь нейтрализовали при температуре от 0 до 5°С в течение 30 минут 97 мл (194 ммоль) водного 2М раствора HCl до pH 7-8. Реакционную массу экстрагировали 200 мл МТБЭ. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и получали 49,8 г технического (S)-трет-бутил-2-(4-(2-(трифторметил)изоникотинамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата в виде пены желтого цвета, содержащей некоторое количество органического растворителя, которую использовали в Примере 14 без дополнительной очистки.
МС-ЭРИ-: (М-Н)- 450,16
Пример 14
Получение хлоргидрата (S)-2-(4-(2-(трифторметил)изоникотинамидо)фенил)морфолина
49,8 г (100,0 ммоль) технического (S)-трет-бутил-2-(4-(2-(трифторметил)изоникотинамидо)фенил)морфолин-4-карбоксилата в виде пены желтого цвета (из Примера 13) дважды упаривали со 100 мл пропанола-1 и получали раствор 57,2 г, который разбавляли 170 мл пропанола-1, прибавляли 39,0 мл (300 ммоль) 25% соляной кислоты. Смесь нагревали до температуры от 55 до 60°С в течение 2,5 часов. Суспензию с помощью 50 мл пропанола-1 переносили в круглодонную колбу емкостью 500 мл и концентрировали в вакууме при 40°С/от 60 до 30 мбар (от 6000 Па до 3000 Па). Всего отгоняли 140 мл смеси растворителей. Добавляли 150 мл пропанола-1 и еще раз сгоняли в вакууме. Эту процедуру повторяли трижды. Суспензию разбавляли 150 мл пропанола-1 и нагревали до температуры от 60 до 65°С в течение 10 минут, охлаждали 1 ч до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, суспензию желтого цвета фильтровали, и осадок на фильтре промывали порциями в общей сложности 50 мл пропанола-1. Кристаллы белого цвета сушили при 40°C/15 мбар (1500 Па) в течение 3 часов и получали 35,1 г хлоргидрата (S)-2-(4-(2-трифторметил)изоникотинамидо)фенил)морфолина.
МС-ЭРИ+: (МН)+ 352,12.
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak AY-3. Энантиомерное соотношение: 99,60/0,40 (S/R).
Пример 15
Получение (S)-2-(4-(2-(хлор)изоникотинамидо)фенил)морфолина
178 мг (1,0 ммоль) (S)-2-(4-аминофенил)морфолина растворяли в 4,0 мл ТГФ и прибавляли 172 мг (1,0 ммоль) метил-6-хлорникотината. Раствор желтого цвета охлаждали до температуры в диапазоне от -70 до -78°С. К желтой суспензии прибавляли 2,0 мл 1М раствора гексаметилдисилазана натрия в ТГФ в течение 30 минут, перемешивали в течение 1 ч при температуре от -70 до -78°С. Добавляли 2,0 мл 1М HCl и отделяли органический слой, водный слой снова экстрагировали 2,0 мл этилацетата, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме при 40°С и получали 290 мг технического продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Технический продукт обрабатывали 3,0 мл толуола, нагревали до рефлюкса, затем охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, фильтровали и промывали 1,0 мл толуола, сушили при 40°С/2 ч и получали 270 мг в виде кристаллов белого цвета.
МС-ЭРИ+: (МН)+ 318,10.
Хиральность определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с колонкой Chiralpak AY-3. Энантиомерное соотношение: 94,77/5,23 (S/R).
Claims (42)
1. Способ получения хирального 2-(4-аминофенил)морфолина формулы
где R1 представляет собой водород или аминозащитную группу PG, выбранную из Boc (трет-бутоксикарбонил), бензила, 4-метоксибензила, бензгидрила, Fmoc (флуоренилметоксикарбонил), Cbz (бензилоксикарбонил), Moz (пара-метоксибензилкарбонил), Troc (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил), Теос (2-(триметилсилил)этоксикарбонил), Adoc (адамантоксикарбонил), формила, ацетила или циклобутоксикарбонила, включающий стадии:
a) ферментативного восстановления кетона формулы
где X представляет собой атом галогена,
оксидоредуктазой, обладающей способностью превращать кетон формулы II с энантиомерным избытком 98% и выше в хиральный спирт формулы IIIa, в присутствии НАДН (никотинамидадениндинуклеотид восстановленный) или НАДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный) в качестве кофактора и в водной среде в присутствии органического сорастворителя при температуре от 1 до 50°C с образованием хирального спирта формулы
b) образования N-защищенного этаноламина формулы
где PG такая, как определено выше, либо
i) в три стадии путем превращения на первой стадии спирта формулы IIIa в присутствии основания в эпоксид формулы
превращения на следующей стадии эпоксида формулы IIIb при воздействии этаноламина в незащищенный этаноламин формулы
и введения на последней стадии аминозащитной группы PG; либо
ii) в две стадии путем превращения на первой стадии спирта формулы IIIa при воздействии этаноламина в незащищенный этаноламин формулы IVb и введения на следующей стадии аминозащитной группы PG; либо
iii) в одну стадию путем реакции спирта формулы IIIa с N-защищенным этаноламином формулы
где PG представляет собой аминозащитную группу;
с) циклизации N-защищенного этаноламина формулы IVa с образованием 2-(4-нитрофенил)морфолина формулы
где PG такая, как определено выше, посредством реакции N-защищенного этаноламина формулы IVb с хлористым сульфонилом формулы
где R3 такой, как определен ниже, и X такой, как определен выше, в присутствии органического основания и органического растворителя при температуре от 0 до 40°C с образованием промежуточного сульфоната формулы
где PG такая, как определено выше, a R3 представляет собой С1-4-алкил или фенил, необязательно замещенный С1-4-алкильной группой, нитрогруппой или атомом галогена;
с последующей циклизацией ненуклеофильным основанием при температуре от 0 до 40°C; и
d) восстановления нитрогруппы с образованием хирального 2-(4-аминофенил)морфолина формулы I при помощи водорода в присутствии металлического катализатора гидрирования и органического растворителя, и
e) необязательно удаления аминозащитной группы PG.
