TWI836390B

TWI836390B - 含螺環類衍生物、其製備方法和應用

Info

Publication number: TWI836390B
Application number: TW111111732A
Authority: TW
Inventors: 秦俊; 吳永奇; 馮加權; 黃偉; 邹元海; 周炳城; 胡志京; 姜新劍; 澤紅萬
Original assignee: 大陸商上海樞境生物科技有限公司; 大陸商江蘇恩華藥業股份有限公司
Priority date: 2021-03-29
Filing date: 2022-03-28
Publication date: 2024-03-21

Abstract

本發明屬於醫療領域，具體涉及含螺環類衍生物、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的藥物組合物，及其在製備預防和/或治療與哺乳動物5-羥色胺受體和/或痕量胺相關受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病藥物中的應用。

Description

含螺環類衍生物、其製備方法和應用

本申請要求申請日為2021年3月29日的中國專利申請2021103384291的優先權，要求申請日為2021年9月29日的中國專利申請2021111517346的優先權，要求申請日為2021年12月09日的中國專利申請2021114966347的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

本發明屬於藥物化學領域，特別具體涉及一種含螺環類衍生物、其製備方法和應用。更具體地，本發明涉及含螺環類衍生物、及其製備方法、包含該含螺環類衍生物的藥物組合物，以及該含螺環類衍生物或其藥物組合物在製備預防和/或治療哺乳動物神經精神類疾病藥物中的用途。

中樞神經系統的相關疾病不同程度地影響著廣大人群。一般而言，這類疾病的主要特徵包括認知或記憶的明顯損傷，且表現出相對原始的功能水平的明顯惡化。精神分裂症是一種來源不明的精神病理障礙，通常首次出現在成年階段初期，具有精神病症狀、階段前進和發展和/或社會行為和專業能力上的退化等特徵。精神分裂症的症狀通常體現為三大類：陽性症狀、陰性症狀和認知症狀。陽性症狀是表現了“過量”正常體驗的症狀，如幻覺和妄想。陰性症狀是患者缺失了正常體驗的症狀，如快感缺乏和社會相互作用的缺乏。認知症狀與精神分裂症的認知損傷有關，如缺乏持續的注意力和決策力不足。目前的抗精神病藥物可成功治療陽性症狀，但對於陰性和認知症狀則遠遠不夠理想。

生物胺可作為神經遞質在中樞和外周神經系統中發揮重要作用。生物胺的合成和儲存以及其在釋放後的降解和重吸收被緊密控制。已知生物胺水平失衡是許多病理學情況中腦功能改變的主要原因。血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺作為經典的生物胺已被廣泛進行研究。其中，5-羥色胺系統在調節前額葉皮層(prefrontal cortex，簡稱PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和γ-胺基丁酸(gama-aminobutyric acid，簡稱GABA)中間神經元包含了幾個具有特別高密度的5-羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近得到證明PFC和N-甲基-D-天門冬胺酸(N-methyl-D-aspartate，簡稱NMDA)受體通道是5-HT1AR的目標，這兩個受體調節大腦皮層興奮性神經元，從而影響認知功能。實際上，各種臨床前數據表明5-HT1AR可能是抗精神病藥發展藥物的新目標。非典型抗精神藥物(如olanzapine、aripiprazole等)對5-HT1AR的高親和力及其低的錐體外症候群(extrapyramidal syndrome，簡稱EPS)副作用均說明5-羥色胺系統在調節的PFC的功能中起著重要作用，包括情緒控制、認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和GABA中間神經元包含了幾個具有特別高密度5-羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激動劑與非典型抗精神病藥物治療相關，能改善陰性症狀和認知障礙。

近年來，隨著經典生物胺的研究逐漸深入，人們又發現了第二類內源性胺化合物，即痕量胺(trace amine，簡稱TA)，包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和酚乙醇胺，它們在哺乳動物神經系統中的含量水平通常低於經典生物胺，但是它們在結構、代謝和亞細胞定位等方面均與經典生物胺具有類似特徵。痕量胺相關受體TAAR作為G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor，簡稱GPCR)族的新成員，與深入GPCR藥效團具有相似的結構且藥理學數據一致，該受體基因的系統發育關係表明這些受體形成了三種不同的亞科，其中TAAR1是在人和齧齒動物間高保守的四個基因(TAAR1-4)中的第一個亞科。TA通過Gαs啟動TAAR1並發揮作用。現有研究表明痕量胺相關受體，特別是TAAR1的失調與許多精神病學疾病如精神分裂症和抑鬱以及其它一些情況如注意缺陷多動障礙、偏頭痛、帕金森氏病、物質濫用和進食障礙存在密切聯繫，因此TAAR配體具有用於治療這些疾病的高潛能。

儘管用於抗精神分裂症的治療藥物較多，但目前臨床應用的精神分裂症藥物依然存在著多種多樣的不良反應。此外，雖然目前的抗精神分裂症陰性症狀藥物已經應用於臨床，使部分患者的陰性症狀得到改善，但總體而言效果有限，仍然有許多患者因陰性症狀而無法痊癒和修復正常的社交功能，導致難以恢復正常的社會勞動。另外，認知障礙治療也是目前精神分裂症治療的一個重點，影響大多數精神分裂症患者的言語記憶、語義處理能力和注意力功能，而目前在研或上市的抗精神分裂症藥物對認知功能的改善也非常有限。此外，難治性精神分裂症的治療依然處於困境之中，該類患者已經經過了三種不同活性成分的抗精神病藥物治療，足量足療程但治療反應不佳或者無法耐受抗精神病藥物的不良反應，或者即便得到充分的維持或預防治療依然病情反覆或惡化，因此抗難治性精神分裂症治療藥物一直是當下臨床藥物研究的難題，也是一直亟需攻克的方向。

目前，處在臨床III期研究中的Sunovion的SEP-363856，作為一種5-羥色胺和/或痕量胺相關受體激動劑，對5-HT1A和TAAR1受體具有顯著作用，在現有臨床研究中表現出較好的活性。因此，迫切需要開發出具備良好且持續有效的陰性症狀治療效果，改善患者認知功能，能夠有效治療難治性精神分裂症，此外還需具備較低的藥物不良反應，且作用於多靶點的抗精神分裂症藥物，以滿足巨大的市場需求。

本發明所要解決的技術問題是提供含螺環類衍生物、其製備方法和應用；該含螺環類衍生物可作為一種全新的作用於5-羥色胺受體和/或痕量胺相關受體和/或多巴胺受體的神經精神類疾病藥物，特別對5-HT1A受體和/或TAAR1受體有良好的激動作用，能夠有效預防和/或治療哺乳動物神經精神類疾病。

本發明的目的在於提供一種具有預防和/或治療哺乳動物神經精神類疾病的含螺環類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫療領域的應用。

本發明提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：

其中：M₁和M₂各自獨立地選自-(CR_AR_B)_n-、O或S；M₃選自CR_a、N或S； M₄選自CR_b、N或S；M₅選自CR_c、N或S；R_A、R_B、R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷胺基，優選氫、鹵素或C_1-6烷基，更優選氫、氟、氯、溴或C_1-3烷基，進一步優選氫、氟、氯、溴或甲基；R₁和R₂與其連接的碳原子連結形成C_3-8環烷基或3~8元雜環基，優選C_3-6環烷基或3~6元雜環基，更優選C_3-4環烷基或3~4元雜環基，進一步優選環丙基、環丁基或氧雜環丁基；R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，更優選氫、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基，進一步優選氫、甲基、乙基、異丙基、-CD₃或-CH₂CF₃；或者，R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成3~8元含氮雜環基，優選4~6元含氮雜環基，進一步優選氮雜環丁基；R₅和R₆各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫或C_1-6烷基，更優選氫或C_1-3烷基，進一步優選氫或甲基；或者，R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成C_3-8環烷基或3-8元雜環基，優選C_3-5環烷基或3-5元雜環基，進一步優選環丙基；或者，R₅或R₆與R₃或R₄連結形成3~8元含氮雜環基，優選4~6元含氮雜環基，進一步優選四氫吡咯基； R₇選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫或C_1-6烷基，更優選氫或C_1-3烷基，進一步優選氫或甲基；或者，R₇與R₃或R₄連結形成4~8元含氮雜環基，優選5~6元含氮雜環基，進一步優選四氫吡咯基；或者，R₇與R₅或R₆連結形成C_3-8環烷基或3~8元雜環基，優選C_4-6環烷基或4~6元雜環基，進一步優選環丁基；所述的R₁和R₂與其連接的碳原子連結形成的環烷基或雜環基、R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成的含氮雜環基、R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成的環烷基或雜環基、R₅或R₆與R₃或R₄連結形成的含氮雜環基、R₇與R₃或R₄連結形成的含氮雜環基、或R₇與R₅或R₆連結形成的環烷基或雜環基，任選地，可進一步被氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_n1OR_aa、-(CH₂)_n1SR_aa、-(CH₂)_n1NR_aaR_bb、-(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb、-(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb、-(CH₂)_n1C(O)R_aa、-(CH₂)_n1C(O)OR_aa、-(CH₂)_n1S(O)₂R_aa、-(CH₂)_n1NR_aaS(O)₂R_bb和-(CH₂)_n1S(O)₂NR_aaR_bb中的一個或多個取代基所取代；R_aa和R_bb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基；n為0~2的整數；且n1為0~2的整數。

在本發明進一步優選的實施例中，其中，M₁和M₂各自獨立地選自-(CR_AR_B)_n-、O或S；M₃選自CR_a、N或S；M₄選自CR_b；M₅選自CR_c、N或S；R_A、R_B、R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷胺基，優選氫、鹵素或C_1-6烷基，更優選氫、氟、氯、溴或C_1-3烷基，進一步優選氫、氟、氯或甲基；R₁和R₂與其連接的碳原子連結形成C_3-8環烷基或3~8元雜環基，優選C_3-6環烷基或3~6元雜環基，更優選C_3-4環烷基或3~4元雜環基，進一步優選環丙基、環丁基或氧雜環丁基；R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，更優選氫、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基，進一步優選氫、甲基、乙基、異丙基、-CD₃或-CH₂CF₃；或者，R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成3~8元含氮雜環基，優選4~6元含氮雜環基，進一步優選氮雜環丁基； R₅和R₆各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫或C_1-6烷基，更優選氫或C_1-3烷基，進一步優選氫或甲基；或者，R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成C_3-8環烷基或3-8元雜環基，優選C_3-5環烷基或3-5元雜環基，進一步優選環丙基；或者，R₅或R₆與R₃或R₄連結形成3~8元含氮雜環基，優選4~6元含氮雜環基，進一步優選四氫吡咯基；R₇選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫或C_1-6烷基，更優選氫或C_1-3烷基，進一步優選氫；或者，R₇與R₃或R₄連結形成4~8元含氮雜環基，優選5~6元含氮雜環基，進一步優選四氫吡咯基；或者，R₇與R₅或R₆連結形成C_3-8環烷基或3~8元雜環基，優選C_4-6環烷基或4~6元雜環基，進一步優選環丁基；所述的R₁和R₂與其連接的碳原子連結形成的環烷基或雜環基、R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成的含氮雜環基、R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成的環烷基或雜環基、R₅或R₆與R₃或R₄連結形成的含氮雜環基、R₇與R₃或R₄連結形成的含氮雜環基、或R₇與R₅或R₆連結形成的環烷基或雜環基，任選地，可進一步被氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、 -(CH₂)_n1OR_aa、-(CH₂)_n1SR_aa、-(CH₂)_n1NR_aaR_bb、-(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb、-(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb、-(CH₂)_n1C(O)R_aa、-(CH₂)_n1C(O)OR_aa、-(CH₂)_n1S(O)₂R_aa、-(CH₂)_n1NR_aaS(O)₂R_bb和-(CH₂)_n1S(O)₂NR_aaR_bb中的一個或多個取代基所取代；R_aa和R_bb各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基；n為0~2的整數；且n1為0~2的整數。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)所示的化合物可為：

、

或其混合物。

在本發明進一步優選的實施例中，不包含如下化合物：

在本發明進一步優選的實施例中，M₃選自S；M₄選自CR_b或N；M₅選自CR_c或N。

在本發明進一步優選的實施例中，M₃選自CR_a或N；M₄選自S；M₅選自CR_c或N。

在本發明進一步優選的實施例中，M₃選自CR_a或N；M₄選自CR_b或N；M₅選自S。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)中的

選自如下基團：

優選

、

、

、

、

、

、

、

其中：R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷胺基，優選氫、鹵素或C_1-6烷基，更優選氫、氟、氯、溴或C_1-3烷基，進一步優選氫、氟、氯、溴或甲基。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)中的

選自如下基團：

優選

、

、

、

、

、

、

、

其中：R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷胺基，優選氫、鹵素或C_1-6烷基，更優選氫、氟、氯、溴或C_1-3烷基，進一步優選氫、氟、氯或甲基。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)進一步如通式(II-A)所示：

其中： R₃和R₄各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基，更優選氫、甲基、乙基、異丙基、-CD₃或-CH₂CF₃；或者，R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成4~6元含氮雜環基，優選氮雜環丁基；R₅和R₆各自獨立地選自氫或C_1-6烷基，優選氫或C_1-3烷基，更優選氫或甲基；或者，R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成C_3-5環烷基或3-5元雜環基，優選環丙基；或者，R₅或R₆與R₃或R₄連結形成4~6元含氮雜環基，優選四氫吡咯基；R₇選自氫或C_1-6烷基，優選氫或C_1-3烷基，更優選氫或甲基；或者，R₇與R₃或R₄連結形成5~6元含氮雜環基，優選四氫吡咯基；或者，R₇與R₅或R₆連結形成C_4-6環烷基或4~6元雜環基，優選環丁基；R_b和R_c各自獨立地選自氫、鹵素或C_1-6烷基，優選氫、氟、氯、溴或C_1-3烷基，更優選氫、氟、氯、溴或甲基；且m為0或1。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)可為：

