CN113149894B - (e)-3-芳杂环基丙-2-烯酸衍生物的制药用途 - Google Patents

(e)-3-芳杂环基丙-2-烯酸衍生物的制药用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一类(E)‑3‑芳杂环基丙‑2‑烯酸衍生物的制药用途。这类化合物是一类新的Nrf2激活剂，通过有效地激活Nrf2信号通路而产生抗氧化应激、抗神经炎以及增强线粒体功能和生物发生的作用，从而保护了神经细胞，可以用于治疗神经退行性疾病和脑卒中。此外，这类新的Nrf2激活剂还可以用于治疗自身免疫性疾病、糖尿病和肾病以及其它慢性疾病。

Description

(E)-3-芳杂环基丙-2-烯酸衍生物的制药用途
技术领域
本申请涉及一类新的Nrf2激活剂，这类化合物通过有效地激活Nrf2信号通路而产生抗氧化应激、抗神经炎以及增强线粒体功能和生物发生的作用，从而可以保护神经细胞，因此可以用于治疗多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、弗里德赖西氏共济失调(FRDA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、视神经脊髓炎(NMO)和脊髓小脑性共济失调(SCA)以及其它神经退行性疾病，也可以用于治疗脑卒中。此外，这类新的Nrf2激活剂还可以用于治疗自身免疫性疾病、糖尿病和肾病以及其它慢性疾病。本申请也涉及到这类化合物的制备方法。
背景技术
神经退行性疾病是一种尚不能治愈的疾病，这类疾病引起神经细胞进行性变性和/或死亡，从而导致记忆丧失和认知功能障碍或运动功能障碍。氧化应激、神经炎和线粒体功能障碍是神经退行性疾病的共同特征。阿尔茨海默氏病(AD)和帕金森病(PD)是最常见的两大神经退行性疾病，目前没有任何药物能够治愈AD和PD，甚至没有任何药物可以延缓AD和PD的进程，现有的治疗AD和PD的药物都只能改善AD和PD病人的症状。
多发性硬化症(MS)曾经一直被认为是自身免疫性疾病，因此以前治疗MS的药物都是免疫抑制剂，但后来富马酸二甲酯被发现且经临床试验证明具有治疗MS的效果，所以在2013年被批为治疗MS的新药。富马酸二甲酯治疗MS的成功在医药界引起了极大的兴趣，因为它是通过激活Nrf2信号通路而产生了抗氧化应激、抗神经炎以及增强线粒体功能和生物发生的作用，从而有效地保护了神经细胞，达到了治疗MS的效果。因此，Nrf2激活剂被认为能够延缓神经退行性疾病的进程，具有治疗这类疾病的光明前景(Brandes et al.ASNNeuro 2020，12(2)，1)。脑卒中也涉及神经细胞的损伤和死亡，因此Nrf2激活剂也被认为具有治疗此病的光明前景(Brandes et al.ASN Neuro 2020，12(2)，1)。目前，富马酸二甲酯又处于治疗神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS)的二期临床试验中(Vucic etal.Medicine 2020，99(6)，1)；而另一Nrf2激活剂RTA408(Omaveloxolone)已处于治疗神经退行性疾病弗里德赖西氏共济失调(FRDA)的II/III期临床试验中，且已经展示出令人鼓舞的结果：诱导了病人体内Nrf2信号通路，显著改善了神经系统症状和肌肉力量(Friedreich’s Ataxia News，updated Jan.16，2020)。WO2019042301(Zhao et al.)提供了一类新型的Nrf2激活剂，其中化合物I-25在MS动物模型(EAE模型)、AD动物模型、PD动物模型和脑卒中动物模型上都表现出很好的药效，展示一药治多病的可能。此外，Nrf2激活剂还被认为可以用于治疗自身免疫性疾病、糖尿病和肾病以及其它慢性疾病(Cuadrado etal.Pharmacol Rev 2018，70(2)，348)。据报道Nrf2激活剂甲基巴多索隆(Bardoxolonemethyl)已在治疗慢性肾病的三期临床试验中展现出积极结果，显著地改善了肾功能，延缓了肾病的进程，为慢性肾病患者带来了希望(Healio/Nephrology/Chronic KidneyDisease，Nov.27，2019)。
发明内容
本申请的第一方面提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与Nrf2激活剂相关的疾病的药物中的应用，
Figure BSA0000243375040000021
其中，
R1为-COOR3、-CONR4R5、-CON(OCH3)CH3、-CONHCOOR6或-CN；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自氢或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；
R2为吡啶基、R7取代的吡啶基、嘧啶基、R8取代的嘧啶基、咪唑基、R9取代的咪唑基、恶唑基、R10取代的恶唑基、噻唑基或R11取代的噻唑基；
R7为1-4个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
R8为1-3个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
R9为1-3个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
R10为1-2个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
R11为1-2个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
碳碳双键为E构型。
在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6独立地选自甲基或乙基。
在一些实施方案中，R2选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、恶唑基、甲基取代的恶唑基、噻唑基或甲基取代的噻唑基。
在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6独立地选自甲基或乙基，R2为吡啶基。
在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6独立地选自甲基或乙基，R2为甲基取代的恶唑基。
在一些实施方案中，R3、R4、R5、R6独立地选自甲基或乙基，R2为甲基取代的噻唑基。
在一些实施方案中，R1为-COOCH3、-COOCH2CH3、-CON(OCH3)CH3、-CON(CH3)2或-CN，R2为吡啶基。
在一些实施方案中，R1为-COOCH3、-COOCH2CH3、-CON(OCH3)CH3、-CON(CH3)2或-CN，R2为甲基取代的恶唑基。
在一些实施方案中，R1为-COOCH3、-COOCH2CH3、-CON(OCH3)CH3、-CON(CH3)2或-CN，R2为甲基取代的噻唑基。
“烷基”是指具有指定碳成员原子数的单价饱和的烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个碳成员原子的烷基。烷基可为直链的或支链的。代表性支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)和丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
术语“独立地”是指当多于一个取代基选自多个可能取代基时，这些取代基可相同或不同。换言之，每个取代基分别选自整个所述可能取代基组。
本申请还包括式(I)化合物的各种异构体及其混合物。“异构体”是指具有相同组成和分子量但具有不同物理和/或化学性质的化合物。结构差异可能在于构造(几何异构体)或存在于旋转偏振光的平面的能力(立体异构体)。式(I)化合物含有一个或多个不对称中心(也称作手性中心)，并因此按单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式或它们的混合物存在。所有的这样的异构形式都包括在本申请的范围内，包括它们的混合物。
手性中心也可存在于取代基例如烷基中。当存在于式(I)中或存在于本申请所述的任意化学结构中的手性中心的立体化学未具体说明时，该结构意在涵盖任意立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可作为外消旋混合物、富含对映异构体的混合物或作为对应异构纯的单个立体异构体使用。
含有一个或多个不对称中心的式(I)化合物的单个立体异构体可通过本领域技术人员已知的方法来拆分。例如，这样的拆分可通过如下方式进行：(1)形成非对映异构体盐、复合物或其它衍生物；(2)选择性地与立体异构体特异性试剂反应，例如酶性氧化反应或还原反应；或(3)在手性环境中通过气相-液相或液相色谱法，例如，在手性负载物例如结合手性配体的硅胶上或在手性溶剂的存在下。本领域技术人员理解的是，当通过上述分离操作将所需的立体异构体转变成另一种化学实体时，还进一步需要释放所需形式的步骤。可选择地，具体的立体异构体可通过非对称合成使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂来合成或通过不对称转化将一种对映异构体转变成其它对映异构体。
本申请使用的“药学上可接受的”是指这样的化合物、物质、组合物和剂型，它们在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，无过度的毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
技术人员理解的是，可以制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可在所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或分别用适当的碱或酸单独处理游离酸或游离碱形式的经纯化的化合物。
