JPH05194299A - 光学活性なグリシドール誘導体およびその製造方法 - Google Patents
光学活性なグリシドール誘導体およびその製造方法Info
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- JPH05194299A JPH05194299A JP4006476A JP647692A JPH05194299A JP H05194299 A JPH05194299 A JP H05194299A JP 4006476 A JP4006476 A JP 4006476A JP 647692 A JP647692 A JP 647692A JP H05194299 A JPH05194299 A JP H05194299A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 種々の反応条件に対して安定であり、しかも
温和な条件下で外せる保護基を有する光学活性なグリシ
ドール誘導体の安価な合成法を提供する。 【構成】 一般式(3) で表されるラセミあるいは光学純
度の低い１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニルオ
キシ）−２−プロパノールと酢酸ビニルをリパーゼを触
媒として有機溶媒中で反応させて、一般式(2) で表され
る（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニル
オキシ）−２−プロピルアセテートおよび一般式(1) で
表される（Ｓ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフ
ェニルオキシ）−２−プロパノールを得、更に、この化
合物を各々有機溶媒中でアルカリと反応させて、式(4)
で表される（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキ
シ）グリシドール又は式(5) で表される（Ｓ）−Ｏ−
（４−メトキシフェニルオキシ）グリシドールを得る。 【化１】
温和な条件下で外せる保護基を有する光学活性なグリシ
ドール誘導体の安価な合成法を提供する。 【構成】 一般式(3) で表されるラセミあるいは光学純
度の低い１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニルオ
キシ）−２−プロパノールと酢酸ビニルをリパーゼを触
媒として有機溶媒中で反応させて、一般式(2) で表され
る（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニル
オキシ）−２−プロピルアセテートおよび一般式(1) で
表される（Ｓ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフ
ェニルオキシ）−２−プロパノールを得、更に、この化
合物を各々有機溶媒中でアルカリと反応させて、式(4)
で表される（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキ
シ）グリシドール又は式(5) で表される（Ｓ）−Ｏ−
（４−メトキシフェニルオキシ）グリシドールを得る。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性なグリシドール
誘導体およびその製造方法に関するものである。本発明
の光学活性なグリシドール誘導体は光学活性な医薬品、
特にグリセリン誘導体の重要な汎用性の高い原料とし
て、利用価値が高い。
誘導体およびその製造方法に関するものである。本発明
の光学活性なグリシドール誘導体は光学活性な医薬品、
特にグリセリン誘導体の重要な汎用性の高い原料とし
て、利用価値が高い。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】多くの
光学活性なエピクロロヒドリンやグリシドール誘導体が
既に知られているが、これらの化合物は３位の反応性が
高く、次の誘導体に変換する場合、原料として適切でな
いことがしばしばある。例えば、酸化性、アルカリ性あ
るいは酸性条件のいずれにも安定で、しかも温和な条件
下で外せる保護基を有するグリシドール誘導体の開発が
望まれている。
光学活性なエピクロロヒドリンやグリシドール誘導体が
既に知られているが、これらの化合物は３位の反応性が
高く、次の誘導体に変換する場合、原料として適切でな
いことがしばしばある。例えば、酸化性、アルカリ性あ
るいは酸性条件のいずれにも安定で、しかも温和な条件
下で外せる保護基を有するグリシドール誘導体の開発が
望まれている。
【０００３】また、光学活性なエピクロロヒドリンやグ
リシドール誘導体の合成方法としては、Chem. Rev., 19
91, 91, 437 に記載されているように、1)マンニトール
からの化学合成、2)Ｌ−セリンからの化学合成、３）ア
リルアルコールのシャープレス酸化、４）ラセミグリシ
ドールエステルのリパーゼによる分割、５）１−クロロ
−３−ベンジルオキシ−２−プロピルアセテートのリパ
ーゼによる分割、６）2,3 −ジクロロ−１−プロパノー
ルの酵素による分割、7)１−トシルオキシ−３−アリル
オキシ−２−プロピルアセテートのリパーゼによる分割
などの方法が知られている。しかしながら、これらの合
成法は安定性、光学純度あるいは経済性等の面からみる
と必ずしも十分とは言えず、各々種々の問題点を有して
いる。
リシドール誘導体の合成方法としては、Chem. Rev., 19
91, 91, 437 に記載されているように、1)マンニトール
からの化学合成、2)Ｌ−セリンからの化学合成、３）ア
リルアルコールのシャープレス酸化、４）ラセミグリシ
ドールエステルのリパーゼによる分割、５）１−クロロ
−３−ベンジルオキシ−２−プロピルアセテートのリパ
ーゼによる分割、６）2,3 −ジクロロ−１−プロパノー
ルの酵素による分割、7)１−トシルオキシ−３−アリル
オキシ−２−プロピルアセテートのリパーゼによる分割
などの方法が知られている。しかしながら、これらの合
成法は安定性、光学純度あるいは経済性等の面からみる
と必ずしも十分とは言えず、各々種々の問題点を有して
いる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究の結果、光学活性なグリシドール
誘導体の安価な合成法を見出し本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明は、一般式(3) で表されるラセミある
いは光学純度の低い１−ハロゲノ−３−（４−メトキシ
フェニルオキシ）−２−プロパノールと酢酸ビニルをリ