、

或其混合物，優選(II-Aa)。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)進一步如通式(II)所示：

其中：R_b、R_c、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如上所述。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)可為：

、

或其混合物，優選(II a)。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)進一步如通式(III)所示：

其中： R_a、R_b、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如上所述；例如R₃和R₄各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基，優選氫、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基，更優選氫、甲基、乙基、異丙基、-CD₃或-CH₂CF₃；R₅、R₆和R₇各自獨立地選自氫或C_1-6烷基，優選氫或C_1-3烷基，更優選氫；R_a和R_b各自獨立地選自氫、鹵素或C_1-6烷基，優選氫或C_1-3烷基，更優選氫。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)可為：

、

或其混合物，優選(III a)。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)中的R₃和R₄不同時為氫。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)中的R₃為氫；且R₄選自C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基，在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)中的R₃為氫；且R₄選自甲基、乙基、異丙基、-CD₃或-CH₂CF₃。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)中的R₃為氫；且R₄為甲基或-CD₃。

在本發明進一步優選的實施例中，通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，選自如下化合物：

本發明進一步提供了一種製備通式(II-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括：

通式化合物(II-A1)與通式化合物(II-2)反應製備得到通式(II-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中：R_b、R_c、m、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如上所述。

本發明進一步提供了一種製備通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括：

通式化合物(II-1)與通式化合物(II-2)反應製備得到通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中：R_b、R_c、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如上所述。

本發明進一步提供了一種製備通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括：

通式化合物(III-1)與通式化合物(II-2)反應製備得到通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中：R_a、R_b、R₃、R₄、R₆、R₆和R₇如上所述。

本發明進一步涉及一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體(或賦形劑)。

在本發明進一步優選的實施例中，藥物組合物可以利用一種或多種可藥用的載體按照常規的方式加以配製。因此，本發明的活性化合物可以被配製成口服、口腔含化投藥、鼻內、腸胃外(例如靜脈內、肌內或皮下)或直腸投藥的劑型，或者適用於通過吸入或吹入投藥的劑型。本發明的化合物或其可藥用的鹽也可以被配製成持續釋放的劑型。

在本發明進一步優選的實施例中，關於口服投藥，本發明的活性化合物例如可通過常規手段與可藥用的賦形劑加以配製成片劑或膠囊，賦形劑例如粘合劑，填充劑，潤滑劑，崩解劑或潤濕劑。片劑可以通過本領域熟知的方法加以包衣。用於口服投藥的液體製劑，如可以採用溶液、糖漿或懸液，或揮發為乾燥產物，使用前用水或其他合適的載體再生。這類液體製劑可利用藥用的添加劑通過常規手段加以製備，添加劑例如懸浮劑，乳化劑，非水性載體和防腐劑。

在本發明進一步優選的實施例中，當本發明的活性化合物用於胃腸外施用時，可將本發明提供的化合物與無菌水或有機介質組合形成可注射的溶液或懸液。

在本發明進一步優選的實施例中，本發明的活性化合物可以被配製成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質，例如可可脂或其他甘油酯。

本發明進一步涉及任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備藥物中的應用，所述的藥物可為預防和/或治療哺乳動物神經精神類疾病的藥物；所述神經精神類疾病優選為5-羥色胺受體和/或痕量胺相關受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病。

本發明進一步涉及任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備預防和/或治療與哺乳動物5-羥色胺受體和/或痕量胺相關受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病藥物的方法。

本發明還涉及一種預防和/或治療與哺乳動物5-羥色胺受體和/或痕量胺相關受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效劑量的任一所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物，或其藥物組合物。

本發明涉及的5-羥色胺受體優選5-HT1A受體。

本發明涉及的痕量胺相關受體優選TAAR1受體。

在一些實施方案中，本發明涉及的神經精神類疾病為精神分裂症、精神分裂症類群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、精神分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想性精神障礙、精神病、精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物誘發精神病、心理情感障礙、侵犯性、精神錯亂、帕金森精神病、刺激性精神病、圖雷特症候群、器官或NOS精神病、癲癇、精神激動、創傷後精神緊張性障礙、行為錯亂、神經變性疾病、阿滋海默氏症、帕金森氏病、運動障礙、亨廷頓病、癡呆、情感障礙、焦慮症、情感性精神病、抑鬱症、嚴重抑鬱性障礙、情緒不良、雙相性精神障礙、躁狂症、季節性情感性精神病、注意力缺陷障礙、注意力不足過動症、強迫性神經失調、眩暈、癲癇、疼痛、神經性疼痛、神經性疼痛易感狀態、炎性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知損傷、運動障礙、下肢不寧症候群、多發性硬化症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發作、白天睡眠過多、時差反應、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質濫用依賴性、成癮、進食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesch-Nyhan氏症候群、Wilson病、自閉症、亨廷頓舞蹈病和經前焦慮中的一種或多種。

發明的詳細說明

除非另有定義，本文所用所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。若存在矛盾，則以本申請提供的定義為准。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。本文引用的所有專利、已經公開的專利申請和出版物均通過引用併入到本文中。

術語“烴鏈”指由C和H構成的鏈狀基團。烴鏈可以是飽和或者不飽和，並且在優選的實施方案中，烴鏈為飽和的。烴鏈可以是直鏈或支化的，並且在優選的實施方案中，烴鏈是直鏈的。烴鏈可以任選地包含一個或多個諸如N、O和S的雜原子。在包含雜原子的情況下，雜原子可以位於主鏈上。在優選的實施方案中，烴鏈可以是直鏈或支化的，並且烴鏈是飽和的，所述烴鏈在主鏈上任選地包含一個或多個諸如N、O和S的雜原子。當描述烴鏈時，無論是否包含雜原子，可以用C原子數進行描述，而不計入雜原子數目。例如，C₂-C₈或C₂-C₆指的烴鏈包含2-8或2-6個碳原子的烴鏈，其可以任選地包含額外的雜原子。

術語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和的脂肪烴基團，其通過單鍵與分子的其餘部分連接。“烷基”可以具有1-8個碳原子，即“C₁-C₈烷基”，例如C_1-4烷基、C_1-3烷基、C_1-2烷基、C₃烷基、C₄烷基、C_1-6烷基、C_3-6烷基。烷基的非限制性實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等，或者它們的異構體。烷基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

術語“亞基”是指在含有自由價電子的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，具有兩個與分子其他部分連接的連接位點的基團。例如“亞烷基”或“烷基亞基”指飽和的直鏈或支鏈的二價烴基。

術語“亞烷基”，在本文中單獨或與其他基團組合使用時，指直鏈或支鏈的飽和的二價烴基。例如，術語“C_1-8亞烷基”指具有1-8個碳原子的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、甲基亞丙基或乙基亞丙基等。亞烷基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基包含3至20個碳原子，即“C₃-C₂₀環烷基”，例如C_3-18環烷基、C_3-16環烷基、C_3-12環烷基、C_3-8環烷基、C_3-6環烷基、C_3-5環烷基、C_3-4環烷基、C_4-8環烷基、C_4-6環烷基、C_5-6環烷基，優選C_3-8環烷基、C_3-6環烷基、C_3-5環烷基、C_3-4環烷基。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據環與環之間共用的螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基或雙螺環烷基，更優選為3元/7元、3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺雜環烷基。

術語“稠環烷基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環稠環烷基，更優選為5元/5元或5元/6元雙環烷基。

術語“橋環烷基”指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其中含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環橋環烷基，更優選為雙環或三環橋環烷基。

上述所述的環烷基均可稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基。環烷基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

術語“雜環基”指飽和或不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是0~2的整數)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。即“3~20元雜環基”，例如3~18元雜環基、3~16元雜環基、3~12元雜環基、3~8元雜環基、3~6元雜環基、3~5元雜環基、3~4元雜環基、4~8元雜環基、4~6元雜環基、5~6元雜環基，優選3~8元雜環基、3~6元雜環基、3~5元雜環基、3~4元雜環基、4~8元雜環基、4~6元雜環基、5~6元雜環基，其中任選地含1-4個雜環子、1-3個雜環子或1-2個雜環子，其中雜原子任選為N、O或S原子。

單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1,3-二氧環戊基、2,2-二氟-1,3-二氧環戊基或吖庚基等。多環雜環基的非限制性實例包括螺環、稠環和橋環的雜環基，其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團通過單鍵相連接，或者通過環上的任意兩個或兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。

術語“螺雜環基”指5至20元的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是0~2的整數)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據環與環之間共用的螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基或雙螺雜環基，更優選為3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。

術語“稠雜環基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是0~2的整數)的雜原子，其餘環原子為碳，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選 7至10元。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環稠雜環基，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。

術語“橋雜環基”指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是0~2的整數)的雜原子，其餘環原子為碳，其中含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選7至10元。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環橋雜環基，更優選為雙環或三環橋雜環基。

上述所述的雜環基均可稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基。雜環基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環基團，優選為6至12元，例如苯基或萘基，更優選苯基。所述的芳基可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括苯并5-10元雜芳基、苯并3-8元環烷基和苯并3-8元雜環基，優選苯并5-6元雜芳基、苯并3-6元環烷基和苯并3-6元雜環基。芳基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮等。雜芳基優選5至12元，更優選5至6元，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基等。所述的雜芳基可以稠合於芳基、環烷基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)或-O-(非取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

術語“烷硫基”指-S-(烷基)或-S-(非取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。烷硫基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

術語“烷胺基”指-NH-(烷基或非取代的環烷基)，或-N-(烷或非取代的環烷基)(烷基或非取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。烷胺基的非限制性實例包括：甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、環丙胺基、環丁胺基、環戊胺基、環己胺基等。烷胺基可以是任選取代或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、巰基、羥基、硝基、胺基、氰基、羧基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。

術語“鹵”或“鹵素”或“鹵代”應理解為表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，優選氟、氯、溴原子。

術語“氘代烴鏈”指被一個或多個氘取代的烴鏈，其中烴鏈如上所定義。

術語“氘代烷基”指被一個或多個氘取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵代烴鏈”指被一個或多個鹵素取代的烴鏈，其中烴鏈如上所定義。

術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。

術語“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中所述的烯烴可以進一步被其他相關基團取代。

術語“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以進一步被其他相關基團取代。

“羥基”指-OH。

“胺基”指-NH₂。

“氰基”指-CN。

“硝基”指-NO₂。

“巰基”指-SH。

“羰基”指-C(O)-。

“羧基”指-C(O)OH。

“氧代基”指=O。

術語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它變體形式為包含性的或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。本領域技術人員應當理解，上述術語如“包括”涵蓋“由...組成”的含義。

術語“一個(種)或多個(種)”或者類似的表述“至少一個(種)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個(種)或更多個(種)。

當公開了數值範圍的下限和上限時，落入該範圍中的任何數值和任何包括的範圍都被具體公開。特別地，本文公開的值的每個取值範圍應理解為表示涵蓋於較寬範圍中的每個數值和範圍。

在本文中，“Z”和“-Z-”均表示為同一特定的基團，其可以互換使用。

本文所用的表述m-n指m至n的範圍以及由其中的各個點值組成的亞範圍以及各個點值。例如，表述“C₂-C₈”或“C_2-8”涵蓋2-8個碳原子的範圍，並應理解為還涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如C₂-C₅、C₃-C₄、C₂-C₆、C₃-C₆、C₄-C₆、C₄-C₇、C₄-C₈、C₂-C₅等，以及C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈等。例如，表述“C₃-C₁₀”或“C_3-10”也應當以類似的方式理解，例如可以涵蓋包含於其中的任意亞範圍和點值，例如C₃-C₉、C₆-C₉、C₆-C₈、C₆-C₇、C₇-C₁₀、C₇-C₉、C₇-C₈、C₈-C₉等以及C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀等。又例如，表述“C₁-C₆”或“C_1-6”；涵蓋1-6個碳原子的範圍，並應理解為還涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如C₂-C₅、C₃-C₄、C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆等，以及C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆等。又例如，表述“三元至十元”應理解為涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他類似的表述也應當以類似的方式理解。

本文所用的表述“X選自A、B或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。

術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，“任選(地)被烷基取代的環烷基”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括環烷基被烷基取代的情形和環烷基不被烷基取代的情形。

術語“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且所述取代形成穩定的化合物。取代基和/或變數的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。當描述某取代基不存在時，應當理解該取代基可以為一個或多個氫原子，前提是所述結構能使化合物達到穩定的狀態。當描述基團中的每個碳原子可以任選地被雜原子代替時，條件是未超過基團中的所有原子在當前情況下的正常原子價，並且形成穩定的化合物。

如果取代基被描述為“任選地...被取代”，則取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某個原子或基團被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則該原子或基團上的一個或多個氫可被獨立地選擇的、任選的取代基替代。當取代基為氧代(即=O)時，意味著兩個氫原子被替代。除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。

當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代環中的任一成環原子。

當任何變數(例如R)，以及帶有標記的變數(例如R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇等)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每次出現時在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團被0、1、2、3或4個R取代基所取代，則所述基團可以任選地至多被四個R取代基所取代，並且每種情況下的每個R取代基的選項都是相互獨立的。

術語“取代”表示化合物或基團上的一個或多個氫原子被其他原子或基團代替。條件是形成穩定的價態或化合物。表述“非取代”又可以理解為“未被取代”的。應當理解，取代基為氫時，這也可以表示對應的基團為“非取代”或者“未被取代”的。