应理解的是，本申请涵盖本申请上文描述的所述实施方案的所有组合和具体组合。
在一些实施方案中，本申请化合物的具体实例包括以下化合物：
Figure BSA0000243375040000041
Figure BSA0000243375040000051
本申请的第二方面提供一种药物组合物，其包含安全有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，还可以包含与式(I)所示的化合物相容的药学上可接受的载体。本申请也提供所述的药物组合物在制备用于治疗与Nrf2激活剂相关的疾病的药物中的应用。
药学上可接受的载体为本领域常规药用载体，可以为任意合适的生理学或药学上可接受的药物辅料。所述的药物辅料为本领域常规的药物辅料，较佳的包括药学上可接受的赋形剂、填充剂或稀释剂等。
更佳地，所述的药物组合物包括0.01～99.99％的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐和0.01～99.99％的药学上可接受的载体，所述百分比为占所述药物组合物的质量百分比。
本申请所述的药物组合物为本领域常规的各种剂型，包括：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、糖锭剂、粉末、糖浆、酏剂、混悬剂、溶液剂和乳剂；(2)吸入给药，例如干粉、气雾剂、混悬剂和溶液剂；(3)静脉给药，例如注射水针剂和注射用灭菌粉末；(4)非经肠给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和用于重构的粉末剂；(5)透皮给药，例如透皮贴剂；(6)直肠给药，例如栓剂；(7)局部给药，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
本申请的所述的药物组合物在治疗时的使用剂量根据患者的年龄和病情而定。给药次数一天一次或数次。
进一步，所述与Nrf2激活剂相关的疾病包括但不限于神经退行性疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、糖尿病、肾病和眼病。
进一步，神经退行性疾病包括多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、弗里德赖西氏共济失调(FRDA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、视神经脊髓炎(NMO)和脊髓小脑性共济失调(SCA)等。
进一步，所述与Nrf2激活剂相关的疾病为心脑血管疾病、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、糖尿病、肾病或眼病；所述心脑血管疾病包括脑卒中、动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭；所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、纤维化、慢性和急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染和慢性肺部感染；所述自身免疫疾病包括多发性硬化症(MS)、炎症性肠病、内风湿关节炎、银屑病、白癜风、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎和炎性疾病；所述肾病包括糖尿病性肾病、慢性肾病和急性肾损伤；所述眼病包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变(DR)和葡萄膜炎。
进一步，所述药物通过口服给药、静脉给药、吸入给药或局部给药。
我们发现了一类新的Nrf2激活剂，本申请所提供的化合物通过有效地激活Nrf2信号通路而产生抗氧化应激、抗神经炎以及增强线粒体功能和生物发生的作用，从而保护了神经细胞，可以用于治疗神经退行性疾病和脑卒中。此外，这类Nrf2激活剂还可以用于治疗自身免疫性疾病、糖尿病和肾病以及其它慢性疾病。
附图说明
图1是I-5对Nrf2信号通路的激活。A：I-5对Nrf2、NQO-1和HO-1蛋白水平影响的代表性图片。B：I-5对细胞核内Nrf2蛋白水平的影响；C：I-5对细胞质内NQO-1蛋白水平的影响。D：I-5对细胞质内HO-1蛋白水平的影响。*，P＜0.05；**P＜0.01vs空白组(control组)。N＝3。
图2是I-5对小鼠在爬杆实验中潜伏期的影响(mean±SEM)。####，p＜0.0001vs空白组(control组)。**，p＜0.01；****，p＜0.0001vs模型组(model组)。n＝10-15。
图3是I-5对小鼠在转棒实验中跌落潜伏期的影响(mean±SEM)。###，p＜0.0001vs空白组(control组)。****，p＜0.0001vs模型组(model组)。n＝10-15。
图4是I-5对中脑内多巴胺合成关键酶(酪氨酸羟化酶，TH)水平的影响。####，p＜0.0001vs空白组(control组)。**，p＜0.01；***，p＜0.001vs模型组(model组)。n＝6。
图5是I-5对中脑内α-synuclein蛋白水平以及该蛋白磷酸化的影响。A：I-5对中脑内α-synuclein以及p-synuclein蛋白水平影响的代表性图片。B：I-5对中脑内α-synuclein蛋白水平影响的统计学分析；C：I-5对中脑内p-synuclein蛋白水平影响的统计学分析。##，p＜0.01vs空白组(control组)。*，p＜0.05；**，p＜0.01vs模型组(model组)。n＝3。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请具体实施例对本申请技术方案进行清楚、完整地描述。
如无特别定义，本申请中所使用的术语具有本领域普遍所接受的含义，进一步地，本申请所使用的部分术语定义如下：
DMF：富马酸二甲酯
L-DOPA或L-dopa：左旋多巴
TH：酪氨酸羟化酶
L-Glu：L-谷氨酸
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售。市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明。
1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
所有熔点均未经修正。
实施例1
Figure BSA0000243375040000071
步骤：向反应瓶中投入0.298克(2毫摩尔)吡啶-2-丙烯酸(化合物A)和10毫升甲醇，缓慢滴加0.03克(0.3毫摩尔)浓硫酸，室温反应3小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8左右，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，干燥，得0.223克化合物I-1，收率：68％。1H NMR(CDCl3)：δ3.82(s，3H)，6.95(d，1H，J＝16.0Hz)，7.28(m，1H)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(d，1H，J＝16.0Hz)，7.73(m，1H)，8.66(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)：m/z 164[M+H]+。
实施例2
Figure BSA0000243375040000081
步骤：向反应瓶中投入0.298克(2毫摩尔)吡啶-2-丙烯酸(化合物A)和10毫升乙醇，缓慢滴加0.03克(0.3毫摩尔)浓硫酸，室温反应3小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8左右，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，干燥，得0.249克化合物I-2，收率：72％。1H NMR(CDCl3)：δ1.34(t，3H，J＝8.0Hz)，4.28(q，2H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝16.0Hz)，7.28(m，1H)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz)，7.69(d，1H，J＝16.0Hz)，7.73(m，1H)，8.66(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)：m/z 178[M+H]+。
实施例3
Figure BSA0000243375040000082
步骤：向反应瓶中投入0.298克(2毫摩尔)吡啶-3-丙烯酸(化合物A)和10毫升甲醇，缓慢滴加0.03克(0.3毫摩尔)浓硫酸，室温反应3小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8左右，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，干燥，得0.233克化合物I-3，收率：71％。1H NMR(CDCl3)：δ3.75(s，3H)，6.44(d，1H，J＝16.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，7.61(d，1H，J＝16.0Hz)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，8.54(d，1H，J＝4.0Hz)，8.67(s，1H)；MS(ESI)：m/z 164[M+H]+。
实施例4
Figure BSA0000243375040000083
