JPH09255635A - 光学活性１−アミノインダン−２−オールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性シスー１−アジドインダン−２−オ
−ル、及びその中間体である光学活性トランスー１−ア
ジドインダン−２−オ−ル誘導体の製造法の提供。 【解決手段】式（I） 【化１】 …（I） で表されるラセミ体のトランス−１−アジドインダン−
２−オ−ルを、リパーゼを用いて光学分割し、式（II） 【化２】 …（II） （式中、Ｒは水素、または炭素数１〜２０のアシル基を
表す。）で表される光学活性体を得る。次いで式（II）
で表される化合物の水酸基を反転させた後、脱エステル
化、アジド基の還元を経て式（III） 【化３】 …（III） で表される光学活性シス−１−アミノインダン−２−オ
−ルを得る。 【効果】 本発明の製造法により、種々の生理活性物質
の合成中間体、あるいは不斉合成に用いられるキラル配
位子の合成中間体として有用な光学活性シス−１−アミ
ノインダン−２−オ−ルが、効率よく製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性シス−１
−アジドインダン−２−オ−ル誘導体を合成中間体とす
る光学活性シスー１−アミノインダン−２−オ−ルの新
規製造法に関する。本発明は、また光学活性トランス−
１−アジドインダン−２−オ−ル誘導体の新規製造法、
および光学活性トランス−１−アジドインダン−２−オ
−ル誘導体を経由する光学活性シスー１−アジドインダ
ン−２−オ−ルの新規製造法に関する。光学活性シス−
１−アミノインダン−２−オ−ルは、ＨＩＶプロテア−
ゼ阻害剤をはじめとする種々の生理活性物質の合成中間
体として有用な化合物であり、また不斉合成に用いられ
るキラル配位子としても有用な化合物である。

【０００２】本発明に用いるトランス−１−アジドイン
ダン−２−オ−ル誘導体、及びシス−１−アジドインダ
ン−２−オ−ル誘導体は、本発明者らによって初めて合
成された新規化合物である。また、これら新規化合物か
ら導かれる、本発明に係る光学活性シス−１−アミノイ
ンダン−２−オ−ルは、種々の生理活性物質の合成中間
体として広範に利用できる有用な化合物である。例え
ば、本発明の化合物の一つである（−）−（１Ｓ，２
Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオ−ルは、ＨＩ
Ｖ−１プロテア−ゼ阻害剤（ＡＩＤＳ治療薬）として開
発中のＬ−７３５，５２４、Ｌ−７５４，３９４等の鍵
中間体である。

【０００３】

【従来の技術】従来、光学活性シスー１ーアミノインダ
ンー２ーオ−ルの製造法としては以下の方法が知られて
いる。１）インデンから誘導した（±）−シス−１ーア
ミノインダンー２ーオ−ルをＬ−酒石酸とのジアステレ
オマー塩にした後、再結晶により光学分割する方法（Ｕ
ＳＰ５４２０３５３）、２）（±）−トランス−２ーブ
ロモインダンー１ーオ−ルを、（±）−トランス−１ー
アミノインダンー２ーオ−ルを経由して（±）−シス−
１ーアミノインダンー２ーオ−ルに変換した後、Ｌ−フ
ェニルアラニン誘導体と反応させ、生成する２種のジア
ステレオマーを分離する方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９２，３５，１６８５．）、３）インデンを
マンガンーサレン錯体を用いて不斉酸化することにより
得られる光学活性エポキシインデンを開環して光学活性
トランスー１ーアミノインダンー２ーオ−ルを得、更に
２位水酸基の立体を反転させて光学活性シスー１ーアミ
ノインダンー２ーオ−ルを得る方法（ＷＯ９５／０７８
８０）。４）２ーケトインダンー１ーカルボン酸メチル
をパン酵母を用いて不斉還元する方法（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，１９９１，４７，４９４１．）。

