JP2852796B2 - 光学活性１，２―ジフェニルシクロヘキサン―１，２―ジオール及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、各種有機合成中間体として有用で、特に不
斉識別能に優れた光学活性のホスト化合物、例えばクラ
ウンエーテル化合物の合成に有用である1,2−ジフェニ
ルシクロヘキサン−1,2−ジオール及びその製法に関す
るものである。

（従来の技術） 1,2−ジフェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールには
トランス体とシス体とが存在する。さらに詳しくは1,2
−ジフェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールには同一
分子内に２つの不斉炭素が存在し、すなわち、シス体は
C_s対称を有するアキラルなメソ体であり、トランス体は
C₂対称を有するキラルなラセミ体である。このメソ体と
ラセミ体の作り分けは有機合成化学的に重要課題であ
り、通常は合成化学的手法による作り分けを行ってい
る。すなわち、示性式は同じであっても目的とする化合
物の立体構造により異なった合成ルートをとる事がしば
しばある。また、ラセミ体の一方の鏡像体のみを選択的
に合成するのは、さらに困難なテーマであり、有機合成
化学的にも極めて重要な課題である。

この1,2−ジフェニルシクロヘキサン−1,2−ジオール
の合成例は皆無ではないが、余り多くは知らていない。
シス体の単離はテトラヘドロン誌（Tetrahedron、1959,
５,293）に、また、シス体とトランス体の作り分けはジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー誌（J.Or
g.Chem.,1961,26,2652−2656）に報告されている。

簡便な合成方法としては、例えば、ジャーナル・オブ
・ザ・ケミカル・ソサエティー・パーキン・トランス.I
誌（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I.1988，（７）,1729−
34）やジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミス
トリー誌（J.Organomet,Chem.,1983,250,227−236）
に、ヨウ化サマリウムを還元剤とする1,6−ジフェニル
−ｎ−ヘキサン−1,6−ジオンのピナコール化反応によ
る合成例が報告されている。しかし、生成物はシス、ト
ランスの混合物となっており、その混合比の決定はなさ
れていない。また、ラセミ／メソ比を制御した合成の試
みとして、キラルな四級アンモニウム塩の存在下、電気
化学的な還元反応によりピナコール化する方法がジャー
ナル・オブ・ザ・ロイヤル・ネーデルランズ・ケミカル
・ソサエティー誌（Recueil,J.of the Royal Netherlan
ds Chem.Society,1979,98,532−６）に報告されている
が、詳細なラセミ／メソ比の決定は行われていない。

以上、従来の技術では1,2−ジフェニルシクロヘキサ
ン−1,2−ジオールの光学活性体の合成例は今日まで全
く報告されていない。

光学活性1,2−ジフェニルシクロヘキサン−1,2−ジオ
ールを得るのに、（±）−trans−1,2−ジフェニルシク
ロヘキサン−1,2−ジオールを例えば、入手が容易な1,6
−ジフェニルヘキサン−1,6−ジオンの還元的分子縮合
反応により合成し、これを適当な手段により光学分割す
る方法が考えられる。しかし、この分子内縮合反応のシ
ス、トランス立体選択性の制御が容易でない上に、また
更に光学分割しなければならないため、純粋な光学活性
体を得ることに成功しなかった。

そこで、光学活性２−ヒドロキシ−２−フェニルシク
ロヘキサノンを立体選択的にフェニル化する方法が考え
られ、そのために例えば、既知の有機合成法にて得られ
る（±）−２−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサ
ノンを、光学分割する方法が考えられる。しかし、分離
が容易になる様な最適なジアステレオマーに変換して分
割するのは必ずしも容易ではなく、適切な光学分割法を
見い出すことそのものが非常に困難な課題である。

（発明が解決しようとする課題） したがって本発明の目的は、各種有機合成中間体とし
て有用であり、特に不斉識別能に優れた光学活性なホス
ト化合物の合成に有用である新規な光学活性1,2−ジフ
ェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールを提供すること
にある。さらに本発明目的はこのような光学活性1,2−
ジフェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールを光学的に
純粋に製造する方法を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、光学活性1,2−ジフェニルシクロヘキ
サン−1,2−ジオールを光学的に純粋に合成する方法に
ついて鋭意検討を行ってきた結果、２−ヒドロキシ−２
−フェニルシクロヘキサノンをフェニル化するに当た
り、２−アシロキシ−１−フェニルシクロヘキサノール
の鏡像体区別加水分解反応により一旦光学活性な１−フ
ェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールを得、これを酸
化して光学活性２−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘ
キサノンとすることにより1,2−ジフェニルシクロヘキ
サン−1,2−ジオールの光学活性体を製造できることを
見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、新規な光学活性1,2−ジフェニル
シクロヘキサン−1,2−ジオールおよび光学活性２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルシクロヘキサノンをフェニル化
することを特徴とする光学活性1,2−ジフェニルシクロ
ヘキサン−1,2−ジオールの製法を提供するものであ
る。