本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。在某些實施方案中，優選化合物為那些顯示更優生物活性的異構體化合物。本發明化合物已純化的或部分純化的異構體和立體異構體、或者外消旋混合物或非對映異構體混合物也均包括於本發明範圍內。此類物質的純化和分離可通過本領域已知的標準技術實現。

本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，所述的氘同位素含量至少大於天然氘同位素含量，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。

術語“藥學上可接受”的物質指這樣的物質，其在正常的醫學判斷範圍內適用於與患者的組織接觸而不會有不適當毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利弊比，且能有效用於其目的用途。

術語“可藥用鹽”指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

術語“藥物組合物”指含有一種或多種本發明所述的化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學上/可藥用的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的投藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

術語“藥學上可接受的載體”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些物質。“藥學上可接受的載體”包括但不限於助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、穩定劑、溶劑或乳化劑。

術語“投藥”或“給予”等指可以使化合物或組合物能夠遞送至期望的生物作用位點的方法。這些方法包括但不限於口服或腸胃外(包括腦室內、靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內注射或輸注)、局部、直腸投藥等。特別是注射或口服。

如本文所用，術語“治療”包括緩解、減輕或改善疾病或症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀的潛在代謝因素，抑制疾病或症狀，例如，阻止疾病或症狀發展，減輕疾病或症狀，促進疾病或症狀緩解，或使疾病或症狀的病徵停止，和延伸至包括預防。“治療”還包括實現治療性獲益和/或預防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病症。此外，治療性獲益通過根除或改善一個或多個與潛在疾病相關的生理病徵達到，儘管患者可能仍患有潛在疾病，但可觀察到患者疾病的改善。預防性獲益是指，患者為預防某種疾病風險而使用組合物，或患者出現一個或多個疾病生理病症時服用，儘管尚未診斷此疾病。

術語“活性成分”、“治療劑”、“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，其可以有效地治療或預防目標紊亂、疾病或病症。術語“神經精神類疾病”是指神經類疾病與精神類疾病的總稱，包含神經類疾病和/或精神類疾病。

針對藥物、藥物單元或活性成分而言，術語“有效量”、“治療有效量”或“預防有效量”是指副作用可接受的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於個體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。

如本文所使用的“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。

下述發明詳述旨在舉例說明非限制性實施方案，使本領域其它技術人員更充分地理解本發明的技術方案、其原理及其實際應用，以便本領域其它技術人員可以以許多形式修改和實施本發明，使其可最佳地適應特定用途的要求。

有益效果

本表明的化合物對TAAR1受體和5-HT1A受體具有良好的激動作用，和/或具有良好的體內藥效作用，具有抗神經精神類疾病活性，也即具有治療或預防神經精神類疾病作用。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附專利申請範圍所限定的範圍。

實施例

下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員會理解，下列實施例僅用於說明本發明，而不應視為限制本發明的範圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。如無特別指明，本文所用的比例或百分比按重量計。

本發明的化合物結構是通過核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。

NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。 NMR的測定是用AVANCE III600核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)，氘代甲醇(CD₃OD)和氘代氯仿(CDCl₃)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

液質聯用色譜(LC-MS)的測定用日本島津LCMS2020質譜儀。

HPLC的測定使用日本島津LC20A液相色譜儀。

薄層層析矽膠板使用煙臺江友矽膠板，TLC採用的規格為0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。

實施例1

1-(5'H,7'H-螺[噁丁環-3,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成方案1：

合成方案2：

LC-MS[M+H]⁺：226.1。

實施例2

1-(5'H,7'H-螺[環丁烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：1-(噻吩-3-基)環丁腈的合成

在冰浴且氮氣保護下，向2-(噻吩-3-基)乙腈(2.0g，16.24mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入氫化鈉(60%，1.6g，40.59mmol)，反應1小時後緩慢加入1,3-二溴丙烷(4.0g，19.8mmol)，反應液緩慢升至室溫並攪拌過夜。反應結束後將反應液倒入冰水(300mL)中，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，萃取相經水(200mL x 3)和飽和食鹽水(200mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(1.5g，56.6%收率)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.39-7.33(m,1 H),7.30-7.23(m,1 H),7.15(dd,J=5.1,1.5Hz,1 H),2.89-2.75(m,2 H),2.68-2.49(m,2 H),2.44-2.26(m,1 H),2.19-2.00(m,1 H)。

步驟b：1-(噻吩-3-基)環丁醛的合成

在冰浴且氮氣保護下，向1-(噻吩-3-基)環丁腈(1.4g，8.58mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中緩慢加入二異丁基氫化鋁的正己烷溶液(1M in hexane，19.0mL，19.0mmol)，在室溫下攪拌3小時。反應結束後在冰浴下加水(300mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，萃取相用水(300mL x 3)和飽和食鹽水(300mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(632.0mg，44.3%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.57(s,1 H),7.35(dd,J=4.8,2.8Hz,1 H),7.10-7.07(m,1 H),6.93(dd,J=5.2,1.2Hz,1 H),2.76-2.65(m,2 H),2.39-2.28(m,2 H),2.04-1.92(m,2 H)。

步驟c：(1-(噻吩-3-基)環丁基)甲醇的合成

在冰浴且氮氣保護下，向1-(噻吩-3-基)環丁醛(632.0mg，3.8mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中緩慢加入四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(2.5M in THF，3.3mL，8.30mmol)，然後緩慢升至室溫並繼續攪拌2小時。反應結束後在冰浴下加水(200mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，萃取相經水(300mL x 3)和飽和食鹽水(300mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(570.0mg，89.02%收率)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.34-7.28(m,1 H),7.04-7.00(m,1 H),6.95(d,J=4.8Hz,1 H),3.75(s,2 H),2.40-1.83(m,6 H)。

步驟d：1-(5'H,7'H-螺[環丁烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡 喃]-7'-基)-N-甲基甲胺的合成

向(1-(噻吩-3-基)環丁基)甲醇(200.0mg，1.19mmol)的2-甲基四氫呋喃(4mL)溶液中加入2,2-二甲氧基-N-甲基乙胺(170.0mg，1.43mmol)和三氟甲磺酸(0.4mL)，在80攝氏度下攪拌20分鐘。反應結束後在室溫下用15%氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，然後將反應液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合併萃取相濃縮後得到粗產物，用柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標終產物(37.3mg，11.7%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.49(s,1 H),7.22(d,J=4.8Hz,1 H),7.15(d,J=5.2Hz,1 H),5.12(dd,J=9.6,2.8Hz,1 H),4.11(d,J=11.2Hz,1 H),3.68(d,J=11.6Hz,1 H),3.22(dd,J=12.8,3.2Hz,1 H),3.05(dd,J=12.8,9.6Hz,1 H),2.68(s,3 H),2.39-2.28(m,1 H),2.23-2.14(m,2 H),2.05-1.88(m,3 H)。

LC-MS[M+H]⁺：224.2。

實施例3

1-(2'-氟-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺的合成

在冰浴且氮氣保護下，向2,2-二甲氧基乙胺(500.0mg，4.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(1.8g，17.8mmol)並攪拌30分鐘，然後緩慢加入三氟乙酸酐(1.19g，5.7mmol)，在室溫下繼續攪拌2小時。反應結束後在冰浴下用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中和反應液，然後用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，萃取相經水(20mL x 3)和飽和食鹽水(20mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，得到目標粗產物(800mg)，不需純化直接投入下一步反應。

步驟b：N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺的合成

向(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(500.0mg，3.24mmol)的2-甲基四氫呋喃(15mL)溶液中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(800mg粗品)和三氟甲磺酸(389.6mg，2.6mmol)，在室溫下攪拌16小時。反應結束後用15%的氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，並加入水(20mL)稀釋。所得混合液用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，濃縮萃取相後所得粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(800.0mg，84.7%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：292.0。

步驟c：1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺的合成

向N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(800.0mg，2.75mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入氫化鈉(60%，219.9mg，5.5mmol)和碘甲烷(429.1mg，3.02mmol)，在室溫下攪拌16小時。反應結束後向反應液中加入水(10mL)，然後用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，濃縮萃取相後所得粗產物經柱層析分離純化得到目標產物(320.0mg，55.7%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：210.0。

步驟d：第三丁基((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯的合成

向含有1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺(252.0mg，1.20mmol)和氫氧化鈉(241.0mg，6.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二碳酸二第三丁酯(526.0mg，2.40mmol)，然後攪拌過夜。反應結束後向反應液中加入水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，萃取相濃縮後所得粗產物用柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1：10)分離純化得到目標產物(211.0mg，56.6%收率)。

LC-MS[M+H-100]⁺：210.1。

步驟e：第三丁基((2'-氟-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯的合成

在-70攝氏度且氮氣保護下，向第三丁基((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(337.0mg，1.09mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M in hexane，0.9mL，2.25mmol)，加畢保溫攪拌30分鐘。之後加入N-氟代雙苯磺醯胺(412.0mg，1.30mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，繼續於-70攝氏度下攪拌2小時，然後加入飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100mL)萃取，萃取相經水(100mL)洗後濃縮，所得粗產物經柱層析純化得到目標產物(250.0mg，70%收率)。

LC-MS[M+H-100]⁺：228.1。

步驟f：1-(2'-氟-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺的合成

向第三丁基((2'-氟-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(250.0mg，0.76mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入鹽酸二氧六環(1mL)，加畢攪拌3小時。反應結束後濃縮反應液，所得粗產物經製備液相色譜(水/甲酸/乙腈)分離純化得到目標產物(36.2mg，17.3%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.53(s,1 H),6.17(d,J=2.0Hz,1 H),5.13-5.05(m,1 H),4.02(d,J=11.6Hz,1 H),3.63(d,J=11.6Hz,1 H),3.39(dd,J=12.8,3.2Hz,1 H),3.33-3.24(m,1 H),2.75(s,3 H),1.06-0.76(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：228.1。

實施例4

1-(2'-氯-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：第三丁基((2'-氯-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯的合成

在50攝氏度條件下，向含有第三丁基((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(211.0mg，0.68mmol)的乙酸和四氫呋喃混合溶劑(2mL：8mL)中加入N-氯代丁二醯亞胺(137.0mg，1.02mmol)，保溫攪拌3小時。反應結束後將反應液降至室溫並加入水(30mL)淬滅，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，萃取相濃縮後所得粗產物用柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1：10)分離純化，得到目標產物(203.0mg，86.8%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：344.1。

步驟b：1-(2'-氯-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺的合成

在室溫條件下，向第三丁基((2'-氯-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(203.0mg，0.59mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，並攪拌30分鐘。反應結束後濃縮反應液，粗產物用製備液相色譜(水/甲酸/乙腈)分離純化得到目標產物(10.6mg，6.2%產率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.55(s,1 H),6.58(s,1 H),5.13(dd,J=8.4,2.8Hz,1 H),4.00(dd,J=11.6,1.2Hz,1 H),3.62(d,J=11.6Hz,1 H),3.41(dd,J=12.8,3.2Hz,1 H),3.33-3.25(m,1 H),2.74(s,3 H),1.10-0.82(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：244.1。

實施例5

1-(2'-甲基-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：(5-甲基噻吩-3-基)甲醇的合成

將5-甲基噻吩-3-羧酸(7.4g，52.1mmol)溶於四氫呋喃(200mL)中，在氮氣保護和冰浴條件下，向上述溶液中緩慢滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(2.5M in THF，31.0mL，78.0mmol)，之後在室溫下攪拌12小時。反應結束後在冰浴下依次加入乙酸乙酯(200mL)和稀鹽酸(1.0M，20mL)淬滅反應並繼續攪拌1小時。上述混合液用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析分離純化得到目標產物(6.7g，99%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.96(s,1 H),6.75(s,1 H),4.59(s,2 H),2.47(s,3 H)1.75(brs,1 H)。

步驟b：4-(溴甲基)-2-甲基噻吩的合成

在冰浴和氮氣保護下，向(5-甲基噻吩-3-基)甲醇(4.0g，31.3mmol)的乙醚(100mL)溶液中加入三溴化磷(4.2g，15.6mmol)，攪拌30分鐘後加乙酸乙酯(200mL)稀釋，混合液用水(100mL)洗，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析分離純化得到目標產物(4.2g，70.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.10(s,1H),6.80(s,1H),4.12(s,2H),2.45(s,3H)。

步驟c：2-(5-甲基噻吩-3-基)乙腈的合成

在氮氣保護下，向4-(溴甲基)-2-甲基噻吩(4.0g，21mmol)的乙腈(70mL)溶液中緩慢加入三甲基矽烷基腈(6.2g，63mmol)和四丁基氟化銨(1M in THF，63mL，63mmol)，在室溫下攪拌14小時後，反應液用乙酸乙酯(400mL)稀釋，依次用稀鹽酸(0.5M，200mL x 2)、水(200mL)和飽和食鹽水(200mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析純化得到目標產物(2.6g，90.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.97(s,1 H),6.69(s,1 H),3.64(s,2 H),2.47(s,3 H)。

步驟d：1-(5-甲基噻吩-3-基)環丙烷腈的合成

向氫化鈉(60%，1.89g，47.0mmol)的二甲基亞碸(20mL)溶液中依次加入(5-甲基噻吩-3-基)乙腈(2.6g，19.0mmol) 和1-溴-2-氯乙烷(6.89g，47.0mmol)，在室溫下攪拌14小時後將反應液倒入水(100mL)中淬滅，混合液用乙酸乙酯(200mL)萃取，萃取液經水(300mL x 2)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1-10：1)分離純化得到目標產物(2.9g，93.5%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.91(d,J=1.6Hz,1 H),6.57(s,1 H),2.45(s,3 H),1.68-1.58(m,2 H),1.36-1.26(m,2 H)。