【０００４】しかしながら、１）の方法はＤ−酒石酸の
入手が容易でないため、一方の対掌体しか得ることがで
きない。２）の方法は一方の対掌体しか得られないうえ
に、生成する２種のジアステレオマーを分離するために
クロマトグラフィー操作を必要とするため大量合成には
明らかに不向きである。３）の方法によれば両対掌体が
得られるが、マンガンーサレン錯体の入手が容易でな
く、実用的でない。４）の方法は、反応工程が長く煩雑
である。また、パン酵母還元は大量合成に不向きであ
る。更に対掌体を得るためには、入手困難な豚肝臓エス
テラーゼを用いなければならない。

【０００５】このように、何れの方法も実用的なものと
は言い難く、より効率的な製造法の開発が強く望まれて
いた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明に係る化合物の
有用性に鑑み、本発明者らは、光学活性トランス−１−
アジドインダン−２−オ−ル誘導体、光学活性シス−１
−アジドインダン−２−オ−ル誘導体、及び光学活性シ
ス−１−アジドインダン−２−オ−ルを効率的に製造す
る方法を見出すべく鋭意検討した結果、本化合物を効率
的に得る製造法を見い出し本発明に至った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本願により特許請求され
る発明は以下のとおりである。 （１）式（Ｉａ）

【化１６】 または式（Ib）

【化１７】 で表される光学活性トランス−１−アジドインダン−２
−オ−ルをスルホン酸エステルに変換した後、アルカリ
金属と有機酸との塩、またはアルカリ金属塩と有機酸と
の混合物と反応させることにより水酸基の立体を反転
し、式（IIIa）

【化１８】 （式中、Ｒ²は炭素数１〜２０のアシル基、ベンゾイル
基、または置換ベンゾイル基を表す）または式（IIIb）

【化１９】

【０００８】（式中、Ｒ²は炭素数１〜２０のアシル
基、ベンゾイル基、または置換ベンゾイル基を表す）で
表される光学活性シス−１−アジドインダン−２−オ−
ル誘導体とした後、加水分解または加アルコール分解に
よる脱エステル化、および接触水素添加または金属水素
錯化合物によるアジド基の還元を経て式（IVa）

【化２０】 または式（IVb）

【化２１】 で表される化合物を得ることを特徴とする光学活性シス
ー１−アミノインダン−２−オ−ルの製造方法。 （２）式（Ia）

【化２２】

【０００９】または式（Ib）

【化２３】 で表される光学活性トランス−１−アジドインダン−２
−オ−ルを、トリフェニルホスフィン、安息香酸類、お
よびアゾジカルボン酸ジエステルの混合物と反応させる
光延反応に付すことにより水酸基の立体を反転し、式
（IIIa）

【００１０】

【化２４】

【００１１】（式中、Ｒ²は炭素数１〜２０のアシル
基、ベンゾイル基、または置換ベンゾイル基を表す）ま
たは式（IIIb）

【化２５】

【００１２】（式中、Ｒ²は炭素数１〜２０のアシル
基、ベンゾイル基、または置換ベンゾイル基を表す）で
表される光学活性シス−１−アジドインダン−２−オ−
ル誘導体とした後、脱エステル化およびアジド基の還元
を経て式（IVa）

【００１３】

【化２６】

【００１４】または式（IVb）

【化２７】

【００１５】で表される化合物を得ることを特徴とする
光学活性シスー１−アミノインダン−２−オ−ルの製造
方法。 （３）式（I）

【００１６】

【化２８】 で表される（±）−トランス−１−アジドインダン−２
−オ−ルを、リパ−ゼを用いた脂肪酸ビニルとのエステ
ル交換反応に付し、立体選択的にアシル化することによ
り、式（IIb）

【化２９】

【００１７】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜２０の直鎖また
は分枝アルキル基を表す）で表される（−）−トランス
−２−アシルオキシ−１−アジドインダンと式（Ia）

【化３０】 で表される（＋）−トランス−１−アジドインダン−２
−オ−ルとに光学分割し、れらの混合物からそれぞれの
光学活性化合物を分離、取得することを特徴とする光学
活性トランス−１−アジドインダン−２−オ−ルの製造
法。 （４）リパ−ゼがシュウドモナス属由来のものである
（３）記載の製造方法。 （５）リパ−ゼがシュウドモナス・シパシア起源のもの
である（４）記載の製造方法。