以下に、本発明に於ける光学活性1,2−ジフェニルシ
クロヘキサン−1,2−ジオールの製造方法について詳し
く述べる。

本発明は、光学活性２−ヒドロキシ−２−フェニルシ
クロヘキサノンを立体選択的にフェニル化することによ
り実施される。有機合成化学的に既知の方法にて得られ
るシス又はトランス−１−フェニルシクロヘキサン−1,
2−ジオールをアシル化し、２−アシロキシ−１−フェ
ニルシクロヘキサノールとし、これを鏡像体区別加水分
解反応により光学活性１−フェニルシクロヘキサン−1,
2−ジオールに変換し、これを更に酸化して光学活性２
−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサノンとする。

まず、1,2−フェニルシクロヘキサン−1,2−ジオール
のアシル化反応は、例えば、ピリジン等の塩基性溶媒中
で塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル又
は無水酢酸、無水プロピオン酸等をアシル化剤とする常
法にてアシル化反応することが出来る。本反応では、非
常に驚くべきことに２−位の水酸基のみが選択的にアシ
ル化され、すなわち、１−位の水酸基のみがアシル化さ
れた化合物、及び１−位及び２−位の両方の水酸基がア
シル化された様な生成物は全く副生せず、常法を逸脱し
た例えば50℃を越える様な高温にしない限りはほぼ100
％の選択率で２−アシロキシ−１−フェニルシクロヘキ
サノールを得ることが出来る。ジオールに対するアシル
化剤のモル比は、原料のジオールを残さないために等量
以上であることが望ましいが、本反応は極めて選択的に
起こるため、反応速度を上げる為に２倍以上の過剰のア
シル化剤を用いることも可能である。こうすることによ
り、２−位の水酸基のみをほぼ100％の選択率でアシロ
キシ基に変換し、しかも極めて高い化学収率で２−アシ
ロキシ−１−フェニルシクロヘキサノールを製造するこ
とが出来る。

次に、２−アシロキシ−１−フェニルシクロヘキサノ
ールを加水分解するために当り、鏡像体区別加水分解反
応させることにより、光学活性な１−フェニルシクロヘ
キサン−1,2−ジオールへと誘導する。この鏡像体区別
加水分解反応は、ラセミ体原料から鏡像体の一方のみを
選択的に加水分解反応させることにより、光学活性な未
反応の原料と、光学活性な加水分解生成物とに変換し、
各々を分離するものである。この反応は酵素を用いて行
うのが最も便利である。すなわち、酵素による加水分解
反応では本質的に、基質と酵素だけで補酵素を用いるこ
となく簡単に反応させることが出来、しかも、酵素が持
つ高い基質特異性を利用することができる。用い得る酵
素としては例えば、ブタ肝臓エステラーゼ（以後PLEと
記す）やブタ膵臓リパーゼ（PPL）、カンジダ シリン
ダラシア リパーゼ（CCL）等、一般に市販されている
酵素が例記される。この加水分解反応は、酵素反応に適
したpHを維持するため、緩衡溶液を加えた溶媒に基質と
酵素とを加え、最も好ましくは25℃〜35℃にて実施され
る。反応時間は、基質濃度や反応温度により異なるが、
一般には基質の約半分が反応消費された所で停止処理を
すると、高い光学収率でしかも最も高い化学収率で目的
物が得られる。

そして、この光学活性なジオールを酸化することによ
り、光学活性なケトンとする。酸化方法としては、温和
な条件下にて実施できる方法であれば特に限定されない
が、隣接するジオールの酸化反応であるため、少なくと
も加熱を要する酸化反応は好ましくない。

以上の他、光学活性２−ヒドロキシ−２−フェニルシ
クロヘキサノンの製造方法として、２−ヒドロキシ−２
−フェニルシクロヘキサノンのラセミ体をウマ肝臓アル
コール脱水素酵素（以後HLADHと記す）等の酵素によ
り、特定の立体配置を有するケトオールのみを選択適に
ジオールに還元し、未反応残部として光学活性な２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルシクロヘキサノンを得ることが
できる。