步骤：向反应瓶中投入0.298克(2毫摩尔)吡啶-4-丙烯酸(化合物A)和10毫升甲醇，缓慢滴加0.03克(0.3毫摩尔)浓硫酸，室温反应3小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8左右，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，干燥，得0.235克化合物I-4，收率：72％。1H NMR(CDCl3)：δ3.72(s，3H)，6.51(d，1H，J＝16.0Hz)，7.27(d，2H，J＝4.0Hz)，7.50(d，1H，J＝16.0Hz)，8.56(d，2H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)：m/z 164[M+H]+。
实施例5
Figure BSA0000243375040000091
步骤一：向反应瓶中加入2.0克(20毫摩尔)三乙胺和1.1克(20毫摩尔)氯化铵以及20毫升二氯甲烷，搅拌10分钟，加入1.5克(10毫摩尔)吡啶-2-丙烯酸和3.8克(20毫摩尔)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，反应12小时，加入稀盐酸溶液调节pH至3，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取，收集水相，加入饱和氢氧化钠溶液调节pH至8，再用二氯甲烷萃取，浓缩，干燥，备用。
步骤二：向另一反应瓶中加入10毫升乙腈，降温至0℃，加入步骤一所得的浓缩液，加入7.8毫克(0.1毫摩尔)二甲基亚砜和1.5克(12毫摩尔)草酰氯，反应10分钟，升至25℃，反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加水稀释，然后用二氯甲烷萃取，浓缩，经柱层析分离，得51毫克化合物I-5，收率：4.0％。1H NMR(CDCl3)：δ6.64(d，1H，J＝16.0Hz)，7.34-7.44(m，3H)，7.78(t，1H，J＝4.0Hz)，8.65(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)：m/z 131[M+H]+。
实施例6
Figure BSA0000243375040000092
步骤一：向反应瓶中加入2.0克(20毫摩尔)三乙胺和1.1克(20毫摩尔)氯化铵以及20毫升二氯甲烷，搅拌10分钟，加入1.5克(10毫摩尔)吡啶-3-丙烯酸和3.8克(20毫摩尔)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，反应12小时，加入稀盐酸溶液调节pH至3，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取，收集水相，加入饱和氢氧化钠溶液调节pH至8，再用二氯甲烷萃取，浓缩，干燥，备用。
步骤二：向另一反应瓶中加入10毫升乙腈，降温至0℃，加入步骤一所得的浓缩液，加入7.8毫克(0.1毫摩尔)二甲基亚砜和1.5克(12毫摩尔)草酰氯，反应10分钟，升至25℃，反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用水稀释，然后二氯甲烷萃取，浓缩，经柱层析分离，得71毫克化合物I-6，收率：5.5％。1H NMR(CDCl3)：δ5.99(d，1H，J＝16.0Hz)，7.40(br s，1H)，7.42(d，1H，J＝16.0Hz)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，8.67(s，1H)，8.71(s，1H)；MS(ESI)：m/z 131[M+R]+。
实施例7
Figure BSA0000243375040000101
按制备化合物I-6的方法制备化合物I-7：
化合物I-7：1H NMR(DMSO-d6)：δ6.80(d，1H，J＝20.0Hz)，7.63(d，2H，J＝4.0Hz)，7.70(d，1H，J＝16.0Hz)，8.69(d，2H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)：m/z 131[M+H]+。
实施例8
Figure BSA0000243375040000102
步骤：向反应瓶中加入0.489克(4毫摩尔)4-二甲氨基吡啶，0.390克(4毫摩尔)二甲羟胺盐酸盐)，6毫升二氯甲烷，搅拌10分钟，加入0.298克(2毫摩尔)吡啶-2-丙烯酸和0.767克(4毫摩尔)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，反应12小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8，加水稀释，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离，得227毫克化合物I-8，收率：59％。1H NMR(CDCl3)：δ3.24(s，3H)，3.71(s，3H)，7.18(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，7.33(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(d，1H，J＝16.0Hz)，7.62-7.65(m，2H)，8.58(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)：m/z 193[M+H]+。
实施例9
Figure BSA0000243375040000103
步骤：向反应瓶中加入0.489克(4毫摩尔)4-二甲氨基吡啶，0.390克(4毫摩尔)二甲羟胺盐酸盐)，6毫升二氯甲烷，搅拌10分钟，加入0.298克(2毫摩尔)吡啶-3-丙烯酸和0.767克(4毫摩尔)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，反应12小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8，加水稀释，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离，得226毫克化合物I-9，收率：59％。1H NMR(CDCl3)：δ3.31(s，3H)，3.77(s，3H)，7.10(d，1H，J＝16.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，7.71(d，1H，J＝16.0Hz)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz)，8.58(d，1H，J＝4.0Hz)，8.79(s，1H)；MS(ESI)：m/z 193[M+H]+。
实施例10
Figure BSA0000243375040000111
步骤：向反应瓶中加入0.489克(4毫摩尔)4-二甲氨基吡啶，0.390克(4毫摩尔)二甲羟胺盐酸盐，6毫升二氯甲烷，搅拌10分钟，加入0.298克(2毫摩尔)吡啶-4-丙烯酸和0.767克(4毫摩尔)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，反应12小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8，加水稀释，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离，得226毫克化合物I-10，收率：59％。1H NMR(CDCl3)：δ3.31(s，3H)，3.78(s，3H)，7.20(d，1H，J＝16.0Hz)，7.42(br s，2H)，7.65(d，1H，J＝16.0Hz)，8.66(br s，2H)；MS(ESI)：m/z 193[M+H]+。
实施例11
Figure BSA0000243375040000112
步骤一：向反应瓶中加入0.75克(5毫摩尔)吡啶-2-丙烯酸和5毫升二氯甲烷，降温至0℃，滴加几滴N，N-二甲基甲酰胺，再缓慢滴加1.3克(10毫摩尔)草酰氯，反应15分钟，升至25℃，反应6小时，浓缩，备用。
步骤二：向另一反应瓶中加入5毫升四氢呋喃，降温至0℃，加入步骤一所得的浓缩液，再加入0.668克(6.6毫摩尔)三乙胺和0.902克(8毫摩尔)二甲胺水溶液，反应15分钟，升至25℃，反应6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析分离，得244毫克化合物I-11，收率：28％。1H NMR(CDCl3)：δ3.08(s，3H)，3.23(s，3H)，7.27(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58(d，1H，J＝16.0Hz)，7.64(d，1H，J＝16.0Hz)，7.73(t，1H，J＝8.0Hz)，8.64(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)：m/z 177[M+H]+。
实施例12
Figure BSA0000243375040000121
步骤一：向反应瓶中加入0.75克(5毫摩尔)吡啶-3-丙烯酸和5毫升二氯甲烷，降温至0℃，滴加几滴N，N-二甲基甲酰胺，再缓慢滴加1.3克(10毫摩尔)草酰氯，反应15分钟，升至25℃，反应6小时，浓缩，备用。