步驟e：1-(5-甲基噻吩-3-基)環丙烷醛的合成

在冰浴且氮氣保護下向1-(5-甲基噻吩-3-基)環丙烷腈(815mg，5.0mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中緩慢滴加二異丁基氫化鋁(1M in hexane，7.5mL，7.5mmol)，在室溫下攪拌3小時。反應結束後加入水(0.5mL)淬滅反應，並加乙酸乙酯(100mL)稀釋，後用水(100mL x 3)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析分離純化得到目標產物(800.0mg，96.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.22(s,1 H),6.94(d,J=1.6Hz,1 H),6.71(s,1 H),2.47(d,J=1.2Hz,3 H),1.56-1.48(m,2 H),1.42-1.32(m,2 H)。

步驟f：(1-(5-甲基噻吩-3-基)環丙基)甲醇的合成

在冰浴條件下，向1-(5-甲基噻吩-3-基)環丙烷醛(800.0mg，4.8mmol)的甲醇(20mL)溶液中緩慢加入硼氫化鈉(201.0mg，5.3mmol)，在室溫下攪拌1小時。反應結束後用稀鹽酸(1.0M，2mL)淬滅反應，後加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL x 2)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)分離純化得到目標產物(697.0mg，86.3%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.84(d,J=1.2Hz,1 H),6.65(s,1 H),3.67(s,2 H),2.45(s,3 H),0.90-0.75(m,4 H)。

步驟g：1-(2'-甲基-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺的合成

向含有(1-(5-甲基噻吩-3-基)環丙基)甲醇(168.0mg，1.0mmol)和甲胺基乙醛縮二甲醇(120.0mg，1.0mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中，緩慢滴加三氟甲磺酸(900.0mg，6.0mmol)的2-甲基四氫呋喃(3mL)溶液，在室溫下攪拌過夜。反應結束後用二氯甲烷(50mL)稀釋，依次用5%氫氧化鈉水溶液(100mL)、水(100mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)和製備液相純化得到目標產物(11.6mg,5.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 6.23(s,1 H),4.97-4.88(m,1 H),3.90(d,J=15.6Hz,1 H),3.52(d,J=15.2Hz,1 H),2.92-2.84(m,2 H),2.46(s,3 H),2.40(s,3 H),1.05-0.67(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：224.1。

實施例6

1-(3'-氟-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成路線：

LC-MS[M+H]⁺：228.1。

實施例7

1-(3'-甲基-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成路線：

步驟a：(4-甲基噻吩-3-基)甲醇的合成

在冰浴和氮氣保護下，向4-甲基噻吩-3-羧酸(10.0g，70.4mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中緩慢加入四氫鋁鋰(2.5M in THF，60mL，150mmol)，於室溫下攪拌12小時。反應結束後在冰浴下向反應液加入稀鹽酸(1.0M，15mL)淬滅反應，再用乙酸乙酯(400mL x 3)萃取，合併萃取液用水(400mL x 3)和飽和食鹽水(400mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析純化得到目標產物(4.0g，44.3%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.20(s,1 H),6.94(s,1 H),4.63(s,2 H),2.26(s,3 H)。

步驟b：3-(溴甲基)-4-甲基噻吩的合成

在冰浴和氮氣保護下，向(4-甲基噻吩-3-基)甲醇(2.7 g，21.1mmol)的乙醚(30mL)溶液中緩慢加入三溴化磷(2.85g，10.5mmol)，反應30分鐘後加入稀鹽酸(2.5M，20mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(400mL x 3)萃取，合併萃取液用水(400mL x 3)和飽和食鹽水(400mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析分離純化得到目標產物(1.5g，37.5%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.29(s,1 H),6.95(s,1 H),4.48(s,2 H),2.29(s,3 H)。

步驟c：2-(4-甲基噻吩-3-基)乙腈的合成

在氮氣保護下，向3-(溴甲基)-4-甲基噻吩(1.5g，7.9mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入三甲基矽烷基腈(2.3g，23.7mmol)和四丁基氟化銨(5.8g，23.7mmol)，在室溫下攪拌14小時。反應結束後在冰浴下加入水(200mL)，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，合併萃取液依次用水(300mL x 3)和飽和食鹽水(300mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化得到目標產物(1.0g，92.6%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.25(s,1 H),6.99(s,1 H),3.59(s,2 H),2.22(s,3 H)。

步驟d：1-(4-甲基噻吩-3-基)環丙烷腈的合成

向氫化鈉(60%，0.74g，18.3mmol)的二甲基亞碸(20mL)溶液中緩慢加入2-(4-甲基噻吩-3-基)乙腈(1.0g，7.3mmol) 和1-溴-2-氯乙烷(2.6g，18.3mmol)，在室溫下攪拌14小時後置於冰浴中加水(300mL)淬滅反應，再用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取。萃取液用水(200mL x 3)和飽和食鹽水(200mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析分離純化得到目標產物(1.0g，83.9%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.09(d,J=3.2Hz,1 H),6.96-6.92(m,1 H),2.40(s,3 H),1.65-1.57(m,2 H),1.29-1.20(m,2 H)。

步驟e：1-(4-甲基噻吩-3-基)環丙烷醛的合成

在冰浴和氮氣保護下，向1-(4-甲基噻吩-3-基)環丙烷腈(1.0g，6.1mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中緩慢加入二異丁基氫化鋁(1M in hexane，12.2mL，12.2mmol)，在室溫下攪拌16小時。之後在冰浴下加水(300mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，萃取液經水(300mL x 3)和飽和食鹽水(300mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化得到目標產物(450.0mg，44.5%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.10(s,1 H),7.06(d,J=3.2Hz,1 H),6.98-6.93(m,1 H),2.18(s,3 H),1.66-1.50(m,2 H),1.40-1.28(m,2 H)。

步驟f：(1-(4-甲基噻吩-3-基)環丙基)甲醇的合成

在冰浴條件下，向1-(4-甲基噻吩-3-基)環丙烷醛(350mg，2.1mmol)的甲醇(7mL)溶液中緩慢加入硼氫化鈉(90.0mg，2.3mmol)，在室溫下攪拌2小時。反應結束後將反應液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，萃取液依次用水(50mL x 3)和飽和食鹽水(50mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析純化得到目標產物(280.0mg，79.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.10(d,J=4.4Hz,1 H),6.93-6.87(m,1 H),3.54(s,2 H),2.29(s,3 H),0.89-0.76(m,4 H)。

步驟g：1-(3'-甲基-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺的合成

在冰浴條件下，向(1-(4-甲基噻吩-3-基)環丙基)甲醇(170.0mg，1.0mmol)和甲胺基乙醛縮二甲醇(120.0mg，1mmol)的2-甲基四氫呋喃溶液中緩慢滴加三氟甲磺酸(900.0mg，5.5mmol)，在室溫下攪拌19小時。之後在冰浴下加入二氯甲烷(50mL)稀釋，混合液經5%氫氧化鈉水溶液(50mL x 3)和飽和食鹽水(50mL x 3)洗滌，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化得到目標產物(58.9mg，26.1%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 6.83(s,1 H),5.02-4.92(m,1 H),3.88(dd,J=15.6,2.0Hz,1 H),3.39(d,J=15.6Hz,1 H),2.99-2.82(m,2 H),2.46(s,3 H),2.10(s,3 H),1.61-1.47(m,1 H),1.21-1.09(m,1 H),0.89-0.77(m,1 H),0.68-0.55(m,1 H)。

LC-MS[M+H]⁺：224.2。

實施例8

1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成方案：

步驟a：1-(噻吩-3-基)環丙烷甲腈的合成

將2-(噻吩-3-基)乙腈(5g，40.59mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(130mL)中，然後在0攝氏度下分批加入NaH(60%，4.06g，101.48mmol)，攪拌0.5小時後，將1-溴-2-氯乙烷(11.64g，81.39mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)的溶液緩慢滴加到反應液中，然後在室溫下反應15小時。之後將反應液倒入400mL 水中，用乙酸乙酯萃取兩次(300mL×2)，合併有機相再用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到目標化合物(4.2g，69.3%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：150.1。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.33-7.29(m,1 H),7.20-7.17(m,1 H),6.91(dd,J=5.4,1.2Hz,1 H),1.71-1.67(m,2 H),1.38-1.34(m,2 H)。

步驟b：1-(噻吩-3-基)環丙烷甲醛的合成

將1-(噻吩-3-基)環丙烷甲腈(4.2g，28.15mmol)溶於100mL四氫呋喃中，然後在冰浴下緩慢滴加二異丁基氫化鋁(1M in hexane，56.30mL，56.30mmol)溶液。滴加完畢後在室溫下反應2小時。之後將反應液緩慢倒入300mL氯化銨水溶液中，加入300mL乙酸乙酯萃取，分層得到有機相，水相再用乙酸乙酯(200mL)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到目標化合物(3.0g，70.1%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：153.1。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 9.23(s,1 H),7.34-7.31(m,1 H),7.25-7.22(m,1 H),7.05(dd,J=4.8,1.2Hz, 1 H),1.60-1.55(m,2 H),1.43-1.39(m,2 H)。

步驟c：1-(噻吩-3-基)環丙烷甲醇的合成

將1-(噻吩-3-基)環丙烷甲醛(1.0g，6.57mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，在冰浴下加入四氫鋁鋰(0.25g，6.57mmol)並繼續反應10分鐘。然後將乙酸乙酯緩慢滴加到反應液中淬滅反應，旋乾溶劑得到粗品，經柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=4：1)得到目標化合物(0.9g，89%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：155.1。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.27-7.24(m,1 H),7.12-7.09(m,1 H),6.97(dd,J=4.8,1.2Hz,1 H),3.69(d,J=4.8Hz,2 H),0.91-0.81(m,4 H)。

步驟d：1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺的合成

將1-(噻吩-3-基)環丙烷甲醇(450.0mg，2.92mmol)和2,2-二甲氧基-N-甲基乙胺(417.5mg，3.50mmol)溶於9mL二氧六環中，然後在冰浴下滴加三氟甲磺酸(1314.7mg，8.76mmol)，在室溫下攪拌15個小時。然後將反應液倒入30mL水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到粗品，經柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)得到目標產物(90.0mg，14.7%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：210.1。

¹H NMR(CD₃OD,600MHz)：δ 7.29(d,J=4.8Hz,1 H),6.58(d,J=5.4Hz,1 H),5.21(dd,J=9.0,3.0Hz,1 H),3.93(dd,J=12.0,1.2Hz,1 H),3.59(d,J=11.4Hz,1 H),3.49(dd,J=13.2,3.0Hz,1 H),3.30-3.24(m,1 H),2.73(s,3 H),1.07-0.76(m,4 H)。

實施例8-R和實施例8-S

(R)-1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺和

(S)-1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

將實施例8通過手性色譜柱拆分得到光學對映體1(實施例8-R)和光學對映體2(實施例8-S)。液相色譜方法：色譜柱：DAICEL CHIRALPAK IG column；流動相A：超臨界CO₂，流動相B：甲醇(含0.1%二甲胺)；檢測波長：214nm；流速：1.5mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800psi。流動相梯度：

光學對映體1(實施例8-R)：

RT：3.29min；[α]D²⁹=81.9(c 0.177,MeOH)；LC-MS[M+H]⁺：210.1。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.12(dd,J=4.8,0.6Hz,1 H),6.48(d,J=5.4Hz,1 H),4.99(dd,J=7.8,4.8Hz,1 H),3.99(dd,J=11.4,1.2Hz,1 H),3.50(d,J=11.4Hz,1 H),3.01-2.94(m,2 H),2.52(s,3 H),1.04-0.75(m,4 H)。

光學對映體2(實施例8-S)：

RT：3.67min；[α]D²⁹=-109.8(c 0.186,MeOH)；LC-MS[M+H]⁺：210.1。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.12(dd,J=5.4,1.2Hz,1 H),6.48(d,J=4.8Hz,1 H),4.99(dd,J=7.8,4.2Hz,1 H),3.99(dd,J=11.4,1.2Hz,1 H),3.50(d,J=11.4Hz,1 H),3.02-2.93(m,2 H),2.52(s,3 H),1.05-0.74(m,4 H)。

實施例9

1-(4'H,6'H-螺[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)-N-甲基甲胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：1-(噻吩-2-基)環丙烷腈的合成

在冰浴且氮氣保護下，向2-(噻吩-2-基)乙腈(2.0g，16.24mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入氫化鈉(60%，1.6g，40.59mmol)，攪拌反應1小時。然後緩慢加入1,2-二溴乙烷(4.0g，21.3mmol)，反應液緩慢升至室溫並攪拌過夜。反應結束後在冰浴下加入水(300mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，萃取相經水(200mL x 3)和飽和食鹽水(200mL x 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(1.5g，61.9%收率)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.17(dd,J=5.1,0.6Hz,1 H),7.07-7.02(m,1 H),6.95-6.89(m,1 H),1.78-1.67(m,2 H),1.47-1.37(m,2 H)。

步驟b：1-(噻吩-2-基)環丙烷基醛的合成

在冰浴且氮氣保護下，向1-(噻吩-2-基)環丙烷腈(1.4g，9.38mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中緩慢滴加二異丁基氫化鋁(1M in hexane，18.8mL，18.8mmol)，在室溫下繼續攪拌3小時。反應結束後在冰浴下加入水(300mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，萃取相經水(300mL x 3)和飽和食鹽水(300mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(632.0mg，44.3%收率)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 9.34(s,1 H),7.27-7.20(m,1 H),7.03-6.96(m,2 H),1.73-1.64(m,2 H),1.55-1.47(m,2 H)。