本発明の特徴の１つは、２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルシクロヘキサノンのフェニル化反応により光学活性な
1,2−ジフェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールとする
際に、光学活性２−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘ
キサノンを巧妙に製造して原料に持ち込んできたことに
ある。本フェニル化反応は、フェニルリチウム等の試剤
を用いて実施することが出来、無水エーテル中でフェニ
ルリチウムを調製した後、光学活性２−ヒドロキシ−２
−フェニルシクロヘキサノンを添加し反応を行わせるこ
とにより実施出来る。この反応では、極めて好都合にも
シクロヘキサン環に付いたフェニル基の立体効果によ
り、トランス選択的にフェニル化が起きる。すなわち、
フェニル化反応の立体選択性が一つに規制されているた
め、光学活性な２−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘ
キサノンを原料とすることにより、極めて容易に光学活
性1,2−ジフェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールを製
造することが出来る。反応方法の詳細は、実施例に更に
詳しく示す。

（発明の効果） 以上、本発明によれば、光学活性1,2−ジフェニルシ
クロヘキサン−1,2−ジオールが極めて容易に得られ
る。また、本化合物は光学活性体としてはそれ自身新規
化合物であり、これをキラル単位として有する光学活性
クラウンエーテルに誘導した新たな機能を有する鏡像体
区別液膜輸送への応用や、更にこれをキラル源とする各
種光学活性な化学品へと誘導することが出来る。

（実施例） 次に本発明を実施例６に基づきさらに詳細に説明す
る。

実施例（（±）−（1R^＊、2S^＊）−２−アセトキシ−１
−フェニルシクロヘキサノール） 300ml容のナス型フラスコにトランス−１−フェニル
シクロヘキサン−1,2−ジオール6.56gと無水ピリジン40
mlを入れ撹拌溶解した。氷冷下撹拌しながら、無水酢酸
17.4gを滴下した後、室温で終夜撹拌を続けた。その
後、反応液を氷水に注ぎ入れ、氷冷下濃塩酸にて酸性に
した後、エーテルで抽出し、水、飽和重曹水、及び飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。こ
れを濃縮した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン；エーテル＝85:15〜8:2）にて
精製し、7.97g（定量的）の白色結晶として（±）−（1
R^＊、2S^＊）−２−アセトキシ−１−フェニルシクロヘ
キサノールを得た。

m.p.119〜120℃ IR（KBr、cm^-1）3400、2950、2930、2860、1715、126
0、760、700¹ HNMR（100MHz）δ1.40−1.90（ｍ、6H、−CH₂−）、1.
78（ｓ、3H、Me）、1.86（ｓ、1H、−OH）、1.90−2.60
（ｍ、2H、−CH₂−）、4.95（broad、1H）、7.15−7.55
（ｍ、5H、−Ph） 元素分析（C₁₄H₁₈O₃）計算値:C71 77 H7.74 実測値:C71.95 H7.70 実施例２（（±）−（1R^＊、2S^＊）−２−アセトキシ−
１−フェニルシクロヘキサノール） トランス−１−フェニルシクロヘキサン−1,2−ジオ
ールに代えて、シス−フェニルシクロヘキサン−1,2−
ジオールを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行
い、（±）−（1R^＊、2S^＊）−２−アセトキシ−１−フ
ェニルシクロヘキサノールを85％の収率で得た。

実施例３（PLEによる（±）−（1R^＊、2S^＊）−２−ア
セトキシ−１−フェニルシクロヘキサノールの鏡像体区
別加水分解反応） ３のナス型フラスコにシス−１−フェニルシクロヘ
キサン−1,2−ジオールから得た（±）−（1R^＊、2
S^＊）−２−アセトキシ−１−フェニルシクロヘキサノ
ール3.4gと、95％エタノール210mlを入れ、溶解した
後、1/10MSφ rensenリン酸緩衝液（pH8.0）2.1を加
えた。1050μのPLEを加え30℃で撹拌した。ガスクロ
マトグラフィーで反応を追跡し、原料のモノアセテート
と還元生成物のジオールとの比がほぼ1:1となった酵素
投入後112時間のところで、ジクロロメタン400mlと食塩
を飽和量まで投入し、よく振り混ぜて反応を停止した。
有機層を分離後、水層からジクロロメタンで抽出し、有
機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。モノアセテート及びジオールは
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ：
エーテル＝85:15〜2:1）で分離精製し、（−）−（1S、
2S）−２−アセトキシ−１−フェニルシクロヘキサノー
ル1.67g（収率49％）及び（＋）−（1R^＊、2S^＊）−１
−フェニルシクロヘキサン−1,2−ジオール1.37g（収率
49％）をそろぞれ白色結晶として得た。