パーゼを触媒として有機溶媒中で反応させることを特徴
とする、一般式(2)で表される（Ｒ）−１−ハロゲノ−
３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロピルア
セテートおよび一般式(1) で表される（Ｓ）−１−ハロ
ゲノ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロ
パノールの製造方法、更に、得られた一般式(2) で表さ
れる（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニ
ルオキシ）−２−プロピルアセテートおよび一般式(1)
で表される（Ｓ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシ
フェニルオキシ）−２−プロパノールを、各々有機溶媒
中でアルカリと反応させることを特徴とする、式(4) で
表される（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）
グリシドール又は式(5) で表される（Ｓ）−Ｏ−（４−
メトキシフェニルオキシ）グリシドールの製造方法を提
供するものである。
を解決すべく鋭意研究の結果、光学活性なグリシドール
誘導体の安価な合成法を見出し本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明は、一般式(3) で表されるラセミある
いは光学純度の低い１−ハロゲノ−３−（４−メトキシ
フェニルオキシ）−２−プロパノールと酢酸ビニルをリ
パーゼを触媒として有機溶媒中で反応させることを特徴
とする、一般式(2)で表される（Ｒ）−１−ハロゲノ−
３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロピルア
セテートおよび一般式(1) で表される（Ｓ）−１−ハロ
ゲノ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロ
パノールの製造方法、更に、得られた一般式(2) で表さ
れる（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニ
ルオキシ）−２−プロピルアセテートおよび一般式(1)
で表される（Ｓ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシ
フェニルオキシ）−２−プロパノールを、各々有機溶媒
中でアルカリと反応させることを特徴とする、式(4) で
表される（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）
グリシドール又は式(5) で表される（Ｓ）−Ｏ−（４−
メトキシフェニルオキシ）グリシドールの製造方法を提
供するものである。
【０００５】
【化５】
【０００６】（式中、X はヨウ素、臭素、塩素等のハロ
ゲン原子、Acはアセチル基を示す。）本発明で得られる
光学活性なＯ−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシ
ドールの原料となる、前記一般式(1) で表される（Ｓ）
−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）
−２−プロパノール、および一般式(2) で表される
（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニルオ
キシ）−２−プロピルアセテートは新規化合物である。
ゲン原子、Acはアセチル基を示す。）本発明で得られる
光学活性なＯ−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシ
ドールの原料となる、前記一般式(1) で表される（Ｓ）
−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）
−２−プロパノール、および一般式(2) で表される
（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニルオ
キシ）−２−プロピルアセテートは新規化合物である。
【０００７】本発明で得られる光学活性なＯ−（４−メ
トキシフェニルオキシ）グリシドールのアリールエーテ
ル部は、Tetrahedron Lett., 1985, 26, 6291 に記載さ
れているように、種々の反応条件に対して安定であり、
しかも温和な条件下で外せる保護基であるので、このよ
うな保護基を有する本発明で得られる光学活性なＯ−
（４−メトキシフェニルオキシ）グリシドールの有用性
は高い。
トキシフェニルオキシ）グリシドールのアリールエーテ
ル部は、Tetrahedron Lett., 1985, 26, 6291 に記載さ
れているように、種々の反応条件に対して安定であり、
しかも温和な条件下で外せる保護基であるので、このよ
うな保護基を有する本発明で得られる光学活性なＯ−
（４−メトキシフェニルオキシ）グリシドールの有用性
は高い。
【０００８】本発明の原料となる一般式(3) で表される
ラセミあるいは光学純度の低い１−ハロゲノ−３−（４
−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパノールは、下
記の反応式に示すように、式(6) で表されるラセミ体の
エピクロロヒドリンと４−メトキシフェノールとを、テ
トラメチルアンモニウムクロライドの存在下に反応さ
せ、更にエーテル中で水酸化ナトリウム等のアルカリと
反応させることにより、式(7) で表されるラセミ体のＯ
−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシドールを得、
このグリシドール誘導体を更にテトラヒドロフラン等の
溶媒中で、ハロゲン化リチウムおよび酢酸と反応させる
ことにより容易に得られる。
ラセミあるいは光学純度の低い１−ハロゲノ−３−（４
−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパノールは、下
記の反応式に示すように、式(6) で表されるラセミ体の
エピクロロヒドリンと４−メトキシフェノールとを、テ
トラメチルアンモニウムクロライドの存在下に反応さ
せ、更にエーテル中で水酸化ナトリウム等のアルカリと
反応させることにより、式(7) で表されるラセミ体のＯ
−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシドールを得、
このグリシドール誘導体を更にテトラヒドロフラン等の
溶媒中で、ハロゲン化リチウムおよび酢酸と反応させる