步驟c：(1-(噻吩-2-基)環丙基)甲醇的合成

在冰浴且氮氣保護下，向1-(噻吩-2-基)環丙烷基醛(632.0mg，4.15mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中緩慢滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(2.5M in THF，3.3mL，8.30mmol)，在室溫下攪拌2小時。反應結束後在冰浴下加入水(200mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，萃取相經水(300mL x 3)和飽和食鹽水(300mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析分離純化得到目標產物(570.0mg，89.0%收率)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.17-7.11(m,1 H),6.97-6.90(m,2 H),3.68(s,2 H),1.96(s,1 H),1.06-0.89(m,4 H)。

步驟d：1-(4'H,6'H-螺[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)-N-甲基甲胺的合成

向(1-(噻吩-2-基)環丙基)甲醇(250mg，1.62mmol)的2-甲基四氫呋喃(5mL)溶液中加入2,2-二甲氧基-N-甲基乙胺(386.0mg，3.24mmol)和三氟甲磺酸(0.8mL)，在80攝氏度下攪拌20分鐘。反應結束後在冰浴下用15%的氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，之後加入水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，濃縮萃取相後所得粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(7.3mg，2.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.21(d,J=5.2Hz,1 H),6.89(d,J=5.2Hz,1 H),5.11(d,J=8.8Hz,1 H),3.99(d,J=11.6Hz,1 H),3.68(d,J=11.2Hz,1 H),3.60(dd,J=12.8,2.4Hz,1 H),3.32-3.25(m,1 H),2.77(s,3 H),1.16 -0.85(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：210.1。

實施例9-S和實施例9-R

(S)-1-(4'H,6'H-螺[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)-N-甲基甲胺和 (R)-1-(4'H,6'H-螺[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)-N-甲基甲胺

將實施例9通過手性色譜柱拆分得到光學對映體1(實施例9-S)和光學對映體2(實施例9-R)。液相色譜方法：色譜柱：DAICEL CHIRALPAK IG column；流動相A：超臨界CO₂，流動相B：甲醇(含0.1%二甲胺)；檢測波長：214nm；流速：1.5mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800psi。流動相梯度：

光學對映體1(實施例9-S)：

RT：3.23min；[α]D²⁹=65.1(c 0.175,MeOH)；LC-MS[M+H]⁺：210.1。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.00(d,J=5.4Hz,1 H),6.75(d,J=4.8Hz,1 H),4.98(dd,J=9.0,2.4Hz,1 H),3.92(d,J=11.4Hz,1 H),3.57(d,J=11.4Hz,1 H),3.07(dd,J=12.6,2.4Hz,1 H),2.95(dd,J=12.0,9.0Hz,1H),2.54(s,3 H),1.08-0.90(m,4 H)。

光學對映體2(實施例9-R)：

RT：3.62min；[α]D²⁹=-59.1(c 0.163,MeOH)；LC-MS[M+H]⁺：210.1。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.00(d,J=5.4Hz,1 H),6.75(d,J=4.8Hz,1 H),4.93(dd,J=9.0,3.0Hz,1 H),3.92(dd,J=11.4,1.2Hz,1 H),3.56(d,J=11.4Hz,1 H),3.02(dd,J=12.6,3.0Hz,1 H),2.92(dd,J=12.6,9Hz,1 H),2.51(s,3 H),1.05-0.90(m,4 H)。

實施例10

1-(6',7'-二氫螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成路線：

LC-MS[M+H]⁺：210.1。

實施例11

1-(6'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]呋喃]-6'-基)-N-甲基甲胺

合成路線：

LC-MS[M+H]⁺：196.1。

實施例12

1-(6,7-二氫-5H-螺[苯并[b]噻吩-4,1'-環丙烷]-7-基)-N-甲基甲胺

合成路線：

LC-MS[M+H]⁺：208.1。

實施例13

1-(5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]噻吩-4,1'-環丙烷]-6-基)-N-甲基甲胺

合成路線：

LC-MS[M+H]⁺：194.1。

實施例15

N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)甲烷-d ₃ -胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：第三丁基((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并 [2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)胺基甲酸酯的合成

向(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺(500.0mg，2.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氫氧化鈉(512.04mg，12.80mmol)和二碳酸二第三丁酯(1.12g，5.12mmol)，在室溫下攪拌16小時。反應結束後向反應液中加入水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，萃取相濃縮後得到粗產物，用柱層析分離純化得到目標產物(430.0mg，56.9%收率)。

LC-MS[M+H-56]⁺：240.1。

步驟b：第三丁基((5'H,7'H-螺環[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(甲基-d ₃ )胺基甲酸酯的合成

向第三丁基((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)胺基甲酸酯(180.0mg，0.61mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中加入氫化鈉(60%，48.8mg，1.22mmol)和氘代碘甲烷(92.3mg，0.64mmol)，在室溫下攪拌16小時。反應結束後向反應液中加入水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，萃取相濃縮後得到目標粗產物(600mg)。

LC-MS[M+H-100]⁺：213.0。

步驟c：N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)甲烷-d ₃ -胺的合成

向第三丁基((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(甲基-d₃)胺基甲酸酯(600mg粗品)的二氧六環(6mL)溶液中加入鹽酸二氧六環(4M，2mL)，在室溫下攪拌2小時。反應結束後濃縮反應液，所得粗產物用製備液相分離純化得到目標產物(21.2mg，4.3%收率)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 7.12(d,J=5.4Hz,1 H),6.48(d,J=5.4Hz,1 H),5.01-4.97(m,1 H),3.98(d,J=11.4Hz,1 H),3.49(d,J=11.4Hz,1 H),3.01-2.93(m,2 H),1.05-0.75(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：213.1。

實施例16

N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)乙胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：N-(2,2-二甲氧基乙基)乙醯胺的合成

在冰浴和氮氣保護下，向2,2-二甲氧基乙胺(200.0mg，1.90mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(288.6mg，2.85mmol)，攪拌30分鐘後緩慢加入乙酸酐(233.0mg，2.28mmol)並在室溫下攪拌2小時。反應結束後在冰浴下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，萃取液經水(10mL x 3)和飽和食鹽水(10mL x 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析純化得到目標產物(500mg粗品)，不需純化直接投入下一步反應。

步驟b：N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)乙醯胺的合成

向(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(200mg，1.3mmol)的2-甲基四氫呋喃(9mL)溶液中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)乙醯胺(500mg粗品)和三氟甲磺酸(389.6mg，2.6mmol)，在室溫下攪拌16小時。反應結束後用15%氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，加入水(10mL)稀釋後用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，萃取液經柱層析純化得到目標產物(250.0mg，81.0%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：238.1。

步驟c：N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)乙胺的合成

在冰浴和氮氣保護下，向N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)乙醯胺(250mg，1.05mmol)的四氫呋喃(2.5mL)溶液中緩慢加入四氫鋁鋰(2.5M in THF，0.84mL，2.1mmol)，在70攝氏度下反應2小時。反應結束後在冰浴下加水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，萃取相經水(10mL x 3)和飽和食鹽水(10mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經製備液相色譜(水/甲酸/乙腈)分離純化得到目標產物(87.0mg，19.9%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.49(s,1 H),7.31(dd,J=5.2,0.8Hz,1 H),6.61(d,J=5.2Hz,1 H),5.22(dd,J=9.2,2.8Hz,1 H),3.96(dd,J=11.6,1.2Hz,1 H),3.62(d,J=11.6Hz,1 H),3.51-3.44(m,1 H),3.30-3.23(m,1 H),3.17-3.09(m,2 H),1.32(t,J=7.6Hz,3 H),1.10-1.02(m,1 H),1.00-0.78(m,3 H)。

LC-MS[M+H]⁺：224.1。

實施例17

N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)丙烷-2-胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺的合成

向(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(2.0g，12.97mmol)的2-甲基四氫呋喃(40mL)溶液中加入2,2-二甲氧基乙胺(1.5g，14.26mmol)和三氟甲磺酸(3.89g，25.94mmol)，在室溫下攪拌16小時。之後用15%氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，加入水(20mL)稀釋，混合液用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，萃取相用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析分離純化得到目標產物(500.0mg，19.7%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：196.1。

步驟b：第三丁基((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)胺基甲酸酯的合成

向(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺(500.0mg，2.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氫氧化鈉(512.04g，12.80mmol)和二第三丁基二碳酸酯(1.12g，5.12mmol)，在室溫下攪拌16小時。之後向反應液中加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，萃取相用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析分離純化得到目標產物(430mg，56.9%收率)。

LC-MS[M-56]⁺：240.1。

步驟c：第三丁基((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(異丙基)胺基甲酸酯的合成

向第三丁基((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)胺基甲酸酯(250.0mg，0.85mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶液中加入氫化鈉(60%，67.8mg，1.69mmol)和2-碘丙烷(1.12g，1.69mmol)，在室溫下攪拌3天。之後加入水(10mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，萃取相濃縮後所得粗產物經柱層析純化得到目標產物(120.0mg，41.8%產率)。

LC-MS[M+H-100]⁺：238.1。

步驟d：N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)丙烷-2-胺的合成

向第三丁基((5',7'-二氫螺環[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)(異丙基)胺基甲酸酯(120.0mg，0.36mmol)的二氧六環(2mL)溶液中加入鹽酸二氧六環(4M，1mL)，在室溫攪拌2小時後直接濃縮，得到的粗產物用製備液相分離純化得到目標產物(6.1mg，7.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.25(d,J=5.2Hz,1 H),6.59(d,J=5.2Hz,1 H),5.02(dd,J=9.2,3.2Hz,1 H),3.96(d,J=11.6Hz,1 H),3.58(d,J=11.6Hz,1 H),3.06(dd,J=12.4,3.2Hz,1 H),3.01-2.90(m,2 H),1.16(d,J=6.4Hz,6 H),1.09-0.77(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：238.2。

實施例18

N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)-2,2,2-三氟乙烷-1-胺

合成路線1：

合成路線2：

在冰浴且氮氣保護下，向N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(300.0mg，1.03mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入硼烷的四氫呋喃溶液(1M in THF，3.09mL，3.09mmol)，加畢在70攝氏度下攪拌2小時。反應結束後在冰浴下加入甲醇(10mL)和鹽酸(2M，10mL)淬滅反應，混合液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，萃取相經水(10mL x 3)和飽和食鹽水(10mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，所得粗產物用製備液相分離純化得到目標產物(76.6mg，26.8%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.23(d,J=5.2Hz,1 H),6.58(d,J=5.2Hz,1 H),4.97(t,J=5.6Hz,1 H),3.96 (d,J=11.2Hz,1 H),3.56(d,J=11.6Hz,1 H),3.44-3.26(m,2 H),3.12-3.02(m,2 H),1.10-0.77(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：278.1。

實施例19

N-甲基-1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)乙烷-1-胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：1,1-二甲氧基-N-甲基丙烷-2-胺的合成

在10攝氏度且氮氣保護下，向1,1-二甲氧基丙烷-2-酮(2.0g，16.93mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入四異丙醇鈦(9.62 g，33.86mmol)、甲胺(526.0mg，33.86mmol)和三乙胺(3.42g，33.86mmol)，在室溫下攪拌16小時。之後加入硼氫化鈉(1.28g，33.86mmol)並在室溫下攪拌6小時。反應結束後在冰浴下加入氨水(2M，60mL)淬滅反應，過濾反應液，濾液用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，萃取相經水(15mL x 3)和飽和食鹽水(15mL x 3)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到目標粗產物(1.8g)。

步驟b：N-(1,1-二甲氧基丙烷-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺的合成

在冰浴且氮氣保護下，向1,1-二甲氧基-N-甲基丙烷-2-胺(300.0mg，2.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(341.7mg，3.37mmol)，攪拌30分鐘後加入三氟乙酸酐(568.4mg，2.7mmol)，在室溫下繼續攪拌2小時。反應結束後在冰浴下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅反應，再用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，萃取相經水(10mL x 3)和飽和食鹽水(10mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到目標粗產物(600mg)。

步驟c：N-甲基-1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)乙烷-1-胺的合成

向(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(200.0mg，1.3mmol)的2-甲基四氫呋喃(9mL)溶液中加入N-(1,1-二甲氧基丙烷-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(600mg粗品)和三氟甲磺酸(584.4mg，3.9mmol)，在室溫下攪拌16小時。反應結束後用15%氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，然後加入水(10mL)稀釋，再用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，萃取相濃縮後所得粗產物用製備液相(水/甲酸/乙腈)分離純化，得到目標產物(5.3mg，1.5%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.56(s,1 H),7.38(d,J=5.2,0.8Hz,1 H),6.67(d,J=5.2Hz,1 H),5.05(d,J=3.6Hz,1 H),4.05(d,J=11.2,1.6Hz,1 H),3.60(d,J=11.6Hz,1 H),3.57-3.48(m,1 H),2.62(s,3 H),1.56(d,J=6.4Hz,3 H),1.18-1.08(m,1 H),1.07-0.97(m,1 H),0.96-0.82(m,2 H)。

LC-MS[M+H]⁺：224.1。

实施例20

N-甲基-2-(5'H,7'H-螺[环丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)丙烷-2-胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：2,2,2-三氟-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)乙醯胺的合成

在冰浴且氮氣保護下，向2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(4.4g，49.4mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(8.5g，60.0mmol)和三乙胺(7.6g，75.0mmol)，攪拌反應液過夜。之後將反應液直接濃縮得到粗產物，經柱層析(二氯甲烷：甲醇=20：1)分離純化得到目標產物(4.2g，45.9%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.47(brs,1 H),3.63(s,2 H),1.39(s,6 H)。