步骤二：向另一反应瓶中加入5毫升四氢呋喃，降温至0℃，加入步骤一所得的浓缩液，再加入0.668克(6.6毫摩尔)三乙胺和0.902克(8毫摩尔)二甲胺水溶液，反应15分钟，升至25℃，反应6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析分离，得222毫克化合物I-12，收率：25％。1H NMR(CDCl3)：δ3.10(s，3H)，3.22(s，3H)，6.99(d，1H，J＝16.0Hz)，7.35(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，7.66(d，1H，J＝16.0Hz)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，8.59(d，1H，J＝4.0Hz)，8.79(s，1H)；MS(ESI)：m/z 177[M+H]+。
实施例13
Figure BSA0000243375040000122
步骤一：向反应瓶中加入0.75克(5毫摩尔)吡啶-4-丙烯酸和5毫升二氯甲烷，降温至0℃，滴加几滴N，N-二甲基甲酰胺，再缓慢滴加1.3克(10毫摩尔)草酰氯，反应15分钟，升至25℃，反应6小时，浓缩，备用。
步骤二：向另一反应瓶中加入5毫升四氢呋喃，降温至0℃，加入步骤一所得的浓缩液，再加入0.668克(6.6毫摩尔)三乙胺和0.902克(8毫摩尔)二甲胺水溶液，反应15分钟，升至25℃，反应6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至8，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析分离，得271毫克化合物I-13，收率：31％。1H NMR(CDCl3)：δ3.09(s，3H)，3.20(s，3H)，7.10(d，1H，J＝16.0Hz)，7.45(d，2H，J＝8.0Hz)，7.59(d，1H，J＝16.0Hz)，8.65(d，2H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)：m/z 177[M+H]+。
用Wittig-Horner反应制备以下化合物
实施例14
Figure BSA0000243375040000131
在室温下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基乙腈(19.48g，0.11mol)溶于无水THF(100mL)中。将温度降至0℃，并在N2保护和搅拌下将DBU(16.75g，1.10mol)滴加进去，然后自然升温至室温，搅拌反应20min。反应液再次冷至0℃，将吡啶-2-甲醛(10.71g，0.10mol)滴加进去。自然升温至室温，搅拌反应过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，析出固体。过滤，用少量冰水洗涤固体。所收集的淡黄色固体(I-5)经干燥后重11.28克，收率：86％。将产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到类白色固体。mp 82.5-83.0℃。用Wittig-Horner反应制备的I-5的MS和1H NMR图谱与按实施例5所用的方法制备的I-5的MS和1H NMR图谱一致。
在室温下将I-5(1.00g，7.7mmol)溶于二氧六环(10mL)中，降温至10℃以下，在搅拌下缓慢加入浓盐酸(1mL)，析出白色固体，继续搅拌30min。然后自然升温至室温，再继续搅拌30min。过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥。所得I-5盐酸盐(I-5 HCl)重745毫克，收率：58％。mp 178.6℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.81(d，1H，J＝16.4Hz)，7.56(ddd，1H，J＝1.2，4.8，7.6Hz)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(d，1H，J＝16.4Hz)，8.02(td，1H，J＝2.0，8.0Hz)，8.70(d，1H，J＝5.2Hz)，11.28(br s，1H)；MS(ES-API)：m/z 131[M+H]+。
实施例15
Figure BSA0000243375040000141
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基乙腈(399mg，2.25mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(343mg，2.25mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入6-甲基吡啶-2-甲醛(273mg，2.25mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物倒入水中，搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得250毫克白色固体(I-14)，收率：77％。1HNMR(CDCl3)：δ2.57(s，3H)，6.61(d，1H，J＝16.4Hz)，7.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.37(d，1H，J＝16.0Hz)，7.62(t，1H，J＝8.4Hz)；MS(ES-API)：m/z 145[M+H]+。
实施例16
Figure BSA0000243375040000142
在室温下将氨基甲酸甲酯(5.0g，66mmol)和氯乙酰氯(5.4mL，68mmol)加入到反应瓶中，然后用氮气置换反应体系中的空气。将该反应混合物加热至110℃，反应30min，反应液固化，反应过程中产生的氯化氢气体通过氢氧化钠水溶液吸收。冷却至室温后，加入25毫升乙醚到反应瓶中，搅拌30min，过滤，弃去滤液，收集淡黄色固体。将得到的淡黄色固体再加入到另一反应瓶中，然后加入亚磷酸三乙酯(22mL，0.13mol)，在氮气保护下加热至80℃，反应24h。冷却至室温，往反应液中加入50毫升石油醚，搅拌30min，于-20℃静置过夜，析出白色固体，过滤，收集固体。该白色固体经干燥后重15.68克，收率：94％。所得到的Wittig-Horner试剂N-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)氨基甲酸甲酯不经进一步纯化，直接用于下一步反应。
在室温下将Wittig-Horner试剂N-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)氨基甲酸甲酯(836mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入吡啶-2-甲醛(321mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，析出固体。过滤，收集固体，干燥。然后将所得的固体加入到20毫升甲基叔丁基醚中，搅拌30min，过滤，弃去滤液，所得的类白色固体(I-15)经干燥后重415毫克，收率：67％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.69(s，3H)，7.40-7.45(m，2H)，7.64-7.68(m，2H)，7.88(td，1H，J＝4.0，8.0Hz)，8.65(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，10.89(s，1H)；MS(ES-API)：m/z 207[M+H]+。
实施例17
Figure BSA0000243375040000151
在室温下将Wittig-Horner试剂N-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)氨基甲酸甲酯(836mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入吡啶-3-甲醛(321mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，析出固体。过滤，收集固体，干燥。然后将所得的固体加入到20毫升甲基叔丁基醚中，搅拌30min，过滤，弃去滤液，所得的淡黄色固体(I-16)经干燥后重475毫克，收率：76％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.70(s，3H)，7.11(d，1H，J＝16.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，7.69(d，1H，J＝16.0Hz)，8.03(m，1H)，8.61(m，1H)，8.81(br s，1H)，10.85(s，1H)；MS(ES-API)：m/z 207[M+H]+。
实施例18
Figure BSA0000243375040000152
在室温下将Wittig-Horner试剂N-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)氨基甲酸甲酯(836mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入吡啶-4-甲醛(321mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，析出固体。过滤，收集固体，干燥。然后将所得的固体加入到20毫升甲基叔丁基醚中，搅拌30min，过滤，弃去滤液，所得的类白色固体(I-17)经干燥后重483毫克，收率：78％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.70(s，3H)，7.20(d，1H，J＝16.0Hz)，7.57(d，2H，J＝4.0Hz)，7.61(d，1H，J＝16.0Hz)，8.66(d，2H，J＝4.0Hz)，10.92(s，1H)；MS(ES-API)：m/z 207[M+H]+。
实施例19
Figure BSA0000243375040000161