【００１８】次に本発明の製造法について述べる。本発
明の光学活性トランス−１−アジドインダン−２−オ−
ル誘導体、光学活性シス−１−アジドインダン−２−オ
−ル誘導体、及び光学活性シス−１−アジドインダン−
２−オ−ルは、以下の反応工程に従って製造することが
できる。

【００１９】

【化３１】

【００２０】本発明に用いられる式（I）で表される化
合物は、インデン（V）を出発物質として３工程で合成
することができる。すなわち、インデン（V）をブロモ
ヒドリン化することによりブロモヒドリン（VI）が得ら
れる。次いでブロモヒドリン（VI）に塩基を作用させる
ことにより閉環しエポキシド（VII）を得る。最後にエ
ポキシド（VII）にアジ化物を作用させることによりト
ランス−１−アジドインダン−２−オ−ル（I）を得る
ことができる。

【００２１】本発明の式（IIb）で表される化合物は、
式（I）で表される化合物を、リパ−ゼを用いて脂肪酸
ビニルとエステル交換反応することにより光学分割し、
得られる（IIb）と（Ia）の混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー等の方法を用いて分離することによ
り得ることができる。リパ−ゼとしては、次表に示した
市販のリパ−ゼを用いることができる。

【００２２】

【表１】

【００２３】これらの他にエステル交換能を有するリパ
−ゼを産生する微生物であれば、その種類を問わずにそ
のリパ−ゼを使用することができる。かかる微生物の例
として、シュウドモナス（Pseudomonus）属、クロモバ
クテリウム（Chromobacterium）属、アルスロバクタ−
（Arthrobacter）属、アクロモバクタ−（Acromobacte
r）属、アルカリゲネス（Alcaligenes）属、アスペルギ
ルス（Aspergilius）属、カンジダ（Candida）属、ムコ
−ル（Mucor）属、リゾプス（Rhizopus）属、等に属す
るものが挙げられる。これらの中で特に好ましいのは、
シュウドモナス属由来のものである。

【００２４】脂肪酸ビニルとしては、酢酸ビニル、プロ
ピオン酸ビニル、カプロン酸ビニル、ラウリン酸ビニル
等が挙げられる。脂肪酸ビニルは基質に対して０．１〜
５０当量用いることができるが、特に好ましくは０．５
〜１０当量である。反応溶媒としては、ヘプタン、ヘキ
サン等の炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香
族炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、ｔ−ブチルメチ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系溶媒が
代表的なものであるが、リパ−ゼ活性を阻害しない有機
溶媒であれば広く用いることができる。

【００２５】反応温度は１０〜１００℃が適当であり、
特に好ましくは２０〜５０℃である。反応時間は１〜３
００時間であり、好ましくは１０〜１００時間である。
また、式（IIb）で表される化合物は、塩基性条件下の
加水分解または加アルコール分解により、式（Ib）で表
される化合物に容易に導くことができる。

【００２６】加水分解に用いられる塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応は水
中、または水とアルコールとの混合溶媒中で行えば良
く、反応温度はー２０〜１５０℃が適当である。

【００２７】加アルコ−ル分解に用いられる塩基として
は、加水分解に準じる。反応はメタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール中で行うのが好ま
しい。反応温度はー２０〜１５０℃が適当である。式
（Ia）で表される化合物は、以下の２通りの方法によ
り、水酸基が立体反転した式（IIIa）で表される化合物
に変換することができる。

【００２８】第１の方法として、（Ia）に塩基の存在
下、スルホニル化合物を作用させることによりスルホン
酸エステル化して式（VIIIa）で表される化合物に導
き、次いでアルカリ金属と有機酸との塩、またはアルカ
リ金属塩と有機酸との混合物を作用させ立体を反転させ
る２工程の反応により式（IIIa）で表される化合物を得
ることができる。

【００２９】第１工程の反応に用いられる塩基として
は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
４ージメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ
る。スルホニル化合物としては、塩化メタンスルホニ
ル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等の塩化スルホニル、
メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物等のスルホン酸無水物が挙げられる。

【００３０】反応は溶媒中で行うのが好ましく、用いら
れる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエ
−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン等のエ−テル系溶媒が代表的なものであるが、反応を
を阻害しない有機溶媒であれば広く用いることができ
る。反応温度はー５０〜１００℃が適当である。