ことにより容易に得られる。
【０００９】
【化６】
【００１０】このようにして得られた一般式(3) で表さ
れるラセミあるいは光学純度の低い１−ハロゲノ−３−
（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパノールと
酢酸ビニルをリパーゼを触媒として有機溶媒中で反応さ
せ、高変化率でしかも高選択率で、一般式(2) で表され
る（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニル
オキシ）−２−プロピルアセテートおよび一般式(1) で
表される（Ｓ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフ
ェニルオキシ）−２−プロパノールを得ることができ
る。ここで用いられるリパーゼとしては、微生物由来の
リパーゼが好ましく、また有機溶媒としては、エーテル
系炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルケニルアセテー
ト、芳香族炭化水素あるいはこれらの混合物を好ましく
用いることができる。
れるラセミあるいは光学純度の低い１−ハロゲノ−３−
（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパノールと
酢酸ビニルをリパーゼを触媒として有機溶媒中で反応さ
せ、高変化率でしかも高選択率で、一般式(2) で表され
る（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニル
オキシ）−２−プロピルアセテートおよび一般式(1) で
表される（Ｓ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフ
ェニルオキシ）−２−プロパノールを得ることができ
る。ここで用いられるリパーゼとしては、微生物由来の
リパーゼが好ましく、また有機溶媒としては、エーテル
系炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルケニルアセテー
ト、芳香族炭化水素あるいはこれらの混合物を好ましく
用いることができる。
【００１１】本工程での反応成績は、１−ハロゲノ−３
−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパノール
のハロゲンの種類、リパーゼの種類と量、酢酸ビニルの
量および溶媒の種類、温度等の条件によって任意に変化
させることができるので目的にあった条件を選ぶことが
できる。例えば、溶媒として塩化メチレンを選択し、ハ
ロゲンとして塩素、リパーゼとしてリパーゼＰＳ(Pseud
omonas sp., 天野製薬（株）製）を用いると、反応温度
27℃、100 時間では光学純度97％e.e.の（Ｒ）−１−ハ
ロゲノ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プ
ロピルアセテートが収率80％（対理論収率）で得られる
が、溶媒としてｔ−ブチルメチルエーテルを使用すると
反応速度が早くなるので反応時間を短縮することができ
る。
−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパノール
のハロゲンの種類、リパーゼの種類と量、酢酸ビニルの
量および溶媒の種類、温度等の条件によって任意に変化
させることができるので目的にあった条件を選ぶことが
できる。例えば、溶媒として塩化メチレンを選択し、ハ
ロゲンとして塩素、リパーゼとしてリパーゼＰＳ(Pseud
omonas sp., 天野製薬（株）製）を用いると、反応温度
27℃、100 時間では光学純度97％e.e.の（Ｒ）−１−ハ
ロゲノ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プ
ロピルアセテートが収率80％（対理論収率）で得られる
が、溶媒としてｔ−ブチルメチルエーテルを使用すると
反応速度が早くなるので反応時間を短縮することができ
る。
【００１２】このようにして得られた一般式(2) で表さ
れる（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニ
ルオキシ）−２−プロピルアセテートおよび一般式(1)
で表される（Ｓ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシ
フェニルオキシ）−２−プロパノールを、既知の方法、
即ち各々テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で水酸化ナ
トリウム等のアルカリと反応させることにより、高収率
で対応する式(4) で表される（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキ
シフェニルオキシ）グリシドール又は式(5) で表される
（Ｓ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシド
ールが得られる。また、光学純度の低い（Ｒ）および
（Ｓ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシド
ールは適当な有機溶媒で再結晶することにより、容易に
精製でき、光学純度の高い（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシ
フェニルオキシ）グリシドールおよび（Ｓ）−Ｏ−（４
−メトキシフェニルオキシ）グリシドールを得ることが
可能であり、このことが更に本発明の有用性を高めてい
る。
れる（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニ
ルオキシ）−２−プロピルアセテートおよび一般式(1)
で表される（Ｓ）−１−ハロゲノ−３−（４−メトキシ
フェニルオキシ）−２−プロパノールを、既知の方法、
即ち各々テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で水酸化ナ
トリウム等のアルカリと反応させることにより、高収率
で対応する式(4) で表される（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキ
シフェニルオキシ）グリシドール又は式(5) で表される
（Ｓ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシド
ールが得られる。また、光学純度の低い（Ｒ）および
（Ｓ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシド
ールは適当な有機溶媒で再結晶することにより、容易に
精製でき、光学純度の高い（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシ
フェニルオキシ）グリシドールおよび（Ｓ）−Ｏ−（４
−メトキシフェニルオキシ）グリシドールを得ることが
可能であり、このことが更に本発明の有用性を高めてい
る。
【００１３】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明がこれらによって限定されるものではな
いことは言うまでもない。
するが、本発明がこれらによって限定されるものではな
いことは言うまでもない。
【００１４】実施例１ 式(3a)で表されるラセミ体の１−クロロ−３−（４−メ
トキシフェニルオキシ）−２−プロパノール（以下、
（±）−3aと略記する）1.05ｇ（4.86mmol）とリパーゼ
ＰＳ 500mgと酢酸ビニル１ml（10.8mmol）を塩化メチレ
ン50mlに加え、室温で100 時間攪拌した。リパーゼＰＳ
をセライトパッドで濾過した後、濾液を減圧下、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラム（70ｇ）で精製した。ヘキ
サン−酢酸エチル（３：１）の流出部から式(1a)で表さ
れる（Ｓ）−１−クロロ−３−（４−メトキシフェニル
オキシ）−２−プロパノール（以下、（Ｓ）−1aと略記
する）570 mg（54.3％）および式(2a)で表される（Ｒ）
−１−クロロ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−
２−プロピルアセテート（以下、（Ｒ）−2aと略記す
る）500mg(39.9％）を得た。
トキシフェニルオキシ）−２−プロパノール（以下、
（±）−3aと略記する）1.05ｇ（4.86mmol）とリパーゼ
ＰＳ 500mgと酢酸ビニル１ml（10.8mmol）を塩化メチレ
ン50mlに加え、室温で100 時間攪拌した。リパーゼＰＳ
をセライトパッドで濾過した後、濾液を減圧下、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラム（70ｇ）で精製した。ヘキ
サン−酢酸エチル（３：１）の流出部から式(1a)で表さ
れる（Ｓ）−１−クロロ−３−（４−メトキシフェニル
オキシ）−２−プロパノール（以下、（Ｓ）−1aと略記
する）570 mg（54.3％）および式(2a)で表される（Ｒ）
−１−クロロ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−
２−プロピルアセテート（以下、（Ｒ）−2aと略記す
る）500mg(39.9％）を得た。
【００１５】
【化７】
【００１６】（Ｓ）−1a：光学純度75％e.e.〔CHIRALCE
L OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／
ｖ）) 〕（Ｒ）−2a： 光学純度96.7％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−
プロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 〔α〕D 30＝＋26.0°（c 1.03, メタノール） 実施例２ 式(3b)で表されるラセミ体の１−ヨード−３−（４−メ
トキシフェニルオキシ）−２−プロパノール（以下、
（±）−3bと略記する）を用い、実施例１に準じた方法
により、光学活性な式(1b)で表される（Ｓ）−１−ヨー
ド−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパ
ノール（以下、（Ｓ）−1bと略記する）および式(2b)で
表される（Ｒ）−１−ヨード−３−（４−メトキシフェ
ニルオキシ）−２−プロピルアセテート（以下、（Ｒ）
−2bと略記する）を得た。
L OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／
ｖ）) 〕（Ｒ）−2a： 光学純度96.7％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−
プロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 〔α〕D 30＝＋26.0°（c 1.03, メタノール） 実施例２ 式(3b)で表されるラセミ体の１−ヨード−３−（４−メ
トキシフェニルオキシ）−２−プロパノール（以下、
（±）−3bと略記する）を用い、実施例１に準じた方法
により、光学活性な式(1b)で表される（Ｓ）−１−ヨー
ド−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパ
ノール（以下、（Ｓ）−1bと略記する）および式(2b)で
表される（Ｒ）−１−ヨード−３−（４−メトキシフェ
ニルオキシ）−２−プロピルアセテート（以下、（Ｒ）
−2bと略記する）を得た。
【００１７】
【化８】
【００１８】（Ｓ）−1b：光学純度96％e.e.〔CHIRALCE
L OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／
ｖ）) 〕 IR（フィルム） νmax ：3438cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.65(br s,1H,D2Oで交換可能), 3.4
1(m,2H), 3.77(s,3H),3.99(m,3H), 6.84(s,4H) ms(m/z) ：308 (M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C10H13O3I の計算値307.9910、実測値
307.9912（Ｒ）−2b： 光学純度96％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 〔α〕D 29＝＋14.9°（c 1.03, メタノール） IR（フィルム） νmax ：1743cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.12(s,3H), 3.47(dd,J=5.5,5.3Hz,
2H), 3.77(s,3H),4.10(dd,J=5.1,5.0Hz,3H), 5.06(quin
t,J=5.1Hz,1H),6.84(s,4H) ms(m/z) ：350 (M+) 、93(100％） 高分解質量分析：C12H15O4I の計算値350.0015、実測値
349.9984 実施例３ 式(3c)で表されるラセミ体の１−ブロモ−３−（４−メ