在室温下将Wittig-Horner试剂2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(601mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入嘧啶-2-甲醛(324mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用硅胶柱分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/20到1/4)，得325毫克类白色固体(I-18)，收率：66％。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.78(s，3H)，7.07(d，1H，J＝16.0Hz)，7.45-7.57(m，2H)，8.91(d，2H，J＝8.0Hz)；MS(ES-API)：m/z 165[M+H]+。
实施例20
Figure BSA0000243375040000162
在室温下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基-N，N-二甲基乙酰胺(737mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入嘧啶-2-甲醛(324mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用硅胶柱分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/10到1/1)，得225毫克类白色固体(I-19)，收率：42％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.95(s，3H)，3.14(s，3H)，7.33(d，1H，J＝16.0Hz)，7.46(t，1H，J＝4.0Hz)，7.71(d，1H，J＝16.0Hz)，8.87(d，2H，J＝4.0Hz)；MS(ES-API)：m/z 178[M+H]+。
实施例21
Figure BSA0000243375040000171
在室温下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基-N，N-二甲基乙酰胺(737mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入嘧啶-4-甲醛(324mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用硅胶柱分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/10到1/1)，得166毫克类白色固体(I-20)，收率：31％。。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.96(s，3H)，3.16(s，3H)，7.41(d，1H，J＝15.2Hz)，7.75(d，1H，J＝15.2Hz)，7.84(dd，1H，J＝1.6，5.2Hz)，8.88(d，1H，J＝5.2Hz)，9.21(d，1H，J＝1.2Hz)；MS(ES-API)：m/z 178[M+H]+。
实施例22
Figure BSA0000243375040000172
在室温下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(789mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入嘧啶-4-甲醛(324mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用硅胶柱分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/10到1/1)，得277毫克类白色固体(I-21)，收率：48％。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.24(s，3H)，3.77(s，3H)，7.54(d，1H，J＝15.6Hz)，7.69(d，1H，J＝15.6Hz)，7.82(dd，1H，J＝1.6，5.2Hz)，8.90(d，1H，J＝5.2Hz)，9.23(d，1H，J＝1.6Hz)；MS(ES-API)：m/z 194[M+H]+。
实施例23
Figure BSA0000243375040000173
在室温下将Wittig-Horner试剂2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(601mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入1H-咪唑-2-甲醛(288mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用硅胶柱分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/10到1/2)，得335毫克白色固体(I-22)，收率：73％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，6.56(d，1H，J＝16.0Hz)，7.24(brs，2H)，7.40(d，1H，J＝16.0Hz)，12.73(br s，1H)；MS(ES-API)：m/z 153[M+H]+。
实施例24
Figure BSA0000243375040000181
在室温下将Wittig-Horner试剂2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(601mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入1-甲基咪唑-2-甲醛(330mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用硅胶柱分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/10到1/2)，得383毫克白色固体(I-23)，收率：77％。1H NMR(DMSO-d6)δ3.73(s，3H)，3.77(s，3H)，6.57(d，1H，J＝16.0Hz)，7.07(s，1H)，7.35(s，1H)，7.54(d，1H，J＝16.0Hz)；MS(ES-API)：m/z 167[M+H]+。
实施例25
Figure BSA0000243375040000182
在室温下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基-N，N-二甲基乙酰胺(737mg，3.30mmol)、无水THF(20mL)和DBU(502mg，3.30mmol)依次加入到反应瓶中。在氮气保护下，将反应液搅拌20min，然后加入1-甲基咪唑-2-甲醛(330mg，3.00mmol)，继续搅拌过夜，LCMS显示反应完全。反应混合物经浓缩后被加到到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用硅胶柱分离残留物(甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/30)，得176毫克类白色固体(I-24)，收率：33％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.97(s，3H)，3.21(s，3H)，3.93(s，3H)，7.39(d，1H，J＝15.6Hz)，7.79(s，2H)，8.10(m，1H)；MS(ES-API)：m/z 180[M+H]+。
实施例26
Figure BSA0000243375040000191
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(410mg，2.25mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(343mg，2.25mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入4-甲基恶唑-2-甲醛(250mg，2.25mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物倒入水中，搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得235毫克白色固体(I-25)，收率：62％。1HNMR(DMSO-d6)：δ2.14(d，3H，J＝1.6Hz)，3.76(s，3H)，6.66(d，1H，J＝16.0Hz)，7.30(d，1H，J＝16.0Hz)，7.99(d，1H，J＝1.6Hz)；MS(ES-API)：m/z 168[M+H]+。
实施例27
Figure BSA0000243375040000192
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基乙腈(399mg，2.25mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(343mg，2.25mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入4-甲基恶唑-2-甲醛(250mg，2.25mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物倒入水中，搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得117毫克白色固体(I-26)，收率：39％。1HNMR(DMSO-d6)：δ2.14(d，3H，J＝1.2Hz)，6.56(d，1H，J＝16.8Hz)，7.55(d，1H，J＝16.4Hz)，8.01(d，1H，J＝1.6Hz)；MS(ES-API)：m/z 135[M+H]+。