【００３１】第２工程の反応は、１８ークラウンー６等
のクラウン化合物の存在下、アルカリ金属と有機酸との
塩を作用させることにより達成される。反応に用いられ
るアルカリ金属と有機酸との塩としては、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、酢酸セシウム等が挙げられるが、最
も好ましいのは酢酸セシウムである。クラウン化合物は
基質に対して０．０１〜５当量用いることができるが、
特に好ましくは０．１〜１当量である。

【００３２】反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎーメチルー２ーピロリ
ドン等が好ましい。反応温度は０〜２００℃が適当であ
り、より好ましくは２０〜１５０℃である。アルカリ金
属と有機酸との塩の代りに、アルカリ金属塩と有機酸と
の混合物を反応させる場合には、アルカリ金属塩として
はフッ化セシウムが好ましい。有機酸の例としては酢
酸、プロピオン酸等の低級有機酸が挙げられる。反応溶
媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎーメチルー２ーピロリドン等が好ましい。反応
温度は０〜２００℃が適当であり、より好ましくは２０
〜１５０℃である。

【００３３】また、第２の方法として、（Ia）にトリフ
ェニルホスフィン、安息香酸類、アゾジカルボン酸ジエ
ステルを作用させる光延反応により式（IIIa）で表され
る化合物を得ることができる。反応に用いられる安息香
酸類の例としては安息香酸、フェニル基にアルキル基、
アルコキシル基、ハロゲノ基、ニトロ基等が置換した安
息香酸が挙げられる。またアゾジカルボン酸ジエステル
のエステル基の例としては、メチル、エチル、イソプロ
ピル、ベンジルエステル等が挙げられる。

【００３４】反応は溶媒中で行うのが好ましく、用いら
れる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエ
−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン等のエ−テル系溶媒が代表的なものであるが、反応を
阻害しない有機溶媒であれば広く用いることができる。
反応温度はー２０〜１００℃が適当である。

【００３５】式（IIIa）で表される化合物は、塩基性条
件下の加水分解または加アルコール分解により、式（IX
a）で表される化合物に容易に導くことができる。加水
分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド等が挙げられる。

【００３６】反応は水中、または水とアルコールとの混
合溶媒中で行えば良く、反応温度はー２０〜１５０℃が
適当である。加アルコ−ル分解に用いられる塩基として
は、加水分解に準じる。反応はメタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール中で行うのが好ま
しい。反応温度はー２０〜１５０℃が適当である。

【００３７】式（IXa）で表される化合物は、既知の方
法に従ってアジド基をアミノ基に還元することにより、
式（IVa）で表される化合物に容易に変換することがで
きる。還元の方法としては、例えばパラジウム、白金等
の金属系触媒を用いる接触水素添加による方法、または
水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム
等の金属水素錯化合物を用いる方法等を挙げることがで
きる。

【００３８】同様にして、式（IIb）で表される化合物
から式（IIIb）で表される化合物を経て、式（IVb）で
表される化合物に導くことができる。以上の操作によ
り、光学活性トランス−１−アジドインダン−２−オ−
ル誘導体、光学活性シス−１−アジドインダン−２−オ
−ル誘導体、及び光学活性シス−１−アミノインダン−
２−オ−ルを効率よく製造することができる。

【００３９】

【発明の効果】本発明に係る光学活性シス−１−アミノ
インダン−２−オ−ル、及びその中間体である光学活性
トランス−１−アジドインダン−２−オ−ル誘導体は、
種々の生理活性物質等の鍵中間体として有用な化合物で
ある。例えば、本発明に係る化合物の一つである（−）
−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオ
−ルは、ＨＩＶ−１プロテア−ゼ阻害剤（ＡＩＤＳ治療
薬）として開発中のＬ−７３５，５２４、Ｌ−７５４，
３９４等の鍵中間体である（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９４，９１，４０９
６．）。また、本発明の化合物は不斉合成に用いられる
キラル配位子の合成中間体としても非常に有用であり、
例えば上述の（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミ
ノインダンー２ーオ−ルをキラル配位子として不斉合成
を行った例が多数報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，２１９５、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，７６１
９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，
１９９５，６，３０１．）。また、本化合物は不斉合成
に用いられるキラル配位子の合成中間体としても非常に
有用である。本発明の製造方法を用いることにより、こ
れらの有用な化合物を効率よく製造することが可能とな
った。