トキシフェニルオキシ）−２−プロパノール（以下、
（±）−3cと略記する）を用い、実施例１に準じた方法
により、光学活性な式(1c)で表される（Ｓ）−１−ブロ
モ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパ
ノール（以下、（Ｓ）−1cと略記する）および式(2c)で
表される（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−メトキシフェ
ニルオキシ）−２−プロピルアセテート（以下、（Ｒ）
−2cと略記する）を得た。
L OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／
ｖ）) 〕 IR（フィルム） νmax ：3438cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.65(br s,1H,D2Oで交換可能), 3.4
1(m,2H), 3.77(s,3H),3.99(m,3H), 6.84(s,4H) ms(m/z) ：308 (M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C10H13O3I の計算値307.9910、実測値
307.9912（Ｒ）−2b： 光学純度96％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 〔α〕D 29＝＋14.9°（c 1.03, メタノール） IR（フィルム） νmax ：1743cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.12(s,3H), 3.47(dd,J=5.5,5.3Hz,
2H), 3.77(s,3H),4.10(dd,J=5.1,5.0Hz,3H), 5.06(quin
t,J=5.1Hz,1H),6.84(s,4H) ms(m/z) ：350 (M+) 、93(100％） 高分解質量分析：C12H15O4I の計算値350.0015、実測値
349.9984 実施例３ 式(3c)で表されるラセミ体の１−ブロモ−３−（４−メ
トキシフェニルオキシ）−２−プロパノール（以下、
（±）−3cと略記する）を用い、実施例１に準じた方法
により、光学活性な式(1c)で表される（Ｓ）−１−ブロ
モ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパ
ノール（以下、（Ｓ）−1cと略記する）および式(2c)で
表される（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−メトキシフェ
ニルオキシ）−２−プロピルアセテート（以下、（Ｒ）
−2cと略記する）を得た。
【００１９】
【化９】
【００２０】（Ｓ）−1c：光学純度96％e.e.〔CHIRALCE
L OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／
ｖ）) 〕 IR（フィルム） νmax ：3440cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：3.13(br s,1H,D2Oで交換可能), 3.5
8(dd,J=5.5,4.9Hz,2H),3.75(s,3H), 4.06(dd,J=5.6,4.2
Hz,2H), 3.9-4.3(m,1H), 6.83(s,4H) ms(m/z) ：262, 260(M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C10H13O3Brの計算値260.0048(79Br),
262.0029(81Br) 実測値260.0045(79Br), 262.0013(81Br)（Ｒ）−2c： 光学純度96％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 IR（フィルム） νmax ：1744cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.12(s,3H), 3.64(m,2H), 3.76(s,3
H), 4.22(dd,J=5.4,4.4Hz,2H), 5.29(quint,J=5.1Hz,1
H), 6.84(s,4H) ms(m/z) ：304, 302(M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C12H15O4Brの計算値302.0154(79Br),
304.0135(81Br) 実測値302.0135(79Br), 304.0131(81Br) 実施例４ （±）−3a〜3c 0.4mmolと、これに対して２倍モルの酢
酸ビニル及び50mgの表１に示す各種リパーゼを５mlの表
１に示す溶媒に加え、27℃、100 時間の条件で実施例１
に準じた方法により反応させ、光学活性な（Ｓ）−1a〜
1cおよび（Ｒ）−2a〜2cを得た。その結果を表１にまと
めて示す。
L OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／
ｖ）) 〕 IR（フィルム） νmax ：3440cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：3.13(br s,1H,D2Oで交換可能), 3.5
8(dd,J=5.5,4.9Hz,2H),3.75(s,3H), 4.06(dd,J=5.6,4.2
Hz,2H), 3.9-4.3(m,1H), 6.83(s,4H) ms(m/z) ：262, 260(M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C10H13O3Brの計算値260.0048(79Br),
262.0029(81Br) 実測値260.0045(79Br), 262.0013(81Br)（Ｒ）−2c： 光学純度96％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 IR（フィルム） νmax ：1744cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.12(s,3H), 3.64(m,2H), 3.76(s,3
H), 4.22(dd,J=5.4,4.4Hz,2H), 5.29(quint,J=5.1Hz,1
H), 6.84(s,4H) ms(m/z) ：304, 302(M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C12H15O4Brの計算値302.0154(79Br),