实施例28
Figure BSA0000243375040000193
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(401mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入恶唑-2-甲醛(214mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得85毫克白色固体(I-27)，收率：25％。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.76(s，3H)，6.72(d，1H，J＝16.0Hz，)，7.37(d，1H，J＝16.0Hz)，7.48(d，1H，J＝0.8Hz)，8.30(d，1H，J＝0.8Hz)；MS(ESI)：m/z 154[M+H]+。
实施例29
Figure BSA0000243375040000201
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(401mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入4-甲基噻唑-2-甲醛(280mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得298毫克白色固体(I-28)，收率：74％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.41(d，3H，J＝1.2Hz)，3.74(s，3H)，6.69(d，1H，J＝15.6Hz)，7.52(m，1H)，7.69(dd，1H，J＝0.4，16.0Hz)；MS(ESI)：m/z 184[M+H]+。
实施例30
Figure BSA0000243375040000202
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基-N，N-二甲基乙酰胺(491mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入4-甲基噻唑-2-甲醛(280mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得88毫克白色固体(I-29)，收率：30％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.40(d，3H，J＝0.8Hz)，2.93(s，3H)，3.13(s，3H)，7.29(d，1H，J＝15.2Hz)，7.42(s，1H)，7.48(d，1H，J＝15.2Hz)；MS(ESI)：m/z197[M+H]+。
实施例31
Figure BSA0000243375040000211
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基乙腈(390mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入4-甲基噻唑-2-甲醛(280mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得147毫克无色油状物(I-30)，收率：43％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.41(d，3H，J＝0.8Hz)，6.56(d，1H，J＝16.4Hz)，7.57(d，1H，J＝1.2Hz)，7.83(d，1H，J＝16.4Hz)；MS(ESI)：m/z 151[M+H]+。
实施例32
Figure BSA0000243375040000212
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(401mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入噻唑-2-甲醛(249mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得267毫克白色固体(I-31)，收率：81％。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.75(s，3H)，6.76(d，1H，J＝16.0Hz)，7.78(d，1H，J＝16.0Hz)，7.96(d，1H，J＝3.2Hz)，8.02(d，1H，J＝3.2Hz)；MS(ESI)：m/z 170[M+H]+。
实施例33
Figure BSA0000243375040000221
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(401mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入5-甲基噻唑-2-甲醛(280mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得309毫克白色固体(I-32)，收率：77％。1H NMR(CDCl3)：δ2.52(d，3H，J＝1.2Hz)，3.81(s，3H)，6.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.57(d，1H，J＝1.2Hz)，7.70(d，1H，J＝16.0Hz)；MS(ESI)：m/z 184[M+H]+。
实施例34
Figure BSA0000243375040000222
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基-N，N-二甲基乙酰胺(491mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入噻唑-2-甲醛(249mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得65毫克白色固体(I-33)，收率：22％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.94(s，3H)，3.14(s，3H)，7.35(d，1H，J＝15.2Hz)，7.56(d，1H，J＝15.2Hz)，7.87(d，1H，J＝3.2Hz)，7.95(d，1H，J＝3.2Hz)；MS(ESI)：m/z 183[M+H]+。
实施例35
Figure BSA0000243375040000223
在室温并在氮气保护下将 Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基乙腈(390mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入噻唑-2-甲醛(249mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得83毫克无色油状物(I-34)，收率：27％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.64(d，1H，J＝16.4Hz)，7.92(d，1H，J＝16.4Hz)，8.01(d，1H，J＝3.2Hz)，8.04(d，1H，J＝3.2Hz)；MS(ESI)：m/z 137[M+H]+。
实施例36
Figure BSA0000243375040000231
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基-N，N-二甲基乙酰胺(491mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入5-甲基噻唑-2-甲醛(280mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得90毫克白色固体(I-35)，收率：28％。1H NMR(CDCl3)：δ2.51(d，3H，J＝0.8Hz)，3.07(s，3H)，3.18(s，3H)，7.19(d，1H，J＝15.2Hz)，7.53(d，1H，J＝1.6Hz)，7.65(d，1H，J＝15.2Hz)；MS(ESI)：m/z 197[M+H]+。
实施例37
Figure BSA0000243375040000232
在室温并在氮气保护下将Wittig-Horner试剂2-二乙氧基磷酰基乙腈(390mg，2.20mmol)溶于无水THF(20mL)中，加入DBU(335mg，2.20mmol)，搅拌20min后降温至0℃，再加入5-甲基噻唑-2-甲醛(280mg，2.20mmol)。自然升温至室温，搅拌过夜，LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩，然后加入到饱和氯化铵水溶液中，搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液浓缩，再用制备板分离残留物(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得215毫克白色固体(I-36)，收率：63％。1H NMR(CDCl3)：δ2.54(d，3H，J＝1.2Hz)，6.17(d，1H，J＝16.0Hz)，7.40(d，1H，J＝16.0Hz)，7.60(d，1H，J＝0.8Hz)；MS(ESI)：m/z 151[M+H]+。
实施例38：化合物I-5激活Nrf2信号通路：诱导HT22细胞质中Nrf2入核以及NQO-1和HO-1的表达
Nrf2作为转录因子，需进入细胞核与ARE序列结合才可发挥转录激活作用。因此，细胞核内Nrf2蛋白水平是Nrf2信号通路激活的重要前提。NQO-1和HO-1是Nrf2调控的靶基因，其蛋白水平的升高是Nrf2信号通路激活的重要标志。