【００４０】

【発明の実施の形態】

【実施例】以下、実施例、比較例及び参考例により本発
明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの例によっ
て制限されるものではない。 参考例１ （±）−トランス−１−アジドインダン−２−オ−ルの
合成 工程１：（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−
オ−ルの合成 インデン（１１．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を５０％水性テ
トラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド（１９．５８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を少
量ずつ加えて室温で１２時間攪拌した。有機相を分離
し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて５
％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮し
た。濃縮残さをエタノ−ルから再結晶し、（±）−トラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オ−ル（１７．４５
ｇ、８２．３％）を無色針状結晶として得た。

【００４１】ｍｐ：１３０−１３１℃ 工程２：（±）−エポキシインダンの合成 （±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オ−ル
（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をエ−テル（１００ｍ
ｌ）に溶解し、粉末状の水酸化ナトリウム（３．０ｇ、
７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混
合物に水（４０ｍｌ）を加えて有機相を分離し、水相を
エ−テルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、減圧濃縮
し、粗製の（±）−エポキシインダン（３．５６ｇ、８
９．９％）を得た。 工程３：（±）−トランス−１−アジドインダン−２−
オ−ルの合成 （±）−エポキシインダン（３．５６ｇ、２７．０ｍｍ
ｏｌ）、塩化アンモニウム（２．２５ｇ、４２ｍｍｏ
ｌ）、アジ化ナトリウム（２．７３ｇ、４２ｍｍｏ
ｌ）、８０％水性エタノ−ル（９０ｍｌ）の混合物を２
時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水（３０ｍ
ｌ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾
過、減圧濃縮した。濃縮残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５（ｖ／
ｖ））を用いて精製し、（±）−トランス−１−アジド
インダン−２−オ−ル（４．３９ｇ、９３．０％）を得
た。

【００４２】ｍｐ：〜３０℃ ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３４８，２０９８ｃｍ^{ー1 1} ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．２３−７．３３（ｍ，３
Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），４．
４７−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．８７，６．７１Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．１１Ｈｚ），２．１９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺），９１（１００％） 実施例１ （±）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオ−ルの
光学分割 （±）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオ−ル
（４．３５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル
メチルエ−テル（１５０ｍｌ）に溶解し、酢酸ビニル
（１３．６ｍｌ、１４７．５ｍｍｏｌ）、リパ−ゼＰＳ
（天野製薬、２５０ｍｇ）を順次加えて、室温下で５５
時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を
減圧濃縮した。濃縮残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８→１／４（ｖ
／ｖ））を用いて精製し、無色油状の（−）−（１Ｒ，
２Ｒ）−トランス−２ーアセトキシ−１−アジドインダ
ン（２．６２ｇ、４８．６％）と（＋）−（１Ｓ，２
Ｓ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオ−ル
（２．０９ｇ、４８．１％）を得た。

【００４３】（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２ー
アセトキシ−１−アジドインダン：［α］_D ²⁹ −９
１．６゜（ｃ＝２．６，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２１０２，１７４５ｃｍ^{ー1 1} ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２９−７．３７（ｍ，２
Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），５．
３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１，４．８８，４．２
７Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ），
４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ），３．４９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７１Ｈｚ），２．
８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，４．２７Ｈｚ），
２．０９（ｓ，３Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺−４２），４３（１００
％） このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲ
ＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９
５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９８．４
％ｅｅであることが判明した。

【００４４】（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ー
アジドインダンー２ーオ−ル：［α］_D ³⁰ ＋７８．３
゜（ｃ＝１．９，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３６４，２０９６ｃｍ^{ー1 1} ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．２３−７．３３（ｍ，３
Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），４．
４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．８７，６．７１Ｈｚ），２．８８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．１１Ｈｚ），２．１８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺），９１（１００％） このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲ
ＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９
５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅ
ｅ以上であることが判明した。