步驟b：2,2,2-三氟-N-(2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)乙醯胺的合成

在冰浴且氮氣保護下，向2,2,2-三氟-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)乙醯胺(4.2g，22.8mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(14.4g，34.0mmol)，保溫攪拌12小時。之後加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，萃取相經飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL x 2)、水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，得到目標粗產物(3.5g，91.0%收率)。

步驟c：N-(2-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)丙烷-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺的合成

向(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(600.0mg，3.89mmol)和2,2,2-三氟-N-(2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)乙醯胺(1.4g，8.0mmol)的2-甲基四氫呋喃(10mL)溶液中緩慢加入三氟甲磺酸(2.4g，16.0mmol)的2-甲基四氫呋喃(2mL)溶液，在冰浴下攪拌6小時。反應結束後用15%的氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，然後加入水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，萃取相濃縮後獲得粗產物，經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1-10：1)分離純化得到目標產物(250.0mg，20.1%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.15(d,J=5.2Hz,1 H),6.67(brs,1 H),6.52(d,J=5.6Hz,1 H),5.15(s,1 H),4.04(dd,J=11.2,1.2Hz,1 H),3.39(d,J=11.2Hz,1 H), 1.54(d,J=4.4Hz,6 H),1.11-1.03(m,1 H),1.02-0.92(m,1 H),0.90-0.73(m,2 H)。

步驟d：N-甲基-2-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)丙烷-2-胺的合成

在冰浴下向N-(2-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)丙烷-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(245.0mg，0.77mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液中加入氫化鈉(60%，123.0mg，3.1mmol)，攪拌30分鐘後加入碘甲烷(219.0mg，1.54mmol)，在室溫下攪拌2小時。之後升溫至55攝氏度並繼續攪拌3小時。反應結束後加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液(50mL)、水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥過濾濃縮，粗產物用柱層析(二氯甲烷：甲醇=20：1)和製備液相色譜柱分離純化，得到目標產物(14.6mg，6.7%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.53(s,1 H),7.33(d,J=5.2Hz,1 H),6.66(d,J=5.2Hz,1 H),5.10(s,1 H),4.07(d,J=11.2Hz,1 H),3.49(d,J=11.6Hz,1 H),2.66(s,3 H),1.62(s,3 H),1.23(s,3 H),1.21-1.10(m,1 H),1.05-0.95(m,1 H),0.88-0.78(m,2 H)。

LC-MS[M+H]⁺：238.1。

實施例21

N-甲基-1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)環丙烷-1-胺

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)環丙烷羧酸甲酯的合成

在冰浴下向2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(3.45g，30.0mmol)的二氧六環和水的混合溶液(50mL：50mL)中加入碳酸鈉(4.77g，45.0mmol)、芴甲氧羰醯氯(11.6g，45.0mmol)和三乙胺(7.6g，75.0mmol)，反應液緩慢升至室溫並攪拌過夜。之後加乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(300mL x 3)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，分離有機相濃縮後得到粗產物，用混合溶劑(石油醚：乙酸乙酯：甲醇=10：2：1)攪洗後得到目標產物(9.4g，92.9%收率)。

步驟b：(9H-芴-9-基)甲基(1-(羥甲基)環丙基)胺基甲酸酯的合成

在冰浴且氮氣保護下，向1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)環丙烷羧酸甲酯(8.0g，23.7mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入四氫鋁鋰(2.5M in THF，14.2mL，35.6mmol)，保溫攪拌3小時。反應結束後向反應液中依次加入水(1mL)、10%氫氧化鈉水溶液(4mL)和乙酸乙酯(100mL)，室溫攪拌1小時。分離有機相後用無水硫酸鈉乾燥過濾濃縮，粗產物用柱層析(石油醚：乙酸乙酯=4：1)純化得到目標產物(3.0g，40.9%收率)。

步驟c：(9H-芴-9-基)甲基(1-甲醯基環丙基)胺基甲酸酯的合成

在-70攝氏度且氮氣保護下，向二甲亞碸(1.17g，15mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中緩慢滴加草醯氯(1.9g，15mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，保溫攪拌30分鐘。然後將(9H-芴-9-基)甲基(1-(羥甲基)環丙基)胺基甲酸酯(3.0g，9.7mmol)溶於四氫呋喃和二氯甲烷(20mL：20mL)的混合溶劑中，緩慢滴入上述反應液中保溫反應1小時，然後加入三乙胺(7mL，50mmol)並允許反應液緩慢升至室溫。之後加入水(100mL)淬滅反應，用二氯甲烷(100mL)萃取，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物用柱層析純化得到目標產物(900.0mg，30.2%收率)。

步驟d：(9H-芴-9-基)甲基(1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)環丙基)胺基甲酸酯的合成

向(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(251.0mg，1.63mmol)和(9H-芴-9-基)甲基(1-甲醯基環丙基)胺基甲酸酯(500.0mg，1.63mmol)的2-甲基四氫呋喃(10mL)溶液中加入三氟甲磺酸(978.0mg，6.52mmol)的2-甲基四氫呋喃(2mL)溶液，在冰浴下攪拌30分鐘。反應結束後用15%的氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，加入水(100mL)稀釋後用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，萃取相濃縮後得到粗產物，經柱層析分離純化得到目標產物(170.0mg，23.5%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：444.2。

步驟e：1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)環丙烷胺的合成

在冰浴且氮氣保護下，向(9H-芴-9-基)甲基(1-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)環丙基)胺基甲酸酯(170.0mg，0.38mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入哌啶(161.0mg，1.9mmol)，在室溫下攪拌5小時。之後反應液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL)萃取，萃取相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL x 2)、水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析純化得到目標產物(80mg，95.1%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：222.1。

步驟f：N-甲基-1-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)環丙烷-1-胺的合成

在冰浴條件下，向1-(5',7'-二氫螺環[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)環丙烷胺(44.0mg，0.2mmol)的六氟異丙醇(6mL)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(50.0mg，0.3mmol)，在室溫下攪拌3小時。反應結束後加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，先後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物用柱層析和製備液相色譜(水/甲酸/乙腈)純化得到目標產物(8.4mg，15.0%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.46(s,1 H),7.36(d,J=5.2Hz,1 H),6.67(d,J=5.2Hz,1 H),4.72(s,1 H),4.02(dd,J=11.6,1.6Hz,1 H),3.60(d,J=11.6Hz,1 H),2.59(s,3 H),1.32-0.80(m,8 H)。

LC-MS[M+H]⁺：236.1。

實施例22

2-(5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)吡咯烷

合成路線1：

合成路線2：

向(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(1.0g，6.48mmol)的2-甲基四氫呋喃(40mL)溶液中加入2-甲醯基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(1.42g，7.13mmol)和三氟甲磺酸(1.94g，12.96mmol)，在室溫下攪拌20分鐘。反應結束後，用15%的氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，然後加水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL x 3) 萃取，萃取相濃縮後得到粗產物，經柱層析和超臨界流體液相(二乙胺/乙醇)分離純化得到一對非對映異構體，其中：非對映異構體1(20.1mg，1.32%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.27(d,J=5.2Hz,1 H),6.59(d,J=5.2Hz,1 H),4.88(d,J=9.6Hz,1 H),3.95(d,J=11.6Hz,1 H),3.67-3.52(m,2 H),3.20-3.06(m,1 H),3.05-2.92(m,1 H),2.30-2.14(m,1 H),2.07-1.84(m,3 H),1.13-0.75(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：236.1。

非對映異構體2(37.5mg，2.46%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.29(d,J=5.2Hz,1 H),6.60(d,J=5.2Hz,1 H),4.94(d,J=6.0Hz,1 H),3.97(dd,J=11.6,1.6Hz,1 H),3.74-3.65(m,1 H),3.61(d,J=11.6Hz,1 H),3.24-3.14(m,1 H),3.13-3.03(m,1 H),2.36-2.19(m,1 H),2.10-1.85(m,3 H),1.11-0.76(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：236.1。

實施例23

1-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)吖丁啶

合成路線1：

合成路線2：

步驟a：7'-(溴甲基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃的合成

在冰浴條件下，向(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(2.21g，14.3mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(2.0g，11.9mmol)的2-甲基四氫呋喃(25mL)溶液中加入三氟甲磺酸(10.0g，66.6mmol)，在室溫下攪拌5小時。反應結束後，用15%的氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，加入水(100mL)稀釋後用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，萃取相濃縮後得到粗產物，經柱層析純化得到目標產物(2.6g，70.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.18(d,J=5.2Hz,1 H),6.51(d,J=5.2Hz,1 H),5.13(dd,J=8.0,4.0Hz,1 H),3.96(d,J=11.6Hz,1 H),3.77-3.70(m,1 H),3.67-3.57(m,2 H),1.06-0.75(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：258.9。

步驟b：1-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)吖丁啶的合成

向7'-(溴甲基)-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃(2.6g，10.1mmol)和氮雜環丁烷(0.69g，12.1mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入碳酸鉀(4.2g，30.2mmol)，在120攝氏度下攪拌4小時。反應結束後冷卻至室溫，加入水(200mL)稀釋，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，萃取液先後用水(200mL x 3)和飽和食鹽水(200mL x 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析和製備液相純化得到目標產物(41.8mg，1.8%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.17(d,J=5.2Hz,1 H),6.52(d,J=5.2Hz,1 H),4.86-4.78(m,1 H),3.84(dd,J=11.6,1.2Hz,1 H),3.51(d,J=11.6Hz,1 H),3.40-3.30(m,4 H),2.86-2.74(m,2 H),2.17-2.05(m,2 H),1.04-0.72(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：236.1。

實施例24

5'H-二螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃-7',3"-吡咯烷]

合成路線1：

合成路線2：

向(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(300.0mg，1.95mmol)的2-甲基四氫呋喃(12mL)溶液中加入3-氧吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(540.4mg，1.95mmol)和三氟甲磺酸(438.3mg，1.95mmol)，在室溫下攪拌4小時。反應結束後用15%的氫氧化鈉水溶液調節反應液pH=13，然後加入水(10mL)稀釋，混合液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，濃縮萃取相得到粗產物，經製備液相(水/甲酸/乙腈)分離純化得到目標產物(6.2mg，1.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.54(s,1 H),7.36(d,J=5.2Hz,1 H),6.60(d,J=5.2Hz,1 H),3.82(d,J=12.0Hz,1 H),3.76-3.65(m,2 H),3.64-3.47(m,2 H),3.37(d,J=12.4Hz,1 H),2.64-2.48(m,1 H),2.41-2.27(m,1 H),1.06-0.86(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：222.1。

實施例25

N-甲基-5'H-二螺[環丁烷-1,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃-4',1"-環丙烷]-2-胺

合成路線：

LC-MS[M+H]⁺：236.1。

實施例26

N-甲基-1-(4'H,6'H-螺[環丙烷-1,7'-吡喃并[4,3-d]噻唑]-4'-基)甲胺

合成路線：

LC-MS[M+H]⁺：211.1。

實施例27

1-(5',6'-二氫-8'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]氧雜卓]-8'-基)-N-甲基甲胺

合成方案：

步驟a：3-(1-(2-甲氧基乙烯基)環丙基)噻吩的合成

將(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(9.01g，26.28mmol)溶於四氫呋喃(80mL)中，在冰浴下緩慢滴加第三丁醇鉀(2.95g，26.28mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，反應半個小時後，再滴加1-(噻吩-3-基)環丙烷甲醛(2g，13.14mmol)的THF(20mL)溶液。反應一個小時後加入的水(250mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合併萃取相經無水硫酸鈉乾燥過濾，旋乾溶劑得到粗品，經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)分離純化得到目標化合物，為順反式混合物(1.8g，76.0%收率)。

順式產物：¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.20-7.17(m,1 H),6.94-6.92(m,1 H),6.85-6.82(m,1 H),5.92(d,J=6.0Hz,1 H),4.69(d,J=6.6Hz,1 H),3.59(s,3 H),1.15-1.11(m,2 H),1.04-1.01(m,2 H)。

反式產物：¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.24-7.21(m,1 H),6.97-6.95(m,1 H),6.90-6.87(m,1 H),6.29(d,J=12.6Hz,1 H),5.07(d,J=12.6Hz,1 H),3.52(s,3 H),1.00-0.92(m,4 H)。

步驟b：2-(1-(噻吩-3-基)環丙基)乙醛的合成

將3-(1-(2-甲氧基乙烯基)環丙基)噻吩(1.8g，9.99mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，然後加入鹽酸溶液(20mL，2M)，在室溫下反應15個小時。然後將反應液倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯萃取兩次(100mL×2)，合併有機相再用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到目標粗化合物(1.6g，96.3%收率)，無需純化直接用於下一步反應。

步驟c：2-(1-(噻吩-3-基)環丙基)乙醇的合成

將2-(1-(噻吩-3-基)環丙基)乙醛(1.6g，9.62mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，在冰浴下分批加入四氫鋁鋰(0.37g，9.62mmol)，反應10分鐘後在冰浴下向反應液中加入無水硫酸鈉(25g)，然後緩慢加入冰水淬滅反應，過濾濃縮得到粗品，經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=4：1)分離純化得到目標化合物(1.4g，86.5%收率)。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.25-7.23(m,1 H),6.98-6.96(m,2 H),3.69(t,J=6.6Hz,2 H),1.88(t,J=6.6Hz,2 H),1.30(brs,1 H),0.85-0.81(m,2 H),0.75-0.72(m,2 H)。

步驟d：1-(5',6'-二氫-8'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]氧雜卓]-8'-基)-N-甲基甲胺的合成