304.0135(81Br) 実測値302.0135(79Br), 304.0131(81Br) 実施例４ （±）−3a〜3c 0.4mmolと、これに対して２倍モルの酢
酸ビニル及び50mgの表１に示す各種リパーゼを５mlの表
１に示す溶媒に加え、27℃、100 時間の条件で実施例１
に準じた方法により反応させ、光学活性な（Ｓ）−1a〜
1cおよび（Ｒ）−2a〜2cを得た。その結果を表１にまと
めて示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】注） *1：リパーゼ ＯＦ〔Candida cylindracea,名糖産業（株）製〕 ＭＹ〔Candida cylindracea,名糖産業（株）製〕 ＡＫ〔Pseudomonas sp., 天野製薬（株）製〕 ＰＳ〔Pseudomonas sp., 天野製薬（株）製〕 ＡＹ〔Candida rugosa, 天野製薬（株）製〕 ＷＡＫＯ〔Porcine pancreas, 和光純薬（株）製〕 *2：光学純度はダイセル化学工業(株)製のCHIRALCEL OD
を使用して決定した。 *3：光学純度75％e.e.の原料を使用した。
を使用して決定した。 *3：光学純度75％e.e.の原料を使用した。
【００２３】実施例５ （±）−3a 3.5ｇ（16mmol）とリパーゼＰＳ 1.6ｇと酢
酸ビニル 3.2ml（35.2mmol）を塩化メチレン160ml に加
え、室温で18日間攪拌した。リパーゼＰＳをセライトパ
ッドで濾過した後、濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム(150ｇ）で精製した。ヘキサン−酢酸エチ
ル（５：１）の流出部から（Ｓ）−1a1.61ｇ(46.4 ％）
および（Ｒ）−2a 1.87 ｇ(45.3 ％）を得た。（Ｓ）−1a： 光学純度97％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／ｖ）) 〕（Ｒ）−2a： 光学純度93％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 実施例６ （Ｒ）−2a（光学純度96.7％e.e.）352 mg（1.36mmol）
を５mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、水酸化
ナトリウム218 mg（5.46mmol) を加え室温で22時間攪拌
した。反応混合物を水で希釈したのちエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下、濃縮して240 mgの無色結晶の前記
式(4) で表される（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシフェニル
オキシ）グリシドール（以下、（Ｒ）−４と略記する）
を得た。収率93.6％。 光学純度93.6％e.e.〔CHIRALCEL OD, ヘキサン−ｉ−プ
ロパノール（10：１（ｖ／ｖ）) 〕 〔α〕D 29＝−12.6°（c 1.01, メタノール） 融点：43〜44℃ 得られた（Ｒ）−４をエタノール−ヘキサンで再結晶し
て光学純度≧99％e.e.の（Ｒ）−４を得た。 融点：44℃ 〔α〕D 30＝−11.4°（c 1.06, メタノール）
酸ビニル 3.2ml（35.2mmol）を塩化メチレン160ml に加
え、室温で18日間攪拌した。リパーゼＰＳをセライトパ
ッドで濾過した後、濾液を減圧下、濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム(150ｇ）で精製した。ヘキサン−酢酸エチ
ル（５：１）の流出部から（Ｓ）−1a1.61ｇ(46.4 ％）
および（Ｒ）−2a 1.87 ｇ(45.3 ％）を得た。（Ｓ）−1a： 光学純度97％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／ｖ）) 〕（Ｒ）−2a： 光学純度93％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 実施例６ （Ｒ）−2a（光学純度96.7％e.e.）352 mg（1.36mmol）
を５mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、水酸化
ナトリウム218 mg（5.46mmol) を加え室温で22時間攪拌
した。反応混合物を水で希釈したのちエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下、濃縮して240 mgの無色結晶の前記
式(4) で表される（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシフェニル
オキシ）グリシドール（以下、（Ｒ）−４と略記する）
を得た。収率93.6％。 光学純度93.6％e.e.〔CHIRALCEL OD, ヘキサン−ｉ−プ
ロパノール（10：１（ｖ／ｖ）) 〕 〔α〕D 29＝−12.6°（c 1.01, メタノール） 融点：43〜44℃ 得られた（Ｒ）−４をエタノール−ヘキサンで再結晶し
て光学純度≧99％e.e.の（Ｒ）−４を得た。 融点：44℃ 〔α〕D 30＝−11.4°（c 1.06, メタノール）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年２月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】（Ｓ）−1b：光学純度96.7％e.e.〔CHIRAL
CEL OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／
ｖ）) 〕〔α〕D 27＝＋0.73°（c 1.29, メタノール） 融点：78〜79℃ IR（フィルム） νmax ：3438cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.65(br s,1H,D2Oで交換可能), 3.4
1(m,2H), 3.77(s,3H),3.99(m,3H), 6.84(s,4H) ms(m/z) ：308 (M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C10H13O3I の計算値307.9910、実測値
307.9912（Ｒ）−2b： 光学純度96％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 〔α〕D 29＝＋14.9°（c 1.03, メタノール） IR（フィルム） νmax ：1743cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.12(s,3H), 3.47(dd,J=5.5,5.3Hz,