【００４５】（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２ー
アセトキシ−１−アジドインダン（３．９３ｇ、１８．
１ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（１００ｍｌ）に溶解し、炭
酸カリウム（７．５１ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えて
室温で２．５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾
過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残さに水（３０ｍｌ）
を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、
減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４（ｖ／ｖ））を用
いて精製し、無色油状の（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トラ
ンス−１ーアジドインダンー２ーオ−ル（３．０８ｇ、
９７．２％）を得た。

【００４６】このものの光学純度を光学異性体分離カラ
ム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキ
サン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したとこ
ろ、９８．２％ｅｅであることが判明した。 ［α］_D ³⁰ −７７．９゜（ｃ＝２．８，ＣＨＣｌ₃） 実施例２〜４ （±）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオ−ルの
光学分割 実施例１と同様にして、（±）−トランス−１ーアジド
インダンー２ーオ−ルから（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−ト
ランス−１ーアジドインダンー２ーオ−ルと（−）−
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２ーアセトキシ−１−アジ
ドインダンを得た結果を表２に示す。

【００４７】

【表２】

【００４８】実施例５ （−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−（４
−ニトロベンゾイルオキシ）インダンの合成 （＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダ
ンー２ーオ−ル（１．９１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４
−ニトロ安息香酸（３．７４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物中に、０℃に
てトリフェニルホスフィン（５．８９ｇ、２２．４ｍｍ
ｏｌ）（テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解）及びアゾ
ジカルボン酸ジエチル（３．９１ｇ、２２．４ｍｍｏ
ｌ）（テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解）を同時に２
０分間かけて滴下し、同温度で３０分間、室温で２．５
時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／８（ｖ／ｖ））を用いて精製し、（−）−
（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロ
ベンゾイルオキシ）インダン（２．７１ｇ、７４．６
％）を無色プリズム状結晶として得た。

【００４９】このものの光学純度を光学異性体分離カラ
ム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキ
サン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したとこ
ろ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。 ｍｐ：１３３．５−１３４．０℃ ［α］_D ³¹ −４２．８７゜（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν＝２０８６，１７２０，１５２
４，１３５０ｃｍ^{ー1 1} ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．２９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９．１５Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１
６Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），
７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｄｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．７１，５，５０Ｈｚ），５．０２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１６．４８，６．７２Ｈｚ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．４８，５．５０Ｈｚ） ＭＳ：ｍ／ｚ＝２
８２（Ｍ⁺−４２），１５０（１００％）

【００５０】実施例６ （−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−アセ
トキシインダンの合成工程１：（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）
−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキ
シインダンの合成 （＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダ
ンー２ーオ−ル（１．０７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン
（１．７ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルフ
ォニル（０．７１ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を滴下して同
温度で３０分間、室温で１２時間攪拌した。反応混合物
を塩化メチレンで希釈した後、５％塩酸、５％重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
６（ｖ／ｖ））を用いて精製し、得られた結晶を更にベ
ンゼン−ヘキサンから再結晶して（＋）−（１Ｓ，２
Ｓ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニル
オキシインダン（１．４６ｇ、９４．５％）を無色針状
結晶として得た。

【００５１】このものの光学純度を光学異性体分離カラ
ム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキ
サン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したとこ
ろ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。 ｍｐ：７３-７４℃ ［α］_D ³¹ ＋７１．８４゜（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν＝２０９８，１３３２ｃｍ^{ー1 1} ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．４０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．３１−７．３９（ｍ，２
Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），５．
１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７２，５．４９，４．８
８Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），
３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７２Ｈ
ｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．４
９Ｈｚ），３．１３（ｓ，３Ｈ） 工程２：（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−アセトキ
シ−１ーアジドインダンの合成 （−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジド−２−
メタンスルフォニルオキシインダン（７５９ｍｇ、１３
ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（２．８８ｇ、１５ｍｍｏ
ｌ）、１８−クラウン−６（１．３２ｇ、３ｍｍｏ
ｌ）、及びトルエン（２５ｍｌ）の混合物を２０時間加
熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し
た後、飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１
／８（ｖ／ｖ））を用いて精製し、淡黄色油状の（−）
−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−アセトキシ−１−アジド
インダン（４１５ｍｇ、６３．７％）を得た。