取处于对数生长期的HT-22细胞，弃培养液，经含EDTA的0.25％Trypsin消化细胞，制成细胞悬液。用DMEM/F12培养基(含10％FBS，1％双抗)调整细胞密度为50000/ml，接种至6孔板，2000μL/孔，每孔细胞数量为100000个，置37℃，5％CO2细胞培养箱中培养24h。然后，将各孔培养基更换为1980μL新的DMEM/F12培养基，其中Control组加入20μL无血清的DMEM/F12培养基，I-5组和阳性对照药DMF组分别加入20μL受试化合物，使受试化合物终浓度依次为1.25μM和0.625μM，每个浓度重复3个孔，继续培养。24小时后，收取细胞，提取核蛋白和胞浆蛋白，用Western Blot检测核内Nrf2的水平和细胞质中NQO-1、HO-1的表达量。
经单因素方差分析发现，受试化合物孵育对细胞核内Nrf2蛋白水平产生显著影响[F(4，10)＝5.912，p＝0.0105]，Dunnett′s test发现，与空白组相比，I-5组细胞核内Nrf2蛋白水平显著升高(p＜0.05)；DMF组虽然有升高趋势，但无统计学差异(图1B)。
在NQO-1检测中，单因素方差分析发现，受试化合物孵育对NQO-1蛋白水平产生显著影响[F(4，10)＝4.027，p＝0.0337]，Dunnett′s test发现，与空白组相比，I-5组在浓度为1.25μM时，NQO-1蛋白水平显著升高(p＜0.05)；DMF组虽然有升高趋势，但无统计学差异(图1C)。在HO-1检测中，单因素方差分析发现，受试化合物孵育对HO-1蛋白水平产生显著影响[F(4，10)＝6.562，p＝0.0074]，Dunnett′s test发现，与空白组相比，I-5组在浓度为1.25μM和0.625μM时，HO-1蛋白水平显著升高(p＜0.05)；DMF组虽然有升高趋势，但无统计学差异(图1D)。
综上所述，I-5在0.625μM和1.25μM浓度时，具有激活Nrf2信号通路的药理学作用，表现在诱导Nrf2入核以及提高NQO-1和HO-1在细胞质中的水平，其功效远优于DMF。
实施例39：化合物对L-谷氨酸单钠盐导致HT-22细胞损伤的保护作用
取增殖良好处于对数生长期的小鼠海马神经细胞HT-22细胞，经胰酶消化分散后计数，采用DMEM/F12培养基(含10％FBS，1％双抗)调整细胞密度，以2000个细胞/孔接种至96孔板，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24小时。空白组(control组)和L-谷氨酸单钠盐组(模型组)加入无血清DMEM/F12培养基，其它各孔分别加入不同浓度的受试化合物；除空白组加入无血清DMEM/F12培养基外，其余各孔分别加入终浓度为15mM的L-谷氨酸单钠盐溶液，24小时后，使用发光细胞活力检测试剂盒检测细胞活力。
化合物I-1到I-13对L-谷氨酸单钠盐导致HT-22细胞损伤的影响如表1所示，实验结果表明，在L-谷氨酸单钠盐诱导的HT22细胞损伤模型上，所有受试化合物均能减弱L-谷氨酸单钠盐对HT22细胞的损伤，即具有保护神经细胞的作用。尤其化合物I-5、I-8和I-13在较低的浓度就有很好的保护细胞的功效，且好于阳性对照药DMF(富马酸二甲酯)在高浓度的功效。
表1.化合物对L-谷氨酸单钠盐导致HT-22细胞损伤的保护作用
Figure BSA0000243375040000251
实施例40：化合物对L-谷氨酸单钠盐导致HT-22细胞损伤的保护作用
取增殖良好处于对数生长期的小鼠海马神经细胞HT-22细胞，经胰酶消化分散后计数，采用DMEM/F12培养基(含10％FBS，1％双抗)调整细胞密度，以2000个细胞/孔接种至96孔板，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24小时。空白组(Control组)和L-谷氨酸单钠盐组(模型组)加入无血清DMEM/F12培养基，其它各孔分别加入不同浓度的受试化合物；除空白组加入无血清DMEM/F12培养基外，其余各孔分别加入终浓度为15mM的L-谷氨酸单钠盐溶液，24小时后，使用发光细胞活力检测试剂盒检测细胞活力。
化合物I-15到I-24对L-谷氨酸单钠盐导致HT-22细胞损伤的影响如表2所示，实验结果表明，在L-谷氨酸单钠盐诱导的HT22细胞损伤模型上，所有受试化合物均能减弱L-谷氨酸单钠盐对HT22细胞的损伤，即具有保护神经细胞的作用。尤其化合物I-23在较低的浓度保护细胞的功效就相当于阳性对照药DMF(富马酸二甲酯)在高浓度的功效。
表2.化合物对L-谷氨酸单钠盐导致HT-22细胞损伤的保护作用
Figure BSA0000243375040000261
实施例41：化合物对L-谷氨酸单钠盐导致HT-22细胞损伤的保护作用
取增殖良好处于对数生长期的小鼠海马神经细胞HT-22细胞，经胰酶消化分散后计数，采用DMEM/F12培养基(含10％FBS，1％双抗)调整细胞密度，以2000个细胞/孔接种至96孔板，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24小时。空白组(Control组)和L-谷氨酸单钠盐组(模型组)加入无血清DMEM/F12培养基，其它各孔分别加入不同浓度的受试化合物；除空白组加入无血清DMEM/F12培养基外，其余各孔分别加入终浓度为15mM的L-谷氨酸单钠盐溶液，24小时后，使用发光细胞活力检测试剂盒检测细胞活力。
化合物I-14、化合物I-25到I-36对L-谷氨酸单钠盐导致HT-22细胞损伤的影响如表3所示，实验结果表明，在L-谷氨酸单钠盐诱导的HT22细胞损伤模型上，所有受试化合物均能减弱L-谷氨酸单钠盐对HT22细胞的损伤，即具有保护神经细胞的作用。化合物I-26、I-27、I-28和I-30保护细胞的功效优于阳性对照药DMF(富马酸二甲酯)。尤其化合物I-26和I-28具有非常好的保护细胞的功效，远优于阳性对照药DMF(富马酸二甲酯)。
表3.化合物对L-谷氨酸单钠盐导致HT-22细胞损伤的保护作用
Figure BSA0000243375040000271
实施例42：化合物I-5对MPTP所致帕金森病小鼠模型的影响：改善小鼠运动障碍以及抑制神经退行性病变
帕金森病最核心的病理学变化是多巴胺能神经元的丢失。酪氨酸羟化酶(TH)作为多巴胺合成的限速酶，是多巴胺能神经元的标志性蛋白，因此它水平的降低标志着多巴胺能神经元的丢失；而帕金森病发生发展的关键蛋白是α-synuclein蛋白，该蛋白的异常修饰(过度磷酸化)可抑制微管聚合，增强氧化应激，从而加速多巴胺能神经元的死亡。
采用小鼠转棒试验对雄性C57小鼠进行运动功能筛选，不合格者剔除实验。将筛选合格小鼠按照体重随机分为6组，包括空白组(control组)、模型组(model组)、I-5(5mg/kg，bid)组，I-5(10mg/kg，bid)组，I-5(20mg/kg，bid)组和阳性对照药左旋多巴(10mg/kg，qd)组，每组15只动物。模型组(model组)和给药组每4天皮下注射MPTP一次，剂量为25mg/kg，连续40天。I-5各组每天8：00am，8：00pm各给药一次(灌胃)，共计2次。空白组(control组)、模型组(model组)每日上午给予相应的溶剂一次(灌胃)，而阳性对照药左旋多巴(L-DOPA)组每日上午给予左旋多巴一次(灌胃)。灌胃体积为0.1ml/10g体重，40天后开始行为学检测。化合物I-5、阳性对照药左旋多巴(L-DOPA)以及MPTP均为现配现用，配置药液保存时间不超过24小时。
爬杆实验
爬杆实验爬杆为直径2cm，长度为50cm的粗糙木杆，木杆底部位于小鼠饲养笼内，垂直放置。当小鼠被置于木杆顶端时，它会自主向木杆底部运动，到达底端。帕金森病可导致运动功能障碍，因此帕金森病小鼠到达木杆底部的时间会显著延长。实验开始前需进行2天预适应，每天5次训练。至检测日，以小鼠到达底部所需时间(潜伏期)为评价指标，观察受试化合物对小鼠运动能力的影响。
如图2所示，单因素方差分析显示，药物治疗可显著改善小鼠在爬杆实验中的潜伏期[F(5，73)＝10.33，p＜0.0001]，Tukey’s test结果显示，与空白组(control组，n＝15)相比，模型组(model组)小鼠(n＝10)到达木杆底部的潜伏期显著延长(p＜0.0001)，提示帕金森病模型制备成功。与模型组相比，阳性对照药L-DOPA(10mg/kg)可显著缩短小鼠到达底部的潜伏期(p＜0.0001，n＝15)。化合物I-5治疗也可显著改善小鼠运动功能障碍，表现为小鼠到达木杆底部的潜伏期显著缩短，与模型组具有显著差异(5mg/kg，n＝12：p＜0.01；10mg/kg，n＝14和20mg/kg，n＝13：p＜0.0001)，表明I-5具有改善MPTP造成的帕金森病样运动障碍的功效。
转棒实验
小鼠提前在转棒仪(IITC Life Science，USA)预适应3天，第一天预适应转速为5转/分钟，共适应2次，每次5分钟。第二天转棒转速提升至10转/分钟，共适应2次，每次5分钟。第三天转棒转速为15转/分钟，共适应2次，每次3分钟。第4天开始进行行为学测试，转棒转速15转/分钟，持续时间为3分钟，以小鼠在转棒上停留时间(跌落潜伏期)作为评价其运动协调性的指标。每只动物重复检测3次，每次间隔时间为30分钟，以排除运动疲劳对动物运动能力的干扰。
如图3所示，单因素方差分析显示，药物治疗可显著改善小鼠在转棒实验中跌落潜伏期[F(5，231)＝17.98，p＜0.0001]，Tukey’s test结果显示，与空白组(control组，n＝15)相比，模型组(model组)小鼠(n＝10)跌落潜伏期显著缩短(p＜0.0001)，提示帕金森病模型制备成功。与模型组相比，阳性对照药L-DOPA(10mg/kg)组小鼠的跌落潜伏期显著延长(p＜0.0001)。与模型组相比，化合物I-5中高剂量组小鼠跌落潜伏期显著延长(p＜0.0001)；当剂量降低至5mg/kg，I-5组与模型组之间无显著性差异(p＞0.05)，表明I-5在10-20mg/kg剂量具有改善MPTP造成的帕金森病样运动障碍的功效。