上記方法にて得たジオールの▲［α］²⁴ _D▼は−17.3
（c0.330、ベンゼン）で89％eeであった。更に、ｎ−ヘ
キサンから再結晶することにより、＞98％eeの白色針状
結晶を得た。なお、光学純度ウォーターズ社製Opti−Pa
x XC（商品名、セルロース トリス（3,5−ジメチルフ
ェニルカーバメート）／シリカゲル）を装着した高速液
体クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−イソプロピルア
ルコール＝97:3）により決定した。

（＋）−（1R、2R）−１−フェニルシクロヘキサン−
1,2−ジオールの絶対配置は、ビー・マッチャら、J.Che
m.Soc,（Ｃ）、1971、3371に記載されているデータより
決定した。

▲［α］²³ _D▼（C.0.328、C₆H₆） m.p.121〜121.5℃ IR（KBr,cm^-1）3575,3520,3380,2930,2880,2860,760,70
0¹ HNMR（100MHz）δ1.32（d,J＝2Hz,1H2級−OH）、1.40
−2.00（m,7H,−CH₂−）,1.73（s,1H,3級,OH）,2.38
（m,1H）,3.72（broad,1H）,7.15−7.60（m,5H,−Ph） 元素分析（C₁₂H₁₆O₂）計算値:C74.97 H8.39 実測値:C74.88 H8.35 実施例４−（（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルシクロヘキサノンの製造） 300ml容の三ツ口フラスコに、窒素気流下Ｎ−クロロ
スクシンイミド2.69gと無水トルエン65mlを入れ撹拌し
た。０℃に冷却し、ジメチルスルフィド1.67gを加え、
ドライアイス−四塩化炭素で−25℃に冷却後、（＋）−
（1R、2R）−１−フェニルシクロヘキサン−1,2−ジオ
ールの無水トルエン溶液（2.55g/170ml）を１時間で滴
下した。−25℃で３時間撹拌後、無水トリエチルアミン
の無水トルエン溶液（2.04g/4ml）を滴下した。冷浴を
はずし室温で１時間15分撹拌した。この溶液を１％塩酸
溶液（45ml）、飽和重曹水（35ml）飽和食塩水（30ml）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残
渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：エーテル＝92:8〜9:1）で精製し、717mg（収
率28％）の標記化合物の白色結晶を得た。

▲［α］²⁵ _D▼−185.9゜（C.1.812,CHCl₃） IR（KBr,cm^-1）3450,2940,2870,1710,760,700,¹ HNMR（100MHz）δ1.60−2.15（m,5H）2.46（m,2H）2.9
7（m,1H）、3.40（broad,1H,−OH）,7.30（m,5H,−Ph） 元素分析（C₁₂H₁₄O₂）計算値:C75.76 H7.42 実測値:C75.55 H7.46 実施例５（HLADHによる、（±）−２−ヒドロキシ−２
−フェニルシクロヘキサノンの還元、（＋）−（Ｓ）−
２−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサノンの製
造） 100ml容のナス型フラスコに（±）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルシクロヘキサノン50mg、1/15MSφrensen
リン酸緩衡液（pH7）50ml、95％エタノール0.45mlを加
えてよく撹拌した後、HLAD200μ、β−NAD⁺100mgを加
えて、30℃で１週間反応させた。クロロホルム25ml及び
食塩1.1gを投入し、よく振り混ぜて反応を停止し有機層
を分離後、水層からクロロホルムで抽出後、有機層を合
わせて、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、その後、濃縮した。

薄層クロマトグラフィー（ベンゼン：エーテル＝1:
2）により、トランス及びシスの１−フェニルシクロヘ
キサン−1,2−ジオールと２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルシクロヘキサノンを各々分離回収した。