【００５２】このものの光学純度を光学異性体分離カラ
ム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキ
サン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したとこ
ろ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。 ［α］_D ³⁰ −２５．５４゜（ｃ＝１．５，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２１０２，１７４２ｃｍ^{ー1 1} ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．４０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２７−７．３８（ｍ，３
Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ），４．
８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），３．２３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７２Ｈｚ），３．１３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．５０Ｈｚ），２．
１５（ｓ，３Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺−４２），４３（１００
％） ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ⁺−４２），１２９（１００
％）

【００５３】実施例７ （ー）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー
２ーオ−ルの合成 工程１：（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジドイ
ンダンー２ーオ−ルの合成 メタノ−ル（２０ｍｌ）に金属ナトリウム（２３０ｍ
ｇ、１０ｍｇ原子）を加えることにより調製したナトリ
ウムメトキシドのメタノ−ル溶液中に、（−）−（１
Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベン
ゾイルオキシ）インダン（１．０８６ｇ、３．３５ｍｍ
ｏｌ）（塩化メチレン１５ｍｌに溶解）を滴下して室温
で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残さ
に飽和食塩水（２０ｍｌ）を加えて塩化メチレンで抽出
した。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥後、
濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６（ｖ／
ｖ））を用いて精製し、無色油状の（＋）−（１Ｓ，２
Ｒ）−シス−１ーアジドインダンー２ーオ−ル（５６５
ｍｇ、９６．４％）を得た。

【００５４】このものの光学純度を光学異性体分離カラ
ム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキ
サン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したとこ
ろ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。 ［α］_D ²⁷ ＋８５．８５゜（ｃ＝２．０，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３９４，２１０２ｃｍ^{ー1 1} ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．２５−７．４３
（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈ
ｚ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３，６．３２Ｈｚ），２．９５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３，６．０４Ｈｚ），２．
３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ） ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ⁺），１３０（１００％） 工程２：（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノイ
ンダンー２ーオ−ルの合成 （＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジドインダン−
２−オ−ル（５５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をエタノ
−ル（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素
（３０ｍｇ）を加えて２時間水素化を行った。触媒を濾
過により除去した後、濾液を減圧濃縮し、（−）−（１
Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオ−ル
（４６０ｍｇ、９８．３％）を無色プリズム状結晶とし
て得た。

【００５５】ｍｐ：１１６−１１７℃ ［α］_D ³⁰ −６１．０８゜（ｃ＝０．３，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν＝３３４２，３２９０ｃｍ^{ー1 1} ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．２９−７．３３
（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４５
Ｈｚ），４．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５０，３．０
５Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），
３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．５０Ｈ
ｚ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，３．０
６Ｈｚ），２．２２（ｂｒｓ，３Ｈ Ｄ₂Ｏ交換）

【００５６】実施例８ （＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジド−２−（４
−ニトロベンゾイルオキシ）インダンの合成 実施例５と同様にして、（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トラ
ンス−１ーアジドインダンー２ーオ−ルから（＋）−
（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロ
ベンゾイルオキシ）インダン（８０．８％）を得た。

【００５７】このものの光学純度を光学異性体分離カラ
ム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキ
サン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したとこ
ろ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。 ｍｐ：１３４−１３５℃ ［α］_D ³⁰ ＋４２．７２゜（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ₃） 実施例９ （＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アセトキシ−１ー
アジドインダンの合成 工程１：（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジ
ド−２−メタンスルフォニルオキシインダンの合成 実施例６の工程１と同様にして、（−）−（１Ｒ，２
Ｒ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオ−ルから
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジド−２−
メタンスルフォニルオキシインダン（８９．４％）を無
色針状結晶として得た。

【００５８】このものの光学純度を光学異性体分離カラ
ム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキ
サン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したとこ
ろ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。 ｍｐ：７１．５−７２．０℃ ［α］_D ³⁰ −６９．０６゜（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ₃） 工程２：（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アセトキ
シ−１ーアジドインダンの合成 実施例６の工程２と同様にして、（＋）−（１Ｓ，２
Ｓ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニル
オキシインダンから（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２
−アセトキシ−１−アジドインダン（６２．５％）を無
色針状結晶として得た。