2. Способ по п. 1, где PG представляет собой Boc или бензил.
4. Способ по п. 1, где на стадии а) кофактор регенерируют с помощью косубстрата, выбранного из вторичного спирта или из дополнительного фермента, выбранного из алкогольдегидрогеназы, глюкозодегидрогеназы, формиатдегидрогеназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, фосфитдегидрогеназы или гидрогеназы.
5. Способ по п. 1, где на стадии а) образуется гомогенная суспензия.
6. Способ по п. 1, где на стадии b) при процедуре i)
i1) первую стадию осуществляют, используя в качестве основания гидроксид щелочного металла,
i2) вторую стадию осуществляют в присутствии органического растворителя при температуре от 0 до 60°C, используя избыток от 2 до 30 эквивалентов этаноламина,
13) на третьей стадии вводят Boc в качестве аминозащитной группы PG в присутствии органического растворителя при температуре от 0 до 40°C.
7. Способ по п. 1, где на стадии b) при процедуре ii)
ii1) первую стадию осуществляют в присутствии органического растворителя при температуре от 0 до 60°C, используя избыток от 2 до 30 эквивалентов этаноламина,
ii2) на второй стадии вводят Boc в качестве аминозащитной группы PG в присутствии органического растворителя при температуре от 0 до 40°C.
8. Способ по п. 1, где на стадии b) при процедуре iii) в качестве аминозащитной группы PG вводят бензил в присутствии органического растворителя, органического основания при температуре от 40°C до температуры рефлюкса растворителя.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13196638.4 | 2013-12-11 | ||
EP13196638 | 2013-12-11 | ||
PCT/EP2014/076831 WO2015086495A1 (en) | 2013-12-11 | 2014-12-08 | Process for the preparation of chiral 2-aryl morpholines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016125459A RU2016125459A (ru) | 2018-01-23 |
RU2677328C1 true RU2677328C1 (ru) | 2019-01-16 |
Family
ID=49759111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016125459A RU2677328C1 (ru) | 2013-12-11 | 2014-12-08 | Способ получения хиральных 2-арилморфолинов |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10337039B2 (ru) |
EP (1) | EP3080284B1 (ru) |
JP (1) | JP6511448B2 (ru) |
KR (1) | KR20160097291A (ru) |
CN (1) | CN105793430B (ru) |
CA (1) | CA2932003A1 (ru) |
ES (1) | ES2653559T3 (ru) |
HK (1) | HK1223654A1 (ru) |
MX (1) | MX2016007140A (ru) |
PL (1) | PL3080284T3 (ru) |
RU (1) | RU2677328C1 (ru) |
WO (1) | WO2015086495A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108570014B (zh) * | 2018-04-24 | 2019-05-21 | 上海馨远医药科技有限公司 | 一种手性吗啉化合物的制备方法 |
AU2020310539A1 (en) | 2019-07-11 | 2022-01-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of substituted pyrazole derivatives |
WO2023079128A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Catalytic hydrogenation of aromatic nitro compounds |
CN114317619A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-12 | 山西大学 | 一种酮还原酶连续化反应制备手性醇的方法 |
WO2024013383A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mutant ketoreductase with increased ketoreductase activity as well as methods and uses involving the same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200500801A1 (ru) * | 2002-12-10 | 2005-12-29 | Пфайзер Инк. | Производные морфолина для применения в качестве агонистов допамина при лечении половой дисфункции |
US20120245172A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Guido Galley | Heterocyclic amine derivatives |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69325698T2 (de) * | 1992-12-21 | 2000-01-27 | Duphar Int Res | Enzymatisches Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einem Enantiomer aus einem hetero bicyclischen Alkohols |
DE10119274A1 (de) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Juelich Enzyme Products Gmbh | Enzymatisches Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von Ketoverbindungen |
AT501928B1 (de) * | 2004-10-27 | 2010-09-15 | Iep Gmbh | Verfahren zur herstellung von chiralen alkoholen |
KR101502634B1 (ko) | 2007-02-08 | 2015-03-16 | 코덱시스, 인코포레이티드 | 케토 환원 효소 및 이의 용도 |
DK3409765T3 (da) | 2009-06-22 | 2021-09-27 | Codexis Inc | Ketoreduktase-medieret stereoselektiv rute til alpha-chloralkoholer |
US9132136B2 (en) | 2010-08-02 | 2015-09-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical combination |
-
2014