この段階での各回収物の比旋光度は以下の通りであ
る。

２−ヒドロキシ−２−フェニルシクロヘキサノン ▲［α］²⁵ _D▼＋77.9゜（Ｃ、0.104、CHCl₃）27％ee、
（Ｓ）トランス−１−フェニルシクロヘキサン−1,2−
ジオール ▲［α］²⁴ _D▼＋45.8゜（Ｃ、0.522、C₆H₆）85％ee,1
R、2S）シス−１−フェニルシクロヘキサン−1,2−ジオ
ール ▲［α］²³ _D▼−15.9゜（Ｃ、0.328、C₆H₆）82％ee,（1
S、2S） 実施例６（（−）−（1R、2R）−1,2−ジフェニルシク
ロヘキサン−1,2−ジオールの製造） 100ml容の三ツ口フラスコに、窒素気流下無水エーテ
ル10mlを入れ、撹拌しながら細かくきざんだリチウム46
0mgを加えた。さらに撹拌しながらブロモベンゼン5.1g
を約１時間で滴下した。40℃で１時間還流した後、室温
まで空冷し（−）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルシクロヘキサノンの無水ベンゼン溶液（788mg/15m
l）を約１時間15分で滴下し、滴下終了後23時間撹拌還
流を行った。この後、反応混合物を氷浴で冷却し、冷や
した10％塩酸を15ml加えた後、冷浴をはずし室温で更に
20分間撹拌した。ベンゼン28ml、10％塩酸10mlを加え、
有機層を分離した後、水層からベンゼン抽出（40ml×２
回）した。有機層を合わせて、飽和重曹水（40ml）、飽
和食塩水（30ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濃縮した。油状の褐色残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エーテル＝9
5:5〜92:8）で精製し、更にｎ−ヘキサン−ベンゼン
（9:1）で再結晶し、標記化合物の白色薄片状結晶619mg
（収率56％）を得た。

（（−）−（1R、2R）−1,2−ジフェニルシクロヘキサ
ン−1,2−ジオール）▲［α］²⁴ _D▼−83.2゜（C,0.394,
C₆H₆）m.p.133.0〜134.5℃ IR（KBr,cm^-1）3560,3420,2960,2930,2890,750,700¹ HNMR（100MHz）δ1.62−2.98（ｍ、10H,−CH₂−,OH）,
6.90−7.23（m,10H,−Ph） 元素分析（C₁₈H₂₀O₂）計算値:C80.56 H7.51 実測値:C80.63 H7.58 応用例（（−）−（1R、2R）−1,2−ジフェニルシクロ
ヘキサン−1,2−ジオールをキラル単位として有する光
学活性クラウンエーテルへの応用） 無水テトラヒドロフラン中で、ペンタエチレングリコ
ールジトシラート（−）−（1R、2R）−1,2−ジフェニ
ルシクロヘキサン−1,2−ジオールより（−）−（1R、1
8R）−1,18−ジフェニル−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキ
サビシクロ〔16.4.0〕ドコサンを常法により合成した。
ここでシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：エーテル＝3:7）及び、薄層クロマトグラ
フィーにより精製し、融点95℃の光学活性な上記クラウ
ンエーテル化合物の白色結晶を得た。

▲［α］²⁴ _D▼−37.2゜（C,0.673,CHCl₃） IR（KBr、cm^-1）2950、2900、2860、1130、1100、760、
700¹ HNMR（100MHz）δ1.35−2.48（ｍ、8H、−CH₂−）、3.
20−3.92（ｍ、20H、−OCH₂CH₂O−）、7.10−8.05
（ｍ、10H、−Ph） HRMS,m/z計算値（C₂₈H₃₈O₆として） （M⁺）470,2688 実測値470,2668 この光学活性クラウンエーテルをホスト分子となる鏡
像体区別液膜輸送を実施した。クラムらが用いている二
重円筒式の実験装置を用いて、円筒管の外側の水槽に
は、0.2MのLiPF₆−0.08N塩酸及びゲスト化合物として0.
04Mの（±）−1,2−ジフェニルエチルアミン塩酸塩を入
れ、0.05Mのホストを含むクロロホルム有機層を媒介し
て、01N塩酸水溶液を入れた円筒管内への鏡像体区別液
膜輸送を実施した。５時間撹拌後の輸送率は9.8％で光
学純度79％のＳ−体のゲスト化合物が得られた。

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】光学活性1,2−ジフェニルシクロヘキサン
   −1,2−ジオール。
2. 【請求項２】光学活性２−ヒドロキシ−２−フェニルシ
   クロヘキサノンをフェニル化することを特徴とする光学
   活性1,2−ジフェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールの
   製法。
3. 【請求項３】光学活性２−ヒドロキシ−２−フェニルシ
   クロヘキサノンとして、シスもしくはトランスの１−フ
   ェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールをアシル化して
   ２−アシロキシ−１−フェニルシクロヘキサノールと
   し、これを鏡像体区別加水分解反応により光学活性１−
   フェニルシクロヘキサン−1,2−ジオールとし、これを
   更に酸化して得られる光学活性２−ヒドロキシ−２−フ
   ェニルシクロヘキサノンを用いる請求項（２）記載の方
   法。
4. 【請求項４】請求項（２）の方法により得られた光学活
   性1,2−ジフェニルシクロヘキサン−1,2−ジオール。