【００５９】このものの光学純度を光学異性体分離カラ
ム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキ
サン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したとこ
ろ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。 ［α］_D ³⁰ ＋２５．０５゜（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ₃） 実施例１０ （＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアミノインダンー
２ーオ−ルの合成 工程１：（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジドイ
ンダンー２ーオ−ルの合成 実施例７の工程１と同様にして、（＋）−（１Ｒ，２
Ｓ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイル
オキシ）インダンから（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−
１ーアジドインダンー２ーオ−ル（９６．７％）を得
た。 ［α］_D ² ₈ −８５．１９゜（ｃ＝１．６，ＣＨＣ
ｌ₃） 工程２：（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアミノイ
ンダンー２ーオ−ルの合成 実施例７の工程２と同様にして、（−）−（１Ｒ，２
Ｓ）−シス−１ーアジドインダン−２−オ−ルから
（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアミノインダンー
２ーオ−ル（９４．０％）を得た。 ｍｐ：１１４−１１６℃ ［α］_D ³⁰ ＋６３．６９゜（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ₃）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 55/00 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 55/00 Ｂ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ia） 【化１】 または式（Ib） 【化２】 で表される光学活性トランス−１−アジドインダン−２
   −オ−ルをスルホン酸エステルに変換した後、アルカリ
   金属と有機酸との塩、またはアルカリ金属塩と有機酸と
   の混合物と反応させることにより水酸基の立体を反転
   し、式（IIIa） 【化３】 （式中、Ｒ²は炭素数１〜２０のアシル基、ベンゾイル
   基、または置換ベンゾイル基を表す）または式（IIIb） 【化４】 （式中、Ｒ²は炭素数１〜２０のアシル基、ベンゾイル
   基、または置換ベンゾイル基を表す）で表される光学活
   性シス−１−アジドインダン−２−オ−ル誘導体とした
   後、加水分解または加アルコール分解による脱エステル
   化、および接触水素添加または金属水素錯化合物による
   アジド基の還元を経て式（IVa） 【化５】 または式（IVb） 【化６】 で表される化合物を得ることを特徴とする光学活性シス
   ー１−アミノインダン−２−オ−ルの製造方法。
2. 【請求項２】式（Ia） 【化７】 または式（Ib） 【化８】 で表される光学活性トランス−１−アジドインダン−２
   −オ−ルを、トリフェニルホスフィン、安息香酸類、お
   よびアゾジカルボン酸ジエステルの混合物と反応させる
   光延反応に付すことにより水酸基の立体を反転し、式
   （IIIa） 【化９】 （式中、Ｒ²は炭素数１〜２０のアシル基、ベンゾイル
   基、または置換ベンゾイル基を表す）または式（IIIb） 【化１０】 （式中、Ｒ²は炭素数１〜２０のアシル基、ベンゾイル
   基、または置換ベンゾイル基を表す）で表される光学活
   性シス−１−アジドインダン−２−オ−ル誘導体とした
   後、脱エステル化およびアジド基の還元を経て式（IV
   a） 【化１１】 または式（IVb） 【化１２】 で表される化合物を得ることを特徴とする光学活性シス
   ー１−アミノインダン−２−オ−ルの製造方法。
3. 【請求項３】式（I） 【化１３】 で表される（±）−トランス−１−アジドインダン−２
   −オ−ルを、リパ−ゼを用いた脂肪酸ビニルとのエステ
   ル交換反応に付し、立体選択的にアシル化することによ
   り、式（IIb） 【化１４】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜２０の直鎖または分枝アルキ
   ル基を表す）で表される（−）−トランス−２−アシル
   オキシ−１−アジドインダンと式（Ia） 【化１５】 で表される（＋）−トランス−１−アジドインダン−２
   −オ−ルとに光学分割し、これらの混合物からそれぞれ
   の光学活性化合物を分離、取得することを特徴とする光
   学活性トランス−１−アジドインダン−２−オ−ルの製
   造法。
4. 【請求項４】リパ−ゼがシュウドモナス属由来のもので
   ある請求項３記載の製造方法。
5. 【請求項５】リパ−ゼがシュウドモナス・シパシア起源
   のものである請求項４記載の製造方法。