將2-(1-(噻吩-3-基)環丙基)乙醇(800.0mg，4.75mmol)和2,2-二甲氧基-N-甲基乙胺(566.0mg，4.75mmol)溶於二氧六環(20mL)中，然後在室溫下滴加三氟甲磺酸(712.9mg，4.75mmol)，之後在110攝氏度下微波反應2個小時。反應結束後將反應液倒入水(90mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合併有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經柱層析(二氯甲烷：甲醇=10：1)和製備液相色譜分離純化後得到目標產物(22.0mg，11.4%收率)。

¹H NMR(CDCl₃,600MHz)：δ 7.02(d,J=5.4Hz,1 H),6.74(d,J=4.8Hz,1 H),5.17(dd,J=11.4,3.0Hz,1 H),4.28-4.22(m,1 H),4.04-3.97(m,1 H),3.61-3.56(m,1 H),3.39-3.31(m,1 H),2.85(s,3 H),2.18-2.08(m,1 H),1.20-1.10(m,2 H),0.82-0.68(m,3 H)。

實施例28

N-甲基-1-(7'-甲基-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺

合成路線：

步驟a：2,2,2-三氟-N-甲基-N-((2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)甲基)乙醯胺的合成

將N-甲基-1-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)甲胺(300.0mg，2.29mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，再加入三乙胺(578.6mg，5.72mmol)，在0攝氏度下滴加三氟乙酸酐(624.5mg，2.97mmol)，然後緩慢升至室溫並攪拌過夜。次日將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(50mL)，用二氯甲烷萃取兩次(30mL x 2)，將收集的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到目標化合物粗品(500mg，96.1%收率)。

步驟b：2,2,2-三氟-N-甲基-N-((7'-甲基-5'H,7'H螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)乙醯胺的合成

將(1-(噻吩-3-基)環丙基)甲醇(100.0mg，0.65mmol)和2,2,2-三氟-N-甲基-N-((2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)甲基)乙醯胺(221.0mg，0.97mmol)溶於二氧六環(10mL)中，在0攝氏度下緩慢滴加三氟甲磺酸(291.9mg，1.95mmol)，然後室溫下反應過夜。次日將反應液倒入碳酸氫鈉水溶液中(30mL)，用乙酸乙酯萃取兩次(30mL x 2)，將收集到的有機相經過無水硫酸鈉乾燥過濾濃縮得到粗品，經過柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到目標化合物(53mg，25.6%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：319.9。

步驟c：N-甲基-1-(7'-甲基-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲胺的合成

將2,2,2-三氟-N-甲基-N-((7'-甲基5'H,7'H螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)乙醯胺(53.0mg，0.17mmol)溶於甲醇和水(3mL/0.3mL)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(45.9mg，0.33mmol)，然後在70攝氏度下攪拌三個小時。之後將混合物過濾濃縮得到粗產物，經過製備液相色譜分離純化得到目標化合物(30mg，53.6%收率)。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.47(d,J=4.8Hz,1 H),6.66(d,J=4.8Hz,1 H),3.76(d,J=12.0Hz,1 H),3.68(d,J=12.0Hz,1 H),3.43(d,J=13.2Hz,1 H),3.36(d,J=13.2Hz,1 H),2.58(s,3 H),1.57(s,3 H),1.00-0.87(m,4 H)。

LC-MS[M+H]⁺：223.95。

實施例29

N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)-2,2,2-三氟乙基-1-胺

合成路線：

將N-((5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酸胺(200.0mg，0.65mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，然後滴加硼烷四氫呋喃溶液(1.98mL，1.98mmol，1M in THF)，加畢在70攝氏度下反應兩小時，降至室溫並濃縮得到粗品，經製備液相色譜分離純化得到目標產物(32.9mg，17.2%收率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.31(dd,J=5.2Hz,1H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),4.88-4.82(m,1H),4.21(d,J=11.2Hz,1H),3.66(d,J=11.2Hz,1H),3.41-3.25(m,2H),3.00(d,J=6.0Hz,2H),2.52-2.39(m,1H),2.29-1.92(m,5H)。

LC-MS[M+H]⁺：292.1。

實施例30

1-(3'-溴-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺

合成路線：

步驟a：3-溴-4-(溴甲基)噻吩的合成

將3-溴-4-甲基噻吩(2.0g，11.3mmol)，N-溴代丁二醯亞胺(2.02g，11.36mmol)和偶氮二異丁腈(93.0mg，0.57mmol)溶於四氯化碳(30mL)中，氮氣保護下反應液回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。殘餘物通過柱層析純化，得到產物(2.3g，79.5%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.40(d,J=4.4Hz,1 H),7.29(d,J=4.4Hz,1 H),4.48(s,2 H)。

步驟b：2-(4-溴噻吩-3-基)乙腈的合成

將3-溴-4-(溴甲基)噻吩(2.3g，8.99mmol)溶於乙腈(30mL)中，緩慢加入三甲基矽氰(2.7g，27.2mmol)和四丁基氟化銨(2.7mL，27.2mmol)，在室溫下攪拌過夜。之後將反應混合物冷卻至0攝氏度，加入水(100mL)並用乙酸乙酯(100mL x 3) 萃取。合併萃取相並用水(100mL x 2)和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化得到產物(1.25g，68.8%產率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.40(d,J=4.4Hz,1 H),7.34(d,J=4.4Hz,1 H),3.68(s,2 H)。

步驟c：1-(4-溴噻吩-3-基)環丙烷腈的合成

向二甲基亞碸(20mL)中緩慢加入氫化鈉(597.0mg，14.93mmol)，然後向混合物中緩慢加入2-(4-溴噻吩-3-基)乙腈(1.2g，5.97mmol)和1-溴-2-氯乙烷(2.12g，14.93mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。之後冷卻至10攝氏度，加入水(100mL)並用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合併萃取相並用水(100mL x 2)和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到產物(1.13g，82.9%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.30(d,J=4.4Hz,1 H),7.22(d,J=4.0Hz,1 H),1.75-1.63(m,2 H),1.37-1.23(m,2 H)。

步驟d：1-(4-甲基噻吩-3-基)環丙烷甲醛的合成

將1-(4-溴噻吩-3-基)環丙甲腈(1.1g，4.85mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中，於0攝氏度且氮氣保護下，向反應液中緩慢加入二異丁基氫化鋁(1M in hexane，9.8mL，9.8mmol)。加畢將反應混合物升至室溫並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0攝氏度，加入水(50mL)並用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合併萃取相並用水(50mL x 3)和食鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到產物(930mg，83.8%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.21(s,1 H),7.32(d,J=4.4Hz,1 H),7.15(d,J=4.4Hz,1 H),1.72-1.60(m,2 H),1.42-1.30(m,2 H)。

步驟e：(1-(4-溴噻吩-3-基)環丙基)甲醇的合成

將1-(4-溴噻吩-3-基)環丙烷甲醛(930.0mg，4.04mmol)溶於甲醇(10mL)中，於0攝氏度下緩慢加入硼氫化鈉(169.0mg，4.45mmol)，將反應混合物升至室溫並攪拌3小時。向反應混合物中加入水(50mL)並用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。用水(30mL x 3)和食鹽水(30mL)洗滌合併的萃取相，用無水硫酸鈉乾燥過濾並濃縮。所得殘餘物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到目標產物(800.0mg，84.9%收率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.27(d,J=3.2Hz,1 H),7.18(d,J=4.0Hz,1 H),3.66(s,2 H),0.89(d,J=14.4Hz,4 H)。

步驟f：N-((3'-溴-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并 [2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺

將(1-(4-溴噻吩-3-基)環丙基)甲醇(800.0mg，3.45mmol)和N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(1.3g，6.21mmol)溶於2-甲基四氫呋喃(10mL)中，在0攝氏度下向溶液中緩慢加入三氟甲磺酸(3.1g，20.7mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時，之後冷卻至0攝氏度，用二氯甲烷(50mL)稀釋，用5%氫氧化鈉(50mL x 3)和食鹽水(50mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)分離純化，得到產物(500.0mg，37.6%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：384.2。

步驟g：1-(3'-溴-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)-N-甲基甲胺的合成

將N-((3'-溴-5'H,7'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩并[2,3-c]吡喃]-7'-基)甲基)-2,2，2-三氟-N-甲基乙醯胺(250.0mg，0.65mmol)溶於甲醇(10mL)中，向溶液中加入碳酸鉀(270.0mg，1.95mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3小時，之後將反應混合物過濾濃縮得到殘餘物，將其通過製備液相色譜(水/甲酸/乙氰)分離純化得到目標產物(62.4mg，28.8%收率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.24(s,1 H),7.50(s,1 H),4.95-4.85(m,1 H),3.85(d,J=15.6Hz,1 H),3.38 (d,J=15.6Hz,1 H),3.06-2.78(m,2 H),2.41(s,3 H),1.95-1.80(m,1 H),1.40-1.30(m,1 H),0.90-0.76(m,1 H),0.65-0.50(m,1 H)。

LC-MS[M+H]⁺：288.0。

實施例32

N-((4',6'-二氫螺環[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)甲基-D ₃ -胺

合成路線：

步驟a：N-((4',6'-二氫螺環[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)2,2,2-三氟-N-(甲基-D ₃ )乙醯胺的合成

向N-((4',6'-二氫螺環[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)2,2,2-三氟乙醯胺(1.0g，3.43mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中依次加入碳酸鉀(950mg，6.86mmol) 和氘代碘甲烷(1.5g，10.3mmol)，在室溫下攪拌4小時。反應結束後將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(70mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，濃縮萃取相後得到粗產物，經過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)分離純化得到目標化合物(600mg，56%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：308.9。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 7.02(d,J=4.8Hz,1 H),6.83(d,J=5.4Hz,1 H),5.06(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),4.12(dd,J=14.4,2.4Hz,1H),3.81(d,J=11.4Hz,1 H),3.61(d,J=11.4Hz,1 H),3.54-3.48(m,1 H),1.07-0.93(m,4 H)。

步驟b：N-((4',6'-二氫螺環[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)甲基-D ₃ -胺的合成

向N-((4',6'-二氫螺環[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)2,2,2-三氟-N-(甲基-D₃)乙醯胺(600mg，1.95mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入碳酸鉀(540mg，3.9mmol)，在室溫下攪拌2小時。反應結束後過濾濃縮反應液，所得粗產物用製備液相(乙腈：水=25：75)分離純化得到目標產物(340mg，53.5%收率)。

LC-MS[M+H]⁺：212.9。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 7.00(d,J=4.8Hz,1 H),6.75(d,J=4.8Hz,1 H),4.91(dd,J=9.0,3.0Hz.1 H),3.93(d,J=11.4Hz,1 H),3.56(d,J=11.4Hz,1 H),3.01(dd,J=12.6,3.0Hz,1 H),2.92(dd,J=12.6,9.0Hz,1 H),1.06-0.89(m,4 H)。

實施例32-S和實施例32-R

(S)-N-((4',6'-二氫螺環[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)甲基-D ₃ -胺和 (R)-N-((4',6'-二氫螺環[環丙烷-1,7'-噻吩并[3,2-c]吡喃]-4'-基)甲基)甲基-D ₃ -胺

將實施例32通過手性色譜拆分得到實施例32-S和實施例32-R。液相分析方法：色譜柱：DAICEL CHIRALPAK IG column；流動相A：超臨界CO₂，流動相B：甲醇(含0.1%二乙胺)；檢測波長：214nm；流速：1.5mL/min；柱溫：35℃；背景柱壓：1800psi。流動相梯度：

實施例32-S：

RT：3.236min；[α]D²³=63(c 0.10,MeOH)；LC-MS[M+H]⁺：212.9。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 7.00(d,J=5.4Hz,1 H),6.75(d,J=5.4Hz,1 H),4.91(dd,J=9.0,3.0Hz,1 H),3.93(dd,J=11.4,1.2Hz,1 H),3.56(d,J=11.4Hz,1 H),3.01(dd,J=12.6,3.0Hz,1H),2.92(dd,J=12.6,9.0Hz,1 H),1.06-0.90(m,4 H)。

實施例32-R：

RT：3.624min；[α]D²³=-60(c 0.11,MeOH)；LC-MS[M+H]⁺：212.9。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ 7.00(d,J=4.8Hz,1 H),6.75(d,J=4.8Hz,1 H),4.91(dd,J=8.4,3.0Hz,1 H),3.93(d,J=11.4Hz,1 H),3.56(d,J=11.4Hz,1 H),3.00(dd,J=12.6,3.0Hz,1 H),2.91(dd,J=12.6,8.4Hz,1 H),1.06-0.90(m,4 H)。

生物學測試評價

以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。

本發明下述SEP-363856如下所示，參照專利PCT/US2010/058884實施例129的方法進行製備，

本發明下述對比例1如下所示，參照專利PCT/US2010/058884實施例89的方法進行製備，

測試例1、TAAR1受體cAMP激動劑測試方法

1.1 實驗材料：

cAMP檢測試劑盒購自Cisbio公司；穩定表達TAAR1受體的HE3K293細胞株由上海樞境生物科技有限公司構建；3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine，簡稱IBMX)購自Sigma公司；苯乙胺(Phenethylamine，簡稱PEA)；ProxiPlate-384孔盤購自PerkinElmer公司；Hank's平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution，簡稱HBSS)購自Thermo Fisher Scientific公司。PerkinElmer Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀、Agilent Bravo液體工作站、Countstar BioTech細胞計數儀。