动物脑组织的收集
所有动物于行为学实验结束后第2天进行取材，每组6只采用心脏灌流，多聚甲醛固定，用于后期石蜡切片的病理学分析。剩余动物在冰上分离脑组织，取帕金森病变相关脑区(中脑)，液氮速冻后储存于-80℃冰箱，用于蛋白分析检测。采用免疫组织化学法检测多巴胺能神经元标志性蛋白酪氨酸羟化酶(TH)水平，而用免疫印迹法检测α-synuclein蛋白水平以及该蛋白的磷酸化水平。
化合物I-5对中脑内多巴胺合成关键酶(酪氨酸羟化酶，TH)水平的影响
如图4所示，空白组(control组)小鼠黑质部位TH表达丰富，可呈现完整的黑质致密部结构。与空白组(control组)相比，模型组(model组)小鼠黑质TH阳性面积显著减小(p＜0.0001)，提示多巴胺合成能力显著降低，多巴胺能神经元数量显著降低。与模型组相比，化合物I-5中高剂量治疗可显著增大TH阳性面积，表明多巴胺能神经元数量显著增多。阳性对照药L-DOPA组TH阳性面积与模型组相比无明显差异。
化合物I-5对中脑内α-synuclein蛋白水平以及该蛋白磷酸化的影响
化合物I-5对小鼠中脑内α-synuclein蛋白水平的影响如图5B所示，单因素方差分析显示，药物治疗对中脑内α-synuclein蛋白水平具有显著影响[F(5，12)＝6.927，p＝0.0029]。Dunnett’s test显示，与空白组(control组)相比，模型组(model组)小鼠中脑内α-synuclein蛋白水平显著降低(p＜0.01)，阳性对照药L-DOPA(10mg/kg)对小鼠中脑α-synuclein蛋白水平无显著影响(p＞0.05)，化合物I-5高剂量治疗组动物中脑内α-synuclein蛋白水平显著高于模型组(p＜0.05)，表明化合物I-5具有提升生理状态α-synuclein蛋白水平的作用。
化合物I-5对小鼠中脑内磷酸化α-synuclein(p-synuclein)蛋白水平的影响如图5C所示，单因素方差分析显示，药物治疗对中脑内p-synuclein蛋白水平具有显著影响[F(5，12)＝5.864，p＝0.0057]。Dunnett’s test显示，与空白组(control组)相比，模型组(model组)小鼠中脑内p-synuclein蛋白水平显著升高(p＜0.01)；阳性对照药L-DOPA(10mg/kg)对小鼠中脑内p-synuclein蛋白水平无显著影响(p＞0.05)；化合物I-5中高剂量治疗组动物中脑内p-synuclein蛋白水平显著低于模型组(10mg/kg：p＜0.01；20mg/kg：p＜0.05)，表明化合物I-5具有抑制α-synuclein蛋白发生磷酸化修饰的功效。
综上所述，化合物I-5不仅可以改善MPTP造成的小鼠帕金森病样运动障碍，而且对MPTP导致的神经退行性病变也有明显的抑制作用，有效剂量为10mg/kg和20mg/kg。与阳性对照药左旋多巴(L-DOPA)相比，化合物I-5优势显著，具有成为新型抗帕金森病治疗药物的潜能。
实施例43：化合物I-5 HCl(I-5盐酸盐)对氧糖剥夺再灌注导致SH-SY5Y细胞损伤的保护作用——缺血性脑卒中体外模型实验
无氧Earle’s平衡盐溶液的制备：将Earle’s平衡盐溶液持续充氮气30min，利用氮气鼓泡排除液体中的溶解氧，密封待用。
取处于对数生长期的SH-SY5Y细胞，弃培养液，用含EDTA的0.25％Trypsin消化细胞，制成细胞悬液。采用DMEM/F12培养基(含10％FBS，1％双抗)调整细胞密度为30000/ml，接种至96孔板，100μL/孔，使每孔细胞数量为3000个，然后置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24h。24h后，使用Earle′s液清洗细胞2次。空白组(Control组)每孔加入100μL含氧Earle′s液，其余各组每孔加入100μL氮气鼓泡后的无氧Earle′s液，维持缺氧小室的氧含量低至0.5％以下，在细胞培养箱内造模4h。4h后，将各孔更换为90μL含10％血清的DMEM/F12培养基，然后空白组(Control组)每孔和模型组(model组)每孔加入10μL无血清DMEM/F12培养基，其它各孔则分别加入不同浓度的I-5 HCl和阳性对照药依达拉奉(Edaravone)，使受试化合物终浓度依次为10μM，5μM，2.5μM，1.25μM，0.625μM，0.313μM，0.156μM，0.078μM，每个浓度重复3个孔。24h后，使用CCK-8细胞活力检测试剂盒检测细胞活力。
由表4可见，氧糖剥夺再灌注可使细胞活力降低至空白组的56.83％，损伤显著。化合物I-5 HCl在0.078μM-0.625μM浓度范围内，可浓度依赖性地提升细胞活力至74.72％，之后随浓度升高，细胞活力逐渐降低。依达拉奉(Edaravone)在0.078-1.25μM浓度范围内，治疗效果不如相同浓度的I-5 HCl。依达拉奉(Edaravone)最佳治疗效果出现在10μM剂量，细胞活力为67.39％，不如I-5 HCl的最佳治疗效果。
表4.化合物I-5 HCl对氧糖剥夺再灌注导致SH-SY5Y细胞损伤的保护作用
Figure BSA0000243375040000301
以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。

Claims (15)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与Nrf2激活剂相关的疾病的药物中的应用，
Figure FDA0003888030570000011
其中，
R1为-COOR3、-CONR4R5、-CON(OCH3)CH3、-CONHCOOR6或-CN；
R3为C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；
R2为吡啶基、R7取代的吡啶基、嘧啶基、R8取代的嘧啶基、咪唑基、R9取代的咪唑基、恶唑基、R10取代的恶唑基、噻唑基或R11取代的噻唑基；
R7为1-4个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
R8为1-3个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
R9为1-3个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
R10为1-2个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
R11为1-2个取代基，独立地选自C1-C6烷基；
碳碳双键为E构型。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R3、R4、R5、R6独立地选自甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R2选自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、恶唑基、甲基取代的恶唑基、噻唑基或甲基取代的噻唑基。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R3、R4、R5、R6独立地选自甲基或乙基，R2为吡啶基。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R3、R4、R5、R6独立地选自甲基或乙基，R2为甲基取代的恶唑基。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R3、R4、R5、R6独立地选自甲基或乙基，R2为甲基取代的噻唑基。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1为-COOCH3、-COOCH2CH3、-CON(OCH3)CH3、-CON(CH3)2或-CN，R2为吡啶基。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1为-COOCH3、-COOCH2CH3、-CON(OCH3)CH3、-CON(CH3)2或-CN，R2为甲基取代的恶唑基。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1为-COOCH3、-COOCH2CH3、-CON(OCH3)CH3、-CON(CH3)2或-CN，R2为甲基取代的噻唑基。
10.根据权利要求1所述的应用，式(I)所示的化合物选自
Figure FDA0003888030570000021
Figure FDA0003888030570000031
或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物在制备用于治疗与Nrf2激活剂相关的疾病的药物中的应用，所述药物组合物包含有效剂量的权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1或权利要求11所述的应用，其特征在于，所述与Nrf2激活剂相关的疾病为神经退行性疾病。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症、弗里德赖西氏共济失调、脊髓性肌萎缩、视神经脊髓炎、脊髓小脑性共济失调。
14.根据权利要求1或权利要求11所述的应用，其特征在于，所述与Nrf2激活剂相关的疾病为心脑血管疾病、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、糖尿病、肾病或眼病。
15.根据权利要求1或权利要求11所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服给药、静脉给药、吸入给药或局部给药。
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