2H), 3.77(s,3H),4.10(dd,J=5.1,5.0Hz,3H), 5.06(quin
t,J=5.1Hz,1H),6.84(s,4H) ms(m/z) ：350 (M+) 、93(100％） 高分解質量分析：C12H15O4I の計算値350.0015、実測値
349.9984 実施例３ 式(3c)で表されるラセミ体の１−ブロモ−３−（４−メ
トキシフェニルオキシ）−２−プロパノール（以下、
（±）−3cと略記する）を用い、実施例１に準じた方法
により、光学活性な式(1c)で表される（Ｓ）−１−ブロ
モ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパ
ノール（以下、（Ｓ）−1cと略記する）および式(2c)で
表される（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−メトキシフェ
ニルオキシ）−２−プロピルアセテート（以下、（Ｒ）
−2cと略記する）を得た。
CEL OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／
ｖ）) 〕〔α〕D 27＝＋0.73°（c 1.29, メタノール） 融点：78〜79℃ IR（フィルム） νmax ：3438cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.65(br s,1H,D2Oで交換可能), 3.4
1(m,2H), 3.77(s,3H),3.99(m,3H), 6.84(s,4H) ms(m/z) ：308 (M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C10H13O3I の計算値307.9910、実測値
307.9912（Ｒ）−2b： 光学純度96％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 〔α〕D 29＝＋14.9°（c 1.03, メタノール） IR（フィルム） νmax ：1743cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.12(s,3H), 3.47(dd,J=5.5,5.3Hz,
2H), 3.77(s,3H),4.10(dd,J=5.1,5.0Hz,3H), 5.06(quin
t,J=5.1Hz,1H),6.84(s,4H) ms(m/z) ：350 (M+) 、93(100％） 高分解質量分析：C12H15O4I の計算値350.0015、実測値
349.9984 実施例３ 式(3c)で表されるラセミ体の１−ブロモ−３−（４−メ
トキシフェニルオキシ）−２−プロパノール（以下、
（±）−3cと略記する）を用い、実施例１に準じた方法
により、光学活性な式(1c)で表される（Ｓ）−１−ブロ
モ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパ
ノール（以下、（Ｓ）−1cと略記する）および式(2c)で
表される（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−メトキシフェ
ニルオキシ）−２−プロピルアセテート（以下、（Ｒ）
−2cと略記する）を得た。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】（Ｓ）−1c：光学純度98.2％e.e.〔CHIRAL
CEL OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／
ｖ）) 〕〔α〕D 27＝−0.19°（c 1.04, メタノール） 融点：59℃ IR（フィルム） νmax ：3440cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：3.13(br s,1H,D2Oで交換可能), 3.5
8(dd,J=5.5,4.9Hz,2H),3.75(s,3H), 4.06(dd,J=5.6,4.2
Hz,2H), 3.9-4.3(m,1H), 6.83(s,4H) ms(m/z) ：262, 260(M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C10H13O3Brの計算値260.0048(79Br),
262.0029(81Br) 実測値260.0045(79Br), 262.0013(81Br)（Ｒ）−2c： 光学純度96％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 IR（フィルム） νmax ：1744cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.12(s,3H), 3.64(m,2H), 3.76(s,3
H), 4.22(dd,J=5.4,4.4Hz,2H), 5.29(quint,J=5.1Hz,1
H), 6.84(s,4H) ms(m/z) ：304, 302(M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C12H15O4Brの計算値302.0154(79Br),
304.0135(81Br) 実測値302.0135(79Br), 304.0131(81Br) 実施例４ （±）−3a〜3c 0.4mmolと、これに対して２倍モルの酢
酸ビニル及び50mgの表１に示す各種リパーゼを５mlの表
１に示す溶媒に加え、27℃、100 時間の条件で実施例１
に準じた方法により反応させ、光学活性な（Ｓ）−1a〜
1cおよび（Ｒ）−2a〜2cを得た。その結果を表１にまと
めて示す。
CEL OD, ｉ−プロパノール−ヘキサン（３：17（ｖ／
ｖ）) 〕〔α〕D 27＝−0.19°（c 1.04, メタノール） 融点：59℃ IR（フィルム） νmax ：3440cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：3.13(br s,1H,D2Oで交換可能), 3.5
8(dd,J=5.5,4.9Hz,2H),3.75(s,3H), 4.06(dd,J=5.6,4.2
Hz,2H), 3.9-4.3(m,1H), 6.83(s,4H) ms(m/z) ：262, 260(M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C10H13O3Brの計算値260.0048(79Br),