- 2014-12-08 PL PL14808637T patent/PL3080284T3/pl unknown
- 2014-12-08 WO PCT/EP2014/076831 patent/WO2015086495A1/en active Application Filing
- 2014-12-08 CN CN201480065958.7A patent/CN105793430B/zh active Active
- 2014-12-08 EP EP14808637.4A patent/EP3080284B1/en active Active
- 2014-12-08 ES ES14808637.4T patent/ES2653559T3/es active Active
- 2014-12-08 JP JP2016538625A patent/JP6511448B2/ja active Active
- 2014-12-08 CA CA2932003A patent/CA2932003A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-08 KR KR1020167018343A patent/KR20160097291A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-08 MX MX2016007140A patent/MX2016007140A/es unknown
- 2014-12-08 RU RU2016125459A patent/RU2677328C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-06-07 US US15/175,779 patent/US10337039B2/en active Active
- 2016-10-19 HK HK16112040.7A patent/HK1223654A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200500801A1 (ru) * | 2002-12-10 | 2005-12-29 | Пфайзер Инк. | Производные морфолина для применения в качестве агонистов допамина при лечении половой дисфункции |
US20120245172A1 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Guido Galley | Heterocyclic amine derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Kapoor M et al., Synthesis of @b-adrenergic blockers (R)-(-)-nifenalol and (S)-(+)-sotalol via a highly efficient resolution of a bromohydrin precursor, Tetrahedron Asymmetry, 16, 3, с. 717 - 725, 2005. Sawant R.T. Intramolecular reductive amination strategy to the synthesis of (R)-N-Boc-2-hydroxymethylmorpholine, N-(3,4-dichlorobenzyl)(R)-2-hydroxymethylmorpholine, and (R)-2-benzylmorpholine, TETRAHEDRON, 66, 11, с. 2010 - 2014, 2010. Zindell R. Morpholine containing CB2 selective agonists, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 6, с. 1604 - 1609, 2009. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL3080284T3 (pl) | 2018-05-30 |
MX2016007140A (es) | 2016-07-21 |
CN105793430A (zh) | 2016-07-20 |
US20160289718A1 (en) | 2016-10-06 |
ES2653559T3 (es) | 2018-02-07 |
EP3080284B1 (en) | 2017-10-18 |
HK1223654A1 (zh) | 2017-08-04 |
KR20160097291A (ko) | 2016-08-17 |
EP3080284A1 (en) | 2016-10-19 |
US10337039B2 (en) | 2019-07-02 |
CN105793430B (zh) | 2020-03-03 |
WO2015086495A1 (en) | 2015-06-18 |
RU2016125459A (ru) | 2018-01-23 |
JP6511448B2 (ja) | 2019-05-15 |
CA2932003A1 (en) | 2015-06-18 |
JP2017500308A (ja) | 2017-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2677328C1 (ru) | Способ получения хиральных 2-арилморфолинов | |
US11124478B2 (en) | Process for making beta 3 agonists and intermediates | |
RU2539983C2 (ru) | Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты | |
JP4358295B2 (ja) | ベンゾオキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体 | |
WO2014174505A2 (en) | A process for the preparation of nicotine comprising the enzymatic reduction of 4- (methylamino) -1- (pyridin-3- yl) butan-1-one | |
US20240150344A1 (en) | Process for producing acyloxymethyl esters of (4s)-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylic acid | |
US7727750B2 (en) | Biocatalytic asymmetric reduction in preparation of (S)-N-[5-(1,2-dihydroxy-ethyl)-pyrazinyl]-2,2-dimethyl-propionamide | |
KR100309871B1 (ko) | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
SK100696A3 (en) | Racemization method of optically clean substrate of 2-tert. butylcarboxamide piperazine or the 2-tert. butylcarboxamide piperazine-reach substrate or its salts | |
WO2011023706A1 (en) | Process for the preparation of a glucokinase activator compound | |
TWI294916B (en) | Enzymatic synthesis of enantiopure intermediates | |
US20050192441A1 (en) | Methods for the preparation of stereoisomerically enriched amines | |
US20230407352A1 (en) | Method for the Production of Thiocarbamate Derivatives A2AR Inhibitors | |
EP1613762A2 (en) | Process for producing enantiopure beta-amino acid derivatives, and enantiopure beta-amino acid derivatives | |
CN115461333A (zh) | 用于制备手性哌嗪-2-甲酸的方法 | |
JPH05194299A (ja) | 光学活性なグリシドール誘導体およびその製造方法 | |
CA2673233A1 (en) | Process for preparing ccr-5 receptor antagonists utilizing 4-substituted 1-cyclopropane-sulfonyl-piperidinyl compounds | |
Andrew | Approaches Towards an Asymmetric Synthesis of Amlodipine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191209 |