1.2 實驗方法：

(1)實驗緩衝液配置：用ddH₂O將5×stimulation buffer稀釋成1×，並加入終濃度為0.5mM的IBMX，混勻備用。

(2)取凍存的細胞在37℃水浴鍋中迅速解凍，細胞懸液使用HBSS緩衝液洗滌，200×g離心去除凍存液，沉澱使用適量實驗緩衝液重新懸浮，取20μL使用細胞計數儀計數，稀釋到1.5×10⁶個/mL。

(3)ProxiPlate-384孔盤中加入5μL細胞懸液(每孔1.5×10⁴個細胞)。

(4)受試化合物在實驗緩衝液中進行梯度稀釋，使用Bravo轉移5μL到反應盤中。陰性對照孔5μL實驗緩衝液，陽性對照孔5μL PEA(終濃度10^-2M)。

(5)37℃培育1小時。

(6)加入10μL檢測試劑到反應盤中，室溫避光培育1小時。

(7)使用Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀進行檢測。激發光340nm，發射光620nm和665nm。計算每個測試孔的665nm/620nm的比值。

啟動率(Activity%)=(陰性對照比值-化合物比值)/(陰性對照比值-陽性對照比值)×100%。

採用GraphPad Prism中四參數擬合模型log(agonist)vs.response--Variable slope(four parameters)計算出化合物的 EC₅₀值。

1.3 實驗結果：

通過以上方案得出本發明的化合物在對TAAR1受體激動活性測試中的具體結果如表1所示。

1.4 實驗結論：

體外實驗結果表明本發明的化合物對TAAR1受體具有激動劑作用。

測試例2、5-HT _1A 受體cAMP激動劑測試方法

2.1 實驗材料：

cAMP檢測試劑盒購自Cisbio公司；穩定表達5-HT1A受體的HEK293細胞株由上海樞境生物科技有限公司構建；血清素(Serotonin)、毛喉素(Forskolin)和IBMX購自Sigma公司；ProxiPlate-384孔盤購自PerkinElmer公司；HBSS購自Thermo Fisher Scientific公司。PerkinElmer Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀、Tecan D300e皮升級微量加液系統、Agilent Bravo液體工作站、Countstar BioTech細胞計數儀。

2.2 實驗方法：

(2)培養的細胞使用胰酶進行消化，終止消化後細胞懸液使用HBSS緩衝液洗滌，200×g離心去除培養基，沉澱使用適量實驗緩衝液重新懸浮，取20μL使用細胞計數儀計數，稀釋到0.4×10⁶個/mL。

(3)ProxiPlate-384孔盤中加入5μL細胞懸液(每孔2×10³個細胞)。

(4)受試化合物在實驗緩衝液中進行梯度稀釋，使用Bravo轉移5μL到反應盤中。陰性對照孔5μL實驗緩衝液，陽性對照孔5μL Serotonin(終濃度10^-6M)。

(5)室溫培育15分鐘。

(6)使用Tecan D300e皮升級微量加液系統向反應盤中加入Forskolin(終濃度1.5×10^-7M)。

(7)室溫培育45分鐘。

(8)加入10μL檢測試劑到反應盤中，室溫避光培育1小時。

(9)使用Envision 2105型多功能酶素標示讀取儀進行檢測。激發光340nm，發射光620nm和665nm。計算每個測試孔的665nm/620nm的比值。

採用GraphPad Prism中四參數擬合模型log(agonist)vs.response--Variable slope(four parameters)計算出化合物的EC₅₀值。

2.3 實驗結果：

通過以上方案得出本發明的化合物在對5-HT1A受體激動活性測試中的具體結果如表2所示。

2.4 實驗結論：

體外實驗結果表明本發明的化合物對5-HT1A受體具有激動作用，提示本發明化合物能夠改善陰性症狀和認知障礙。

測試例3、本發明化合物對MK-801誘導的小鼠高自發活動的抑制實驗

3.1實驗材料：

受試化合物：本發明實施例化合物，自製。

(+)-MK-801馬來酸氫鹽：採購自Sigma-Aldrich公司，貨號：M107-50MG。

實驗動物：18-22g雄性C57Bl/6J小鼠，採購自上海斯萊克實驗動物有限公司。

3.2實驗方法：

3.2.1動物分組：實驗開始前，按照動物體重進行隨機分組。

3.2.2動物適應：實驗前，小鼠先在實驗環境中適應至少1小時。即，將動物從飼養室轉移至實驗室，在籠盒中自由活動。

3.2.3投藥：

藥物配製：取受試化合物，加入純水並進行超聲。

將動物按體重分組後隨機分為空白組，模型組，及投藥組，9只/組，詳細投藥資訊見下表：

T-30min化合物口服投藥：受試化合物或溶媒(純水)經口服灌胃投藥，投藥後，立即放入測試箱(測試箱尺寸長×寬×高=27×27×40cm)，記錄30分鐘內小鼠的自發活動。

T0min造模藥腹腔注射：化合物投藥30分鐘後，將小鼠取出，進行MK-801(0.3mg/kg)腹腔注射投藥。空白對照組注射生理鹽水。MK-801投藥後，將動物立即放回測試箱，繼續檢測150分鐘。

3.2.4數據記錄和分析。動物的活動(測試箱中的運動路程)將用攝像頭自動記錄，並用ANY MAZE軟體進行分析，並計算ED₅₀。

3.3實驗結果：如表3所示。

3.4實驗結論：

通過以上方案得出，本發明的化合物可明顯抑制MK-801誘導的小鼠高自發活動，且隨著化合物劑量的升高，抑制效果逐漸增強，有很好的劑量依賴關係。且相對於SEP-363856，本發明的化合物最低起效劑量更低，抑制效應更強。

測試例4、本發明化合物對PCP誘導的小鼠高自發活動的抑制實驗

4.1實驗材料：

受試化合物：本發明實施例化合物，自製。

右苯丙胺鹽酸鹽(PCP)：採購自上海原思標物科技有限公司，規格：5g。

4.2實驗方法：

4.2.1動物分組：實驗開始前，按照動物體重進行隨機分組。

4.2.2動物適應：實驗前，小鼠先在實驗環境中適應至少1小時。即，將動物從飼養室轉移至實驗室，在籠盒中自由活動。

4.2.3投藥：

藥物配製：取受試化合物，加入純水並進行超聲。

T-30min化合物口服投藥：本發明化合物或溶媒(純水)經口服灌胃投藥，投藥後，立即放入測試箱(測試箱尺寸長×寬×高=27×27×40cm)，記錄30分鐘內小鼠的自發活動。

T0min造模藥腹腔注射：化合物投藥30分鐘後，將小鼠取出，進行PCP(5mg/kg)腹腔注射投藥。空白對照組注射超純水。PCP投藥後，將動物立即放回測試箱，繼續檢測60分鐘。

4.2.4數據記錄和分析。動物的活動(測試箱中的運動路程)將用攝像頭自動記錄，並用ANY MAZE軟體進行分析，並計算ED₅₀。

4.3實驗結果：如表4所示

4.4實驗結論：

通過以上方案得出，本發明的化合物可明顯抑制PCP誘導的小鼠高自發活動，且隨著化合物劑量的升高，抑制效果逐漸增強，有很好的劑量依賴關係。且相對於SEP-363856，本發明的化合物最低起效劑量更低，抑制效應更強。

無。

Claims

一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
其中：
選自如下基團：
、
或
R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷胺基；R₁和R₂與其連接的碳原子連結形成C_3-8環烷基；R₃和R₄各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基；或者，R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成3~8元含氮雜環基；R₅和R₆各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基；或者，R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成C_3-8環烷基；或者，R₅或R₆與R₃或R₄連結形成3~8元含氮雜環基；R₇選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基；或者，R₇與R₃或R₄連結形成4~8元含氮雜環基；其中，該通式(I)所示的化合物不包含如下化合物：
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種：(1)R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、鹵素或C_1-6烷基；(2)R₁和R₂與其連接的碳原子連結形成C_3-6環烷基；(3)R₃和R₄各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基；(4)R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成4~6元含氮雜環基；(5)R₅和R₆各自獨立地選自氫或C_1-6烷基；(6)R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成C_3-5環烷基；(7)R₅或R₆與R₃或R₄連結形成4~6元含氮雜環基；(8)R₇選自氫或C_1-6烷基；(9)R₇與R₃或R₄連結形成5~6元含氮雜環基；(10)通式(I)所示的化合物選自：
、
或其混合物。
如請求項2所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種：(1)R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、氟、氯、溴和C_1-3烷基；(2)R₁和R₂與其連接的碳原子連結形成C_3-4環烷基；(3)R₃和R₄各自獨立地選自氫、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基；(4)R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成氮雜環丁基；(5)R₅和R₆各自獨立地選自氫或C_1-3烷基；(6)R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成環丙基；(7)R₅或R₆與R₃或R₄連結形成四氫吡咯基；(8)R₇選自氫或C_1-3烷基；(9)R₇與R₃或R₄連結形成四氫吡咯基。
如請求項3所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種：(1)R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、氟、氯、溴或甲基； (2)R₁和R₂與其連接的碳原子連結形成環丙基或環丁基；(3)R₃和R₄各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、-CD₃或-CH₂CF₃；(4)R₅和R₆各自獨立地選自氫或甲基；(5)R₇選自氫或甲基。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)中的
選自如下基團：
其中：R_a、R_b和R_c各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷胺基。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)中的
選自如下基團：
其中：R_b和R_c各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷胺基。
如請求項6所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R_b和R_c各自獨立地選自鹵素或C_1-6烷基。
如請求項7所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R_b和R_c各自獨立地選自氟、氯、溴或C_1-3烷基。
如請求項8所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R_b和R_c各自獨立地選自氟、氯、溴或甲基。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)進一步如通式(II-A)所示：
其中：R₃和R₄各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基或C_1-6鹵代烷基；或者，R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成4~6元含氮雜環基；R₅和R₆各自獨立地選自氫或C_1-6烷基；或者，R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成C_3-5環烷基；或者，R₅或R₆與R₃或R₄連結形成4~6元含氮雜環基；R₇選自氫或C_1-6烷基；或者，R₇與R₃或R₄連結形成5~6元含氮雜環基；R_b和R_c各自獨立地選自氫、鹵素或C_1-6烷基；且m為0或1。
如請求項10所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R₃和R₄各自獨立地選自氫、C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基；或者，R₃和R₄與其連接的氮原子連結形成氮雜環丁基；R₅和R₆各自獨立地選自氫或C_1-3烷基；或者，R₅和R₆與其連接的碳原子連結形成環丙基；或者，R₅或R₆與R₃或R₄連結形成四氫吡咯基；R₇選自氫或C_1-3烷基；或者，R₇與R₃或R₄連結形成四氫吡咯基；R_b和R_c各自獨立地選自氫、氟、氯、溴或C_1-3烷基。
如請求項11所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R₃和R₄各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、-CD₃或-CH₂CF₃；R₅和R₆各自獨立地選自氫或甲基；R₇選自氫或甲基；R_b和R_c各自獨立地選自氫、氟、氯、溴或甲基。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)進一步如通式(II)所示：
其中：R_b、R_c、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如請求項1所述。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)進一步如通式(III)所示：
其中：R_a、R_b、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如請求項1所述。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R₃和R₄不同時為氫。
如請求項15所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R₃為氫；且R₄選自C_1-3烷基、C_1-3氘代烷基或C_1-3鹵代烷基。
如請求項16所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R₄選自甲基、乙基、異丙基、-CD₃或-CH₂CF₃。
如請求項17所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R₄選自甲基或-CD₃。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，選自如下化合物：
一種製備請求項10所述的通式(II-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其中，包括：
通式化合物(II-A1)與通式化合物(II-2)反應製備得到通式(II-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中：R_b、R_c、m、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如請求項10所述。
一種製備請求項13所述的通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其中，包括：
通式化合物(II-1)與通式化合物(II-2)反應製備得到通式(II)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中：R_b、R_c、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如請求項13所述。
一種製備請求項14所述的通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其中，包括：
通式化合物(III-1)與通式化合物(II-2)反應製備得到通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中：R_a、R_b、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如請求項14所述。
一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的請求項1~19中任一項所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。
一種如請求項1~19中任一項所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或請求項23所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述的藥物可為預防和/或治療哺乳動物神經精神類疾病的藥物。
如請求項24所述的用途，其中，所述神經精神類疾病為5-羥色胺受體和/或痕量胺相關受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病。
如請求項24所述的用途，其中，所述神經精神類疾病為精神分裂症類群疾病、精神病、精神障礙、精神錯亂、圖雷特症候群、癲癇、精神激動、神經變性疾病、阿滋海默氏症、帕金森氏病、運動障礙、亨廷頓病、癡呆、焦慮症、抑鬱症、情緒不良、躁狂症、注意力缺陷障礙、注意力不足過動症、強迫性神經失調、眩暈、疼痛、認知損傷、下肢不寧症候群、多發性硬化症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發作、失眠、物質濫用依賴性、成癮、進食障礙、性功能障礙和自閉症中的一種或多種。
如請求項26所述的用途，其中，該精神分裂症類群疾病為精神分裂症，該精神病為藥物誘發精神病、帕金森精神病、刺激性精神病、器官或NOS精神病或情感性精神病，該精神障礙為精神分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想性精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、創傷後精神緊張性障礙、情感障礙或雙相性精神障礙，該疼痛為神經性疼痛、炎性疼痛、纖維肌痛或偏頭痛，該抑鬱症為嚴重抑鬱性障礙，該焦慮症為經前焦慮。
如請求項27所述的用途，其中，該精神分裂症為急性精神分裂症、慢性精神分裂症或NOS精神分裂症，該情感性精神病為季節性情感性精神病，該情感障礙為心理情感障礙。