262.0029(81Br) 実測値260.0045(79Br), 262.0013(81Br)（Ｒ）−2c： 光学純度96％e.e.〔CHIRALCEL OD, ｉ−プ
ロパノール−ヘキサン（１：49（ｖ／ｖ）) 〕 IR（フィルム） νmax ：1744cm-1 1 H−NMR(CDCl3)δ：2.12(s,3H), 3.64(m,2H), 3.76(s,3
H), 4.22(dd,J=5.4,4.4Hz,2H), 5.29(quint,J=5.1Hz,1
H), 6.84(s,4H) ms(m/z) ：304, 302(M+) 、124(100 ％） 高分解質量分析：C12H15O4Brの計算値302.0154(79Br),
304.0135(81Br) 実測値302.0135(79Br), 304.0131(81Br) 実施例４ （±）−3a〜3c 0.4mmolと、これに対して２倍モルの酢
酸ビニル及び50mgの表１に示す各種リパーゼを５mlの表
１に示す溶媒に加え、27℃、100 時間の条件で実施例１
に準じた方法により反応させ、光学活性な（Ｓ）−1a〜
1cおよび（Ｒ）−2a〜2cを得た。その結果を表１にまと
めて示す。
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式(1) で表される（Ｓ）−１−ハロ
ゲノ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロ
パノール。 【化１】 （式中、X はハロゲン原子を示す。） - 【請求項２】 一般式(2) で表される（Ｒ）−１−ハロ
ゲノ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロ
ピルアセテート。 【化２】 （式中、X はハロゲン原子、Acはアセチル基を示す。） - 【請求項３】 一般式(3) で表されるラセミあるいは光
学純度の低い１−ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニ
ルオキシ）−２−プロパノールと酢酸ビニルをリパーゼ
を触媒として有機溶媒中で反応させることを特徴とす
る、前記一般式(2) で表される（Ｒ）−１−ハロゲノ−
３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロピルア
セテートおよび前記一般式(1) で表される（Ｓ）−１−
ハロゲノ−３−（４−メトキシフェニルオキシ）−２−
プロパノールの製造方法。 【化３】 （式中、X はハロゲン原子を示す。） - 【請求項４】 請求項３記載の製造方法で得られた一般
式(2) で表される（Ｒ）−１−ハロゲノ−３−（４−メ
トキシフェニルオキシ）−２−プロピルアセテートおよ
び一般式(1) で表される（Ｓ）−１−ハロゲノ−３−
（４−メトキシフェニルオキシ）−２−プロパノール
を、各々有機溶媒中でアルカリと反応させることを特徴
とする、式(4) で表される（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシ
フェニルオキシ）グリシドール又は式(5) で表される
（Ｓ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシド
ールの製造方法。 【化４】 - 【請求項５】 リパーゼとして、微生物由来のリパーゼ
を用いる請求項３記載の製造方法。 - 【請求項６】 有機溶媒としてエーテル系炭化水素、ハ
ロゲン化炭化水素、アルケニルアセテート、芳香族炭化
水素あるいはこれらの混合物を用いる請求項３記載の製
造方法。 - 【請求項７】 光学純度の低い（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｏ−
（４−メトキシフェニルオキシ）グリシドールを有機溶
媒で再結晶することを特徴とする前記式(4)で表される
（Ｒ）−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）グリシド
ール又は前記式(5) で表される（Ｓ）−Ｏ−（４−メト
キシフェニルオキシ）グリシドールの精製方法。
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|---|---|---|---|
| JP04006476A JP3121656B2 (ja) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | 光学活性なグリシドール誘導体およびその製造方法 |
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| JP3121656B2 JP3121656B2 (ja) | 2001-01-09 |
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| JP2008100944A (ja) * | 2006-10-19 | 2008-05-01 | Tokuyama Corp | ハロヒドリン化合物 |
| KR101106804B1 (ko) * | 2004-06-29 | 2012-01-19 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 가수분해 효소를 이용한 1-(4-메톡시페닐)-2-프로판올의광학분할 방법 |
| CN113278197A (zh) * | 2021-06-03 | 2021-08-20 | 嘉兴学院 | 硅聚物与氧化石墨烯的复合材料、高强度抗冲击环氧树脂材料及其制备方法 |
-
1992
- 1992-01-17 JP JP04006476A patent/JP3121656B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101106804B1 (ko) * | 2004-06-29 | 2012-01-19 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 가수분해 효소를 이용한 1-(4-메톡시페닐)-2-프로판올의광학분할 방법 |
| JP2008100944A (ja) * | 2006-10-19 | 2008-05-01 | Tokuyama Corp | ハロヒドリン化合物 |
| CN113278197A (zh) * | 2021-06-03 | 2021-08-20 | 嘉兴学院 | 硅聚物与氧化石墨烯的复合材料、高强度抗冲击环氧树脂材料及其制备方法 |
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